专利名称：作为儿茶酚胺前体药物的苯乙胺和稠环变体及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为生产儿茶酚胺尤其是儿茶酚乙胺的新前体药物成分的新的化学化合物，涉及它们的制备方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。
背景技术：
神经变性疾病在老年人群中逐渐流行。一种通常在50到80岁之间发作的特殊的神经变性疾病就是帕金森病。帕金森病是一种特征为震颤和行走、运动和协调困难的大脑疾病。
帕金森病似乎是由大脑黑质层致密区的含多巴胺的神经元渐进性退化所引起的。多巴胺是一种大脑细胞用来传递冲动以控制或调节外周肌肉运动的神经递质。含多巴胺神经元的丧失会导致从人体所得到的多巴胺的量下降。多巴胺的不足被认为是扰乱了多巴胺和其他神经递质如乙酰胆碱之间的平衡。当多巴胺含量下降时，神经细胞就不能适当地传递冲动，造成肌肉控制和功能的丧失。
目前，帕金森病是无法治愈的。通常的疗法目的是控制帕金森病的症状，主要通过用可代谢为多巴胺的L-DOPA替换多巴胺或者通过给予可促进多巴胺受体的化学试剂的方法。目前减缓该疾病发展的疗法包括化合物类如选择性单胺氧化酶抑制剂deprenyl(司来吉兰(Selegeline))和似乎可以增加多巴胺摄取到突触前神经元的化合物金刚胺。
已知一些羟基化(单-酚类或儿茶酚类)苯基乙胺(如形成半刚性/刚性环系统部分)具有有用的多巴胺能活性。但是，由于它们生物利用度低或没有生物利用度(首次通过作用高)而限制了它们的临床应用。
已有报道(+)-5-酮基-2-N，N-双-正丙基-氨基-四氢化萘((+)-5-酮基-DPATT(通式A))在大鼠体内具有多巴胺能作用。但是，在体外这种化合物的结合却没有发生，即(+)-5-酮基-DPATT本身对DA受体没有亲和力。所以，它在显示其作用前必须被激活。这一点已经被Steven Johnson在1994年公开在美国MI州的Ann Arbor的当地药物化学会议的海报上。在该海报上没有提到儿茶酚胺的形成。但是，这只是推测，没有显示活性药物是(+)-5-OH-DPTA(参见以下通式B)。所以，本发明附带了包括在总体要求的通式I结构中的通式II的化合物。
近年来，大量药理学、生物化学和电生理学证据已经提供了有利于位于多巴胺能神经元中和属于DA受体亚组的D2受体的中心自动调节多巴胺(DA受体)特殊群存在的相当的支持。这些受体是可调节神经冲动流和递质合成并且调节从神经末梢所释放的DA的量的部分体内平衡机理。最近，Sokoloff等在Nature，347 146-51(1990)提出了称作D3的新型多巴胺受体的存在。在一系列筛选分类和非标准的精神抑制药中，优选的多巴胺自身受体拮抗剂(+)-AJ76和(+)-UH232对D3部位具有最大的优选。D3受体似乎都占有了突触前和突触后，并且其区域分布(高度优选肢体大脑区)不同于D1和D2受体的分布。
在临床上，对中枢DA转运起激动剂或拮抗剂作用的药物可有效治疗各种中枢神经系统疾病如帕金森病、神经病、亨廷顿病和其他识别机能障碍。
例如，在帕金森病中，通过增加突触后DA受体的刺激能够恢复黑质-新纹状体的机能低下(参见上文)。在精神分裂症中，通过实现突触后DA受体刺激的降低而使病情正常化。典型的抗精神病药物能够直接阻断突触后DA受体。也可以通过抑制对维持足够的神经传递、转运机理和递质合成所必需的神经元内突触前物质来达到相同的作用。
直接DA受体激动剂如阿朴吗啡(混合的DA D1/D2激动剂)能够激活DA的自身受体以及突触后的DA受体。当阿朴吗啡以低剂量给药时，自身受体的刺激作用似乎是占主要地位，而在较高剂量时，通过提高突触后受体刺激在重要性上超过了对DA传递的缓解。低剂量的阿朴吗啡抗人的精神抑制和运动障碍的作用可能是由于这种DA受体激动剂的自身受体-刺激剂特性的缘故。这些事实暗示了对中枢神经DA自身受体具有高选择性的DA受体刺激剂将会在治疗精神疾病中具有价值。
目前已经开发出在DA自身受体中具有优先拮抗作用的化合物，Johansson等，J.Med.Chem.，28，1049(1985)。这类化合物的例子是(+)-顺式-1S，2R-5-甲氧基-1-甲基-2-(N-正丙基氨基)四氢化萘((+)-1S，2R-AJ76)和(+)-顺式-1S，2R-5-甲氧基-1-甲基-2-(N，N-二正丙基氨基)四氢化萘((+)-1S，2R-UH232)。这些化合物在生物化学方面发挥着典型DA拮抗剂例如氟哌啶醇的作用。所以，它们能够在由NSD1015阻断芳香氨基酸脱羧酶后提高正常动物的多巴胺的累积并且它们还能够提高DA代谢物DOPAC和HVA的水平(无NSD1015治疗)。尽管如此，在功能方面，在有关行为的试验中(光细胞能动性测量计)，它们显示出刺激特性，例如它们能够增加运动活性。此外，总体的行为观察显示这些化合物在一定剂量能够诱发嚼齿动物弱的传统的多巴胺能刻板的行为如鼻吸气和后肢站立。
对多巴胺能转换的增加有益的疾病可能是老年病，其用来预防身心反应迟钝和抑郁和改善意识功能(例如识别)。它对抑郁患者具有作用。它可以作为减食欲剂用于肥胖。它还能够改善极轻度的大脑机能不良(MBD)、发作性睡眠症和精神分裂症的不良症状，此外，还有阳痿、勃起机能障碍和多动腿。因此，改善性功能是另外一种适应症(可用于男性和女性)。
发明概述本发明的目的就是提供可在体内独特地代谢成具有激动、部分激动、反向激动和/或拮抗作用的强的多巴胺受体配体的儿茶酚胺衍生物的新的前体药物。
