专利名称：含有血管紧张素转化酶抑制剂和苯氧酸类化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和苯氧酸类化合物的药物组合物，以及该药物组合物在制备药物中的用途。属于药学领域。
背景技术：
流行病学研究发现，许多人同时存在高血压和高血脂，这些人发生心血管疾病如冠心病、心肌梗塞、脑卒中的风险很高，而心血管疾病占人类死亡原因的首位。估计有3000万的美国患者被诊断有这两种高发因素；在中国，对711例高血压患者并发高脂血症的断面调查研究中发现，高血压并发高脂血症者186例，患病率为26.2％，显著高于群体水平；且高血压并发高脂血症组的心脑血管合并症患病率明显高于正常血脂的高血压组(王家良，等.高血压病并发高血脂症的断面研究.中国慢性病预防与控制，1996；(1)6～8)。同时这两种高发因素又是“代谢综合征”(metabolic syndrome，MS)的重要组成部分。MS是一组复杂症状组合的表象，这些症状包括肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、2型糖尿病等(Joost HG，et al.Insulin resistance and metabolic syndrome.ZKardiol，2000，89(5)377～82)。MS是遗传因素和生活方式综合作用的结果，当具有遗传易感性的人群体重增加时，就可能表现出MS。绝大多数国家，有20％～40％(甚至更多)的人群具有这种遗传易感性。美国第三次国家健康和营养调查研究(NHANESIII)，成年美国人MS的患病率为23.7％。对我国人群的流行病学调查显示，MS的患病率也很高，且随年龄的增加而增大。上海市曹杨社区20岁以上人群MS的患病率为7.72％(姜素英，等.上海医学，2003；263～6)。上海市华阳社区40岁以上中老年人中MS患病率为13.06％(吴元民，等.上海医学，2001；24(4)，195～198)。因此同时防治高血压合并高血脂具有重要公共卫生意义。
然而，对于这两种高发因素同时存在的患者，被推荐同时使用降压及降脂药还不到10％。在美国，有2/3以上的高血压患者不能很好地控制血压；在高血脂的患者中，80％以上不能把血脂控制在国家推荐的水平。据估计，有55％的高血压患者患有高血脂，43％的高血脂患者患有高血压。
但是，目前同时治疗高血压和高血脂的药物组合物极少，只有辉瑞公司的苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙(amlodipine besylate/atorvastatin calcium，Caduet)，于2004年1月刚被美国FDA批准上市。Caduet是第一个用于治疗高血压及高血脂的复方制剂，由用于治疗高血压及心绞痛的苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate，Norvasc)和降脂药阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium，Lipitor)组成。这种同时治疗高血压和高血脂的药物组合物具有较大好处，如，个体患者常常存在的动脉和相关心脏病的多种危险因素可以同时成为治疗目标；只需服用一个联合剂量可以显著增强患者的依从性。
而辉瑞公司的Caduet只针对高血脂中的高胆固醇血症，对于同时伴有高血压和高甘油三酯(TG)血症的患者没有适当的选择。近年对高TG血症在动脉粥样硬化中意义的认识正在加深。越来越多的研究资料提示高TG血症和冠心病之间存在相关性，特别是循环中富含TG的脂蛋白的量和质的异常可能是冠心病发展过程中的关键因子(陈红，等.高血压杂志，2003；11(suppl)41～3)。我国人群中高TG患病率男性为22.9％，女性为16.5％，个别地区分别高达34.4％和27.0％，高TG是我国临床高脂血症构成中最常见的类型，心血管病的危险因素在高TG血症患者中有聚集现象。(王薇，等.中华流行病学杂志，2001；22(1)26～9)(张日华，等.中国全科医学，2003；6(1)19～21)。因此，高甘油三酯血症的防治成为动脉粥样硬化防治的重要环节。
与本发明相关的两类药物血管紧张素转化酶抑制剂和苯氧酸类药物，它们在现有技术中，分别用于降血压和调节血脂。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是临床控制高血压最常用药物，主要通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性，降低血管紧张素II和醛固酮的含量，同时减少缓激肽降解，促进前列腺素释放，也能抑制局部组织如肾脏、血管壁及脑内ACE活性，舒张血管，降低总外周阻力，降低血压，用于治疗原发性高血压。依那普利(enalapril)是一种非巯基长效ACEI，每日仅需口服一次，常用剂量为5～20mg，临床广泛用于治疗轻、中度高血压病。其他临床常用的ACEI还包括卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、贝那普利(benazepril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)等。
临床上苯氧酸类是治疗高TG血症的首选药物(血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议.中华心血管病杂志，1997；25169～75)，能增加脂蛋白脂酶活性，降低极低密度脂蛋白(VLDL)水平，促进VLDL的分解代谢而降低TG，还能促进载脂蛋白A-I和载脂蛋白A-II的合成使高密度脂蛋白(HDL)含量增加。苯氧酸类药物口服能明显降低病人血浆TG、VLDL、中间密度脂蛋白(IDL)含量，升高HDL，对单纯高TG血症患者的低密度脂蛋白(LDL)无明显影响，但对单纯高胆固醇血症患者的LDL可使之下降15％。此外，该类药物还有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度、增加纤溶酶活性等作用。该类药物降低血浆TG、VLDL、IDL的作用与增加脂蛋白脂酶活性、促进TG代谢有关，也与减少VLDL在肝脏中合成与分泌有关。该类药物升高HDL作用是降低VLDL的结果。氯贝丁酯是最早应用的一种苯氧酸类药物，其降低TG的作用明显，起效快。氯贝丁酯在商业上以氯贝丁酯胶囊、氯贝丁酯铝、氯贝丁酯镁、氯贝丁酯钙等销售，它们都是以氯贝丁酯为活性成分的调血脂药物。苯氧酸类药物包括氯贝丁酯(clofibrate)、利贝特(lifibrate)、双贝特(simfibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、依托贝特(etofibrate)、美替贝特(metibride)、吉非贝齐(gemfbrozil)、益多酯(etofyllineClofibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、苄氯贝特(beclofibrate)。
