专利名称：：阿德福韦酯口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种服用方便的药品及其制备方法，特别涉及的是用于治疗各种肝炎的阿德福韦酯口腔崩解片的制备方法及其应用。
背景技术：
：目前全球乙型肝炎患者已达到3.7亿人，主要的患者分布在亚洲的东南亚地区、大洋州以及非洲等国。每年差不多有100万人死于该病相关疾病。我国人群中慢性乙型肝炎病毒携带者有1.2亿，慢性肝炎患者有3400万，每年死于乙肝相关疾病有27万，其中肝癌有15万之多。乙型肝炎的治疗药物主要是干扰素以及核酸类似物拉米夫定。干扰素缺点是应答率低，可产生暂时性肝病加重，不适于严重进行性肝病及伴有其他内科疾病(感染、免疫抑制)患者，而且，其治疗费用高。拉米夫定是Glaxo开发的新核苷酸类抗病毒药，它可迅速抑制乙型肝炎病毒DNA的复制，改善肝组织学，口服方便，副反应轻，已被包括我国在内的5个国家批准使用，但本品主要缺点是停药后易复发，并可引起乙肝病毒变异，产生耐药性。阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，其分子式为C20H32N5O8P，分子量为501.48。口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBVDNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括(1)竞争脱氧腺苷三磷酸底物；(2)终止病毒dna链延长。国外的临床研究资料表明，阿德福韦能有效地抑制hbvdna的复制，使hbvdna滴度迅速降低，而且在出现拉米夫定耐药的患者中阿德福韦能继续有效地抑制变异株。口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为“Orallydisintegratingtables”。美国FDA已经批准该剂型上市，理由是方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。口腔崩解片定义系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。技术要求①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准；③对难溶药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；④其它应符合片剂项下通则要求。口腔崩解片的特点①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应。该药物已经有软胶囊、滴丸、分散片、肠溶制剂等剂型申请专利，但目前未见口腔崩解片的相关报道和文献资料。
发明内容阿德福韦酯的水溶性差，口味苦，普通口服剂型的生物利用度较低，片剂崩解慢，本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高药物的生物利用度和血药浓度，同时改善苦味、服用方便、副作用少的阿德福韦酯口服剂型-阿德福韦酯口腔崩解片及其制备方法。本发明阿德福韦酯口腔崩解片除了主药外，还含有辅料，以重量百分比计，为2-20％阿德福韦酯，80-98％的辅料。辅料为适合制成口腔崩解片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂或掩味剂、粘合剂、润滑剂等。由于口腔崩解片要求在口腔内迅速崩解、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备口腔崩解片的关键。本发明经过选择，找到了适合阿德福韦酯口腔崩解片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加口腔崩解片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选的选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物。崩解剂的种类和用量的选择对于本制剂能否在规定时间内完全崩解至关重要。本发明崩解剂选择包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一或其中几种的混合物。在口腔崩解片中可以适量加入一些泡腾剂，有助于片剂的崩解，并且适量的酸还可以调节口味。本发明选择的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，或碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。当主药在制剂中的重量百分比较高时，由于可能出现苦味，因此可以选择加入适量的掩味剂以便于患者接受和服用，本发明的掩味剂包括丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物。本发明使用的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物。粘合剂和润滑剂的加入是为了便于制剂的制备和成型。粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。本发明的口腔崩解片可以通过冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备。采用冷冻干燥法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，可以将阿德福韦酯与各种辅料混合，加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形即可。