按照本发明，现在提供具有通式(I)的新化合物 式I其中环B、C、D和E可以存在或不存在，如果存在的话，它们是以A+C、A+E、A+B+C、A+B+D、A+B+E、A+C+E、A+B+C+D或A+B+C+D+E的方式与A结合，环B、C和E是脂族环而环D可以是脂族环或芳香环/杂芳环，并且其中的X是形成环E的-(CH2)m-，其中m是1-3的整数，或者，当没有环E时，基团R1与氮原子结合，其中R1选自于由氢原子、烷基或1到3个碳原子的卤代烷基、3到5个碳原子的环烷基(烷基)(即，包括环丙基、环丙基甲基、环丁基和环丁基甲基)组成的组，并且Y是形成环C的-(CH2)n-，其中n是1-3的整数，或者，当没有环C时，基团R2与氮原子结合，其中R2选自于由氢原子、烷基或1到7个碳原子的卤代烷基、3到7个碳原子的环烷基(烷基)、3到6个碳原子的链烯基或链炔基、芳烷基、在烷基部分有1到3个碳原子的杂芳烷基，当芳基/杂芳基核可以被取代，如果环B、C、D和E不存在时，NR1R2不是二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙炔基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和N-羟基丙基-N-甲基氨基，及其与药学上可接受的酸或碱形成的盐。
这样排除的化合物本身是已知的，但它们的治疗用途以前没有公开过。
这样本发明提供了下列类别的基于环A到E不同结合的化合物
其中R1、R2、m和n如上所定义。
环A到E的优选组合是A+B+C(通式Ie)、A+B+C+D(通式Ig)、A+B+E(通式If)、A+E(通式Ib)和A+C+E(通式Id)，最优选的组合是A+B+C(通式Ie)。
R1和R2的优选含义是正丙基。
对于本领域普通技术人员来说显而易见的是本发明化合物含有一个或好几个手性中心。通式I的化合物在脂肪环部分含有不对称碳原子。本发明的范围包括纯化形式的通式I化合物的全部(理论上可能的)R/S-组合。通常，通式I分子越平坦它作为多巴胺能激动剂越有效，只要它有适当的正烷基取代基。通式I的平坦分子是具有反式-稠合环系统的那些。
由于外消旋体的药物活性或在本发明分子手性碳原子上的不同的R/S组合可以有差异，理想的是尽可能使用纯“手性”形式(例如下文给出的实施例)。在这些情况中，最终产物或其他甚至是中间体都能够通过本领域普通技术人员已知的化学或物理方法拆分成对映体化合物或甚至其本身可用于合成。
通式Ia-h的化合物的优选绝对构型
其中R1、R2、m和n如上所定义。
本发明的前体药物对下列疾病的治疗显示出有用的治疗作用例如(在中枢神经系统疾病(CNS))帕金森病、精神病(精神分裂症)、亨廷顿病、阳痿；(在外周)肾衰竭、心力衰竭和高血压。治疗活性的儿茶胺类的其他领域是肾上腺素能、抗肾上腺素能化合物。
本发明的一些化合物具有突触前和突触后拮抗作用。具有更多突触后作用的化合物能够用于缓解精神分裂症的症状(阳性和阴性两种)并用于恢复药物成瘾性。在本文中所研究的其他疾病是“时差综合症”、睡眠失调和帕金森早期阶段。本发明化合物的其他适应症是与紊乱的识别有关的疾病例如亨廷顿病和阿尔茨海默病。
用本发明化合物适当制剂能够治疗的除了帕金森病外的其他疾病/病情是多动腿综合征(RLS)、勃起机能障碍(男性的阳痿)和例如绝经妇女的性刺激(阴道润滑和阴蒂勃起的刺激)。在自发受体剂量范围内，相应的本发明化合物低的血浆和纹状体组织浓度也能够用于治疗精神病(例如精神分裂症；参见上文)。
本文这里所提到的疾病对本发明不形成限定，这样，包括DA能系统的其他疾病状态也可以适合用本发明化合物治疗。
在体内的CNS和/或外周，通式I的化合物可以转化成它们相应的“内装的”3，4-二-OH-苯基乙胺(通式II)
式II其中X、Y、R1、R2、m和n上述相关的通式I中所定义。
在口服和非肠道给予通式I化合物后，通式II的化合物可能出现在动物大脑细胞中。所以，按照本发明，申请人惊奇地发现上述通式I结构的环己酮-乙胺在体内可被生物激活，可能相应于3，4-二-OH-苯基乙胺(通式II)。
通式II的化合物也可以具有儿茶酚-O-甲基-转移酶(COMT)抑制特性，这是一种可以协同增加所产生的儿茶酚类的多巴胺能作用。
本发明化合物可以单独或作为药物组合物的一部分给予患者。
本文所用的术语“患者”是指包括人在内的所有动物。患者的例子包括人、嚼齿动物和猴子。
这样，按照本发明的其他方面，提供了一种含有上述所定义的但是当环B、C、D和E不存在时没有放弃NR1R2的含义的通式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂的药物组合物。
本发明药物组合物可以对患者口服、直肠、非肠道(静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)或作为颊或鼻喷雾剂给药。
优选的给药途径是口服，尽管也可以考虑非肠道和经皮给药。尤其是以皮肤贴剂等控制释放的制剂特别适合治疗老年患者。
适合肠道外注射的组合物可以含有生理上可接受的无菌含水或不含水溶液、分散液、悬浮液或乳浊液以及再配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。适当的含水和不含水载体、稀释溶剂或载体的例子包括水、乙醇、多元醇类(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、及其适当的混合物、植物油(如橄榄油、芝麻油和硫化油(viscoleo))和可注射的有机酯类如油酸乙酯。通过使用包衣如卵磷脂、通过保持在分散液中所需的颗粒大小和通过表面活性剂能够维持适当的流动性。
这些化合物也含有辅剂如防腐剂、乳化剂和分散剂。加入各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等可以预防微生物的作用。理想的是它也可以包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶可以带来可注射的药物形式的延迟吸收。