在专利和科技文献中，没有发现ACEI和苯氧酸类药物两者联用于预防和治疗高血压合并高血脂。
发明内容
为了解决临床上尚缺乏有效的针对预防或治疗高血压合并高血脂的药物问题，本发明的目的在于提供一种药物组合物，及该药物组合物在制备用于预防或治疗心脑血管疾病、尤其用于预防或治疗高血压合并高血脂的药物中的用途。
本发明提供的一种药物组合物，包括(1)药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种；(2)药用剂量的苯氧酸类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种；(3)药剂学上可接受的载体。
所述的“药用剂量”是指临床上的治疗有效量。
本发明提供的药物组合物中的ACEI选自卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、喹那普利(Quinapril)、贝那普利(Benazepril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、西拉普利(Cilazpril)、培多普利(perindopril)、地拉普利(Delapril)、莫昔普利(Moexipril)、螺普利(Spirapril)、咪达普利(Imidapril)、群多普利(Trandolapril)和阿拉普利(Alacepril)及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种。优选依那普利、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利中的一种。
通过试验研究，本发明提供的药物组合物中的ACEI的含量分别为卡托普利(12.5～100mg)、依那普利(2.5～40mg)、喹那普利(5～80mg)、贝那普利(2.5～40mg)、雷米普利(1.25～20mg)、福辛普利(10～80mg)、赖诺普利(2.5～80mg)、西拉普利(1.25～5mg)、培哚普利(2～16mg)、地拉普利(15～120mg)、莫昔普利(3.75～30mg)、螺普利(3～30mg)、咪达普利(2.5～40mg)、群多普利(0.5～4mg)、阿拉普利(12.5～100mg)，上述物质的药用前体、活性代谢产物、或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
这些药物在本发明中更佳的含量分别为卡托普利(25～100mg)、依那普利(5～40mg)、喹那普利(10～40mg)、贝那普利(5～40mg)、雷米普利(2.5～20mg)、福辛普利(10～40mg)、赖诺普利(5～40mg)、西拉普利(2.5～5mg)、培哚普利(4～8mg)、地拉普利(15～60mg)、莫昔普利(7.5～30mg)、螺普利(3～15mg)、咪达普利(2.5～10mg)、群多普利(0.5～2mg)、阿拉普利(25～100mg)，上述物质的药用前体、活性代谢产物、或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明提供的药物组合物中的苯氧酸类药物选自氯贝丁酯、利贝特、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、氯烟贝特、苄氯贝特及其药用前体、活性代谢产物、酯类或盐类中的一种。优选非诺贝特、环丙贝特、吉非贝齐、苄氯贝特和苯扎贝特中的一种。
通过试验研究和临床资料，苯氧酸类化合物的含量分别为非诺贝特(200～600mg)，吉非罗齐(300～1200mg)，氯贝特(250～1500mg)，益多酯(250～750mg)，苯扎贝特(200～600mg)，环丙贝特(100～200mg)，利贝特(25～150mg)，氯贝丁酸铝(250～1000mg)，双贝特(250～1000mg)，苄氯贝特(100～200mg)，依托贝特(300～900mg)上述物质的药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明优选由以下含量的组分作为活性成分的药物组合物其中ACEI选自依那普利(5～40mg)、西拉普利(2.5～5mg)、贝那普利(5～40mg)、培哚普利(4～8mg)、雷米普利(2.5～20mg)、福辛普利(10～40mg)、赖诺普利(5～40mg)中的一种；苯氧酸类化合物选自非诺贝特(200～600mg)，吉非贝齐(300～1200mg)，苄氯贝特(100～200mg)，环丙贝特(100～200mg)，苯扎贝特(200～600mg)中的一种。
在实验中，我们发现，药用剂量的ACEI和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物对治疗高血压伴高血脂有令人惊奇的效果本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用之一在于协同降压作用，其降压幅度大于两药单用的分别降压幅度之和；其协同作用之二在于协同降血脂作用，其降脂幅度大于两药单用的分别降脂幅度之和；另外协同作用还表现在协同改善血管的顺应性，及协同预防或延缓靶器官的损害。
因此，本发明提供了上述药用剂量的ACEI、药用剂量的苯氧酸类药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于降血压，或/和降血脂，或/和改变血管的顺应性，或/和延缓靶器官损害的药物中的应用。
进一步，本发明还提供了上述药用剂量的ACEI、药用剂量的苯氧酸类药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压和/或高血脂的药物中的应用。
