专利名称：金槐冠心滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含穿山龙、槐米、雪胆提取物为主要成份的口服固体制剂及其制备方法，具体地说，是涉及含有穿山龙、槐米、雪胆提取物的金槐冠心滴丸制剂及其制备方法。
背景技术：
21世纪起，以穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏或其喷雾干燥浸膏粉为主要成份的金槐冠心口服制剂就应用于临床，目前常用的金槐冠心片就是以穿山龙、槐米、雪胆为原料制成的复方制剂，具有活血散结通脉之功效，临床上用于热结血瘀、脉络阻滞之冠心病、心绞痛的中药制剂。金槐冠心片方中穿山龙为君药。目前临床上金槐冠心片应用比较多，但制剂类型比较传统，传统制剂因崩解时间长，吸收缓慢，生物利用度低等问题影响疗效的发挥。如何克服这些缺点，使药物快速起效成为人们积极研究的课题，滴丸剂是一种利用固体分散技术滴制而成的球形的丸剂，它利用水溶性载体提高药物的溶解度与溶出速度，提高药物的吸收速度与吸收量，从而提高药物的生物利用度并提高药物的疗效，但药物有效成份与辅料之间的组成则是影响滴丸剂的因素，本发明正是在此基础上形成的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种起效快、生物利用度高的口服金槐冠心滴丸制剂及其制备方法。
本发明中所述原料穿山龙、槐米、雪胆的投料重量比为2-4∶3-6∶1，优选于3.03∶4.54∶1。
在本发明中，所述穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏为如下的提取方法并不限于下列方法穿山龙提取物制备取穿山龙粉碎成粗粉，加消石灰10g及70％乙醇适量拌匀，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，用4倍量的70％乙醇进行渗漉，渗漉液加硫酸溶液(1→2)调节PH值至6，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(70℃)的清膏，清膏备用。如需浸膏粉，将此浸膏喷雾干燥得浸膏粉。
槐米提取物的制备取槐米加10倍量的0.05％氢氧化钠溶液，煮沸20分钟，趁热过滤，同法再提取四次，滤过，合并滤液，滤液用硫酸溶液(1→2)调节PH值至6，静置36小时，滤过，得黄色沉淀物，加4％硫酸溶液，微沸水解1小时，静置，滤过，沉淀用水洗至PH值为6～7，70-80℃干燥，粉碎，得槲皮素粉。
雪胆提取物的制备取雪胆，粉碎成细粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，用5倍生药量的乙醇进行渗漉，药渣再用5倍生药量的70％乙醇进行渗漉，合并渗漉液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(70℃)的清膏，清膏备用。如需浸膏粉，将此浸膏喷雾干燥得浸膏粉。
在本发明中所述穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏β-环糊精包合物的制备为如下方法取穿山龙原药材重量10％-100％的β-环糊精加入到穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏中，用胶体磨碾磨20分钟，取出，烘干，粉碎。
本发明人发现常规采用原料加入适当溶剂(乙醇等溶剂)再加入水溶性基质(例如聚乙二醇6000)后，制备的金槐冠心滴丸的过程中发现二者混合不均匀，导致滴丸表面花斑，滴丸圆整度差，在溶散试验中，溶解时间变长，这表明金槐冠心滴丸的制备及其理化性能是难于预料的。
本发明人确定采用以下基质制备金槐冠心滴丸但不限于以下基质泊洛沙姆、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫腊、木糖醇、淀粉或其混合体系。在一个技术方案中，当采用穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏制备的滴丸时，优选为聚乙二醇6000；在另一技术方案中，当采用穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏粉制备的滴丸时，优选为聚乙二醇4000；在另一技术方案中，当采用穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏的β-环糊精包合物制备的滴丸时，优选为聚乙二醇4000与聚乙二醇1500混合物，聚乙二醇4000与聚乙二醇1500比例为1∶1；当采用两种以上混合物形式的辅料时，其比例可以采用多种形式。
制剂工艺中采用先将聚乙二醇6000等辅料置化料罐中，加热使其熔融，搅拌均匀，再加入处方量的穿山龙、槐米、雪胆提取物，搅拌均匀；再进行
