专利名称：葫芦素口服速释片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有解毒清热、利湿退黄功效的葫芦素的药物制剂，更具体地说涉及一种葫芦素口服速释片剂包括口崩片和分散片，同时本发明还涉及该药物制剂的制备方法。本发明属于医药技术领域。
背景技术：
葫芦素为葫芦科植物甜瓜(Cucumis melo L.)瓜蒂采用现代科学方法提取的总葫芦素，再经分离精制的有效单体葫芦素B为主要成份的提取物，为淡黄白色的粉末，无臭，味苦。葫芦素具有解毒清热、利湿退黄的功效，用于湿热毒盛所致迁延性肝炎、慢性肝炎及原发性肝癌的辅助治疗。中国专利公开号为CN 1528317A公开了“葫芦素滴丸及其制备方法”的发明专利，使葫芦素更易溶散。中国专利公开号为CN 1405187A公开了“葫芦素环糊精包合物及制剂”的发明专利，是将葫芦素以环糊精包合后制成其它适宜的剂型制剂。中国专利公开号为CN 1504191A公开了“葫芦素脂质体组方及其制剂”的发明专利，是将具有较高包封率的葫芦素脂质体制成其它适宜的制剂。中国专利公开号为CN 1368364A公开了“纳米葫芦素制剂药物及制备方法”的发明专利，是将葫芦素制成纳米微粒后制成适宜的制剂。
国家食品药品监督管理局批准的以葫芦素为有效成分的制剂仅有葫芦素片。葫芦素片每片含葫芦素0.1mg(含葫芦素B0.06mg)，但是市售的葫芦素片崩解时间长，吸收差，生物利用度低，疗效缓慢，儿童、老人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，不能得到满意的治疗效果，因此现有剂型已经远远不能满足临床上的需要；中国专利公开号为CN 1528317A公开了“葫芦素滴丸及其制备方法”的发明专利，葫芦素滴丸(未上市品种)为速释制剂，葫芦素中的主要成分为CuB和CuE，而CuB易于被氧化分解，葫芦素片采用包糖衣或薄膜衣来解决此问题，而滴丸则不能很好的解决此问题。故现有的剂型(上市品种葫芦素片)已经远远不能满足临床上各类患者的需求，因而很有必要开发一种葫芦素的口服新剂型即葫芦素分散片和口崩片，既能提高口服葫芦素的生物利用度又能满足广大患者的需求。
因此，本发明的目的是提供一种能够替代片剂的葫芦素口服速释片剂包括口崩片和分散片及其制备工艺，从而克服片剂的缺陷，大大提高了葫芦素口服后的生物利用度，使葫芦素的治疗作用得以充分发挥。产品为口服给药剂型，其质量稳定，使用方便、有效。
发明内容
葫芦素为难溶于水的脂溶性药物，葫芦素片以固态形式存在的葫芦素口服后人体吸收缓慢，生物利用度很低，不能到满意的治疗效果。本发明应用超微粉碎技术制成口崩片和分散片，其片剂崩解快，生物利用度高，携带和服用方便，起效快，依从性好，特别适合儿童、老人、吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和设备简单，生产成本低的优点。本发明也提供了葫芦素口崩片和分散片的制备方法，该方法对设备无特殊要求，适合规模化大生产。
本发明提供了一种葫芦素口服速释片剂包括口崩片和分散片及其制备方法。其原料的重量组成为葫芦素0.01～10，填充剂15～350，崩解剂15～250，润滑剂1～10；其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、立崩、超级羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或它们的各种组合；其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或它们的各种组合；其中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、微分硅胶中的一种或它们的各种组合；其中进一步还含有润湿剂或粘合剂适量，润湿剂或粘合剂为水，10～95％乙醇，10％聚乙烯吡咯烷酮-K30中的一种。葫芦素含量为每片0.01～10毫克，优选规格为0.05、0.1毫克。
口崩片处方的重量组成比为葫芦素0.01～10，乳糖20～120，低取代羟丙基纤维素2～50，交联聚乙烯吡咯烷酮2～50，微晶纤维素20～120，硬脂酸镁1～8。制备方法是将原辅料分别过100目筛，按处方量称取葫芦素、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联PVP，采用等量递增法混合均匀；压片，即得口崩片。
分散片其处方主要重量组成为葫芦素0.01～10，羧甲基淀粉钠2～100，低取代羟丙基纤维素2～100，微晶纤维素20～300，阿斯巴甜2～40，粘合剂适量，硬脂酸镁1～10。
本发明的分散片制备方法包括以下顺序的步骤将原辅料分别过100目筛，取配方量的葫芦素、崩解剂、填充剂，采用等量递增法混合均匀；用10～95％的乙醇作润湿剂制软材，18～24目筛制粒，湿颗粒于50～80℃条件下进行干燥。用18～24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用压片，即得分散片。
本发明的有益效果(1)本发明的葫芦素口崩片和分散片是在葫芦素普通口服制剂(片剂和胶囊剂)基础上的剂型改进，由主药与特定的崩解剂及优良的赋形剂混合制粒压片而成，质量稳定比普通口服制剂有了明显的提高；(2)吸收好，崩解和溶出是口服制剂吸收的限速过程，口崩片在2ml水中，在1min以内能够崩解，粒度小于710um；分散片置100ml水中振摇，在20±1℃水中，在3min内完全崩解并能通过2号筛；而普通片剂，胶囊剂则在30min内崩解，因此具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能，服用后吸收快，生物利用度高。