更进一步，因为高血压和高血脂是诸多心脑血管疾病的主要诱因，故本发明还提供了上述药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓由于高血压和/或高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用；其中所述的心脑血管疾病选自高血压、冠心病、脑卒中、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖、高血糖、糖耐量异常、糖尿病、代谢综合征、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、左室肥厚、主动脉夹层、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化和高血压眼底病变中的一种或几种。其中代谢综合征是指含有肥胖、血压异常、血脂异常、糖耐量异常、血糖异常中的三种表象或大于三种表象。
该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有苯氧酸类药物和ACEI的药物组合物制成片剂、胶囊或颗粒剂。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。其中优选每日服用一次。
根据本发明，术语“药物组合物”是指药物组合物，或者是指含有两个独立药物的药盒。当“药物组合物”是指含有两个独立药物的药盒时，上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。第一个药物为含有ACEI中的一种药物或其可药用盐或酯作为唯一的活性成分，第二个药物中含有苯氧酸类药物中的一种药物或其可药用盐或酯作为唯一的活性成分。该药盒中的两个独立的药物可以伴随给药，也可以在同一种药物制剂中或者在不同的药物制剂中按顺序给药。如果是按顺序给药，则第二个药物给药的延迟不应当丧失了活性成分联合应用的有效作用带来的好处。
本发明的有益效果是本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于协同降血压、协同降血脂作用、协同改善血管的顺应性，及协同预防或延缓靶器官的损害。因此，本发明提供了药用剂量的ACEI和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物在制备用于降血压，或/和降血脂，或/和改变血管的顺应性，或/和延缓靶器官损害的药物中的应用；进一步，本发明还提供了该药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压和/或高血脂的药物中的应用；更进一步，本发明还提供了该药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓由于高血压和/或高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
其药理作用的实验支持详见以下具体实施方式
。
具体实施例实施例1.含有盐酸贝那普利和非诺贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过140mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(收缩压SBP、舒张压DBP)，采血测血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、盐酸贝那普利组(1mg/kg)、非诺贝特组(30mg/kg)、盐酸贝那普利+非诺贝特组(1mg/kg+30mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次，连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组，给盐酸贝那普利后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。非诺贝特单用没有明显降压作用，盐酸贝那普利非诺贝特的药物组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于盐酸贝那普利或非诺贝特单用组。见表1。
表1盐酸贝那普利非诺贝特组合物灌喂给药连续8周对高血压伴高血脂大鼠血压的影响(x±s)
与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.01，与贝那普利组比较，▲P＜0.05给二肾一夹型高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清CHO、LDL、TG、VLDL均显著升高。盐酸贝那普利单用对大鼠血脂没有明显影响，非诺贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，轻度降低CHO、LDL水平，盐酸贝那普利非诺贝特组合物能显著降低大鼠血脂水平，其效果优于盐酸贝那普利或非诺贝特单用组。见表2。
给二肾一夹型高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。盐酸贝那普利单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。非诺贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。盐酸贝那普利非诺贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于盐酸贝那普利或非诺贝特单用组。见表3。
综上所述，盐酸贝那普利与非诺贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
表2盐酸贝那普利非诺贝特组合物灌喂给药连续8周，对高血压伴高血脂大鼠血脂的影响(x±s)
与正常组比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与非诺贝特组比较，▲P＜0.05表3盐酸贝那普利非诺贝特组合物灌喂给药，连续8周对高血压伴高血脂大鼠24h尿微量白蛋白、血清NO、ET水平的影响(x±s)