所述中草药提取物可以是中草药水和/或乙醇提取液。
所述的从中草药中筛选、分离活性组分或活性物质的方法，可以是从具有抗菌/抗炎的中草药中筛选、分离并具有治疗脓毒症作用的抗Lipid A的有效组分或活性物质。
具体包括如下步骤①应用生物传感器技术，将类脂A(Lipid A)包被于生物传感器的样品池作为固定相配基；使类脂A(Lipid A)结构上发挥重要生物学作用的阴离子基团外露，以此作为与中草药中治疗疾病的活性物质发生结合作用的靶点；②以中草药提取液为流动相，使所述中草药提取液中的活性物质与固定相的类脂A(Lipid A)阴离子基团与中草药提取液中的活性物质结构中的阳离子基团通过静电势作用实现结合，筛选能够与类脂A(Lipid A)发生结合作用的中草药赤芍；③将筛选出的与类脂A(Lipid A)具有较强结合活性的赤芍提取液，经吸附柱层析和高效液相色谱(HPLC)方法进行分离，对所得到的不同组分再次通过生物传感器进行与类脂A(Lipid A)的结合活性检测，即可得到能与类脂A(Lipid A)发生结合作用的活性组分或单体化合物。
所述的从中草药中筛选、分离活性组分或活性物质的方法，还可以更具体地是从具有抗菌/抗炎的中草药中筛选、分离并具有治疗脓毒症作用的抗LPS/Lipid A
实施例7.活体内不良副作用研究为进一步评估该草药组成物的安全性，进行如下所述的有关中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统及肾功能的一系列药理研究。所有该研究所使用的剂量为666mg/kg(相当于14mg/kg的穿心莲内酯)。
(a)延长大鼠流血时间在标准处理尾部尖端(0.3mm)的前1小时，将测试物口服投递至重22±2g的多只预选的CD-1衍生的雄鼠或雌鼠体内。在监禁室中，立即地将大鼠垂直地悬吊，并于37℃下将其尾部尾端2cm没入含有盐水的试管中。最高观察临界期间180秒，其测量可不连续，且不考虑任何随后的流血。相对于对照组，延长流血时间为大于或等于50％视为显著。
(b)大鼠的自主性讯号、行为及死亡将该草药组成物口服投递至重22±2g的多只CD-1衍生的雄鼠或雌鼠体内，并于第1个小时观察该等大鼠是否存有急性毒性征候(即死亡、搐搦、震颤、肌肉弛缓及镇静等)及自主性效果(即腹泻、流涎、流泪、血管扩张及竖毛等)。随后亦于处理后第3、24、48及72小时观察死亡率。
(c)大鼠体温的改变将该草药组成物口服投递至重22±2g的多只CD-1衍生的雄鼠或雌鼠体内，并于投递药物前(0分钟)和投递药物后第30、60及120分钟立即地利用监测温度计(Thermalert，TH-5)测量其直肠温度。相对于治疗前(0分钟)，在治疗后任何时间间隔内，平均温度改变％为5％或大于5％视为显著。
(d)大鼠的行为性抑郁将该草药组成物口服投递至重22±2g的多只CD-1衍生的雄鼠或雌鼠体内。经1小时后，测量下述10种参数共济失调、探索能力、脸部大小、耳廓反射、1)的穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为95℃，冷凝介质采用液体石蜡，预冷至温度为8-12℃，调节滴头至冷凝液距离25cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例3滴丸(素丸3)
制剂工艺将30g聚乙二醇4000置化料罐中，化料罐温度为80℃，使其熔融，搅拌均匀，加入10g处方量(原药材穿山龙、槐米、雪胆3.03∶4.54∶1)的穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏粉，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为85℃，冷凝介质采用液体石蜡，预冷至温度为8-12℃，调节滴头至冷凝液距离30cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例4滴丸(素丸4)
制剂工艺将20g聚乙二醇1500、20g聚乙二醇4000置化料罐中，化料罐温度为85℃，使其熔融，搅拌均匀，加入15g处方量(原药材穿山龙、槐米、雪胆3.03∶4.54∶1)的穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏β-环糊精包合物，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为85℃，冷凝介质采用二甲基硅油，预冷至温度为8-12℃，调节滴头至冷凝液距离30cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例5滴丸(素丸5)
