专利名称：一种中药组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以中草药为原料的药物组合物，特别是一种可治疗多种疾病的中药组合物。本发明还涉及该种中药组合物的用途。
背景技术：
红景天系景天科红景天属(RhodiolaL.)多年生草本植物，一般生长在高寒、干燥、缺氧、强紫外线照射、昼夜温差大的高海拔地带，具有极强的环境适应性和顽强的生命力，红景天以根及根茎，或以全草入药，至今已有1000多年的药用历史，因其独特的药效，被誉为“东方神草”、“高原人参”。《神农本草经》和《四部药典》都有记载，列为上品之药，可用于滋补强壮，消除疲劳，抵御寒冷。红景天常以其地下根状茎入药，其主要有效成分为毛柳苷(红景天苷，salidroside)及苷元酪醇(tyrosol)。红景天苷是一种重要的活性成分，常以它的含量来评价红景天属植物药用价值。
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的十燥根及根草。具有祛疲止痛，活血通经，清心除烦等功效。丹参其水溶性酚酸类包括丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、迷迭香酸、丹参素、原儿茶醛等。药理研究表明丹参酚酸类具有抗脂质过氧化和清除自由基作用，其中丹酚酸B是含量最高的活性成分。
红花(Carthmus tinctorins L.)属菊科植物的干燥管状花，始载于《开宝木草》，“主产后血运口噤，腹内恶血不尽，绞痛，胎死腹中，并酒煮服，亦中蛊毒下血”。其具有扩张冠状动脉、降血压、耐缺氧、活血化瘀、抗炎镇痛等多种药理功效。1906年日本龟高德平首次从红花中分离得红色素，含量为0.3％～0.6％；黄色素含多种查耳酮类混合物(Safflor yellow，SY)，其含量为20％-30％。药理实验证实，SY是主要的有效活性成分，SY中羟基红花黄色素A(hydroxysafflor yellow A，HSYA)含量较高，具有药理效应代表性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的配方简单、配伍合理、药效显著的中药组合物。
本发明还提供了上述中药组合物的用途。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种中药组合物，其特点是，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，(1)红景天提取物1～20重量份；(2)以下原料中的一种或二种，红花提取物1～20重量份；丹参提取物1～20重量份。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。所述的一种中药组合物，其特点是，原料红景天经提取精制后获得的提取物，或者原料红景天提取物中含有红景天苷和酪醇，其中，红景天苷和酪醇在红景天提取物中含量不低于10％。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。所述的一种中药组合物，其特点是，红景天提取物中红景天苷和酪醇在红景天提取物中含量不低于50％。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。所述的一种中药组合物，其特点是，原料红花经提取精制后获得的提取物，或者原料红花提取物中含有羟基红花黄色素A，其中，羟基红花黄色素A在红花提取物中含量不低于50％。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。所述的一种中药组合物，其特点是，原料丹参经提取精制后获得的丹参提取物，或者原料丹参提取物中含有多种水溶性酚酸类物质，其中，丹参总酚酸在红花提取物中含量不低于50％。
本发明所述的中药组合物可以用来制备治疗老年性痴呆、脑卒中和冠心病心绞痛药物中的用途。
本发明所称的红景天提取物、红花提取物和丹参提取物是指市售的红景天提取物、红花提取物和丹参提取物，或者是原料红景天、红花和丹参按现有技术中所公开的任何一种工艺提取所得的有效部位含量符合技术要求的红景天提取物、红花提取物和丹参提取物。
本发明中药组合物的剂型可以选用药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、喷雾剂、凝胶剂、凝胶吸入剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、脂质体注射剂，靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