与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05实施例2.含有西拉普利和环丙贝特的药物组合物对高血压合并高血脂大鼠的作用用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过140mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(同实施例1)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、西拉普利组(0.25mg/kg)、环丙贝特组(10mg/kg)、西拉普利+环丙贝特组(0.25mg/kg+10mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次，连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组，给西拉普利后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。环丙贝特单用没有明显降压作用，西拉普利环丙贝特的组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于西拉普利或环丙贝特单用组。见表4。
给二肾一夹型高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清CHO、LDL、TG、VLDL均显著升高。西拉普利单用对大鼠血脂没有明显影响，环丙贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，轻度降低CHO、LDL水平，西拉普利环丙贝特组合物能显著降低大鼠血脂水平，其效果优于西拉普利或环丙贝特单用组。见表5。
表4西拉普利环丙贝特组合物灌喂给药连续8周对高血压伴高血脂大鼠血压的影响(x±s)
与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.01，与西拉普利组比较，▲P＜0.05表5西拉普利环丙贝特组合物灌喂给药连续8周，对高血压伴高血脂大鼠血脂的影响(x±s)
与正常组比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与环丙贝特组比较，▲P＜0.05给二肾一夹型高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。西拉普利单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。环丙贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。西拉普利环丙贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于西拉普利或环丙贝特单用组。见表6。
综上所述，西拉普利与环丙贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
表6西拉普利环丙贝特组合物灌喂给药，连续8周对高血压伴高血脂大鼠24h尿微量白蛋白、血清NO、ET水平的影响(x±s)
与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05实施例3.含有雷米普利和苄氯贝特的组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过140mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方同实施例1)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、雷米普利组(1mg/kg)、苄氯贝特组(10mg/kg)、雷米普利+苄氯贝特组(1mg/kg+10mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组，给雷米普利后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比有显著性差异。苄氯贝特单用没有明显降压作用，雷米普利苄氯贝特组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于雷米普利或苄氯贝特单用组。见表7。
给二肾一夹型高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清CHO、LDL、TG、VLDL均显著升高。雷米普利单用对大鼠血脂没有明显影响，苄氯贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，轻度降低CHO、LDL水平，雷米普利苄氯贝特组合物能显著降低大鼠血脂水平，其效果优于雷米普利或苄氯贝特单用组。见表8。
给二肾一夹型高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。雷米普利单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。苄氯贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。雷米普利苄氯贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于雷米普利或苄氯贝特单用组。见表9。
综上所述，雷米普利与苄氯贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
表7雷米普利苄氯贝特组合物灌喂给药连续8周对高血压伴高血脂大鼠血压的影响(x±s)
与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.01，与雷米普利组比较，▲P＜0.05表8雷米普利苄氯贝特组合物灌喂给药连续8周，对高血压伴高血脂大鼠血脂的影响(x±s)
与正常组比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与苄氯贝特组比较，▲P＜0.05
表9雷米普利苄氯贝特组合物灌喂给药，连续8周对高血压伴高血脂大鼠24h尿微量白蛋白、血清NO、ET水平的影响(x±s)
与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05实施例4.含有福辛普利和非诺贝特的药物组合物对大鼠血压、血脂的影响取自发性高血压大鼠，观察一周，血压稳定后开始实验。另设20只正常SD大鼠作为正常对照组，SHR大鼠喂高脂饲料(同实施例1)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将SHR大鼠分为模型组、福辛普利组(1mg/kg)、非诺贝特组(30mg/kg)、福辛普利+非诺贝特组(1mg/kg+30mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给福辛普利后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。非诺贝特单用没有显著降压作用，福辛普利非诺贝特组合物能显著降低伴高血脂SHR大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于福辛普利或非诺贝特单用组。