制剂工艺将12g聚乙二醇400、20g聚乙二醇4000、15克聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐温度为95℃，使其熔融，搅拌均匀，加入15g处方量(原药材3.03∶4.54∶1)的穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏β-环糊精包合物，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为95℃，冷凝介质采用二甲基硅油，预冷至温度为8-10℃，调节滴头至冷凝液距离25cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例6滴丸(素丸6)
制剂工艺将2g聚乙二醇400、28g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐温度为95℃，使其熔融，搅拌均匀，加入10g处方量(原药材3.03∶4.54∶1)的穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏粉，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为95℃，冷凝介质采用液体石蜡，预冷至温度为10-12℃，调节滴头至冷凝液距离35cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例7滴丸(素丸7)
制剂工艺将10g泊洛沙姆、20g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐温度为90℃，使其熔融，搅拌均匀，加入15g处方量(原药材3.03∶4.54∶1)的穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏粉，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为90℃，冷凝介质采用大豆油，预冷至温度为10-12℃，调节滴头至冷凝液距离25cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例8包衣滴丸制剂工艺1).取实施例1-7所得素丸之任意一种，进行如下操作。
2).滴丸采用Opardry II包衣剂，按Opardry II包衣剂常规配制包衣液，进行包衣。全水为溶剂，包衣液固含量15％。进风温度为85℃，片床温度为35-38℃，雾化压力为1.5bar，包衣锅转速为15-23转/分，进料流速3-4g/min。产品衣膜强度好，附着力较好，着色均匀。
权利要求
1.一种金槐冠心滴丸，包括以穿山龙、槐米、雪胆提取物的混合物为活性成份，以泊洛沙姆、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫腊、木糖醇、淀粉或其混合体系为药用辅料，其中三种药材的重量配比为2-4∶3-6∶1，以及提取物与辅料的重量比为1∶1-10。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中的主要成分为穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏的β-环糊精包合物。
3.根据权利要求1所述的滴丸，药用辅料选自为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的滴丸，药用辅料为聚乙二醇4000。
5.根据权利要求1所述的滴丸，其中所述的由穿山龙、槐米、雪胆提取物组成的主要成份与辅料的重量比为1∶1.0-5.5。
6.根据权利要求1所述的滴丸，其中所述的穿山龙、槐米、雪胆提取物其原药材的重量比为3.03∶4.54∶1。
7.权利要求1-9中任一项所述的组合物的制备方法，依次为下列步骤(1)按各组分的重量配比，将所选辅料置化料罐中加热，使其熔融，搅拌均匀，加入处方量的穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏或穿山龙、槐米、雪胆提取浸膏的β-环糊精包合物，搅拌均匀；(2)将滴丸机预热，贮液室温度恒温为药液温度，选择冷凝介质为液体石蜡或硅油或大豆油，预冷至温度为5-20℃。(3)将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得素丸。(4)将素丸采用常规包衣材料或欧巴代包衣材料进行包衣，得包衣滴丸。
全文摘要
本发明公开了包含穿山龙、槐米、雪胆提取物的药物组合物，具体地说是涉及以穿山龙、槐米、雪胆提取物为主要成份的金槐冠心滴丸制剂及其制备方法。本发明的滴丸制剂与其它现有剂型相比，药物起效快、生物利用度高，口感好，制备工艺适合于工业化生产。
文档编号A61P9/00GK1864711SQ20051007063
公开日2006年11月22日 申请日期2005年5月18日 优先权日2005年5月18日
发明者王国斌, 姜昱 申请人:姜昱