专利名称：一种肝水解肽注射液制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝炎、肝硬化疾病的药物制剂，由其公开了一种肝水解肽注射液制备工艺，属于生化药学技术领域。
背景技术：
肝水解肽注射液是由健康牛、猪的肝脏经酶水解提取制得的含有多肽类、核酸类、氨基酸类物质的无菌水溶液。肝水解肽能促进蛋白质合成，减少蛋白质分解，促进正常肝细胞的增殖和再生，对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用，降低谷丙转氨酶，促进病变组织恢复。肝水解肽注射液用于慢性肝炎、肝硬化等疾病的辅助冶疗。
但是，由于肝水解肽注射液是一种生化物质的混合物制剂，多肽类、核酸类、氨基酸类物质在高温下不稳定经常会产生沉淀，因此，制剂在最终灭菌阶段的灭菌温度一般不能超过105℃，不能达到微生物孢子的灭活温度。肝水解肽注射液制剂生产过程中前期的波动会导入微生物孢子，而孢子又不能在105℃灭活的情况下导至制剂“长菌”，影响药物质量。
发明内容
本发明公开一种肝水解肽注射液制备工艺，克服了现有制备工艺霉菌温度不能过高药物、药物制剂容易“长菌”的弊病。
本发明的技术解决方案如下将检疫合格的的牛、猪的肝脏，去除结缔组织后，按0.80~0.82∶1的重量份数与注射用水混合后，用高速组织捣碎机匀浆，升温至50~51℃，用CaOH调PH值为7.0~7.5，按4g/升加入胰酶，在50~51℃水解1~1.5小时，加A.T.3942酶1g/升，继续水解3~5小时，水解液用磷酸调节PH值为5.8~6.0，加1g/升活性炭，加热煮沸，保温30分钟，低温下3000rpm离心30分钟。取上清液于室温中加入2g/升壳聚糖寡糖形成沉淀物，过滤去除沉淀物，提高产品纯度，然后用NaOH调PH值为7.2，用0.22um微孔过滤膜过滤，1万分子量超滤膜超滤得肝水解肽溶液，测定多肽含量后，加入0.1g/升的胱氨酸作为保护剂，使多肽类、核酸类、氨基酸类等物质高温下更稳定不产生沉淀，加入一定量注射用水稀释，分装后121℃高压灭菌30分钟后，经检验合格得肝水解肽注射液成品药物制剂。
本专利的积极效果在于生产过程中加入壳聚糖寡糖后，可吸附变性蛋白质、脂肪等易析出的杂质，形成沉淀物，提高产品纯度；胱氨酸作为保护剂可使药品的灭菌温度提高到121℃30分钟，细菌芽孢的残留率将达到10-6，药物制剂的菌检结果将不依赖于灌封生产过程。即使灌封过程出现细菌芽孢污染，也能保障制剂的绝对无菌，减少了因污染事故选成的经济损失，最大限度地保证了用药安全。
具体实施例方式通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
实施例1将检疫合格的的牛的肝脏，去除结缔组织后，按0.80∶1的重量份数比与注射用水混合后，高速组织捣碎机匀浆，升温至51℃，用CaOH调PH值为7.2，按4g/升加入胰酶，在50~51℃水解1小时，加A.T.3942酶1g/升，继续水解4小时，水解液用磷酸调节PH值为5.8~6.0，加1g/升活性炭，加热煮沸，保温30分钟，低温下3000rpm离心30分钟。取上清液于室温中加入2g/升壳聚糖寡糖形成沉淀物，过滤去除沉淀物，然后用NaOH调PH值为7.2，用0.22um微孔过滤膜过滤，1万分子量超滤膜超滤得肝水解肽溶液，测定多肽含量后，加入0.1g/升的胱氨酸作为保护剂，加入一定量(按测得的多肽含量计算)注射用水稀释，分装后121℃高压灭菌30分钟后，经检验合格得肝水解肽注射液成品药物制剂。
