专利名称：治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用，属于药品的技术领域。
背景技术：
据国家卫生部门调查统计，2004年，我国有260余万人死于心脑血管疾病，平均每十二秒就有一人死亡，心脑血管疾病患者总数将近1.5亿，每年的防治支出超过1000亿。而心脑血管疾病患者一般都有高脂血症、高血压、高血粘、血栓、血管硬化、血管狭窄等。如果按照目前“一药一治、头痛医头、脚痛医脚”的治疗方法，那么患者每天必须要吃“降脂药、降压药、降血粘药、扩张血管药、溶栓药”等五、六种甚至十余种中、西药。为了达到更好的防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些优秀的治疗产品；如专利申请号为200410071542.4、名称为“治疗心、脑血管疾病的中药制剂及其制备方法”的专利申请，它用于治疗心脑血管方面的疾病有确切的疗效；但是在深入研究中发现，采用有效部位配伍不仅能减少患者的服用量，除去药材提取物中的一些毒副作用较强成分，提高了制剂的安全性和质量的可控性，极大地提高疗效，而且更有利于制剂的成型，减少了成型过程中一些不必要的工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用人参总皂苷、红花黄色素配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品能起到活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的按照重量百分比计算，它是由人参总皂苷1～99％和红花黄色素99～1％和适当的辅料制作而成。优选为按照重量百分比计算，它是由人参总皂苷95～50％和红花黄色素5～50％和适当的辅料制作而成。准确的说按照重量百分比计算，它是由人参总皂苷90～50％、红花黄色素10～50％和适当的辅料制作而成。所述组方中的人参总皂苷可以是人参醇提取物、人参水提取物、人参水提醇沉提取物、人参半仿生提取物、人参超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；红花黄色素可以是红花醇提取物、红花水提取物、红花水提醇沉提取物、红花半仿生提取物、红花超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。所述的制剂可以在将人参总皂苷、红花黄色素制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。制剂中含有皂苷类成分和红花黄色素，以重量百分比计算，制剂中皂苷类成分、红花黄色素含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的50％。按照重量百分比计算，人参总皂苷中皂苷类成分的含量不低于50％。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物A、所述的红花黄色素是这样制备的取红花药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得红花粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得红花黄色素；B、所述的人参总皂苷有效部位是这样制备的取人参药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得人参粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得人参总皂苷有效部位。
所述组合物的注射用无菌块状物这样制备取人参总皂苷、红花黄色素，按药物与辅料用量比1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，调pH值至5.5～6.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为8～10小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得。
所述组合物的前体脂质体这样制备取人参总皂苷、红花黄色素，加磷酸缓冲液溶解，加入豆磷脂、胆固醇和十八胺混匀的熔融液中，搅拌均匀，超声处理，低温冷冻，得到的干粉过筛，即得。
所述的组合物主要用于在制备治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病。
与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为人参总皂苷、红花黄色素，最佳配伍范围为人参总皂苷90～50％、红花黄色素10％～50％。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。
实验例1对不同配比药效学比较研究我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对不同比例的处方进行了系统的筛选试验，结果如下。
组方研究结论
由实验结果可知，人参总皂苷、红花黄色素最佳配伍范围为人参总皂苷90～50％与红花黄色素10～50％。
实验例2注射剂成型工艺研究2.1填充剂种类及用量的选择2.1.1填充剂种类的筛选本申请人在研制中发现，适当的填充剂、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素，为了提高该粉针制剂的质量，首先，本申请人对填充剂的种类进行了考察，结果见下表。
填充剂种类的筛选
可见，由于甘露醇的共熔点高，水溶性好，利于本品的冻干和成型，而其他的填充剂均不适合本品，故选择甘露醇为填充剂。
2.1.2甘露醇用量的筛选然后，本申请人对甘露醇与药物有效成分的重量比进行考察，结果见下表。
甘露醇用量对冻干效果的影响
可见，药物∶甘露醇＝1∶2.0时，产品成型效果好，从经济角度考虑，确定药物∶甘露醇＝1∶2.0。
实验例3制剂药效学实验对大鼠急性心肌缺血的保护作用取SD大鼠，体质量230～250g，雌雄各半，随机分为模型组(每天给予等量生理盐水)、本发明口服液组(每天给药60mg/kg)、本发明注射液组(每天给药60mg/kg)、本发明脂质体组(每天给药60mg/kg)以及人参/红花50/50药材配比注射液组(简称药材配伍组，每天给药60mg/kg)，每组10只，连续7天，在末次给药后1h结扎大鼠冠状动脉左前降支。于冠脉结扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度离心5min制备血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒分别测定血清中相应指标。摘取大鼠心脏排出心腔内积血，用生理盐水冲洗并用滤纸吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌组织，剪除心房和右心室，留下左心室称重，计算梗死区(湿重)占左心室(湿重)百分比。结果见下表。
对大鼠冠脉结扎后心肌梗死范围及血清中SOD、MDA的影响
由实验结果可知，本发明药物制剂能明显提高冠脉结扎大鼠血清中SOD活性，显著抑制了MDA的生成，并且明显减小心肌梗死区面积，脂质体注射液组作用更强。
具体的实施方式本发明的实施例1人参总皂苷50g红花黄色素50g取人参总皂苷、红花黄色素，按药物与辅料用量比1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，调pH值至5.5～6.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为8～10小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得注射用无菌块状物，一次2支，一日1次，用250ml0.9％生理盐水溶解后使用。以重量百分比计算，注射剂中皂苷类成分、红花黄色素含量之和为制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的83％。
本发明的实施例2人参总皂苷50g红花黄色素50g取人参总皂苷、红花黄色素，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值至5.5～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例3人参总皂苷90g红花黄色素10g取人参总皂苷、红花黄色素，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值至5.5～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例4人参总皂苷90g红花黄色素10g取人参总皂苷、红花黄色素，按药物与辅料用量比1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，调pH值至5.5～6.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为8～10小时，保持35℃以上干燥2小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例5人参总皂苷70g红花黄色素30g取人参总皂苷、红花黄色素，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值至5.5～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例6人参总皂苷70g红花黄色素30g取人参总皂苷、红花黄色素，按药物与辅料用量比1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，调pH值至5.5～6.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为8～10小时，保持35℃以上干燥2小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例7人参总皂苷95g红花黄色素5g
