专利名称：：一种反向温敏型注射式可植入药物载体材料的制作方法
技术领域：
：本发明属于医用材料领域，确切的说它是一种反向温敏型注射式可植入药物载体材料。
背景技术：
：植入型药物释放系统(ImplantableDrugDeliverySystems，以下简称IDDS)为一类经手术植入体内或皮下，或经穿刺导入皮下的控制释药制剂，能够起到长期平稳给药的目的。随着药剂学和材料学的发展，依赖于温度、pH、离子强度、电场、磁场等外界条件的改变而发生溶解性能突变的智能高分子材料，尤其是那些可注射、生物相容性好、在体内能够生物降解的材料，由于在给药的全过程避免了手术，大大提高了患者的依从性，在IDDS中得到了广泛的应用。温敏型材料在水中的溶解状态受外界温度影响而发生溶液和半固体之间的相转变。低温液态、高温半固体化的材料称之为“反向温敏”材料，某些此类聚合物在常温下为液态或溶液为溶胶状态，注射后在体温(37℃)下形成凝胶或半固体化，成为原位半固体药库。和高温液态、低温半固体化的“正向温敏”材料相比，在注射给药时，“反向温敏”材料克服了高温注射的缺点，避免了灼伤机体，因此受到了更加广泛的关注。某些纤维素类衍生物、聚乙二醇和盐的混合溶液具有良好的可逆反向温敏特性，可以在室温下通过注射植入体内，形成物理凝胶药库释药。但在体环境中纤维素类衍生物易被溶剂化而发生溶胀，从而增大凝胶孔洞，加剧起到盐析作用、降低成胶温度的盐的流失，导致该物理凝胶的部分甚至全部解体，凝胶药库机械强度低且无法长期稳定存在的缺点限制了该系统的应用范围。因此，现有技术中“纤维素类衍生物—聚乙二醇—盐”系统无法实现长期可控给药的目的。
发明内容本发明的目的在于开发一种反向温敏型注射式可植入药物载体材料。本发明的目的是通过如下方案实现的一种反向温敏型注射式可植入药物载体材料，该植入药物载体材料是将纤维素类衍生物和多聚糖在热水中充分溶解，冷却至4℃后加入聚乙二醇水溶液和对纤维素类衍生物有盐析作用的盐的溶液，调节pH值至7.4，在4℃下搅拌过夜，得到凝胶材料；其特征在于所得凝胶材料中各组分的重量/体积比为纤维素类衍生物∶聚乙二醇∶多聚糖∶对纤维素类衍生物有盐析作用的盐＝0.5～3∶4～12∶0～2.5∶2～6。所述纤维素类衍生物包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或一种以上材料的混合物。所述多聚糖包括明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、黄原胶和海藻酸钠中一种或一种以上材料的混合物。所述对纤维素类衍生物有盐析作用的盐包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐。本发明的有益效果是本发明为一种反向温敏型注射式可植入药物载体材料，在常温或者低温状态下为溶胶，通过注射方式植入病患部位或者皮下，迅速发生原位凝固，作为药库释药。通过向现有的“纤维素类衍生物—聚乙二醇—盐”体系中加入一定浓度多聚糖，增强了体系高分子间的疏水相互作用，提高了体系的胶凝速度和凝胶强度，降低了体系水化和溶胀程度，提高了凝胶的稳定性。同时，体系在生理pH附近具有较快的胶凝速度、较好的凝胶强度和均一性，对于药物具有更好的控缓释特性。所选用的材料均具有良好的生物相容性和生物降解性，对人体无害，避免了手术植入和取出制剂，可作为皮下埋植、生物组织修复骨架、阴道、眼部、脑外伤治疗、神经损伤治疗的给药载体。以室温溶胶状态通过注射方式植入体内，并在原位形成半固体凝胶药库释药。它在体环境中具有良好的机械强度和稳定性，溶胀程度小，是长期植入药物载体的理想选择，满足更广泛的临床需求。图1多聚糖浓度对凝固动力学的影响曲线。图2多聚糖对凝胶强度影响。图3多聚糖对凝固特性的影响曲线。图4多聚糖对凝固特性影响曲线。图5多聚糖粘度对凝胶材料剪切模量的影响图。