给予一般年龄患者人群并治疗该病情时，本发明化合物的经口运送是优选的。口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种常用惰性赋型剂(或载体)混合，这些赋型剂如柠檬酸钠或磷酸氢钙或(a)填充剂或膨胀剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些络合的硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收加速剂，例如季铵化合物类，(g)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂中，剂型中也可以含有缓冲剂。
相似类型固体组合物也可以在软和硬填充明胶胶囊中使用这类赋型剂如乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇等作填充剂。
固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用包衣和外壳如肠包衣和其他本领域熟知的制备。它们含有遮盖剂并也能在肠道某一部分以延迟方式释放活性化合物或化合物类。能够使用的包埋组合物的例子是聚合物和蜡类。该活性化合物也能够用于微型胶囊形式，如果需要的话，含有一种或多种上述赋型剂。缓控释放制剂也是优选的，它包括渗透泵和分层运送系统。
口服的液体剂型包括药学上可接受的乳浊液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，该液体剂型还含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油类如特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、硫化油(viscoleo)、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯类或这些物质的混合物等。
除了惰性稀释剂外，组合物也能够包括辅料如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
悬浮液中除了活性成分外还可以含有悬浮剂如乙氧化异十八烷醇类、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(metahyroxide)、膨润土琼脂-琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
直肠给药的组合物优选是栓剂，栓剂的制备是将本发明化合物与适当的非刺激性赋型剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而成，该栓剂在常温下是固体但在体温下是液体，所以，可以在直肠或阴道中熔化并释放出活性成分。
本发明化合物局部给药的剂型包括膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。在无菌条件下根据需要将该活性成分与生理上可接受的载体和防腐剂、缓冲液或抛射剂混合。眼科制剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明的范围内。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的那些氨基酸加成盐，它们属于明显的医疗判断范围内，是适合用于与患者组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，相称的合理效益/风险比，并且如果可能的话，对它们的目的用途以及本发明化合物的两性离子形式有效。术语“盐类”是指通式I化合物的相对无毒性的无机和有机酸的加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最后的分离和纯化过程中就地制成，或者通过将纯化的游离形式的化合物分别与适当的有机或无机酸反应并分离这样得到的盐来制得。典型的盐包括氢溴酸盐、氢氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、sstarate、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘基化物(naphthylate)、甲磺酸盐(mesylate)、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂酰硫酸盐等。这些盐可包括基于碱金属和碱土金属的阳离子如钠、钾、钙、镁等，以及非毒性铵、季铵和胺阳离子包括但不限定为铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺等(参见，例如，S.M.Berge等，“药用盐”，J.Pharm.Sci.，1977；661-19，在本文将其引用为参考)。此外，本发明化合物能够以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的非溶剂化以及溶剂化形式存在。对本发明的目的来说，一般认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
按照本发明的另外一方面，给需要治疗的患者提供了治疗帕金森病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的上述所定义的任何一个通式Ie、If和Ig的化合物或其药学上可接受的盐。
“治疗有效量”是指当对患者给药后能够缓解帕金森病症状的通式I化合物的用量。
本领域普通技术人员很容易会鉴别出患有帕金森病的患者。例如，患者的症状包括但不限定为震颤和/或摇晃并且行走、其他运动和协调困难。
按照本发明的另外一方面，给需要治疗的患者提供了一种治疗精神分裂症的方法，它包括给予患者治疗有效量的上述所定义的任何一个通式Ib和Id的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物能够以每天大约0.01到大约1,000mg范围的剂量水平给患者给药。对体重大约为70千克的成人来说，优选每天每千克体重大约0.001到大约100mg范围的剂量。但是所用的具体剂量是可以改变的。例如，剂量可以根据多种因素包括患者的要求、所治疗病情的严重程度和所用化合物的药理活性来决定。对特定患者适宜剂量的决定对本领域普通技术人员来说都是熟知的。