本发明中药组合物的质量控制方法中，红景天苷的测定法如下(1)色谱条件；色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相水一甲醇一乙睛70∶25∶5；流速0.5ml/min；检测波长275nm；(2)对照品溶液的制备；精密称取105℃干燥至恒重的红景天苷、酪醇对照品各5mg，置10mL量瓶中，以甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；(3)供试品溶液的制备；精密称取105℃干燥至恒重的本品10mg置10mL量瓶中，以甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；(4)测定法；精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，测定，即得；本发明一种中药组合物的质量控制方法中，红花黄色素的测定法如下(1)色谱条件色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相山A和B组成.A为甲醇，B为0.5％乙酸水溶液.梯度洗脱程序0～20min，A∶B(40∶60)～A∶B(80∶20)；进样量10μL；流速1.0ml./min；柱温30℃；检测波长402nm。
(2)对照品溶液的制备取轻基红花黄色素A对照品5mg，精密称定，加水定容至10mL.混匀.作为对照品溶液，4℃冰箱保存备用。
(3)红花提取物供试样品溶液的制备取红花提取物0.1g，精密称量，置100mL容量瓶中，加入80mL水，超声处理5min，加水定容至100mL，过滤，取过滤液作为样品溶液。
(4)测定方法分别吸取上述对照品溶液和样品溶液各10μL.注入液相色谱仪.测定轻基红花黄色素A的峰面积，按外标法计算其含量。
本发明一种中药组合物的质量控制方法中，丹参总酚酸的测定法如下(1)标准曲线的绘制取干燥至恒重的原儿茶醛对照品16mg.精密称定，用无水乙醇配成128μg/mL的对照品溶液。分别吸取对照品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 mL于10mL量瓶中，无水乙醇定容。随行溶剂做空白.用紫外——可见分光光度计于281nm依次测定吸光度。以含量C为纵坐标，吸光度A为横坐标，绘制标准曲线。
(2)样品溶液的制备取已制备好的丹参提取物20mg，精密称定，置量瓶中加无水乙醇30ml，超声处理20min，溶液过滤后用无水乙醇定容于50mL。量瓶中.作为样品贮备液。按此法平行制备3份。
(3)样品测定分别精密吸取贮备液0.5mL于10mL量瓶中加无水乙醇至刻度，摇匀。随行溶剂做空白。于281nm依次测定吸光度。根据标准曲线计算样品溶液的总酚酸含量。
本发明采用红景天、丹参和/或红花组成复方，以其提取物制备成药物制剂，能够从心肌缺血保护、抑制血小板凝聚、梗塞脑细胞保护、溶解血栓等方面协同作用，具有较高药物疗效。本发明组合物配方简单、配伍合理，质量可控。
具体实施例方式
实施例1。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天 5重量份；红花 5重量份；丹参5重量份。
其制备方法是，按常规工艺提取出原料的有效成份，加入药物辅料，按常规工艺制成胶囊，用于治疗老年性痴呆。
实施例2。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天 1重量份； 红花1重量份。
其制备方法是，按常规工艺提取出原料的有效成份，加入药物辅料，按常规工艺制成片剂，用于治疗脑卒中。
实施例3。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天 20重量份；丹参20重量份。
其制备方法是，按常规工艺提取出原料的有效成份，加入药物辅料，按常规工艺制成口服液，用于治疗冠心病心胶痛。
实施例4。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，
红景天10重量份；丹参10重量份。
其制备方法是，按常规工艺提取出原料的有效成份，加入药物辅料，按常规工艺制成口服液，用于治疗冠心病心胶痛。
实施例5。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天提取物 5重量份；红花提取物5重量份；丹参提取物5重量份。
其制备方法是，取原料加入药物辅料，按常规工艺制成注射剂，用于治疗冠心病心胶痛。
实施例6。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天提取物 1重量份；红花提取物1重量份。
其制备方法是，取原料加入药物辅料，按常规工艺制成注射剂，用于治疗冠心病心胶痛。
