专利名称：一种中药复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的中药复方制剂，同时提供该复方制剂的制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病是当今严重威胁人类生命和健康的重大疾病之首，已成为世界大多数国家第一、二位死亡原因，其不仅具有很高的致死率，而且其发病后导致患者的致残率也极高。目前我国每年有260万人因心脑血管疾病死亡，每12秒钟就有1人因此种疾病而死亡，而其中冠心病位居榜首。据悉，冠心病已成为威胁公众生命和健康的重要疾病，我国每年死于各种冠心病的人数估计超过100万。一项研究显示，10年内，我国男性冠心病发病率将增加26.1％，女性将增加19.0％。且冠心病的发病率死亡率仍在急剧上升。目前，临床用于冠心病治疗的西药如硝酸甘油、消心痛、5-单硝酸山梨醇等的硝酸酯制剂；肾上腺素能β受体阻滞剂如普萘洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔、吲哚洛尔、美托洛尔；钙通道阻滞剂如维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓；抗血小板药物如阿斯匹林、双嘧达莫、苯磺唑磺；调整血脂药物如烟酸、普伐他汀、洛伐他汀；溶血栓药物如华法令、肝素、尿激酶、链激酶；但用药过程中发现，此类药物能缓解急性症状，但对病因尚缺乏有效的治疗手段，且伴有一定的毒副作用；而中药如复方丹参滴丸，复方丹参片，速效救心丸，麝香保心丸等已显示出一定优势，但大多存在着生物利用度低，起效慢，组方复杂，服用量大等弊端。所以研制开发预防和治疗心脑血管疾病尤其是冠心病心绞痛的药物已成为摆在我们面前的一个严重而艰巨的任务。
冠心病是一种由于冠状动脉固定性(动脉粥样化硬化)或动力性(血管痉挛)病变，致使血管管腔狭窄甚至堵塞，引起心肌氧供需失衡而导致心肌缺血缺氧或坏死的一种心脏病，亦称缺血性心脏病。冠心病属中医的“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等范畴，中医认为冠心病的病机是本虚标实，所谓本虚主要指心、脾、肾阴肾阳气血的亏虚，所谓标实主要指气滞、血瘀、痰浊、阴寒。故根据冠心病本虚标实的病机.中药治疗强调以补为通，补中寓通，通补兼施，着眼于整体功能的调节，达到气盈血行，血脉通利。同时和西药相比中医药治疗冠心病，具有如下优势毒副作用相对较少，适合于长期应用；可作用于多个病理环节；对改善患者伴随的如气短、乏力、精神抑郁和性功能减退等症状较为明显；临床和实验研究表明，中医药治疗冠心病具有扩张冠状动脉、改善心肌缺血、抑制血小板凝聚、提高患者运动能力和生命质量等作用。所以，针对现有技术存在的缺陷和中医药在治疗该类疾病的独特优势，挖掘祖国医学宝库，寻找一种组方精悍，疗效确切，无毒副作用的用于治疗如冠心病心绞痛等心脑血管疾病的纯中药制剂就显得极为迫切。
发明内容
本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的中药复方制剂，采用人参与赤芍(或白芍)或其提取物组方制成需要的制剂；中医认为，冠心病的发生多由于年老体衰，脏腑功能虚损，阴阳气血失调，加之七情六淫的影响，导致气滞血瘀，胸阳不振，痰浊内生，使心脉痹阻，不通则痛。据此可知，气虚血瘀是冠心病的主要病因。根据冠心病本虚标实的病机，中药治疗强调以补为通，补中寓通，通补兼施，着眼于整体功能的调节，达到气盈血行，血脉通利。本发明组方，人参具有大补元气，滋补强壮，安神益智，生津，复脉固脱等功效。现代药理研究也表明，人参对心血管系统有广泛的药理作用降低动脉压阻力，减慢心率，增强心肌耐缺氧能力，升高心内电极起搏所致室上性心动过速阈值，显著提高心肌对缺氧的耐受能力，抗心律失常，降低血中胆固醇，扩张冠脉，增加冠脉血流、抗血小板聚集等作用，故人参对高血压、动脉粥样硬化、冠心病等常见的老年性疾病有一定防治作用，用作君药，以治疗气虚之本；赤芍具有增加动物冠脉血流量、抗血小板凝集、抗血栓形成、抗动脉粥样硬化、抗实验性心肌缺血、改善微循环及降低门脉高压作用，对大鼠神经细胞脑缺血样损伤，均有显著的保护作用。临床用于治疗中风先兆症、脑梗塞、急性脑血栓形成，用以臣药，助君药活血化瘀，同时具有散瘀止痛的功效。组方配比的药效学试验结果表明人参和赤芍二药合用，具有更强的生理活性。本发明的另一个目的在于公开这种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择。
本发明所述制剂是这样构成的按照重量组份计算，它由人参1～99份与赤芍99～1份或是由相应重量份人参经提取分离后得到的人参提取物和相应重量份赤芍经提取分离后得到的赤芍提取物制作而成。具体讲，按照重量组份计算，它由人参10～80份与赤芍90～20份或是由相应重量份人参经提取分离后得到的人参提取物和相应重量份赤芍经提取分离后得到的赤芍提取物制作而成。更具体讲，按照重量组分计算，它由人参30～60份与赤芍70～40份或是由相应重量份人参经提取分离后得到的人参提取物与相应重量份赤芍经提取分离后得到的赤芍提取物制作而成。
本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。特别优选的剂型是直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、微丸剂、分散片或颗粒剂。
所述的制剂，按照重量百分比计算，人参皂苷类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1％；芍药苷的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的0.1％；注射剂中来源于人参的皂苷类成分、来源于赤芍的苷类成分和其他所有可测成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的25％。
本发明所述的制剂的制备方法是取人参、赤芍药材，分别加水或乙醇提取，提取液经适当浓缩得药材粗提物，进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，分别得人参和赤芍药材的精提物，将人参药材的粗提物或精提物与赤芍药材的粗提物或精提物混匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。
