专利名称：复方盐酸曲马多制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种复方盐酸曲马多制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
盐酸曲马多化学名称(±)-E-2[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐，盐酸曲马多分子式C16H25NO2.HCl，盐酸曲马多分子量299.84，盐酸曲马多化学结构式 盐酸曲马多为非阿片类中枢性镇痛药，虽也可与阿片受体结合，但其亲和力很弱，对μ受体的亲和力相当于吗啡的1/6000，对κ和δ受体的亲和力仅为μ受体的1/25。曲马多为消旋体，其(+)对映体作用于阿片受体，而(-)对映体则掏神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺浓度，从而影响痛觉传递而产生镇痛作用，其作用强度为吗啡的1/8-1/10。
对乙酰氨基酚化学名称N-(4-羟基苯基)乙酰胺，对乙酰氨基酚化学结构式 对乙酰氨基酚又名扑热息痛，为乙酰苯胺类解热镇痛药，口服吸收迅速、完全，其作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损害。
上述两种药物均具有止痛作用，单独使用各自有其特征性的作用方式和机理。
盐酸曲马多由德国格兰泰公司研制开发，于1977年首先在德国上市，以后在20多个国家上市使用，我国在1992年批准盐酸曲马多的生产，目前已经收载于中国药典2000年版二部，得到了广泛的临床应用。曲马多可口服给药、直肠内给药、肌肉注射或静脉缓慢注射，或稀释后静脉内滴注。该药已被收入国家基本医疗保险药品目录(乙类)。该药是卫生部癌症疼痛病人三阶梯止痛疗法指导原则中，中度以上止痛用药中唯一的非麻醉性镇痛药。其药理作用为盐酸曲马多为非阿片类中枢性镇痛药，虽也可与阿片受体结合，但其亲和力很弱，对μ受体的亲和力相当于吗啡的1/6000，对κ和δ受体的亲和力仅为μ受体的1/25。曲马多为消旋体，其(+)对映体作用于阿片受体，而(-)对映体则抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺浓度，从而影响痛觉传递而产生镇痛作用，其作用强度为吗啡的1/8～1/10，在临床上得到广泛应用，用于癌症疼痛，骨折或术后疼痛等各种急、慢性疼痛。长期使用不能排除产生耐药性或药物依赖性的可能。但是流行病学资料显示曲马多并没有成为一种滥用药物。曲马多的成瘾性低，已在动物实验中得到了进一步的证实。考虑到曲马多的低滥用倾向，在德国处方曲马多不受麻醉品控制条件的限制。
对乙酰氨基酚又名扑热息痛，为乙酰苯胺类解热镇痛药，口服吸收迅速、完全，其作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损害。对乙酰氨基酚也是临床上应用最广泛的的非处方药，治疗疼痛的疗效确切，安全性性高。
疼痛为临床常见多发病症，会给患者带来极大的痛苦，严重影响病患的生活质量。药物治疗疼痛，特别是依赖单一的药物进行治疗，很难达到疗效、成瘾性和毒副作用等几方面均满意的效果，总是存在不同方面的缺点，因此人们考虑采用将不同镇痛机理的药物，通过多种止痛途径来实现治疗目的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方盐酸曲马多制剂。
本发明的另一目的在于提供上述复方盐酸曲马多制剂的制备方法。
本发明复方制剂优选胶囊或分散片。
所述的复方制剂中，每1000个胶囊或每1000片分散片含有以下组分盐酸曲马多40-45g对乙酰氨基酚 300-350g羧甲基淀粉钠 7.5-25g硬脂酸镁 2.5-5g；优选每1000个胶囊或每1000片分散片含有以下组分盐酸曲马多42g