此外，本发明包括了使用标准有机合成技术包括组合化学或者通过生物方法如通过代谢制得的化合物。下面所列的实施例目的是为了详细说明本发明的特定实施方案而不是用任何方式用来限定说明书包括权利要求书的范围的。
本发明方法中所用的通式I化合物出于几种原因而是理想适合的。首先，这些化合物是稳定的，可以成为优良的口服给药候选者。其次，这些化合物作用时间长，因此能够用较少给药间隔获得有效治疗，这对老年患者来说是非常重要的。第三，本发明的化合物有优良的口服生物利用度。
按照本发明的又一方面，提供了如上所述通式I但在环B、C、D和E不存在时没有放弃NR1R2的含义的化合物及其药学上可接受的盐用于治疗用途。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的通式I但在环B、C、D和E不存在时没有放弃NR1R2的含义的化合物及其药学上可接受的盐用于生产治疗帕金森病、神经病、亨廷顿病、阳痿、肾衰竭、心力衰竭或高血压的药物组合物的用途。
下列详细的实施例详细说明了制备化合物的通用合成技术以及一些确定本发明化合物功效所用的生物测定法。
实施例(烷基化)多巴胺前体药物方案1)(烷基化)多巴胺的前体药物
试剂(a)CH-2＝CHMgBr；(b)R1R2NH，Cs2CO3(c)CH≡CMgBr；(d)NaBH3CN 下面的步骤表示Birch还原。
实施例1.3-(2-二丙基氨基-乙基)-环己-2-烯酮(GMC6598)将3-乙烯基-环己-2-烯酮(0.75g，6.1mmol)(按照Nasarow的方法制得的)溶于乙腈(1mL)并且在Cs2CO3(50mg)后加入二丙胺(1.5g，16mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时后，将其再用二乙胺(100mL)稀释、过滤并蒸发至干。真空(175℃，0.01mHg)蒸馏残余物得到淡黄色油，再将其转化成盐酸盐。从异丙基醚/异丙基醇重结晶得到1.2g，4.6mmol(75％)，mp95-97℃.IR(KBr)2962，2613，1667；1H-NMR(CDCl3)δ5.84(d，1H)，2.65(m，2H)，2.27-2.60(m，9H)，1.99(m，2H)，1.39-1.51(m，5H)，0.86(t，6H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ198.2，163.5，124.9，54.2，50.1，35.7，33.7，28.4，21.2，18.5，10.4ppm；MS(EI)m/z 223(M+).
实施例2.3-(2-二乙胺基-乙基)-环己-2-烯酮(GMC6608)使用与实施例1相同的步骤但使用二乙胺。在120℃/0.01mmHg下蒸馏得到无色油状物，再将其转化成盐酸盐。从异丙基醚/异丙基醇中重结晶得到1.3g，5.6mmol(91％)，mp148-149℃.IR(KBr)2948，2851，1661；1H-NMR(CDCl3)δ5.86(d，1H)，2.48-2.67(m，6H)，2.27-2.39(m，6H)，1.96(m，2H)，1.02(t，6H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ198.3，163.5，124.8，48.9，45.2，35.7，33.7，28.4，21.2，10.1ppm；MS(EI)m/z 195(M+).
实施例3.3-(2-二丁基氨基-乙基)-环己-2-烯酮(GMC6623)使用与实施例1相同的步骤但使用二丁基胺。通过柱色谱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化得到无色油，再将其转化成盐酸盐。从异丙基醚/异丙基醇中重结晶得到1.3g、5.6mmol(91％)，mp115-117℃。
IR(KBr)2959，2494，1661；1H-NMR(CDCl3)δ5.84(d，1H)，2.60(q，2H)，2.26-2.44(m，8H)，1.96(m，3H)，1.21-1.46(m，8H)，0.87(t，6H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ198.2，163.6，124.9，52.0，50.2，35.7，33.8，28.4，27.5，21.2，19.1，12.5ppm；MS(CI)m/z 252(M+1).
实施例4.3-(2-((2-苯基)乙基-丙基氨基)-乙基)-环己-2-烯酮(GMC6624)使用与实施例1相同的步骤但使用N-丙基-2-苯乙胺。通过柱色谱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化得到无色油，再将其转化成盐酸盐。从乙醚/乙醇中重结晶得到1.8g、5.6mmol(91％)，mp110-112℃。
IR(KBr)2937，2538，2442，1667；1H-NMR(CDCl3)δ7.15-7.83(m，5H)，5.95(s，1H)，3.07(t，2H)，2.83，(q，2H)，2.27-2.50(m，6H)，2.04(p，4H)，1.47-1.64(m，4H)，0.86(t，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ198.2，163.5，136.4，127.2，127.0，126.7，119.2，48.1，42.7，42.4，36.2，34.0，32.2，22.8，20.7，20.3，9.4ppm；MS(CI)m/z 286(M+1).