所述的制剂的制备方法，具体讲是取人参药材，加入5～15倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，减压回收乙醇，也可进一步经正丁醇萃取或过大孔树脂精制，干燥得人参提取物；取赤芍，加水煎煮1～5次，合并提取液，浓缩，加入乙醇使含醇量为40％-90％，混匀，静置，回收乙醇，浓缩，或采用大孔树脂进行纯化，浓缩，干燥得赤芍提取物，将人参提取物和赤芍提取物混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。
所述的注射剂这样制备取人参药材，加入5～15倍体积50～80％乙醇同流提取1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～5倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.3～0.8ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用1～10倍树脂体积水和1～6倍树脂体积5～15％乙醇冲洗杂质，然后用1～7倍树脂体积的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；取赤芍加6～15倍水煎煮1～5次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，过滤，滤液以0.3～0.8ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用1～10倍树脂体积水和1～6倍树脂体积5～15％乙醇冲洗杂质，然后用1～7倍树脂体积的40～80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物，将赤芍提取物和人参提取物混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成各种注射剂。
所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于注射用无菌块状物是这样制备的取人参药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液以0.3ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和4倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将人参提取物与赤芍提取物混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.2％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。
所述的制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、交联聚乙烯吡咯烷酮、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。
本发明涉及的人参提取物和赤芍提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。人参及其提取物还可以是相同比例的人参茎叶部分或红参或党参及其提取物，赤芍及其提取物还可以是相同比例的白芍及其提取物。
所述的制剂主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血等疾病。
与现有技术相比，本发明以原药材人参入药，经适当提取后，除了人参皂苷主要有效成分外，还有人参多糖、维生素、微量元素等化学成分，人参多糖具有抗肿瘤、免疫调节，降血糖等作用；人参内含有的多种维生素类成分如维生素B1、B2、B12、C及烟酸、泛酸、叶酸、生物素等对保证人体对各种维生素的摄入有一定作用，人参中含有的如锌、铁、铜、钾、钙、锶、锗、砷等在内的20多种微量元素，可以平衡机体需求，同时人参中含量很高的锗元素可以促进细胞新生，增加细胞分裂次数，延缓衰老；从而整体调节人体机能，进而提高患者生活质量，符合传统中医的整体观念理论和现代的药物经济学理论。而现有技术中发明专利申请号93103012.9，名称为“一种治疗冠心病心绞痛的中成药”和专利申请号01131789.2，名称为“一种用于治疗冠心病的中药及其执法”均以人参皂苷入药，虽然对缓解症状有一定疗效，但补益作用不明显，对提高人体整体机能功能欠妥。同时本发明配以具有活血化瘀，散瘀止痛的赤芍，较单独人参制剂的生理活性更强，发挥二者的协同作用，对患者症状的改善效果更加明显，同时提高了机体功能，进一步增强了抵御外邪入侵的能力。
本申请人进行了以下实验，证明本发明药物的有效性。
实验例1药物组方试验研究表1 组方药效学试验研究
表2 发明组与市售参芍组比较
实验例2工艺研究(1)赤芍提取溶剂研究取赤芍细粉，分别用90％乙醇、70％乙醇、50％乙醇回流提取，水煎煮提取，以芍药苷含量为评价指标。结果见表3。
表3 不同溶剂提取工艺比较芍药苷含量(％) 平均值提取溶剂1 2 3 4 (％)90％乙醇6.226.366.186.306.2770％乙醇7.257.327.367.487.3550％乙醇7.027.147.117.087.09水 7.377.287.317.337.32由表3可知，提取溶剂水和乙醇均可以将赤芍中的大部分苷类成分提取出来，但是相比之下用70％的乙醇提取时，苷类成分含量最高，水次之，但经方差分析无显著性差异，考虑生产实际选用水作溶剂。
表4 不同提取次数对芍药苷提取率的影响
由表4可知，提取次数对赤芍中芍药苷的含量有一定影响，提取1～4次均可不同程度地提取出有效成分，但提取3次后芍药苷提取率已基本恒定，考虑生产成本，故优选提取3次为最佳次数。
表5 不同提取时间对芍药苷提取率的影响
由表5可知，提取时间对赤芍中芍药苷的含量有一定影响，但在0.5～2.5h芍药苷提取率都处于比较满意的比率，实验发现，提取1.5h～2.5h芍药苷含量基本恒定，考虑工时和提取率，优选1.5h为最优提取时间。