(3)服用方便，可将其含于口中吮服或吞服，特别适合老人及吞咽困难患者使用。
(4)制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合规模化大生产。
具体实施例方式
通过下面给出的本发明的具体实施例可进一步清楚地了解本发明，但它们不是对发明的限定。
实施例1按制备1000片投料计算，原料的重量组成为，葫芦素0.1g，乳糖60g，低取代羟丙基纤维素9g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，微晶纤维素50g，硬脂酸镁1g，共制成1000片，片剂规格每片含葫芦素0.1mg，理论片重130mg。将原辅料分别过100目筛，取配方量的葫芦素、乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，采用等量递增法混合均匀，压片，即得本发明的葫芦素口崩片。
崩解时限选用水为介质，用量小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，崩解时间在1min以内，粒度小于710um。
实施例2按制备1000片投料计算，原料的重量组成为，葫芦素0.1g，羧甲基淀粉钠21g，低取代羟丙基纤维素21g，微晶纤维素109g，阿斯巴甜2，10％聚乙烯吡咯烷酮-K30适量，硬脂酸镁1g，共制成1000片，片剂规格每片含葫芦素0.1mg，理论片重154mg。将原辅料分别过100目筛，取配方量的葫芦素、乳糖，甘露醇和交联聚乙烯吡咯烷酮，采用等量递增法混合均匀；用95％的乙醇制软材，24目筛制粒，湿粒于50～60℃干燥；24目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得本发明的葫芦素分散片。
分散均匀性取分散片2片，置100ml水中振摇，在20±1℃水中，在3min内完全崩解并能通过2号筛(中国药典2000版二部附录IA)实施例3按制备1000片投料计算，原料的重量组成为，葫芦素1g，乳糖60g，微晶纤维素50g，低取代羟丙纤维素9g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，50％乙醇适量，硬脂酸镁1g，共制成1000片，片剂规格每片含葫芦素1mg，理论片重131mg。将原辅料分别过100目筛，取配方量的葫芦素、乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，采用等量递增法混合均匀；用50％的乙醇制软材，30目筛制粒，湿粒于50～60℃干燥；24目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得本发明的葫芦素分散片。
分散均匀性取分散片2片，置100ml水中振摇，在20±1℃水中，在3min内完全崩解并能通过2号筛(中国药典2000版二部附录IA)实施例4按制备1000片投料计算，原料的重量组成为，葫芦素10g，乳糖120g，低取代羟丙基纤维素18g，交联聚乙烯吡咯烷酮21g，微晶纤维素135g，硬脂酸镁3g，共制成1000片，片剂规格每片含葫芦素10mg，理论片重307mg。将原辅料分别过100目筛，取配方量的葫芦素、乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，采用等量递增法混合均匀，用10％聚乙烯吡咯烷酮-K30制软材，30目筛制粒，湿粒于50～60℃干燥；24目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得本发明的葫芦素分散片。
分散均匀性取分散片2片，置100ml水中振摇，在20±1℃水中，在3min内完全崩解并能通过2号筛(中国药典2000版二部附录IA)实施例5按制备1000片投料计算，原料的重量组成为，葫芦素1g，乳糖58g，微晶纤维素130g，甘露醇38g，淀粉20g，硬脂酸镁1g，共制成1000片，片剂规格每片含葫芦素1mg，理论片重248mg。将原辅料分别过100目筛，取配方量的葫芦素、乳糖，微晶纤维素，甘露醇和淀粉，采用等量递增法混合均匀，压片。
崩解时限选用水为介质，用量小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，崩解时间在1min以内，粒度应小于710um。
实施例6按制备1000片投料计算，原料的重量组成为，葫芦素0.1g，乳糖40g，微晶纤维素80g，立崩17g，95％乙醇适量，硬脂酸镁3g，共制成1000片，片剂规格每片含葫芦素0.1mg，理论片重140mg。将原辅料分别过100目筛，取配方量的葫芦素、乳糖，甘露醇和交联聚乙烯吡咯烷酮，采用等量递增法混合均匀；用95％的乙醇制软材，24目筛制粒，湿粒于50～60℃干燥；24目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得本发明的葫芦素分散片。
分散均匀性取分散片2片，置100ml水中振摇，在20±1℃水中，在3min内完全崩解并能通过2号筛(中国药典2000版二部附录IA)实施例7按制备1000片投料计算，原料的重量组成为，葫芦素0.05g，乳糖50g，甘露醇50g，交联聚乙烯吡咯烷酮15g，95％乙醇适量，硬脂酸镁1g，共制成1000片，片剂规格每片含葫芦素0.05mg，理论片重116mg。将原辅料分别过100目筛，取配方量的葫芦素、乳糖，甘露醇和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀；用95％的乙醇制软材，24目筛制粒，湿粒于50～60℃干燥；24目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得本发明的葫芦素分散片。