对乙酰氨基酚 325g羧甲基淀粉钠 7.5-25g硬脂酸镁 2.5-5g最优选每1000个胶囊含有以下组分盐酸曲马多42g对乙酰氨基酚 325g羧甲基淀粉钠 7.5g硬脂酸镁 2.5g最优选每1000片分散片含有以下组分盐酸曲马多42g对乙酰氨基酚 325g羧甲基淀粉钠 25g硬脂酸镁 5g；当制剂为分散片时，每1000片分散片还可以含有以下组分盐酸曲马多 42g对乙酰氨基酚325g羧甲基淀粉钠25g硬脂酸镁5g低取代-羟丙基纤维素 25-90g微晶纤维素 65-90g微粉硅胶10g阿斯巴甜2.5g滑石粉 5g。
所述的胶囊的制备方法为将对乙酰氨基酚、盐酸曲马多和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，取处方量的盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、羧甲基淀粉钠，充分混合，加水适量，制成软材，过20目筛制成湿粒，于50～60℃条件下鼓风干燥，用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，测定含量，计算填充量，填装胶囊，包装，入库，检验，得成品胶囊。
所述的分散片的制备方法为将盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、阿斯巴甜分别过100目筛，取处方量的盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、阿斯巴甜，混合均匀；加入30％乙醇溶液适量，制软材，过20目筛制颗粒；将湿颗粒于50～60℃条件下干燥，然后过20目筛整粒；将硬脂酸镁与滑石粉过80目筛，称取处方量的硬脂酸镁和滑石粉，与上述颗粒混合均匀后，压片，得分散片。
药物治疗疼痛，特别是依赖单一的药物进行治疗，很难达到疗效、成瘾性和毒副作用等几方面均满意的效果，总是存在不同方面的缺点，因此考虑采用将不同镇痛机理的药物组成复方制剂，通过多种止痛途径来实现治疗目的，这样有以下几方面的优点1.复方制剂的不同组分可通过不同的止痛机理发挥作用，可达到协同止痛的效果。
2.服用复方制剂时，可以减少制剂中各组分的用量。
3.不同的止痛机理可以涵盖更宽的治疗范围，扩大治疗的适应症。
4.复方制剂减少了单一组方时各组分的用量，同时也就降低了由此造成的成瘾性、依赖性等不良反应发生率。
复方盐酸曲马多制剂便是根据上述原因由盐酸曲马多结合对乙酰氨基酚制成的复方制剂。与单一的组分相比，具有明显的优越性。根据盐酸曲马多与对乙酰氨基酚的药理作用，二者的止痛机制各有特点，动物试验证明，对乙酰氨基酚和盐酸曲马多可产生协同的止痛作用，临床研究的结果也证明，在人体内，二者也可产生协同的止痛效果。
胶囊剂可较好地掩盖其苦味，释放更快，起效迅速，给患者在使用中以更多的选择，便于服用及运输，更易被患者接受。
分散片既可吞服又可投入温水中分散后饮服，释放更快，起效更迅速，便于服用及运输，尤其对于不能自主服用药物的特定人群，分散片有着不可比拟的作用。
本发明研究人员经研究，确定含量限度为盐酸曲马多(C16H25NO2·HCl)为标示量的93.0％～107.0％；对乙酰氨基酚(C8H9NO2)为标示量的95.0％～105.0％。鉴别反应(1)、(2)分别为对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的显色反应，生成颜色分别为蓝紫色和紫红色。鉴别(3)采用高效液相色谱法，用其保留时间作鉴别依据。检查项中进行了有关物质、对氯苯乙酰胺、对氨基酚、溶出度、含量均匀度和胶囊剂的其他常规检查项。