表6 加水量考察结果表
由表6可见加水量为13、13、13倍时芍药苷提取率最高，与加水量为10、10、10倍时芍药苷提取率接近；加水量为8、8、8倍量时芍药苷提取率最低；综合考虑溶剂用量、提取率和能源消耗，在保证有效成分提取充分的前提下，为了节约成本，确定提取最优加水量为每次10倍量。
(2)精制工艺研究精制方法的比较正丁醇萃取液法精密量取赤芍提取物，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇使溶解；大孔树脂法精密量取赤芍提取液，加到已处理好的ZTC-1型树脂柱上，用水冲洗后，再用60％乙醇洗脱，收集洗脱液至流出液无色为止，测定两种精制方法所得提取物膏粉中芍药苷的含量，结果见表7。
表7 精制方法筛选精制方法 芍药苷含量％正丁醇萃取法 48.68大孔吸附树脂法 62.25由表7可以看出，选择大孔树脂提取率高。
不同型号大孔吸附树脂对总黄酮比吸附量影响的研究比吸附量(吸附总黄酮量与干树脂重量比值)＝(上柱液中总黄酮的量-过柱流出液中总黄酮的量-水洗脱液中总黄酮的量)/干树脂的重量。
表8 树脂型号筛选树脂型号 比吸附量(％)D-101 52.1ZTC-1 68.5AB-8 40.8表8表明不同树脂都可以精制纯化赤芍提取物，相比较而言，ZTC-1型树脂对芍药苷的吸附量更大一些，因此我们确定用ZTC-1型树脂为最优方案。
实验例3注射剂工艺研究(1)溶液pH考察为适应人体生理需要，同时考虑药液中各类成分的性质，本申请人考察了药液的pH值。选择溶液外观、芍药苷含量和澄明度作为评价指标。
试验方法及结果按处方量投料并按上述条件处理后，将浓缩液混合均匀，滤过，加水至1000ml，调pH值，当达到下表所示的不同pH值时，煮沸后静置过夜，观察在不同pH值条件下外观性状的变化。实验结果见表9。
表9 配液pH值的考察(以溶液外观为评价指标)
表9结果表明，药液煮沸后pH值在6.0以下的样品出现沉淀，pH值在7.5以上的样品颜色明显加深，pH值为6.0～7.5的药液相对比较稳定，外观没有明显变化。下面从含量进行评价。结果见表10。
表10 配液pH值的考察(以含量为评价指标)
由表10可知，药液在调整pH值前后，指标成分人参皂苷含量和芍药苷含量没有太大变化。下面从澄明度方面进行验证，本申请人考察了不同pH值的注射液30℃放置3个月的稳定性，结果见表11。
表11 配液pH值的考察(以澄明度为考察指标)0月 3月pH澄明度 灯检合格率％ 澄明度 灯检合格率％6.0澄明72.58 澄明 66.326.5澄明83.21 澄明 77.857.0澄明90.21 澄明 88.767.5澄明97.35 澄明 94.58由表11可知，药液在pH6.0～7.5之间，澄明度较好，综合上述药液的外观性状和人参皂苷和芍药苷的含量变化，确定配液时药液的pH值调在6.0～7.5之间。
(2)冻干粉针支架剂种类的筛选支架剂种类影响冻干粉针的成型，故首先对此进行了筛选。结果见表12。
表12 支架剂种类筛选
由表12可知，在所筛选的辅料中，从成品率、成型状况和样品的复溶性角度考察，使用甘露醇的效果好于其它几种辅料，但是其它辅料也可以成型，只是成品率较甘露醇稍差，同时考虑尽量减少添加过多辅料，因此最优方案选择单独使用甘露醇作为支架剂。
实验例4分散片崩解剂筛选分散片中崩解剂的种类、数量直接影响到制剂的分散均匀性，是衡量分散片质量的主要指标，因此我们选用崩解时间为考核指标对不同的崩解剂进行考察，结果见表13。
表13 崩解剂考核表
从上述试验的结果可以看出，大部分崩解剂都可以改善分散片的崩解时间，均可以达到分散片的要求。但是相比之下，采用交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素组合后，崩解效果最佳。
实验例5滴丸基质筛选本发明人通过大量的试验，对提取物制备成滴丸所需的基质进行考察，以滴丸外观、主药与基质的融合情况、丸重差异等为考察指标，优化筛选了影响滴丸质量的基质，试验结果如表14。
方法将基质置小烧杯内，加热至80-90℃，待全部熔融后，加入人参提取物和赤芍提取物的混合物料，考察基质与物料的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件料温75℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)。
表14 基质筛选试验
从上述表格可以看出，大部分基质都可以满足制剂成型的需要，但是综合考虑以PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯的组合条件最优。
具体的实施方式(份为重量单位，如吨、千克、克)实施例1人参1份 赤芍99份取人参药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液以0.3ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和4倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将人参提取物与赤芍提取物混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.2％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得冻干无菌块状物。经检测，人参皂苷类成分含量为1.1％；来源于人参的皂苷类成分、来源于赤芍的苷类成分和其他所有可测成分含量之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的27％。