实施例7。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天提取物 10重量份；丹参提取物10重量份。
其制备方法是，取原料加入药物辅料，按常规工艺制成注射剂，用于治疗脑卒中。
实施例8。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天提取物 20重量份；丹参提取物20重量份。
其制备方法是，取原料加入药物辅料，按常规工艺制成注射剂，用于治疗脑卒中。
实施例9。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天 10 重量份；红花10 重量份；丹参10 重量份。
其制备方法是，按常规工艺提取出原料的有效成份，原料红景天经提取精制后获得的提取物中含有红景天苷和酪醇，其中，红景天苷和酪醇在红景天提取物中含量为10％；原料红花经提取精制后获得的提取物中含有羟基红花黄色素A，其中，羟基红花黄色素A在红花提取物中含量为50％；原料丹参经提取精制后获得的丹参提取物中含有多种水溶性酚酸类物质，其中，丹参总酚酸在丹参提取物中含量为50％；加入药物辅料，按常规工艺制成冻干粉针剂，用于治疗老年性痴呆。
实施例10。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天 3重量份；红花 3 重量份；丹参3重量份。
其制备方法是，按常规工艺提取出原料的有效成份，原料红景天经提取精制后获得的提取物中含有红景天苷和酪醇，其中，红景天苷和酪醇在红景天提取物中含量为50％；原料红花经提取精制后获得的提取物中含有羟基红花黄色素A，其中，羟基红花黄色素A在红花提取物中含量为60％；原料丹参经提取精制后获得的丹参提取物中含有多种水溶性酚酸类物质，其中，丹参总酚酸在丹参提取物中含量为60％；加入药物辅料，按常规工艺制成颗粒剂，用于治疗老年性痴呆。
实施例11。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天提取物7重量份；
红花提取物7量份；丹参提取物7重量份。
原料红景天提取物中含有红景天苷和酪醇，其中，红景天苷和酪醇在红景天提取物中含量为30％；原料红花提取物中含有羟基红花黄色素A，其中，羟基红花黄色素A在红花提取物中含量为70％；原料丹参提取物中含有多种水溶性酚酸类物质，其中，丹参总酚酸在丹参提取物中含量为65％。取原料，加入辅料，制成胶囊，用于治疗老年痴呆。
实施例12。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天提取物 15 重量份；红花提取物15 重量份；丹参提取物15 重量份。
原料红景天提取物中含有红景天苷和酪醇，其中，红景天苷和酪醇在红景天提取物中含量不低于80％；原料红花提取物中含有羟基红花黄色素A，其中，羟基红花黄色素A在红花提取物中含量80％；原料丹参提取物中含有多种水溶性酚酸类物质，其中，丹参总酚酸在丹参提取物中含量80％。取原料，加入辅料，制成注射剂，用于治疗老年痴呆。
实施例13。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天提取物 15重量份；红花提取物15重量份。
其制备方法是，取原料加入药物辅料，按常规工艺制成注射剂，用于治疗冠心病心胶痛。
实施例14。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天提取物10重量份；
红花提取物10重量份。
其制备方法是，取原料加入药物辅料，按常规工艺制成注射剂，用于治疗冠心病心胶痛。
实施例15。一种中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，红景天提取物 20重量份；红花提取物20重量份；丹参提取物20重量份。
原料红景天提取物中含有红景天苷和酪醇，其中，红景天苷和酪醇在红景天提取物中含量不低于80％；原料红花提取物中含有羟基红花黄色素A，其中，羟基红花黄色素A在红花提取物中含量80％；原料丹参提取物中含有多种水溶性酚酸类物质，其中，丹参总酚酸在丹参提取物中含量80％。取原料，加入辅料，制成注射剂，用于治疗老年痴呆。
实验例1。以下的发明人所做的组合物的药效学研究实验。
A组红景天提取物、丹参提取物。
B组红景天提取物、红花提取物。
C组红景天提取物、红花提取物、丹参提取物。
(1)老年性痴呆模型大鼠的影响。
1.1对学习记忆能力和空间探索能力的影响。结果表明，随着训练天数的增加，各组大鼠的潜伏期均缩短，第1、2两天各组大鼠潜伏期无显著性差异，第3天开始出现显著性差异。模型组与空白组比较潜伏期明显延长，跨越平台的次数减少(P＜0.01)；灌胃给药各组大鼠的潜伏期显著短于模型组，差异显著(P＜0.01)。实验结果见表1。