按照“化学药品药学部分指导原则”中对有关物质检查的规定，采用灵敏度高的HPLC法，证明盐酸曲马多与对乙酰氨基酚之间及辅料与主药之间均无干扰，杂质分离较好，有较好的专属性。
对三批样品的有关物质进行检测，计算杂质峰的面积之和与对照溶液中盐酸曲马多与对乙酰氨基酚峰面积和的比值，结果分别是0.051％、0.038％、0.054％，有关物质很少，经加速试验和长期试验有关物质均无明显变化。
采用显色法检测样品中对氨基酚的量，规定如显色，与对乙酰氨基酚对照品加对氨基酚50μg用同一方法制成的对照液比较，不得更深。检测三批样品，结果均符合要求，表明本发明产品中的对氨基酚小于0.005％。溶出度经方法学试验，测定对乙酰氨基酚采用分光光度法，其平均回收率为99.71％，RSD为0.24％；盐酸曲马多采用HPLC法，其平均回收率为100.55％，RSD为0.93％。溶出均一性均较好，因此确定采用桨法测定溶出度，以0.01mol/L盐酸为溶剂，转速为100转/分，三批样品溶出度测定结果平均值分别为对乙酰氨基酚97.05％、97.44％、95.76％；盐酸曲马多95.71％、97.48％、97.59％，溶出限度定为不低于标示量的80％。含量测定采用高效液相色谱法测定盐酸曲马多，用分光光度法测定对乙酰氨基酚，通过方法学试验，精密度较好，RSD均小于2％；盐酸曲马多平均回收率为99.88％，RSD均小于0.57％；对乙酰氨基酚平均回收率为99.65％，RSD为1.66％；三批样品的含量测定结果分别为盐酸曲马多的含量分别为标示量的101.36％、99.09％、100.56％；对乙酰氨基酚含量分别为标示量的99.28％、100.08％、99.32％。含量限度定为本发明产品含盐酸曲马多(C16H25NO2·HCl)为标示量的93.0％～107.0％；对乙酰氨基酚(C8H9NO2)为标示量的95.0％～105.0％。
在制剂因素影响试验中，本发明产品溶出度、有关物质、含量等指标均无明显变化，强光、高温条件下各项指标无明显变化，说明本发明产品对光、高温稳定，高湿条件下本品略有吸湿；在初步稳定性考察中，分别对三批样品进行了加速试验和长期试验6个月考察，试验结果表明，本发明产品的质量没有发生明显变化，各项指标均符合质量要求。
高湿度条件会导致本发明产品吸潮，高温条件会使本发明产品中降解产物有轻微的增加，光照不影响本品的质量。模拟上市包装，加速试验条件和长期放置试验6个月后，本发明产品的质量均基本不发生变化。因此，本发明产品应密闭避潮保存，有效期为2年。
在对疼痛进行短期治疗时，曲马多与对乙酰氨基酚组成的复方制剂同单一制剂比较，具有很大的优越性。由于复方制剂的不同组分可通过不同的止痛机理发挥作用，一方面可达到协同止痛的效果，另一方面，还可涵盖更宽的治疗范围，扩大治疗的适应症。而且，复方制剂中，减少了单一制剂中各组分的用量，也就降低了单一组分对身体的成瘾性、依赖性等不良反应的危害。
单剂量服用曲马多/对乙酰氨基酚后可察觉疼痛缓解的起效时间(用秒表测定)中值为21到27分钟(安慰剂为44分钟)。在2项关键性的病例研究中(TRAMAP-ANAG-012、013)，服用曲马多/APAP的平均疼痛缓解起效时间中值为1小时(54.4到59.0分钟)，在另外一项研究(TRAMAP-ANAG-010)中为1.7小时(103分钟)。估计曲马多/APAP的起效时间(采用PRID法)为14到22分钟而安慰剂为46到86分钟。7项单剂量研究提供了其他的佐证表明与安慰剂的不同(PRID)安慰剂30分钟(5项牙科研究)或1小时(2项术后研究)，而本发明产品超过8小时。另外尽管本发明产品在治疗牙科疼痛方面显著强于其任何一种组分，但在治疗术后疼痛方面没有类似结果。上述总结后的问题是是否这种混合的结果与研究模式以及其他的因素选择有关。象适应症中所声明的那样，复合物的疗效必须超越牙科疼痛，才能去治疗其他诸如各种急性的、短暂的疼痛。