实施例2红参99份 赤芍1份取红参药材，加入10倍体积70％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.4ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用6倍树脂体积水和3倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得红参提取物；取赤芍加8倍水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和4倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物和人参提取物混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，药液备用；将上述两药液混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.2％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得直接用于注射给药的小容量注射液或注射用浓溶液。经检测，芍药苷的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的0.13％实施例3人参99份 白芍99份取人参药材，加入5倍体积50％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入2倍药材重量体积的水溶解，过滤，滤液以0.3ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用8倍树脂体积水和5倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用6倍树脂体积的40％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；取白芍加13倍水煎煮3次，每次1.0小时，合并提取液，过滤，滤液以0.4ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和6倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用6倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得白芍提取物，将两个提取物合并，加注射用水溶解，调pH值在5.0～7.0之间，滤过，滤液加入规定量的葡萄糖，煮沸，调节pH值为6.0～7.5，加入0.3％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，4℃放置过夜，精滤，滤液加注射用水至规定量，分装，灭菌，即得葡萄糖静脉输液剂。
实施例4人参茎叶1份 赤芍1份称取人参干叶，加入10倍体积60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材重量体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；取赤芍加12倍水煎煮2次，每次0.5小时，合并提取液，过滤，滤液以0.8ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和3倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用2倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物，将人参茎叶提取物与赤芍提取物混合均匀，加注射用水搅拌溶解，滤过，滤液煮沸后按质量体积百分比加入0.2％的针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值6.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的0.9％氯化钠溶液，用注射用水稀释至规定量，即得氯化钠输液剂实施例5红参20份白芍提取物1份取红参药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过D101型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得红参提取物，与白芍提取物混合，加入适量注射用水溶解，按体积加入1.2％的针用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到搪瓷盘中，温度-40℃，预冻时间10h；-35℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持4h；升温至0℃，保持4h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得冻干无菌粉末。经检测，制剂中人参皂苷类成分的含量占扣除辅料量和水分量后的总固体量的3.1％；制剂中人参的皂苷类成分、赤芍的苷类成分和其他所有可测成分含量之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的38％。
实施例6党参10份 赤芍90份取党参药材，加入10倍体积60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用4倍树脂体积水和2倍树脂体积7％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得党参提取物；取赤芍加10倍水煎煮2次，每次2.5小时，合并提取液，过滤，滤液以0.6ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用2倍树脂体积水和4倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物，将赤芍提取物与党参提取物混合均匀，加入适量注射用水搅拌溶解，加入0.2％(W/V)的针用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，在5℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为150℃，出风温度为70℃，气流速度为18m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得喷雾干燥无菌粉末。