给SHR饲喂高脂饲料，大鼠血清CHO、LDL、TG、VLDL均显著升高。福辛普利单用对大鼠血脂没有明显影响，非诺贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，轻度降低CHO、LDL水平，福辛普利非诺贝特组合物能显著降低大鼠血脂水平，其效果优于福辛普利或非诺贝特单用组。
SHR饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。福辛普利单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。非诺贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。福辛普利非诺贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于福辛普利或非诺贝特单用组。
综上所述，福辛普利与非诺贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例5.含有赖诺普利和非诺贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响取自发性高血压大鼠，观察一周，血压稳定后开始实验。另设20只正常大鼠作为正常对照组，SHR大鼠喂高脂饲料(同实施例1)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将SHR大鼠分为模型组、赖诺普利(1mg/kg)、非诺贝特组(30mg/kg)、赖诺普利+非诺贝特组(1mg/kg+30mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给赖诺普利后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。非诺贝特单用没有显著降压作用，赖诺普利非诺贝特组合物能显著降低伴高血脂SHR大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于赖诺普利或非诺贝特单用组。
给SHR饲喂高脂饲料，大鼠血清CHO、LDL、TG、VLDL均显著升高。赖诺普利单用对大鼠血脂没有明显影响，非诺贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，轻度降低CHO、LDL水平，赖诺普利非诺贝特组合物能显著降低大鼠血脂水平，其效果优于赖诺普利或非诺贝特单用组。
SHR饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。赖诺普利单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。非诺贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。赖诺普利非诺贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于赖诺普利或非诺贝特单用组。
综上所述，赖诺普利与非诺贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例6.含有培哚普利和苯扎贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(同实施例1)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、培哚普利组(0.4mg/kg)、苯扎贝特组(40mg/kg)、培哚普利+苯扎贝特组(0.4mg/kg+40mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给培哚普利后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。苯扎贝特单用没有明显降压作用，培哚普利苯扎贝特组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于培哚普利或苯扎贝特单用组。
给二肾一夹型高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清CHO、LDL、TG、VLDL均显著升高。培哚普利单用对大鼠血脂没有明显影响，苯扎贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，轻度降低CHO、LDL水平，培哚普利苯扎贝特组合物能显著降低大鼠血脂水平，其效果优于培哚普利或苯扎贝特单用组。
给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。培哚普利单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。苯扎贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。培哚普利苯扎贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于培哚普利或苯扎贝特单用组。
综上所述，培哚普利与苯扎贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例7.含有依那普利和吉非贝齐的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过140mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(同实施例1)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、依那普利组(1mg/kg)、吉非贝齐组(60mg/kg)、依那普利+吉非贝齐组(1mg/kg+60mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给依那普利后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。吉非贝齐单用没有明显降压作用，依那普利吉非贝齐组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于依那普利或吉非贝齐单用组。