图6为多聚糖对5-氟尿嘧啶药物累积释放率影响曲线。图7为多聚糖对甲氨蝶呤药物累积释放率影响曲线。图8为多聚糖对甲氨蝶呤药物累积释放率影响曲线。具体实施例方式本发明是一种具有良好的机械强度和稳定性的反向温敏型注射式可植入药物载体材料，该植入药物载体材料是将纤维素类衍生物和多聚糖在热水中充分溶解，冷却至4℃后加入聚乙二醇水溶液和对纤维素类衍生物有盐析作用的盐的溶液，调节pH值至7.4，在4℃下搅拌过夜，得到凝胶材料；所得凝胶材料中各组分的重量/体积比为纤维素类衍生物∶聚乙二醇∶多聚糖∶对纤维素类衍生物有盐析作用的盐＝0.5～3∶4～12∶0～2.5∶2～6。上述纤维素类衍生物包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或一种以上材料的混合物。上述多聚糖包括明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、黄原胶和海藻酸钠中一种或一种以上材料的混合物。上述对纤维素类衍生物有盐析作用的盐包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐。上述纤维素类衍生物、多聚糖以及对纤维素类衍生物有盐析作用的盐的选择是经过发明人大量实验筛选出来的，它们配合得到的反向温敏型注射式药物载体材料具有良好的机械强度和稳定性。为了说明多聚糖的加入提高了现有“纤维素类衍生物—聚乙二醇—盐”反向温敏型注射式可植入药物载体材料的机械强度和稳定性，减慢了药物在其间的释放速率，现举例说明如下实施例1凝胶材料的配方对于体系凝固特性的影响1.多聚糖加入对“纤维素类衍生物—聚乙二醇—盐”反向温敏型注射式药物载体材料凝固特性的影响。凝胶材料组分的重量/体积比组成甲基纤维素为1.5；明胶分别为0、1和1.5；聚乙二醇为8；氯化钠为3.5。调节上述溶胶溶液的pH至7.4，按多聚糖含量分装为4种样品，每种样品进行3组平行实验。通过数显转子粘度计检测水溶胶在37℃较低剪切力下粘度随时间的变化，剪切速率为1rpm，绘制体系粘度随时间变化曲线，表征体系的体外凝固特性，如图1所示。可见，加入多聚糖的新材料仍具有反向温敏特性，且随着多聚糖浓度的增加，体系的成胶速率加快，其中多聚糖的含量加到1以后，能把胶凝时间缩短到5分钟左右。2.纤维素类衍生物浓度对反向温敏型注射式药物载体材料凝固特性的影响。凝胶材料组分的重量/体积比组成羟丙甲纤维素分别为0.5、1、2、2.5；阿拉伯胶为1；聚乙二醇为8；硫酸钠为3.5。实验操作同实施例1中1所述，体系的凝固特性如图2所示，随着纤维素类衍生物浓度升高，体系胶凝速度加快。3.聚乙二醇浓度对反向温敏型注射式药物载体材料凝固特性的影响。凝胶材料组分的重量/体积比组成羟丙基纤维素为2；黄原胶为1；聚乙二醇分别为0、2、4、8；磷酸钠为3.5。实验操作同实施例1中1所述，体系的凝固特性如图3所示，随着聚乙二醇浓度升高，体系胶凝速度加快。4.对纤维素类衍生物有盐析作用的盐的浓度对反向温敏型注射式药物载体材料凝固特性的影响。凝胶材料组分的重量/体积比组成甲基纤维素/羟丙甲纤维素的等量混合物为2；壳聚糖为1；聚乙二醇为8；柠檬酸钠分别为2、3、3.5、4、6。实验操作同实施例1中1所述，体系的凝固特性如图4所示，在一定范围内增大上述盐的浓度，能加快体系胶凝速度。实施例2多聚糖的粘度对“纤维素类衍生物—聚乙二醇—盐”反向温敏型注射式药物载体材料凝胶强度的影响。凝胶材料组分的重量/体积比组成为羟丙甲纤维素2；海藻酸钠(低粘、中粘、高粘)1；聚乙二醇8；磷酸二氢钠和磷酸氢钠的等量混合物3.5。凝胶强度用凝胶的剪切模量G表征，在截面积A0及高度L0的圆柱形凝胶样条上施加一定压力F，30s弛豫后测定试样被压缩到的高度L1。