分散均匀性取分散片2片，置100ml水中振摇，在20±1℃水中，在3min内完全崩解并能通过2号筛(中国药典2000版二部附录IA)实施例8按制备1000片投料计算，原料的重量组成为，葫芦素0.01g，乳糖120g，甘露醇80g，交联聚乙烯吡咯烷酮15g，硬脂酸镁1g，共制成1000片。将原辅料分别过100目筛，取配方量的葫芦素、乳糖，甘露醇和交联聚乙烯吡咯烷酮，采用等量递增法混合均匀，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得本发明的葫芦素口崩片。
崩解时限选用水为介质，用量小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，崩解时间在1min以内，粒度应小于710um。
权利要求
1.一种葫芦素口服速释片剂，包括口崩片或分散片，其特征在于其处方主要的重量组成比为葫芦素0.01～10，填充剂15～350，崩解剂15～250，润滑剂1～10。
2.权利要求1所述的葫芦素口服速释片剂，其特征在于所述葫芦素含量为每片0.01～10毫克，优选规格为0.05、0.1毫克。
3.权利要求1所述的葫芦素口服速释片剂，其特征在于其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、立崩、超级羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或它们的各种组合。
4.权利要求1所述的葫芦素口服速效片剂，其特征在于其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或它们的各种组合。
5.权利要求1所述的葫芦素口服速效片剂，其特征在于其中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、微分硅胶中的一种或它们的各种组合。
6.权利要求1所述的葫芦素口服速效片剂，其特征在于其中进一步还含有润湿剂或粘合剂适量，润湿剂或粘合剂为水，10～95％乙醇，10％聚乙烯吡咯烷酮-K30中的一种。
7.权利要求1所述的葫芦素口服速释片剂，其特征在于口崩片处方的重量组成比为葫芦素0.01～10，乳糖20～120，低取代羟丙基纤维素2～50，交联聚乙烯吡咯烷酮2～50，微晶纤维素20～120，硬脂酸镁1～8。
8.权利要求1所述的葫芦素口服速释片剂，其特征在于分散片处方的重量组成比为葫芦素0.01～10，羧甲基淀粉钠2～100，低取代羟丙基纤维素2～100，微晶纤维素20～300，阿斯巴甜2～40，粘合剂适量，硬脂酸镁1～10。
9.权利要求7所述的葫芦素口服速释片剂，其处方的重量组成比为葫芦素0.1，乳糖60，低取代羟丙基纤维素9，交联聚乙烯吡咯烷酮10，微晶纤维素50，硬脂酸镁1。
10.权利要求8所述的葫芦素口服速释片剂，其处方的重量组成比为葫芦素0.1，羧甲基淀粉钠21，低取代羟丙基纤维素21，微晶纤维素109，阿斯巴甜2，10％聚乙烯吡咯烷酮-K30适量，硬脂酸镁1。
11.一种如权利要求1、7～10所述的葫芦素口服速释片剂的制备方法，其特征在于口崩片采用以下顺序的步骤制备将原辅料分别过100目筛，取配方量的葫芦素、崩解剂、填充剂、采用等量递增法混合均匀；压制，得葫芦素口崩片。
12.一种如权利要求1、7～10所述的葫芦素口服速释片剂的制备方法，其特征在于分散片采用以下顺序的步骤制备(1)将原辅料分别过100目筛，取配方量的葫芦素、崩解剂、填充剂、混合均匀；(2)用粘合剂制软材，18～24目筛制粒，湿颗粒于50～80℃干燥；(3)18～24目筛整粒，加润滑剂，压制，得葫芦素分散片。
全文摘要
本发明公开了一种葫芦素口服速释片剂包括口崩片和分散片及其制备方法。其原料的重量组成为葫芦素0.01～10，填充剂15～350，崩解剂15～250，润滑剂1～10；其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、立崩、超级羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或它们的各种组合；其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或它们的各种组合；其中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、微分硅胶中的一种或它们的各种组合；其中进一步还含有润湿剂或粘合剂适量，润湿剂或粘合剂为水，10～95％乙醇，10％聚乙烯吡咯烷酮－K30中的一种。葫芦素含量为每片0.01～10毫克，优选规格为0.05、0.1毫克。本发明的口服速释片剂具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能，服用后吸收快，生物利用度高；服用方便，可将其含于口中吮服或吞服，特别适合老人及吞咽困难患者使用；制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合规模化大生产。
文档编号A61P35/00GK1879631SQ20051007875
公开日2006年12月20日 申请日期2005年6月18日 优先权日2005年6月18日
发明者胡容峰, 陈光亮, 王琳琳, 汤继辉, 刘光东 申请人:安徽省现代中药研究中心