专利名称：千金化痰制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于痰热内结，咳痰黄稠或眩晕，痰核流柱，便秘的组方及其制备工艺。
背景技术：
痰热内结，咳痰黄稠或眩晕，痰核流柱，便秘是临床常见症状，中医常采取清化痰热，行气的手段对其进行治疗，且疗效显著，千金化痰丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、合剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治痰热内结，咳痰黄稠或眩晕，痰核流柱，便秘。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成枳实 15～76份白术(麸炒)37.5～189份 陈皮43.5～219份法半夏60～302份 茯苓37.5～189份甘草4.5～23份胆南星(酒炙)60～302份 熟地黄75～378份天麻37.5～189份防风 37.5～189份 当归 15～76份 海浮石(煅)37.5～189份知母 15～76份天花粉 15～76份 黄芩37.5～189份黄柏 15～76份白附子(矾炙)37.5～189份优选枳实30份 白术(麸炒)75份 陈皮87份法半夏 120份 茯苓 75份 甘草9份胆南星(酒炙)120份 白附子(矾炙)75份 海浮石(煅)75份防风75份 当归 30份 天麻75份知母30份 天花粉30份 黄芩75份黄柏30份 熟地黄150份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取当归、防风、白术三味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.0～4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离II)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。
该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取当归、防风、白术、海浮石四味药材打粉入药；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。
该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对小鼠的镇咳作用按照文献方法，选取合格的敏感小鼠52只，雌雄不拘，随机分成4组。工艺①浸膏组0.38g/kg，工艺②浸膏组0.82g/kg，空白组给予生理盐水，阳性对照组给予0.5％可待因0.2ml/10g，均灌胃给药，连续4d，于末次给药后30min，给小鼠再次接受氨气刺激，观察记录各组小鼠的咳嗽次数。试验数据经组间t检验，结果见表1。
表1 对氨水致小鼠咳嗽的影响(x±s)
表中数据表明，该浸膏可明显减少由氨水所致小鼠的咳嗽次数，与空白组比较P＜0.01，说明其有良好的镇咳作用。
2、对小鼠的祛痰作用选取小鼠40只，体重16～20g，雌雄兼有，随机分成4组，按照上法给药，其中阳性对照组给氯化铵溶液1.0g/kg体重。末次给药后30min各鼠腹腔注射5％酚红溶液0.25ml/20g小鼠体重，30min后将小鼠处死，剥离气管，剪相同长度气管段放人1ml生理盐水中，加1mol/LNaOH0.1ml，放置2h，于721型分光光度计546nm处测吸收度(OD)，结果见表2。
表2对小白鼠的镇痛作用(x±s)
结果表明，该浸膏组小鼠的酚红排泄量均有增多，显示该药具有一定的化痰作用。
3、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗痰热内结，咳痰黄稠或眩晕，痰核流柱，便秘的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其清化痰热，行气等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方枳实17g 白术(麸炒)42g陈皮 49g法半夏 67g 茯苓 42g甘草 5g胆南星(酒炙)67g 白附子(矾炙)42g 海浮石(煅)42g防风42g 当归17g 天麻 42g知母17g 天花粉 17g 黄芩 42g黄柏17g 熟地黄 84gPEG4000 100g制成1000丸制备方法(1)取当归、防风、白术三味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.5h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离II)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6，油与β-CD比为1∶5，超声40min，得包合物；(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方枳实76g 白术(麸炒)189g陈皮 219g法半夏 302g茯苓 189g甘草 23g
胆南星(酒炙)302g 白附子(矾炙)189g 海浮石(煅)189g防风189g 当归76g 天麻 189g知母76g 天花粉 76g 黄芩 189g黄柏76g 熟地黄 378gPEG400 450g制成1000粒制备方法(1)取当归、防风、白术三味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.5h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离II)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6，油与β-CD比为1∶5，超声40min，得包合物；(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物。
(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方枳实60g 白术(麸炒)150g陈皮 174g法半夏 240g 茯苓 150g甘草 18g胆南星(酒炙)240g 白附子(矾炙)150g 海浮石(煅)150g防风150g 当归 60g 天麻 150g知母60g 天花粉60g 黄芩 150g黄柏60g 熟地黄300g制成1000g制备方法(1)取当归、防风、白术、海浮石四味药材打粉入药；(2)取处方剩余药材，用65％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精200.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方枳实30g 白术(麸炒)75g陈皮 87g法半夏 120g 茯苓 75g甘草 9g胆南星(酒炙)120g 白附子(矾炙)75g 海浮石(煅)75g防风75g 当归30g 天麻 75g知母30g 天花粉 30g 黄芩 75g黄柏30g 熟地黄 150g制成1000片制备方法(1)取当归、防风、白术、海浮石四味药材打粉入药；(2)取处方剩余药材，用65％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇100.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成枳实15～76份 白术(麸炒)37.5～189份陈皮43.5～219份法半夏60～302份茯苓37.5～189份 甘草4.5～23份胆南星(酒炙)60～302份 熟地黄75～378份 天麻37.5～189份防风37.5～189份当归15～76份 海浮石(煅)37.5～189份知母15～76份 天花粉15～76份 黄芩37.5～189份黄柏15～76份 白附子(矾炙)37.5～189份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成枳实 30份 白术(麸炒) 75份陈皮 87份法半夏 120份 茯苓75份甘草 9份胆南星(酒炙)120份 白附子(矾炙)75份海浮石(煅)75份防风75份当归30份天麻 75份知母30份天花粉 30份黄芩 75份黄柏30份熟地黄 150份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取当归、防风、白术三味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.0～4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离П)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取当归、防风、白术、海浮石四味药材打粉入药；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取当归、防风、白术三味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.0～4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离П)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取当归、防风、白术、海浮石四味药材打粉入药；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于痰热内结，咳痰黄稠或眩晕，痰核流柱，便秘的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61P11/10GK1775269SQ20051011599
公开日2006年5月24日 申请日期2005年11月18日 优先权日2005年11月18日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司