有益效果由盐酸曲马多与对乙酰氨基酚组成的复方制剂与单一的组分相比，具有明显的优越性。盐酸曲马多与对乙酰氨基酚的药理作用、止痛机制各有特点，动物试验证明，对乙酰氨基酚和盐酸曲马多可产生协同的止痛作用，临床研究的结果也证明，在人体内，二者的也可产生协同的止痛效果。
本发明复方制剂用于癌症疼痛、骨折或术后疼痛等各种急、慢性疼痛的治疗，止痛效果优于其中任何一种单一组分，1小时内起效，起效时间明显比单独服用曲马多短，作用时间长，比单独使用对乙酰氨基酚可维持更长时间的止痛效果，并且不增加不良反应的发生率。
同时，复方制剂中盐酸曲马多的使用量要小于盐酸曲马多单方制剂的使用量，因此在安全性方面，尤其是在呼吸抑制、耐药性、依赖性等方面，本品的安全性要明显优于盐酸曲马多制剂。
图1为实施例1制备工艺流程2为实施例4制备工艺流程3为实施例1-3中对乙酰氨基酚的溶出曲线图4为实施例1-3中盐酸曲马多的溶出曲线图5为实施例4-6产品中对乙酰氨基酚的溶出曲线图6为实施例4-6产品中盐酸曲马多的溶出曲线具体实施方式
实施例1将对乙酰氨基酚(湖州康全药业有限公司)、盐酸曲马多(山东新华制药股份有限公司)和羧甲基淀粉钠(湖州食品化工联合公司)分别过100目筛，取盐酸曲马多42g、对乙酰氨基酚325g、羧甲基淀粉钠7.5g，充分混合，加水适量，制成软材，过20目筛制成湿粒，于50℃条件下鼓风干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁(湖州食品化工联合公司)2.5g，测定含量，计算填充量，填装0号胶囊，包装，入库，检验，得成品胶囊1000粒。每粒含盐酸曲马多42mg与对乙酰氨基酚325mg。胶囊剂可较好地掩盖主药苦味，释放更快，起效迅速，给患者在使用中以更多的选择，便于服用及运输。
实施例2将对乙酰氨基酚、盐酸曲马多和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，取盐酸曲马多40g、对乙酰氨基酚350g、羧甲基淀粉钠7.5g，充分混合，加水适量，制成软材，过20目筛制成湿粒，于55℃条件下鼓风干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5g，测定含量，计算填充量，填装0号胶囊，包装，入库，检验，得成品胶囊1000粒。
实施例3将对乙酰氨基酚、盐酸曲马多和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，取盐酸曲马多45g、对乙酰氨基酚300g、羧甲基淀粉钠7.5g，充分混合，加水适量，制成软材，过20目筛制成湿粒，于60℃条件下鼓风干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5g，测定含量，计算填充量，填装0号胶囊，包装，入库，检验，得成品胶囊1000粒。
实施例4将盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、阿斯巴甜分别过100目筛，取盐酸曲马多42g、对乙酰氨基酚325g、羧甲基淀粉钠25g、低取代-羟丙基纤维素25g、微晶纤维素65g、微粉硅胶10g、阿斯巴甜2.5g，混合均匀；加入30％乙醇溶液适量，制软材，过20目筛制颗粒；将湿颗粒于50℃条件下干燥，然后过20目筛整粒；将硬脂酸镁与滑石粉过80目筛，称取硬脂酸镁5g、滑石粉5g，与上述颗粒混合均匀后，压片，得分散片1000片。
实施例5将盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、阿斯巴甜分别过100目筛，取盐酸曲马多40g、对乙酰氨基酚350g、羧甲基淀粉钠25g、低取代-羟丙基纤维素55g、微晶纤维素90g、微粉硅胶10g、阿斯巴甜2.5g，混合均匀；加入30％乙醇溶液适量，制软材，过20目筛制颗粒；将湿颗粒于55℃条件下干燥，然后过20目筛整粒；将硬脂酸镁与滑石粉过80目筛，称取硬脂酸镁5g、滑石粉5g，与上述颗粒混合均匀后，压片，得分散片1000片。