表1对水迷宫实验潜伏期和跨越平台次数的影响
注与空白对照组相比，△△p＜0.01。与AD模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
1.2对老年性痴呆模型大鼠脑组织中SOD活性，MDA含量的影响结果表明，AD模型组与空白对照组比较SOD活性明显降低，MDA含量升高，(P＜0.01)；灌胃给药各组大鼠SOD活性和AD模型组相比均有不同程度的升高，MDA含量均有不同程度的降低，和AD模型组相比较，差异显著。结果见表2。
表2对老年性痴呆模型大鼠脑组织中SOD活性，MDA含量的影响
注与空白对照组相比，△△p＜0.01。与AD模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
(2)对老年痴呆大鼠海马神经递质的影响。
模型组海马Ach含量显著低于假损伤组，差异显著(P＜0.01)；经过20d的药物灌胃治疗后，灌胃给药各药物组海马Ach含量均高于模型组，具有统计学差异(P＜O.01)。结果见表3。
表3对大鼠海马Ach、5-HT和NE含量的影响
注与空白对照组相比，△△p＜0.01。与AD模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
(3)对小鼠老年痴呆模型的影响。
对老年痴呆小鼠主动学习记忆的影响与正常对照组相比，模型对照组小鼠测试阶段主动回避潜伏期(T1)及主动回避次数(N1)明显减少，而被动回避潜伏期(Ts)及被动回避次数(Ns)明显增加，具有显著的统计学意义(P＜0.01)，表明老年痴呆模型造模成功；和模型对照组比较，ig给药组可以显著升高(T1)和(N1)，降低(Ts)和(Ns)，差异显著(P＜0.01)。结果见表4。
表4对老年痴呆小鼠主动学习记忆的影响
注与空白对照组相比，△p＜0.05，△△p＜0.01。与AD模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
(4)静脉注射(iv)对动物脑缺血的保护作用4.1 iv对大鼠实验性局灶性脑缺血的保护作用4.1.1v对局灶性脑缺血大鼠脑功能、梗塞率和脑含水量的影响取雄性SD大鼠80只，体重300-400g，按体重随机分为8组，分别为A组、B组、C组、溶媒对照组，阳性对照尼膜同注射液组0.2mg/kg、假手术组及缺血模型对照组(均给以等量生理盐水0.6ml/100g)。于实验前四天，每天尾静脉注射给药一次，第四天最后一次于缺血前30分钟给药。参考Longa等人的方法，采用颈内动脉线栓法制备大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型。大鼠用10％水合三氯乙醛(300mg/kg)ip麻醉，仰卧恒温手术台上颈部正中切口，暴露右侧颈总动脉，向外牵引二腹肌及胸锁乳突肌，由颈总动脉分叉处向头端依次游离，结扎并剪断颈外动脉的分支枕骨下动脉和甲状腺上动脉，在颈外动脉远端结扎，切断颈外动脉使其主干游离备用，然后分离颈内动脉，用丝线在颈外动脉根部打一松扣，夹闭颈总动脉和颈内动脉。将尼龙线(长4cm，直径0.26mm)经颈外动脉主干切口，缓慢向颈内动脉入颅方向推进，以颈总动脉分叉处为标记，推进20mm左右时感到阻力，即达到了较细的大脑前动脉内，阻断了MCA的所有血供来源，扎紧颈外动脉根部松扣。一小时后，拔出尼龙线，扎紧动脉残端。缝合皮肤，完成MCAO导致局灶性脑缺血-再灌模型。假手术组大鼠麻醉后，仅暴露颈内外动脉分叉，不闭塞MCA。
术后24h按Bederson的方法对动物的行为缺陷进行分级评分，标准如下0级未观察到神经症状；1级提尾悬空时，动物的手术对侧前肢表现为腕肘屈曲，肩内旋，肘外展，紧贴胸壁；2级将动物置于光滑平面上，推手术侧肩向对侧移动时，阻力降低；3级动物自由行走时向手术对侧环转或转圈；4级；软瘫，肢体无自发活动。
MCAO 24h后，断头处死大鼠，取出全脑，左右脑分别切开，称重。在右脑视交叉及其前后各2mm处，做冠状切，脑切片于1％TTC溶液中避光37℃孵育25分钟，用眼科镊分离苍白区(梗塞区)和非苍白区(正常区)，计算梗塞百分比如下梗塞百分比(％)＝苍白区重量/(苍白区重量+非苍白区重量)×100％
将染色后的脑组织置于110℃烘箱烘干，对照大脑湿重求出脑含水量如下脑组织含水量(％)＝(1-脑组织干重/脑组织湿重)×100％由表可知，A、B、C三组组合物注射液iv，均能使MCAO大鼠的脑卒中评分降低(P＜0.01)，MCAO梗塞范围缩小(P＜0.01)，脑组织含水量减少(P＜0.01)。
组合物注射液iv对局灶性脑缺血大鼠神经行为、脑梗塞率和脑含水量的影响(x±s，n＝10)