应力-应变关系可用方程F/A＝-G(λ-λ-2)表征，其中，λ＝L1/L0为形变比(λ＝1.0～0.7)，从而可以计算凝胶的剪切模量G。如图5所示，对比不含多聚糖的空白样，加入多聚糖的含量1的不同粘度多聚糖都较大程度地提高了凝胶材料的强度。实施例3多聚糖加入对“纤维素类衍生物—聚乙二醇—盐”反向温敏型注射式药物载体材料释药特性的影响。分别选用5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、格列吡嗪为模型药物。凝胶材料组分的重量/体积比组成为甲基纤维素2；海藻酸钠0～1；聚乙二醇8；柠檬酸钠3.5。调节pH至7.4，分装，做3组平行实验。释放条件水浴振荡仪，溶出介质PBS缓冲溶液(pH＝7.4，0.15M)；温度37℃转速100rpm。定期取样测定释放液中药物的含量，计算药物累积释放率。5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、格列吡嗪载药量均为2mg/mL，释放曲线分别见附图6、7、8。对比不含多聚糖的体系，加入浓度为1％的多聚糖减慢了体系对上述三种药物的释药速率。综上所述，本发明在“纤维素类衍生物—聚乙二醇—盐”体系基础上添加了多聚糖，形成的新的反向温敏型注射式植入凝胶材料，胶凝速度、凝胶强度、凝胶稳定性都有了提高。同时，体系在生理pH附近具有较快的胶凝速度、较好的凝胶强度和均一性，对于几种模型药物均具有更好的控缓释特性。材料的溶胶溶液在室温下可注射，且具有良好的生物相容性和生物降解性，对人体无害，避免了手术植入和取出制剂，因此可作为皮下埋植、生物组织修复骨架、阴道、眼部、脑外伤治疗、神经损伤治疗的给药载体。权利要求1.一种反向温敏型注射式可植入药物载体材料，该植入药物载体材料是将纤维素类衍生物和多聚糖在热水中充分溶解，冷却至4℃后加入聚乙二醇水溶液和对纤维素类衍生物有盐析作用的盐的溶液，调节pH值至7.4，在4℃下搅拌过夜，得到凝胶材料；其特征在于所得凝胶材料中各组分的重量/体积比为纤维素类衍生物∶聚乙二醇∶多聚糖∶对纤维素类衍生物有盐析作用的盐＝0.5～3∶4～12∶0～2.5∶2～6。2.根据权利要求1所述反向温敏型注射式可植入药物载体材料，其特征在于所述纤维素类衍生物为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中的一种或一种以上的混合物。3.根据权利要求1所述反向温敏型注射式可植入药物载体材料，其特征在于所述多聚糖为明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、黄原胶和海藻酸钠中的一种或一种以上的混合物。4.根据权利要求1所述反向温敏型注射式可植入药物载体材料，其特征在于所述对纤维素类衍生物有盐析作用的盐包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乳酸盐和柠檬酸盐中的一种或一种以上的混合物。全文摘要本发明公开了属于医用材料领域的一种反向温度敏型可注射式植入药物载体材料。由纤维素类衍生物、聚乙二醇、多聚糖和对纤维素类衍生物有盐析作用的盐按凝胶材料组分的重量/体积比组成。本发明通过向“纤维素类衍生物—聚乙二醇—盐”体系中加入一定浓度多聚糖，增强了体系高分子间的疏水相互作用，加快了体系的胶凝速度，提高了凝胶强度，降低了水化和溶胀程度，提高了凝胶的稳定性，减慢了药物的释放速率。本材料的溶胶溶液在室温下可注射，具有良好的生物相容性和生物降解性，避免了手术植入和取出制剂，可作为皮下埋植、生物组织修复骨架、阴道、眼部、脑外伤治疗、神经损伤治疗的给药载体。文档编号A61K47/38GK1698902SQ20051007688公开日2005年11月23日申请日期2005年6月20日优先权日2005年6月20日发明者林莹,朱德权,昝佳,蒋国强,丁富新申请人:清华大学