专利名称：乌头注射剂新的给药途径及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及乌头注射剂新的给药途径及其制备工艺。
背景技术：
按照全国肿瘤防治研究办公室对我国20年恶性肿瘤死亡趋势的研究，我国恶性肿瘤调整死亡率70年代84.58/10万，90年代为94.36/10万，上升了11.56％。上升的主要恶性肿瘤是胃癌(9.95％)、肝癌(41.17％)、肺癌(11 1.85％)和白血病(30.26％)，给患者造成巨大的生命威胁，生活质量受到严重影响，也给患者家庭乃至整个社会造成沉重的负担。
目前，治疗胃癌、肝癌等恶性肿瘤的中西药很多，但是西药多少有一些副作用。中医中药在治疗恶性肿瘤方面具有一定的优势，利用中医病机研究思路治疗恶性肿瘤有一定的效果，成为近年来恶性肿瘤领域研究的热点。
乌头注射液是从毛茛科植物乌头的块根中提取出的总生物碱制剂。药理实验及临床应用均表明该药具有显著的镇痛、抗癌及抗炎作用，在临床上广泛用于治疗癌症引起的疼痛。
但是，在临床应用方面乌头注射液采用肌内注射方法，通过组织吸收，速度较慢，剂量较小，而且既增加患者的痛苦，还会造成注射局部硬结，甚至肿痛，继发感染，经常打针还容易导致“臀肌挛缩症”。该用药方法明显的限制其临床应用。因此，针对此问题，我们开发了静脉给药途径，克服了吸收慢、起效时间长的缺点。既增加了临床有效剂量，又能够较快吸收，血药浓度较高，提高了生物利用度，使临床应用更加方便，能够更好为患者服务。
发明内容
本发明提供复方乌头注射剂，由下述重量配比的原料制备生川乌 250～1000份生草乌 250～1000份优选的是生川乌 500份生草乌 500份经对上述配比的中药原料进行提取、精制，得到精制的提取物后，再加入适宜的赋形剂制成的适合药用的注射制剂。
本发明所涉及的制剂类型，包括小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)，其中(1)注射液的制备步骤如下以上两味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，测定含量，用注射用水调整含量，灌封，灭菌，即得。
(2)冻干粉针的制备步骤如下以上两味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，测定含量，用注射用水调整含量，滤液灌装于10ml的西林瓶中，每瓶装2～5ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷冻干燥24小时后，压塞、轧盖，制成冻干品，即得；(3)无菌粉末的制备步骤如下以上两味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入甘露醇适量，溶解后加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，包装，贴签，即得。
(4)注射用浓溶液的制备以上两味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至规定体积(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，灌封，灭菌，即得。
以上配方组成中，中药原料药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如注射液1000支，冻干粉针是1000瓶，每次的用量是1～3支(或瓶)。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
本发明乌头注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明新的给药途径和原来该药途径的疗效是否等效，抑或是哪一种更有效，我们做了临床前的动物实验，具体方法与结果如下一、对镇痛作用的影响1实验材料1.1动物 体重18～22(20.0±0.9)g的♀昆明种小鼠，由山东省卫生防疫站实验动物中心供给。
1.2药品 乌头注射液(本公司生产，批号为200568，每1ml含乌头总生物碱为0.62mg)。
1.3仪器 热板测痛仪，由本所仪器设备科自制，热板温度为(55±0.2)℃。
2实验方法与结果2.1乌头注射液的镇痛实验 取雌性健康昆明种小鼠50只，用热板法测其基础痛阈，以小鼠舔后足为指标，选其疼痛反应潜伏期在10～30s之间者供实验，然后按体重分层均等随机分3组，每组10只，分别肌内注射乌头注射液2mg·kg-1，静脉注射2mg·kg-1和等容量生理盐水作阴性对照。各组分别于给药前及给药后30min各测痛阈一次，痛阈超过60s者以60s记。按公式ΔE％＝(药后痛阈-药前痛阈)药前痛阈×100％求出各组小鼠用药前后的痛阈增加率。用配对t检验，检验各组小鼠自身用药前后差异的显著性，用组间t检验检验实验组与空白对照组及阳性药物对照组间差异的显著性。结果见表1。
表1乌头注射液的镇痛作用.x±s，n＝10
注与自身药前比P＜0.001；与肌内比P＜0.05；与阴性对照组比P＜0.001；由表1看出，乌头注射液确有显著的镇痛作用，且在用药后静脉给药组疗效明显优于肌内给药组和生理盐水组。
2.2乌头注射液的静脉给药的药效动力学研究 取雌性昆明种小鼠20只，用热板法筛选合格动物10只(方法同上)。静脉注射乌头注射液2mg·kg-1，分别于注射前及注射后15、30、60、90、120、180、240、300、360、420min各测痛阈一次。超过60s者，不再延长测痛时间，仍记为60s。结果显示，给药后15min痛阈即明显升高(P＜0.01)，15～90min达高峰，90min以后药效逐渐降低，300min后有波动，至420min药效逐渐消失。以药前痛阈为标准，同上法计算出药后不同时间的痛阈增加率。按药代动力学的常规计算方法进行房室模型拟合和药物动力学参数估算。结果显示其药效强度的衰减呈一级动力学过程并基本符合血管外给药的一房室开放模型。以药后90～300min诸点按最小二乘法进行直线回归，求出其相关系数τ＝0.9732(P＜0.05)，消除相的速率常数K＝0.007968min-1，药效半衰期t1/2E＝87.0min。用残数法求出药物吸收相的速率常数K＝0.02654min-1，药效倍增期为26.12min，药效达峰时间为80.16min，峰强度为149.24ΔE％(58.27s)。药效持续时间约为6～7h。