采用粉末直接压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，将阿德福韦酯与各种辅料混合均匀后，粉末直接压片即可。采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)将阿德福韦酯与部分辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，主要方法步骤是可将泡腾剂中的酸源与碱源分开制粒，或将酸源与碱源混合，采用含无水乙醇粘合剂制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。本发明的口腔崩解片，其基本处方组成如下，可以根据实际需要进行调节和删减。其中填充剂选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物。崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一或其中几种的混合物。泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。掩味剂选自丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物。粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物。本发明最优选的配方组成见实施例。采用本发明技术将阿德福韦酯制备成口腔崩解片，不仅拓展了阿德福韦酯的剂型应用范围，特别是经过对本发明配方的选择，得到了味觉好，崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高药物的生物利用度和血药浓度，提高抗乙肝病毒作用的新制剂。具体实施例方式通过以下实例来对本发明的阿德福韦酯口腔崩解片做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例1处方阿德福韦酯2％交联聚维酮55％微晶纤维素30％乳糖25％蔗糖30％糖精钠1％EudrgitL30D6.5％桔子香精0.5％制备方法将阿德福韦酯加入EudrgitL30D混悬液中，加入适量水，搅拌均匀后，加入交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精，边加边搅拌，成混悬液后，灌注与适宜德模具中，冷冻干燥，压封，包装。实施例2处方阿德福韦酯15％甘露醇10％预胶化淀粉10％瓜耳胶5％阿拉伯胶10％木糖醇30％微晶纤维素19.5％柠檬香精0.5％制备方法将阿德福韦酯加入瓜耳胶与阿拉伯胶混合液中，搅拌均匀后，加入甘露醇、预胶化淀粉、木糖醇、微晶纤维素、柠檬香精，边加边搅拌，成混悬液后，灌注与适宜德模具中，冷冻干燥，压封，包装。实施例3处方阿德福韦酯10％明胶20％木糖醇20％微晶纤维素40％阿斯巴甜4.5％交联羧甲基淀粉钠5％水蜜桃香精0.5％制备方法将阿德福韦酯加入明胶液中，搅拌均匀后，加入木糖醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基淀粉钠、水蜜桃香精，边加边搅拌，成混悬液后，灌注与适宜德模具中，冷冻干燥，压封，包装。实施例4处方阿德福韦酯8％交联羧甲基纤维素钠5％淀粉25％山梨醇35％甜菊苷0.5％蔗糖25％草莓香精0.5％微粉硅胶1％制备方法将阿德福韦酯、淀粉、山梨醇、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、草莓香精、微粉硅胶等原辅料过80目筛后，混合均匀，粉末直接压片，即可。实施例5处方阿德福韦酯5％硅酸铝镁10％L-HPC30％乳糖11.5％甘露醇40％蛋白糖1％菠萝香精1％硬脂酸镁1.5％制备方法将均过80目筛的阿德福韦酯、L-HPC、甘露醇、硅酸铝镁混合均匀，另取蛋白糖、菠萝香精与以上混合物采用等量递加法进行混合，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片，即可。实施例6处方阿德福韦酯10％甘露醇35％微晶纤维素30％乳糖11.5％交联聚乙烯吡咯烷酮3％碳酸氢钠4％枸橼酸5％滑石粉1％阿司帕坦1.5％制备方法将均过80目筛的阿德福韦酯、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸混合均匀，另取交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦与以上混合物采用等量递加法进行混合，加入滑石粉混合均匀，粉末直接压片，即可。实施例7处方阿德福韦酯8％CMC-Ca6％甘露醇44％微晶纤维素32％阿斯巴甜2.5％柠檬香精1.0％滑石粉1.5％淀粉浆适量(约5％)制备方法将均过80目筛的阿德福韦酯、甘露醇、阿斯巴甜、柠檬香精、部分微晶纤维素，用淀粉浆制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纤维素、CMC-Ca、滑石粉，混合均匀，压片，即可。实施例8处方阿德福韦酯10％微晶纤维素15％木糖醇30％蔗糖15％淀粉20.5％甜菊苷1.5％交联羧甲基纤维素钠3.5％桔子香精1.0％交联聚维酮(50乙醇溶液)2％硬脂酸镁1.5％制备方法将均过80目筛的阿德福韦酯、木糖醇、蔗糖、淀粉、阿斯巴甜、桔子香精、部分微晶纤维素混合均匀，用交联聚维酮醇液制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纤维素、CMC-Na、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即可。