实施例6
将盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、阿斯巴甜分别过100目筛，取盐酸曲马多45g、对乙酰氨基酚300g、羧甲基淀粉钠25g、低取代-羟丙基纤维素90g、微晶纤维素75g、微粉硅胶10g、阿斯巴甜2.5g，混合均匀；加入30％乙醇溶液适量，制软材，过20目筛制颗粒；将湿颗粒于60℃条件下干燥，然后过20目筛整粒；将硬脂酸镁与滑石粉过80目筛，称取硬脂酸镁5g、滑石粉5g，与上述颗粒混合均匀后，压片，得分散片1000片。
实验例1本实验例为实施例1-3产品的放大试验，以考察其溶出度、有关物质、含量等指标，结果见表1。
表1放大三批复方盐酸曲马多胶囊检验结果
结果表明，实施例1-3产品的分散时限、溶出度、含量均匀度等均符合规定，说明本发明方法稳定可靠，重现性好。
实验例2本实验例为各因素对样品稳定性的影响情况。
取实施例1产品，分别在强光(4500±500LX)、高温(60℃)、高湿度(RH92.5％)等条件下放置，并分别于0、5、10天取样，检查其外观，测定其重量、含量、有关物质、溶出度和对氨基酚等质量指标，确定不同的因素条件对本品的影响。结果见表2-4。
表2高温对复方盐酸曲马多胶囊质量的影响
表3高湿对复方盐酸曲马多胶囊质量的影响
表4光照对复方盐酸曲马多胶囊质量的影响
结果表明，本品在高湿度条件下吸潮，其他的因素条件对本品基本无影响。
实验例3本实验例对实施例1-3产品的溶出均一性进行研究，分别在溶出测定的5、10、20、30、40、50分钟取样5ml，同时补充溶出介质(0.01mol/L盐酸溶液)5ml，测定溶出度。结果见图3-4及表5。
表5复方盐酸曲马多胶囊的溶出均一性试验(溶出量％)
溶出均一性和溶出曲线表明，实施例1-3产品在5分钟左右对乙酰氨基酚的溶出达到50％左右，在30分钟时，对乙酰氨基酚溶出基本达到95％以上；而盐酸曲马多由于极易溶于水，30分钟时已经基本全部溶出。
实验例4本实验例为实施例4-6产品的溶出均一性实验参数，分别在溶出测定的5、10、15、20、25、30分钟取样5ml，同时补充溶出介质(0.01mol/L盐酸溶液)5ml，测定溶出度。结果见图5-6及表6。
表6复方盐酸曲马多分散片的溶出均一性试验(溶出量％)
溶出均一性和溶出曲线的描绘结果表明，本品的溶出速度快，在5分钟左右对乙酰氨基酚溶出达到75％以上，在20分钟时，对乙酰氨基酚基本完全溶出；而盐酸曲马多由于极易溶于水，加之本品崩解迅速，因此在10分钟时已经基本完全溶出。因此制定本品的溶出度标准为20分钟时对乙酰氨基酚与盐酸曲马多的溶出限度应为标示量的80％。
实验例5本实验例对实施例4-6的产品进行崩解时限和分散均匀性的测定，说明本发明分散片具有良好的崩解分散性能。
崩解时限按中国药典2000版二部附录崩解时限测定法测定，以20℃±1℃水为溶剂，3分钟内应完全崩解。
分散均匀性取两片，置于100毫升20℃±1℃水中振摇，记录全部崩解并能通过2号筛的所需时间，见下表7
实验例6本例通过不同配比的复方盐酸曲马多制剂进行对比实验，针对不良反应进行观察，结果如下1.病例选择急性疼痛治疗组65例中，男41例，女24例，年龄30-57岁；急性疼痛对照组56例为同期住院病人，男38例，女18例，年龄27-51岁。
2.治疗方法治疗组本发明实施例1产品。
对照组按照实施例1的制备方法，取盐酸曲马多35g、对乙酰氨基酚350g，其他同实施例1，制备复方盐酸曲马多胶囊。
4.不良反应观察治疗过程中观察询问患者情况，客观详细记录。