实施例2将检疫合格的的猪的肝脏，去除结缔组织后，按0.82∶1的重量份数比与注射用水混合后，组织捣碎机匀浆，升温至51℃，用CaOH调PH值为7.0，按4g/升加入胰酶，在50~51℃水解1小时，加A.T.3942酶，继续水解5小时，水解液用磷酸调节PH值为5.8~6.0，加1g/升活性炭，加热煮沸，保温30分钟，低温下3000rpm离心30分钟。取上清液于室温中加入2g/升壳聚糖寡糖形成沉淀物，过滤去除沉淀物，用NaOH调PH值为7.2，用0.22um微孔过滤膜过滤，1万分子量超滤膜超滤得肝水解肽溶液，测定多肽含量后，加入0.1g/升的保护剂胱氨酸，加入一定量注射用水稀释，分装后121℃高压灭菌30分钟后，经检验合格得肝水解肽注射液成品药物制剂。
实施例3将检疫合格的的牛的肝脏，去除结缔组织后，按0.81∶1的重量份数与注射用水混合后，用高速组织捣碎机匀浆，升温至50~51℃，用CaOH调PH值为7.0~7.5，按4g/升加入胰酶，在50~51℃水解1.5小时，按1g/升加A.T.3942酶，继续水解4小时，水解液用磷酸调节PH值为6.0，加1g/升活性炭，加热煮沸，保温30分钟，低温下3000rpm离心30分钟。取上清液于室温中加入2g/升壳聚糖寡糖形成沉淀物，过滤去除沉淀物，提高产品纯度，然后用NaOH调PH值为7.2，用0.22um微孔过滤膜过滤，1万分子量超滤膜超滤得肝水解肽溶液，测定多肽含量后，加入0.1g/升的胱氨酸作为保护剂，使多肽类、核酸类、氨基酸类等物质高温下更稳定不产生沉淀，加入一定量注射用水稀释，分装后121℃高压灭菌30分钟后，经检验合格得肝水解肽注射液成品药物制剂。
权利要求
1.一种肝水解肽注射液制备工艺，包括以下步骤将检疫合格的的牛、猪的肝脏，去除结缔组织后，按0.80~0.82∶1的重量份数与注射用水混合后，用高速组织捣碎机匀浆，升温至50~51℃，用CaOH调PH值为7.0~7.5，按4g/升加入胰酶，在50~51℃水解1~1.5小时，加A.T.3942酶1g/升，继续水解3~5小时，水解液用磷酸调节PH值为5.8~6.0，加1g/升活性炭，加热煮沸，保温30分钟，低温下3000rpm离心30分钟。取上清液于室温中加入2g/升壳聚糖寡糖形成沉淀物，过滤去除沉淀物，提高产品纯度，然后用NaOH调PH值为7.2，用0.22um微孔过滤膜过滤，1万分子量超滤膜超滤得肝水解肽溶液，测定多肽含量后，加入0.1g/升的胱氨酸作为保护剂，使多肽类、核酸类、氨基酸类等物质高温下更稳定不产生沉淀，加入注射用水稀释，分装后121℃高压灭菌30分钟后，经检验合格得肝水解肽注射液成品药物制剂。
全文摘要
本发明公开一种肝水解肽注射液制备工艺，生产过程中加入壳聚糖寡糖后，可吸附变性蛋白质、脂肪等易析出的杂质，形成沉淀物，提高产品纯度；胱氨酸作为保护剂可使药品的灭菌温度提高到121℃30分钟，细菌芽孢的残留率将达到10－6，药物制剂的菌检结果将不依赖于灌封生产过程。即使灌封过程出现细菌芽孢污染，也能保障制剂的绝对无菌，减少了因污染事故选成的经济损失，最大限度地保证了用药安全。克服了现有制备工艺霉菌温度不能过高、制剂容易“长菌”的弊病。
文档编号A61P31/00GK1824287SQ20051011909
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月21日 优先权日2005年12月21日
发明者王巍 申请人:白求恩医科大学制药厂