N-正丙基-3-(3，4-二-羟基苯基)吡啶前体药物方案2)3-APC(烷基吡啶儿茶酚)的前体药物
试剂(a)氯丙基-烷基胺；(b)NaBH3CN对于多巴胺前体药物，Birch还原的同样的可能性是存在的 实施例5a)3-乙炔基-2-环己烯-1-酮(GMC6573)在N2并搅拌下向0.5N溴化乙炔基镁的四氢呋喃(100mL)溶液中加入3-乙氧基-2-环己烯-1-酮(3.75g，26.8mmol)的四氢呋喃(12.5mL)溶液。在室温下将混合物搅拌20小时，并用1N HCl(200mL)将其酸化。搅拌15分钟后，用二氯甲烷(5×50mL)萃取酸相。将合并的有机提取物用水冲洗(2×50mL)并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到油状物，再用柱色谱层析法(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9)纯化得到黄色油，2.71g，22.6mmol，84％)。分析数据与文献数据相同。
b)3-(1-丙基-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-基)-环己-2-烯酮(GMC6602)将3-乙炔基-环己-2-烯酮(3.20g，26.8mmol)(来自上述a)和(3-氯-丙基)-丙基胺(4.50g，33.2mmol)混合于乙腈(50mL)中。加入Cs2CO3(100mg)和KI(200mg)并且将混合物在N2下回流10小时。冷却后，用水(50mL)稀释混合物并用二氯甲烷萃取(3×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。将所得到的暗色油用柱色谱层析法(硅胶，乙酸乙酯)纯化得到黄红色油。产量5.1g，23.3mmol(87％)。IR(neat)2932，2871，1589，1538，1157cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.84(s，1H)，5.69(s，1H)，3.04-3.12(m，4H)，2.44(t，2H)，2.33(t，2H)，2.18(t，2H)，1.83-2.03(m，4H)，1.49-1.64(m，2H)，0.87(t，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ197.0，158.5，140.1，112.1，102.4，56.6，44.3，35.6，23.6，21.4，20.2，20.1，19.7，9.6ppm；MS(CI)m/z 220(M+1).
c)3-(1-丙基-吡啶-3-基)-环己-2-烯酮(GMC6606)将3-(1-丙基-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-基)-环己-2-烯酮(5.0g，22.8mmol)(来自上述b))溶于THF(100mL)。在0℃以小部分导入NaBH3CN(1.9g，30.0mmol)后维持相同温度下加入醋酸(1.38mL，22.8mol)。加完后，在该温度下将混合物搅拌1小时并在室温下过夜。加完水(50mL)和饱和的NaHCO3水溶液(50mL)后，接着用二氯甲烷(5×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱层析法(硅胶，二氯甲烷/乙醇20∶1)纯化得到无色油，再将其转化成盐酸盐。从异丙醚中重结晶得到4.2g，17.5mmol(77％)，mp184-185℃。
IR(KBr)3396，2941，2469，1667，1455cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ5.83(s，1H)，3.85(d，2H)，2.29-2.56(m，7H)，1.23-2.17(m，10H)，0.88(t，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ198.4，165.1，123.4，59.0，55.6，51.9，41.6，36.0，27.3，26.9，22.8，21.2，17.6，10.2ppm；MS(EI)m/z 221(M+).
苯并[g]喹啉前体药物方案3)苯[g]喹啉前体药物
试剂(a)H2，Pd/C；(b)SOCl2，RNH2；(c)LiAlH4；(d)Li，NH3；(e)EtO2C(CH2)3P(Ph)3Br，KtOBu；(f)PPA。
或者不同的方法 实施例6a)3-(4-甲氧基苯基)-丙酸正丙酰胺(GMC6632)将3-(4-甲氧基苯基)-丙酸(8.8g，49mmol)在含有亚硫酰氯(6.6mL，90mmol)的二氯甲烷(200mL)回流1小时。蒸发挥发物，生成的油状物溶于二氯甲烷(100ml)。将其加入剧烈搅拌的5％NaOH水溶液(200ml)、二氯甲烷(100ml)和正丙胺(3.0ml，71mmol)的混合物中。搅拌1小时后，分层，水层用二氯甲烷(3×50ml)提取.合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥。蒸发溶剂，定量得到酰胺(10.7g，49mmol，100％)。IR(neat)cm-13300，2961；1734，1642；MS(EI)m/z 221(M+).