实施例7党参50份 赤芍提取物50份取党参药材，加入6倍体积75％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，与赤芍提取物合并，加入PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯(3∶1)适量，，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，转移至滴丸机，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液体石蜡，即得滴丸剂。
实施例8人参80份 白芍20份取人参药材，粉碎后加8倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至相对密度60℃时为1.05～1.10，减压干燥制成人参提取物，取赤芍，加13、10、10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至50℃时测定相对密度为1.35～1.40，将人参提取物与白芍提取物混匀，制成软材，干燥，粉碎成细粉，加甜菊苷及淀粉适量，混匀，用65％乙醇制粒，干燥，装胶囊，即得胶囊剂。芍药苷的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的0.21％实施例9人参茎叶提取物5份 白芍提取物10份将人参茎叶提取物与白芍提取物混匀，加入1倍药粉重量的植物油和3％的蜂蜡，滴制法制丸，压制即得软胶囊剂。
实施例10红参10份 赤芍提取物20份取红参药材，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，渗漉至无皂苷反应为止，渗漉液回收乙醇，并浓缩成流浸膏，加4倍量的水，随加随搅拌，静置48小时，取上清液备用；沉淀物用75％乙醇洗涤三次，洗液经沉淀后与上清液合并，回收乙醇，并浓缩成流浸膏，与白芍提取物混合均匀，粉碎成细粉，加入MCC和羟丙基淀粉适量，压片，即得口腔崩解片。
实施例11党参1份 白芍99份取人参药材，加入6倍体积75％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，放置，过滤，滤液浓缩干燥，得人参提取物；取白芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.35～1.40，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为60％，第二次使含醇量为80％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.35～1.40，制成软材，干燥，粉碎成细粉，过筛，加入上述人参提取物混合均匀，加入甜叶菊苷和淀粉适量，混匀，制粒，干燥，压片，包衣，即得片剂。
实施例12红参提取物0.1份 赤芍50份取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为60％，第二次使含醇量为80％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥的赤芍提取物；将赤芍提取物和红参提取物混合均匀，加适量交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素1∶1崩解剂，加75％乙醇湿润，制料、整粒，压片，即得分散片。
实施例13人参叶30份 赤芍70份取人参叶药材，加入10倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振摇萃取5次，合并正丁醇液，减压回收溶剂至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参叶提取物；取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为60％，第二次使含醇量为80％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥的赤芍提取物；将上述两提取物混匀，加入720％乙醇，滚圆法制丸，即得微丸剂。
实施例14人参99份 白芍提取物15份取人参药材，粉碎后加8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至相对密度60℃时为1.05～1.10，减压干燥制成人参提取物，将人参提取物与白芍提取物混匀，制软材，干燥，粉碎成细粉，加甜菊苷及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，即得颗粒剂。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药复方制剂，其特征在于按照重量组份计算，它由人参1～99份与赤芍99～1份或是由相应重量份人参经提取分离后得到的人参提取物和相应重量份赤芍经提取分离后得到的赤芍提取物制作而成
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂，其特征在于按照重量组分计算，它由人参10～80份与赤芍90～20份或是由相应重量份人参经提取分离后得到的人参提取物和相应重量份赤芍经提取分离后得到的赤芍提取物制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂，其特征在于按照重量组分计算，它由人参30～60份与赤芍70～40份或是由相应重量份人参经提取分离后得到的人参提取物与相应重量份赤芍经提取分离后得到的赤芍提取物制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂，其特征在于本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂，其特征在于本发明所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、微丸剂、分散片或颗粒剂。