*p＞0.05，**p＜0.05，**p＜0.01 vs模型对照◇p＞0.05，◇◇p＜0.05，◇◇◇p＜0.01 vs假手术组4.1.2组合物注射液对局灶性脑缺血大鼠脑组织学的影响取雄性大鼠40只，300-400g，随机分为每组5只，给药及手术方法如前。MCAO后24h断头处死大鼠，取出全脑于10％甲醛溶液中固定。标本于腊制模具中切片后作H.E.染色，对大脑皮层海马进行病理组织学检查。结果由病理切片报告和照片所示假手术组各例脑组织神经元及胶质细胞正常，核膜清楚，核仁明显，未见神经变性、坏死及炎细胞浸润等明显病理改变。
缺血模型组各例脑组织均见神经元结构模糊，胞体肿胀，尼氏小体减少或消失，出现不同程度的核深染，核固缩，核溶解，核体不规则，并见明显软化灶形成。
A、B、C三组组合物注射液，大脑皮质锥体细胞和脑实质神经细胞的核固缩、核溶解程度比缺血对照组明显减轻，软化灶减少。其中高剂量效果比较显著，而低剂量组的效果不明显。尼膜同注射液对照组也对脑缺血造成的脑组织损伤有明显保护作用。
4.2 组合物注射液iv对大鼠实验性弥散性完全性脑缺血的保护作用取雄性SD大鼠80只，体重300-400g，随机分为8组，每组10只。分为A组、B组、C组、，尼膜同注射液组0.2mg/kg，、模型对照组和假手术组(均给以等量生理盐水0.6ml/100g)。于实验前三天，每天尾静脉注射一次。第三天给药后30min，用10％水合氯醛麻醉(300mg/kg，ip)。然后制作大鼠急性完全性脑缺血模型。于枕骨下作1cm左右切口，于正中分离两侧背阔肌及斜方肌，暴露第一颈椎左右两个横突孔，以电烙铁插入横突孔烫闭双侧椎动脉。24h后最后一次给药，乙醚麻醉状态下切开颅顶皮肤，于矢状缝与冠状缝相交及颞骨与人字缝相交处分别埋植脑电极，接于SJ-42多导生理记录仪，以在试验过程中记录大鼠的脑电图(EEG)及翻正反射恢复时间。将大鼠背位固定，分离双侧颈总动脉。于给药后30min大鼠清醒状态下用带硅胶管的小动脉夹夹闭双侧颈总动脉，可见大鼠意识和翻正反射消失，眼变白，竖毛，呼吸加快。30min后去除动脉夹，造成再灌注模型，再灌同时股静脉注射60mg/kg伊文思蓝。60min后大鼠断头取脑，然后用生理盐水和丙酮混合液(3∶7v/v)制成10％匀浆(W/V)，密封放置过夜后，2500rpm离心15min，取上清液，以生理盐水-丙酮混合液调零，在620nm处测吸光度表示脑组织中伊文思蓝含量[以生理盐水-丙酮混合液为溶剂建立伊文思蓝吸光度值与浓度的标准曲线]，以此反映该药对脑血管通透性的影响。结果由表、所示，A、B、C三组组合物注射液连续静脉注射4天可剂量相关性地缩短四动脉结扎-再灌所致全脑弥散性缺血大鼠的EEG和翻正反射恢复时间，降低脑匀浆伊文思蓝含量。说明组合物注射液能够保护缺血后的脑功能，降低毛细血管通透性。
表 组合物注射液iv对大鼠实验性弥散性完全性脑缺血的保护作用(n＝10，
*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01 vs模型对照组◇p＞0.05，◇◇p＜0.05，◇◇◇p＜0.01 vs假手术组
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，(1)红景天提取物1～20重量份；(2)以下原料中的一种或二种，红花提取物 1～20重量份；丹参提取物 1～20重量份。
2.根据权利要求1所述的一种中药组合物，其特征在于，原料红景天提取物中含有红景天苷和酪醇，其中，红景天苷和酪醇在红景天提取物中含量不低于10％。
3.根据权利要求2所述的一种中药组合物，其特征在于，红景天提取物中红景天苷和酪醇在红景天提取物中含量不低于50％。
4.根据权利要求1所述的一种中药组合物，其特征在于，原料红花提取物中含有羟基红花黄色素A，其中，羟基红花黄色素A在红花提取物中含量不低于50％。
5.根据权利要求1所述的一种中药组合物，其特征在于，原料丹参提取物中含有多种水溶性酚酸类物质，其中，丹参总酚酸在红花提取物中含量不低于50％。
6.权利要求1-5中任何一项所述的中药组合物在制备治疗老年性痴呆、脑卒中和冠心病心绞痛药物中的用途。
全文摘要
本发明是一种中药组合物，其特征在于，它是由以下重量配比的原料制成的药剂，(1)红景天或红景天提取物1～20重量份；(2)以下原料中的一种或二种，红花或红花提取物1～20重量份；丹参或丹参提取物1～20重量份。本发明采用红景天、丹参和/或红花组成复方，以其提取物制备成药物制剂，能够从心肌缺血保护、抑制血小板凝聚、梗塞脑细胞保护、溶解血栓等方面协同作用，具有较高药物疗效。本发明组合物配方简单、配伍合理，质量可控。
文档编号A61P25/00GK1977890SQ20051012282
公开日2007年6月13日 申请日期2005年11月29日 优先权日2005年11月29日
发明者李明慧, 丁岗 申请人:江苏中康药物科技有限公司