分析数据同文献数据。
b)N-(3-(4-甲氧基苯基)-丙基)-N-丙酰胺(GMC6633)向搅拌好的LiAlH4(8.0g，200mmol)四氢呋喃(100mL)混合液中滴加3-(4-甲氧基苯基)-丙酸正丁基酰胺(10.7g，49mmol)(来自上述步骤a))的四氢呋喃(100mL)溶液。回流12小时后，将混合液冷却到50℃并在保持回流条件下通过小心加入水(10mL)、5％NaOH水溶液(40mL)和水(20mL)来破坏过量的氢化物。过滤热浆液并用乙醇充分洗涤白色沉淀物。蒸发挥发物并将所得到的油溶于乙酸乙酯(50mL)，用0.5N HCl水溶液(4×50mL)萃取。向酸相中加30％的NaOH水溶液使其变成碱性(pH＝9)并用乙酸乙酯萃取(4×50mL)。将有机层合并、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至干得到油状物，在乙醚中分步结晶成盐酸盐。从丙酮/乙醚中重结晶得到白色片状(flacky)晶体物质。总收率(以游离碱计)9.9g，48mmol，98％，mp176-177℃。IR(neat)cm-12960，2772，1611，1514；1H-NMR(CDCl3)δ9.46(br s，1H)，7.16(d，2H)，6.90(d，2H)，3.72(s，3H)，2.82(br s，4H)，2.59(t，2H)，2.15(p，2H)，1.83(h，2H)，0.89(t，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ156.6，130.3，127.7，112.4，53.7，47.9，45.66，30.3，25.9，17.8，9.7ppm；MS(EI)m/z207(M+).
c)反式-N-丙基-7-酮基-1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-[6H]-喹啉(GMC6638)将N-(3-(4-甲氧基苯基)-丙基)-N-丙胺(6.15g，31.45mmol)(来自步骤b))溶于THF(60mL)和t-BuOH(4.65g，5.93mL，62.89mmol)中。混合物冷却到-60℃并导入液氮(60mL)。然后分小份逐渐加入Li金属(1.70g，0.24mol)并在-60℃将蓝色混合物搅拌4小时。加入MeOH/NH4Cl(饱和)水溶液(1∶1，20mL)后颜色消退并撤去冷却浴。蒸发NH3后，加入浓盐酸将溶浆pH调节到1并搅拌24小时。然后将混合物碱化到pH10(30％NaOH，T＜15℃)并加入固体NaCl直到有机层分离。用二氯甲烷(8×50mL)萃取该水溶液并将合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥。蒸发得到红色油，将其用柱色谱层析法(硅胶，二氯甲烷/乙醇，20∶1)纯化得到无色油(4.69g，24.05mmol，76％)。将样品转化成盐酸盐用于分析，mp148-150℃。
IR(KBr)2950，2384，1711，1464cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ3.10(dt，1H，J＝3.91Hz，9.52Hz)，1.23-1.80(m，7H)，1.93-2.72(m，10H)，0.84(t，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ210.4，59.5，54.3，46.3，36.6，36.0，33.7，26.8，23.6，22.7，18.0，10.3ppm；MS(EI)m/z 195(M+).
d)1-丙基-反式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氢苯并[g]喹啉-6-酮(GMC6650)和1-丙基-顺式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氢苯并[g]喹啉-6-酮(GMC6651)向冷却的(0℃)KOtBu(2.5g，25.6mmol)的干燥的用N2冲洗的二甲基甲酰胺(4mL)悬浮液中滴加(3-乙氧基羰基丙基)三苯基膦溴化物(12.9g，28.2mmol)的干燥的用N2冲洗过的二甲基甲酰胺(25mL)溶液。加完后，在0℃搅拌混合物30分钟。然后在0℃滴加反式-N-丙基-7-酮基-1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-[6H]-喹啉(2.5g，12.8mmol)(来自上述步骤c))的干燥的N2冲洗过的二甲基甲酰胺(4mL)。在0℃搅拌4小时后，使温度升到室温并继续搅拌过夜。加水(50mL)并通过硅藻土(2g)过滤混合液。滤液用己烷(5×25mL)萃取。将合并有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到米色固体(9.1g)。将该固体溶于二氯甲烷(10mL)中并在100℃搅拌下加入PPA(40g)。在该温度下搅拌4小时后，加入碎冰(50g)使反应混合物冷却到大约80℃。在该温度下继续搅拌1小时，然后使溶液冷却到室温。加浓氨水直到pH＝8，然后用二氯甲烷(6×100mL)萃取该溶液。合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残余物用柱色谱层析法(硅胶，二氯甲烷/甲醇，梯度)纯化并随后将产物转化成盐酸盐，从乙醚/乙醇中重结晶。
顺式异构体产量0.07g，0.3mmol(6％)。IR(KBr)2928，2592，1668，1457，1394cm-1；1H-NMR 500MHz(CDCl3)δ3.20(t，1H，J＝11Hz)，2.75(d，1H)，2.00-2.58(m，12H)1.82-2.00(m，2H)，1.52-1.79(m，4H)，1.38(d，1H)，1.22-1.29(dq，1H)，0.90(t，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ197.3，151.1，128.7，54.8，53.5，45.1，36.3，31.0，29.7，26.3，24.0，23.3，22.6，20.9，18.0，10.3ppm；MS(EI)m/z 249(M+).
反式异构体产量0.61g，2.2mmol(67％)，mp 235℃.IR(KBr)2928，2592，1668，1457，1394cm-1；1H-NMR 500MHz(CDCl3)δ3.06(d，1H，J＝11.2Hz)，2.72-2.78(dt，1H)，2.15-2.55(m，10H)，1.51-1.99(m，9H)，1.01-1.10(dq，1H)，0.89(t，3H)ppm；13C-NMR 200MHz(CDCl3)δ197.0，152.6，129.8，59.6，53.6，51.2，36.1，35.2，34.9，29.3，29.4，28.1，23.2，20.8，15.8，10.4ppm；MS(EI)m/z 249(M+).