取人参总皂苷、红花黄色素，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值至5.5～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为130℃，出风温度为60℃，气流速度为20m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例8人参总皂苷80g红花黄色素20g取人参总皂苷、红花黄色素，加入适量注射用水溶解，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，再调pH值至5.5～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌即得葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例9人参总皂苷60g红花黄色素40g将人参总皂苷与丹参总酚酸、三七总皂苷混合均匀，加入7％的羧甲基淀粉钠和1.5％甘露醇，压制成片，即得口崩片。
本发明的实施例10人参总皂苷65g红花黄色素35g将人参总皂苷与丹参总酚酸、三七总皂苷混合均匀，将与主药比例是1∶1.4的泊洛沙姆置不锈钢容器内，加入提取物，混合均匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保温，机械高速搅拌15min至均匀，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，调节滴液阀门，滴入30～35℃的煤油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除煤油，包装，即得滴丸剂。
本发明的实施例11人参总皂苷99g红花黄色素1g将人参总皂苷与红花黄色素混合均匀，按主药∶辅料＝1∶1.2的比例加入硫酸钙，按主药∶辅料＝1.1∶1的比例加入预凝胶淀粉，以及按主药∶辅料＝3∶1的交聚维酮，混和均匀，用75％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，50℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得分散片。
本发明的实施例12人参总皂苷1g红花黄色素99g将人参总皂苷与红花黄色素混合均匀，加入2倍量淀粉，0.5％的乳糖，1.4％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制软材，制粒，75℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
本发明的实施例13人参总皂苷75g红花黄色素25g将人参总皂苷与红花黄色素混合均匀，加入等量的淀粉，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例14人参总皂苷55g红花黄色素45g
将人参总皂苷与红花黄色素混合均匀，加入蒸馏水，反复滤过，至滤液澄清为止。加蔗糖于滤液中，搅拌溶解后用脱脂棉滤过，自滤器上添加蒸馏水适量，摇匀，即得糖浆剂。
本发明的实施例15人参总皂苷50g红花黄色素50g将人参总皂苷、红花黄色素混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。
本发明的实施例16人参总皂苷50g红花黄色素50g将人参总皂苷、红花黄色素混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。
以上实施例中的人参总皂苷、红花黄色素可以用市售的或按本发明方法制得的人参总皂苷、红花黄色素，无论是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物还是超临界萃取物等，但是，其中人参总皂苷的总皂苷含量大于50％，这样才能够保证产品的治疗效果。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量百分比计算，它是由人参总皂苷1～99％和红花黄色素99～1％和适当的辅料制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量百分比计算，它是由人参总皂苷95～50％和红花黄色素5～50％和适当的辅料制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量百分比计算，它是由人参总皂苷90～50％和红花黄色素10～50％和适当的辅料制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组方中的人参总皂苷可以是人参醇提取物、人参水提取物、人参水提醇沉提取物、人参半仿生提取物、人参超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；红花黄色素可以是红花醇提取物、红花水提取物、红花水提醇沉提取物、红花半仿生提取物、红花超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。
5.按照权利要求1～4任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的组合物制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、微丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。
6.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的组合物制剂可以在将人参总皂苷与红花黄色素制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
7.按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于制剂中含有皂苷类成分和红花黄色素，以重量百分比计算，制剂中皂苷类成分、红花黄色素含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的50％。
8.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量百分比计算，人参总皂苷中皂苷类成分的含量不低于50％。
9.如权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于A、所述的红花黄色素是这样制备的取红花药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得红花粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得红花黄色素；B、所述的人参总皂苷有效部位是这样制备的取人参药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得人参粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得人参总皂苷有效部位。
10.按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于所述组合物的注射用无菌块状物这样制备取人参总皂苷、红花黄色素，按药物与辅料用量比1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，调pH值至5.5～6.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为8～10小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得。
11.按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于所述组合物的前体脂质体这样制备取人参总皂苷、红花黄色素，加磷酸缓冲液溶解，加入豆磷脂、胆固醇和十八胺混匀的熔融液中，搅拌均匀，超声处理，低温冷冻，得到的干粉过筛，即得。
12.如权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于所述的组合物主要用于在制备治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用，属于药品的技术领域。它主要由人参总皂苷和红花黄色素组方，加入辅料分别制成各种注射制剂及口服制剂等药剂学上允许的剂型；本发明组合物制剂主用用于治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病，本发明制剂成分明确，外观美洁，质量可控，疗效显著。
文档编号A61K31/704GK1961904SQ20051011595
公开日2007年5月16日 申请日期2005年11月11日 优先权日2005年11月11日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所