实施例9处方阿德福韦酯10％木糖醇40％微晶纤维素20％蔗糖14％柠檬酸3％碳酸氢钠4％薄荷香精1.5％PVP-K30(无水乙醇)5％CMS-Na1.5％滑石粉1％制备方法将均过80目筛的阿德福韦酯、蔗糖、微晶纤维素、柠檬酸、碳酸氢钠混合均匀，用PVP-K30无水乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒，加入CMS-Na、滑石粉，混合均匀，压片，即可。实施例10处方阿德福韦酯10％甘露醇32.5％微晶纤维素40％低-取代羟丙基纤维素3％碳酸钠4％碳酸氢钠0.5％酒石酸5.5％阿司帕坦2％硬脂酸镁1.5％微粉硅胶1.0％制备方法将均过80目筛的阿德福韦酯、微晶纤维素、碳酸氢钠、碳酸钠混合均匀，用L-HPC50％乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒；另取甘露醇，加入酒石酸，混合均匀，用L-HPC50％乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒，两种颗粒混合均匀后，外加入阿司帕坦、硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀后压片，即可。权利要求1.一种阿德福韦酯口腔崩解片，含有阿德福韦酯活性成分和适合制成口腔崩解片的药物辅料，其中阿德福韦酯的重量百分比为2-20％，辅料的重量百分比为80-98％。2.权利要求1的所述的口腔崩解片，其特征在于，所述适合制成口腔崩解片的药物辅料选自填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、掩味剂、粘合剂或润滑剂。3.权利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下阿德福韦酯2-20％填充剂10-60％崩解剂5-30％泡腾剂2-20％矫味剂1-15％掩味剂3-20％粘合剂1-5％润滑剂0.5-5％。4.权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物；所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一种或其中几种的混合物；所述的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物；所述的掩味剂选自丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物；所述的粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物。5.权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下阿德福韦酯2％交联聚维酮55％微晶纤维素30％乳糖25％蔗糖30％糖精钠1％EudrgitL30D6.5％桔子香精0.5％阿司帕坦1.5％。6.权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下阿德福韦酯5％硅酸铝镁10％L-HPC30％乳糖11.5％甘露醇40％蛋白糖1％菠萝香精1％硬脂酸镁1.5％。7.权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下阿德福韦酯10％微晶纤维素15％木糖醇30％蔗糖15％淀粉20.5％甜菊苷1.5％交联羧甲基纤维素钠3.5％桔子香精1.0％交联聚维酮(50乙醇溶液)2％硬脂酸镁1.5％。8.权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下阿德福韦酯10％甘露醇35％微晶纤维素30％乳糖11.5％交联聚乙烯吡咯烷酮3％碳酸氢钠4％枸橼酸5％滑石粉1％。9.权利要求1的口腔崩解片的制备方法，其特征是，采用冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备，其中冷冻干燥法的制备步骤是将阿德福韦酯与填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形；其中粉末直接压片法制备步骤是将阿德福韦酯与填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂混合均匀后，粉末直接压片；其中制粒压片法制备步骤是将阿德福韦酯与部分填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片。10.权利要求9所述的制备方法，其特征是，其中加入泡腾剂的步骤是，将泡腾剂中的酸源与碱源分开制粒，或将酸源与碱源混合，采用含无水乙醇粘合剂制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片。全文摘要本发明涉及一种阿德福韦酯口腔崩解片及其制备方法，其基本处方组成如下，可以根据实际需要进行调节和删减；组成重量百分比阿德福韦酯2－20％填充剂10－60％崩解剂5－30％泡腾剂2－20％矫味剂1－15％掩味剂3－20％粘合剂1－5％润滑剂0.5－5％。文档编号A61K31/675GK1709268SQ200510075288公开日2005年12月21日申请日期2005年6月10日优先权日2005年6月10日发明者严轶东,蔡金巧申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司