实施例7.1-丙基-反式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氢苯并[g]喹啉-6-酮(GMC6650)和1-丙基-顺式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氢苯并[g]喹啉-6-酮(GMC6651)将3-乙炔基-2-环己烯-1-酮(GMC6573)(实施例5a)(1.80g，15.0mmol)的1，2-二氯苯溶液(50mL)加到1-丙基胺-4-戊烯的1，2-二氯苯(50mL)溶液中。在室温下搅拌溶液30分钟，然后在190℃搅拌72小时。冷却后，将混合物倒入4N HCl(400mL)并在室温下将其搅拌2小时。分离酸性层并用乙醚萃取(2×50mL)。然后用浓氨水将含水层调成碱性(pH＝8)并用二氯甲烷(5×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发得到深色油，用柱色谱层析法(硅胶，二氯甲烷/甲醇，梯度)纯化并随后将产物转化成盐酸盐，分离，收率为2％。分析数据如实施例6中。
重复上述步骤，但不用1，2-二氯苯溶液，在300℃将反应物纯反应。当用这样方法进行时，收率显著提高。
实施例8.1-丙基-反式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氢苯并[g]喹啉-6-酮(GMC6650)的拆分将5mg mL-1实施例6中所制备的外消旋体GMC6650的己烷/异丙醇(4/1(v/v))的溶液注入配备有500μL池的Water 510HPLC泵和Chiralpack AD半制备柱(250×10mm)的HPLC系统中。流动相是由ISCOModel 2360 Gradient Programmer生产的混合物并由98％己烷(含有0.1％(w/w)三乙胺)和2％异丙醇/己烷(1/1(w/w))组成。流动相的流速为4.0mL/分钟。用Water 486 Millipore Tunable吸收测定仪(λ＝254nm，AUFS＝2.0)测定分离的对映异构体并用Kipp&Zonen平面记录器(记录纸的速度为5mm/分钟，α＝1.33；k1’＝2.16；k2’＝2.88)记录在纸上。手工收集馏分。蒸发流动相后，用Perkin Elmer 241 Ploarimeter测定两种馏分的旋光性。第一个洗脱馏分[α]d20＝+185°(c＝0.08，甲醇)。第二种洗脱馏分[α]d20＝-214°(c＝0.07，甲醇)。用相同的HPLC系统但现在用装配有Chiralpack AD分析柱(250×4.6mm)和20μl池(对两种对映异构体来说e.e.＝＞99.9％)来分析两种对映异构体的纯度。将两种对映异构体转化成相应的马来酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶。熔点(+)-GMC6650.马来酸盐mp186℃，(-)-GMC6650·马来酸盐mp192℃。方案4)苯并[f]喹啉的前体药物 试剂(a)氯丙基-烷基胺；(b)NaBH3CN实施例9.N-丙基-苯并[f]喹啉前体药物N-丙基-8，9-二氢-10H-阿朴啡-11-酮a)方法1向搅拌好的3，4，7，8-四氢-2H，5H-萘-1，6-二酮(0.5g，3.0mmol)干燥乙腈(15mL)溶液中加入3-氯丙基-丙胺(0.38g，3.0mmol)。在氩气下将混合物加热到80℃维持36小时。然后将反应混合物冷却到室温并用乙醚(25mL)稀释。过滤和蒸发溶剂得到油状物，将其溶于四氢呋喃(15mL)并冷却到0℃。在酸性条件下用NaBH3CH还原粗产物。用通常的方法进行操作并用柱色谱层析法纯化，随后将分离好的顺式和反式产物转化成药学上可接受的盐并重结晶，获得所需产物。
b)方法2在甲苯中混合1，3-环己二酮(0.2mol)、低聚甲醛(0.2mol)、(3-氯丙基)-丙胺(0.2mol)和粉状的4分子筛。将混合物加热并加入丙酮(0.2mol)，继续加热。真空浓缩反应混合物，然后用硅胶柱洗涤。合并含有产物的馏分并浓缩。该物质用柱色谱层析法进一步纯化。在酸性条件下用NaBH3CN还原纯化过的二烯胺酮(dienaminone)。用常规方法操作并用柱色谱层析法纯化产物，随后将分离出的顺式和反式产物转化成药学上可接受的盐并重结晶，得到所需的产物。
方案5)阿朴吗啡前体药物的合成主结构单元的合成 酮基-转位及与第4环的连接
试剂(a)NaBH4；(b)6N HCl；(c)i)BrCH2CONH2，HCO2H；ii)NaOH；(d)维悌希反应；(e)PPA。
苯炔方案 N-丙基阿朴啡前体药物实施例10a)3-氨基苯基醋酸乙酯(GMC6635)向冷却(-15℃)的3-氨基苯基醋酸(10.2，67mmol)的乙醇溶液(200mL)中滴加亚硫酰氯(10mL，0.14mol)。将反应混合物搅拌24小时，使温度缓慢升高到室温。蒸发挥发性物质得到米色固体，将其用二氯甲烷汽提(strip)几次。然后用热乙醚处理该固体并过滤除去亚硫酸二乙酯。从乙醚中重结晶得到14.4g，67mmol，100％所需化合物，其为纯白色晶体盐酸盐，mp 135℃。IR(KBr)cm-12857，2614，1740。