5.疗效及不良反应结果两组发生不良反应患者例数的比较
结果表明，治疗组患者发生寒颤发热、心慌胸闷、腹泻的例数及发生率均显著低于对照组患者。两组进行卡方检验，两组患者的便秘、恶心、失眠不良反应发生率在统计学上有显著差异(P＜0.01或P＜0.05)，但眩晕发生率无显著差异(P＞0.05)。
结果总结取盐酸曲马多与对乙酰氨基酚在用量上的配比存在优选范围，如果小于1/10，则会产生明显的副作用。
权利要求
1.一种复方盐酸曲马多制剂，其特征在于，所述复方制剂优选胶囊或分散片，每1000个胶囊或每1000片分散片含有以下组分盐酸曲马多40-45g对乙酰氨基酚 300-350g羧甲基淀粉钠 7.5-25g硬脂酸镁 2.5-5g。
2.根据权利要求1所述的复方盐酸曲马多制剂，其特征在于，每1000个胶囊或每1000片分散片含有以下组分盐酸曲马多 42g对乙酰氨基酚325g羧甲基淀粉钠7.5-25g硬脂酸镁2.5-5g。
3.根据权利要求2所述的复方盐酸曲马多制剂，其特征在于，每1000个胶囊含有以下组分盐酸曲马多 42g对乙酰氨基酚 325g羧甲基淀粉钠 7.5g硬脂酸镁 2.5g。
4.根据权利要求2所述的复方盐酸曲马多制剂，其特征在于，每1000片分散片含有以下组分盐酸曲马多 42g对乙酰氨基酚325g羧甲基淀粉钠25g硬脂酸镁5g。
5.根据权利要求4所述的复方盐酸曲马多制剂，其特征在于，当制剂为分散片时，每1000片分散片还可以含有以下组分盐酸曲马多42g对乙酰氨基酚 325g羧甲基淀粉钠 25g硬脂酸镁 5g低取代-羟丙基纤维素25-90g微晶纤维素 65-90g微粉硅胶 10g阿斯巴甜 2.5g滑石粉 5g。
6.权利要求1-3所述的任一复方盐酸曲马多胶囊的制备方法，其特征在于，所述的胶囊的制备方法为将对乙酰氨基酚、盐酸曲马多和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，取处方量的盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、羧甲基淀粉钠，充分混合，加水适量，制成软材，过20目筛制成湿粒，于50～60℃条件下鼓风干燥，用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，测定含量，计算填充量，填装胶囊，包装，入库，检验，得成品胶囊。
7.权利要求1-5所述的任一复方盐酸曲马多分散片的制备方法，其特征在于，所述的分散片的制备方法为将盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、阿斯巴甜分别过100目筛，取处方量的盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、阿斯巴甜，混合均匀；加入30％乙醇溶液适量，制软材，过20目筛制颗粒；将湿颗粒于50～60℃条件下干燥，然后过20目筛整粒；将硬脂酸镁与滑石粉过80目筛，称取处方量的硬脂酸镁和滑石粉，与上述颗粒混合均匀后，压片，得分散片。
全文摘要
本发明涉及一种复方盐酸曲马多制剂及其制备方法，该复方制剂优选胶囊或分散片，该复方制剂中，每1000个胶囊或每1000片分散片含有以下组分盐酸曲马多40－45g、对乙酰氨基酚300－350g、羧甲基淀粉钠7.5－25g和硬脂酸镁2.5－5g；盐酸曲马多与对乙酰氨基酚的药理作用、止痛机制各有特点，对乙酰氨基酚和盐酸曲马多可产生协同的止痛作用；本发明复方制剂用于癌症疼痛、骨折或术后疼痛等各种急、慢性疼痛的治疗，止痛效果优于其中任何一种单一组分。
文档编号A61K9/20GK1762340SQ20051010791
公开日2006年4月26日 申请日期2005年9月30日 优先权日2005年9月30日
发明者周卓和 申请人:周卓和