给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清CHO、LDL、TG、VLDL均显著升高。依那普利单用对大鼠血脂没有明显影响，吉非贝齐单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，轻度降低CHO、LDL水平；依那普利吉非贝齐组合物能显著降低大鼠血清血脂水平，其效果优于依那普利或吉非贝齐单用组。
给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。依那普利单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。吉非贝齐单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。依那普利吉非贝齐组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于依那普利或吉非贝齐单用组。
综上所述，依那普利与吉非贝齐合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素实施例8.制备含有10mg盐酸贝那普利和300mg非诺贝特的复方盐酸贝那普利非诺贝特片处方盐酸贝那普利10g非诺贝特300g乳糖50g微晶纤维素 50g低取代羟丙基纤维素 40g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1％制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取10g盐酸贝那普利、300g非诺贝特，加入50g乳糖、50g微晶纤维素，40g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2～3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。
实施例9.制备含有20mg盐酸贝那普利和200mg微粒化非诺贝特的复方盐酸贝那普利非诺贝特片处方盐酸贝那普利 20g微粒化非诺贝特 200g乳糖 50g微晶纤维素 50g低取代羟丙基纤维素 40g聚维酮水溶液 适量硬脂酸镁 1％制备方法同实施例8。
实施例10.制备含有2.5mg西拉普利和100mg环丙贝特的复方西拉普利环丙贝特片处方西拉普利 2.5g环丙贝特 100g微晶纤维素 40g淀粉 20g羧甲基淀粉钠 40g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 1％制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量西拉普利、环丙贝特、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例11.制备含有10mg雷米普利和100mg苄氯贝特的复方雷米普利苄氯贝特片处方雷米普利 10g苄氯贝特 100g微晶纤维素 50g
低取代羟丙基纤维素50g微粉硅胶 适量硬脂酸镁 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量雷米普利、苄氯贝特、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。
实施例12.制备含有10mg福辛普利和200mg微粒化非诺贝特的复方福辛普利非诺贝特胶囊处方福辛普利10g微粒化非诺贝特 200g微晶纤维素 60g羧甲基淀粉钠40g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁适量制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取10g福辛普利、200g微粒化非诺贝特，加入60g微晶纤维素、40g羧甲基淀粉钠，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。
实施例13.制备含有10mg赖诺普利和300mg非诺贝特的复方赖诺普利非诺贝特片处方赖诺普利 10g非诺贝特 300g乳糖 40g微晶纤维素 40g羧甲基淀粉钠 50g聚维酮水溶液 适量硬脂酸镁 适量制备方法同实施例8。
实施例14.制备含有4mg培哚普利和300mg苯扎贝特的复方培哚普利苯扎贝特胶囊处方培哚普利 4g苯扎贝特 300g微晶纤维素 50g淀粉 50gPVP 20g10％淀粉浆 适量微粉硅胶 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量盐酸贝那普利、微粒化非诺贝特、微晶纤维素、淀粉和PVP粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法填充1000粒胶囊即得。
实施例15.制备含有10mg马来酸依那普利和300mg吉非贝齐的复方马来酸依那普利吉非贝齐片处方马来酸依那普利 10g吉非贝齐 300g磷酸氢钙 120g羧甲基淀粉钠 40g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量马来酸依那普利、吉非贝齐、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例16.制备含有2.5mg西拉普利和200mg微粒化非诺贝特的复方西拉普利非诺贝特胶囊处方西拉普利 2.5g微粒化非诺贝特 200g微晶纤维素 200g预胶化淀粉 40g
微粉硅胶适量硬脂酸镁适量制备方法同实施例14。
实施例17.制备含有10mg雷米普利和300mg非诺贝特的复方雷米普利非诺贝特片处方雷米普利 10g非诺贝特300g微晶纤维素 100g预胶化淀粉 50g羧甲基淀粉钠30g微粉硅胶适量硬脂酸镁适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量雷米普利、吉非贝齐、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。