b)N-丙基-2-(3-氨基苯基)乙胺(GMC6636)搅拌下将3-氨基苯基醋酸乙酯盐酸盐(2.7g，13mmol)加到正丙胺(20mL)并冷却到0℃。搅拌45分钟后，蒸发反应混合物得到无色固体的酰胺产物。将该酰胺溶于四氢呋喃(20mL)中并在-10℃加入2N BH3·SMe2的四氢呋喃(20mL)。在该温度搅拌2小时后，将混合物回流48小时。萃取该混合物得到胺，将其转化为盐酸盐。从丙酮/乙醚中重结晶得到2.2g，10mmol(77％)产品，mp 175℃。IR(KBr)2928，2592，1457，1394cm-1；MS(EI)m/z 178(M+)。
c)N-丙基-8，9-二氢-10H-11-氧代-阿朴啡(GMC6660)将3-乙炔基-2-环己烯-1-酮(GMC6573)(1.80g，15.0mmol)的甲苯(5mL)溶液加入N-丙基-(3-氨基苯基乙基)胺(2.67g，15.0mmol，游离碱)的甲苯(5mL)溶液中。将该溶液搅拌30分钟，随后用6N HCl溶液(2×4mL)萃取。将酸性溶液冷却到O℃并保持在O℃下缓慢加入NaNO2(O.69g，100mmol)的水(15mL)溶液。加完后，使混合物温热到室温并搅拌直到所有起始物和重氮化中间体消耗完。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取酸性溶液，使其成为碱性(pH≈8)，并用二氯甲烷(4×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和的Na2CO3溶液(50mL)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发得到油状物，将其用柱色谱层析法(硅胶，二氯甲烷/乙醇，40∶1)纯化，随后将纯化的产物转化成盐酸盐得到3.18g，10mmol(67％)产品，mp 210-212℃。IR(KBr)2948，2851，1661；1H-NMR(CDCl3)δ5.86(d，1H)，2.48-2.67(m，6H)，2.27-2.39(m，6H)，1.96(m，2H)，1.02(t，6H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ198.3，163.5，124.8，48.9，45.2，35.7，33.7，28.4，21.2，10.1ppm；MS(CI)m/z 282(M+1).
实施例11N-正丙基-1，3，4，4a，5，6，8，9，10，10b-十氢-2H-苯并[f]喹啉-7-酮将1-丙基-7-氧代-2，3，7，8，9，9a-六氢-1H-苯并[de]喹啉还原成相应的醇，随后将其脱水。在开环后将环外双键环氧化形成1-丙基-6-氧代-2，3，6，8，9，9a-六氢-1H-苯并[de]喹啉。使该酮基与(3-乙氧基羰基-丙基)-三苯基膦溴化物进行维悌希反应。在常规操作后，将粗产物溶于二氯甲烷并将其加入到PPA中。环化完成后，使产物在酸性条件下水解。碱化后萃取得到粗的最终产物。将其用柱色谱层析法纯化，随后转化为药学上可接受的盐并重结晶。
药理学化合物GMC6650(实施例6)在大鼠中的行为试验在体重大约350g的大鼠颈部皮下注射1μmol/kg的GMC6650。用相同剂量经口腔注射给另外一只体重大约为350g的大鼠。开始将药物(3.4mg)溶于乙醇(50μL)、1M醋酸(2滴)和水(1.4mL)中，相当于每1.5mL含有15μmol，其意味着浓度为10μmol/mL。首先将该溶液稀释10倍并注射0.35mL，给出的剂量就是1μmol/kgumol/kg。对两只大鼠都这样处理。
不依赖于大鼠接受的给药类型，两个个体都显示了相同形式的生物活性大鼠逐渐镇静10分钟后，合上或部分合上它们的眼睛。15分钟后可以看到明显的多巴胺能作用，即咀嚼、鼻嗅、舔、梳理阴茎、梳理，30分钟后，两只大鼠显示出明显的刻板症迹象。
刻板是严重的并且用视觉检查显示出若干小时。10小时后，两只大鼠仍然显示出刻板症的迹象。第二天早晨，皮下注射的大鼠仍然活泼而经口给药的大鼠却安静了。因此，对皮下注射和经口给药1μmol/kg来说，作用时间都≥10小时。
权利要求
1.通式If化合物或其药学上可接受的盐 其中，m是1-3的整数；R2选自氢原子、1到7个碳原子的烷基或卤代烷基、3到7个碳原子的环烷基或环烷基烷基、3到6个碳原子的链烯基或炔基、芳烷基、在烷基部分有1到3个碳原子的杂芳烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R2是正丙基。
3.药物组合物，其含有权利要求1所定义的通式If化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
4.权利要求1定义的通式If化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗帕金森病的药物的用途。
全文摘要
本发明公开了一种具有通式(If)的化合物及其药学上可接受的酸或碱的盐，其中m是1－3的整数，R
文档编号A61P25/16GK1781910SQ200510125319
公开日2006年6月7日 申请日期2001年4月17日 优先权日2000年4月18日
发明者H·威克斯卓姆, D·迪克斯特拉, B·J·文辉斯 申请人:H.伦德贝克公司