6.按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂，其特征在于按照重量百分比计算，其中人参皂苷类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1％；芍药苷的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的0.1％；注射剂中来源于人参的皂苷类成分、来源于赤芍的苷类成分和其他所有可测成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的25％。
7.按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于取人参、赤芍药材，分别加水或乙醇提取，提取液经适当浓缩得药材粗提物，进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，分别得人参和赤芍药材的精提物，将人参药材的粗提物或精提物与赤芍药材的粗提物或精提物混匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。
8.按照权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于取人参药材，加入5～15倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，减压回收乙醇，或经正丁醇萃取或过大孔树脂精制，干燥得人参提取物；取赤芍，加水煎煮1～5次，合并提取液，浓缩，加入乙醇使含醇量为40％-90％，混匀，静置，回收乙醇，浓缩，或采用大孔树脂进行纯化，浓缩，干燥得赤芍提取物，将人参提取物和赤芍提取物混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。
9.按照权利要求7或8所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于注射剂是这样制备的取人参药材，加入5～15倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～5倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.3～0.8ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用1～10倍树脂体积水和1～6倍树脂体积5～15％乙醇冲洗杂质，然后用1～7倍树脂体积的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；取赤芍加6～13倍水煎煮1～5次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，过滤，滤液以0.3～0.8ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用1～10倍树脂体积水和1～6倍树脂体积5～15％乙醇冲洗杂质，然后用1～7倍树脂体积的40～80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物，将赤芍提取物和人参提取物混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成各种注射剂。
10.按照权利要求7～9任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于注射用无菌块状物是这样制备的取人参药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液以0.3ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和4倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将人参提取物与赤芍提取物混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.2％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。
11.按照权利要求7～9中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、交联聚乙烯吡咯烷酮、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。
12.按照权利要求1～3、7～10中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂，其特征在于人参提取物和赤芍提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。
13.按照权利要求1～3、7～10中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药复方制剂，其特征在于人参及其提取物还可以是相同比例的人参茎叶部分或红参或党参及其提取物，赤芍及其提取物还可以是相同比例的白芍及其提取物。
14.按照权利要求1～3所述的中药复方制剂在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血等疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的中药复方制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。本发明由人参(或人参茎叶部分或红参或党参)或其提取物与赤芍(或白芍)或其提取物组方，制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂，用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血等疾病。经试验证明本发明标本兼治、疗效显著，质量稳定可控，无毒副作用，适于大规模生产，并能有效提高患者的生活质量。
文档编号A61P9/10GK1935198SQ200510103588
公开日2007年3月28日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所