二、毒理学研究急性毒性试验表明，小鼠尾静脉注射乌头注射液未测出LD50；长期毒性试验小鼠分组，每日尾静脉注射一次，连注90d，结果，给药组小鼠与对照组小鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
我们由实验中可以看出，静脉给予乌头注射液能够明显增加其镇痛疗效，而且明显优于肌内给药方式，通过静脉给药的药代动力学证明，小鼠对于静脉给药的乌头注射液具有良好的耐受性，且随着剂量的增加其有效浓度增大，镇痛作用加强，说明改变该药方式在临床上是可行的，值得推广。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明注射液的制备方法如下以上两味药材各500g，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，测定含量，用注射用水调整含量，灌封，灭菌，即得。
实施例2冻干粉针的制备方法如下以上两味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，测定含量，用注射用水调整含量，滤液灌装于10ml的西林瓶中，每瓶装2～5ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷冻干燥24小时后，压塞、轧盖，制成冻干品，即得；实施例3无菌粉末的制备方法如下以上两味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入甘露醇150g，溶解后加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，分装，贴签，即得。
实施例4注射用浓溶液的制备方法以上两味各1000g，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至1000ml(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至适量，灌封，灭菌，即得。
权利要求
1.一种复方乌头注射剂，其特征在于由下述重量配比的原料制成生川乌 250～1000份生草乌 250～1000份。
2.权利要求1的注射剂，其特征在于，由下述重量配比的原料制成生川乌 500份生草乌 500份。
3.权利要求1的新用法，指乌头注射剂用于静脉滴注、静脉推注等多种静脉给药。
4.权利要求2的注射制剂，其特征在于，是小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)和特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。
5.权利要求4的注射剂，其特征在于，是冻干粉针剂。
6.权利要求5的注射剂，其特征在于，制剂中含有赋形剂，赋形剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖。
7.权利要求5所述的冻干粉，其特征在于，制剂中可以含有赋形剂，赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷、氯化钠、甘氨酸、乳糖等。
8.权利要求1-7任何一项注射剂的制备方法，其特征在于(1)注射液的制备步骤如下以上两味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，测定含量，用注射用水调整含量，灌封，灭菌，即得。(2)冻干粉针的制备步骤如下以上两味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，测定含量，用注射用水调整含量，滤液灌装于20ml的西林瓶中，每瓶装5～7ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷凝温度保持不变，24小时后，开箱，制成冻干品，压盖，蜡封，贴签，即得。(3)无菌粉末的制备步骤如下以上两味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，包装，贴签，即得。(4)注射用浓溶液的制备以上两味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小时，合并乙醇提取液，备用；药渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小时，合并水提取液，浓缩至约1000g，加入乙醇提取液，搅拌均匀，放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至无醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小时，冷却，滤过，调pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分钟，滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至适量，灌封，灭菌，即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗胃癌、肝癌等晚期癌症的疼痛的中药注射剂新的给药途径及其制备工艺、新的适应症。该注射剂以生川乌、生草乌为原料；本发明注射用浓溶液、冻干粉、无菌粉末，是将以上两味，粉碎，醇提，合并醇提液；药渣加水(pH4～5)，合并水提取液，浓缩，加入醇提液，混匀，反复醇沉，调pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性炭(g/ml)(同时可根据制剂需要加入药物可接受的赋型剂)，煮沸10分钟，滤过，测定含量，用注射用水调整含量，按照制剂学的常规技术制成；新的给药途径供静脉注射用。
文档编号A61K9/19GK1742832SQ20051008773
公开日2006年3月8日 申请日期2005年8月8日 优先权日2005年8月8日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司