实施例18.制备含有4mg培哚普利和200mg微粒化非诺贝特的复方培哚普利非诺贝特片处方培哚普利 4g微粒化非诺贝特 200g乳糖 60g淀粉 60gPVPP 30g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量培哚普利、微粒化非诺贝特、乳糖、淀粉和PVPP粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例19.制备含有20mg赖诺普利和300mg非诺贝特的复方赖诺普利非诺贝特片处方赖诺普利 20g非诺贝特 300g微晶纤维素 50g淀粉 20g羧甲基淀粉钠 20g10％淀粉浆 适量微粉硅胶 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量赖诺普利、非诺贝特、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例20.制备含有10mg马来酸依那普利和300mg非诺贝特的复方依那普利非诺贝特片处方马来酸依那普利10g非诺贝特 300g微晶纤维素50g淀粉 20g羧甲基淀粉钠 20g10％淀粉浆适量微粉硅胶 适量制备方法同实施例19。
权利要求
1.一种药物组合物，包括(1)药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种；(2)药用剂量的苯氧酸类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种；(3)药剂学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂选自卡托普利、依那普利、喹那普利、贝那普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利、西拉普利、培多普利、地拉普利、莫昔普利、螺普利、咪达普利、群多普利、阿拉普利中的一种；所述药用剂量的苯氧酸类化合物选自氯贝丁酯、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、氯烟贝特、苄氯贝特中的一种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂优先选自5～40mg依那普利、5～40mg贝那普利、2.5～20mg雷米普利、10～40mg福辛普利、2.5～5mg西拉普利、4～8mg培哚普利、5～40mg赖诺普利中的一种；所述的药用剂量的苯氧酸类化合物优先选自200～600mg非诺贝特、100～200mg环丙贝特、100～200mg苄氯贝特、200～600mg苯扎贝特、300～1200mg吉非贝齐中的一种。
4.根据权利要求1～3中任一所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。
5.含有药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂、药用剂量的苯氧酸类药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备具有协同降血压作用、或/和协同降血脂作用、或/和协同改变血管的顺应性作用，或/和协同延缓靶器官损害作用的药物中的应用。
6.含有药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂、药用剂量的苯氧酸类药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压或/和高血脂，以及由高血压或/和高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述的心脑血管疾病选自高血压、冠心病、脑卒中、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖、高血糖、糖耐量异常、糖尿病、代谢综合征、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、左室肥厚、主动脉夹层、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化和高血压眼底病变中的一种或几种。
8.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于所述药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂选自卡托普利、依那普利、喹那普利、贝那普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利、西拉普利、培多普利、地拉普利、莫昔普利、螺普利、咪达普利、群多普利、阿拉普利中的一种；所述药用剂量的苯氧酸类化合物选自氯贝丁酯、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、氯烟贝特、苄氯贝特中的一种。
9.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于所述药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂优先选自5～40mg依那普利、5～40mg贝那普利、2.5～20mg雷米普利、10～40mg福辛普利、2.5～5mg西拉普利、4～8mg培哚普利、5～40mg赖诺普利中的一种；所述药用剂量的苯氧酸类化合物选自200～600mg苯扎贝特、300～1200mg吉非贝齐、200～600mg非诺贝特、100～200mg环丙贝特、100～200mg苄氯贝特中的一种。
10.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物，属于药学领域。该药物组合物包括药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂及其活性代谢产物、或盐类中的一种，药用剂量的苯氧酸类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种及药剂学上可接受的载体。还提供该药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压或/和高血脂，以及由高血压或/和高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者的药物组合物不但疗效可靠，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
文档编号A61P3/06GK1903364SQ200510089228
公开日2007年1月31日 申请日期2005年7月26日 优先权日2005年7月26日
发明者段炎炎, 王琳琳, 李莉, 徐希平 申请人:安徽省现代中药研究中心