药用组合物的制作方法

专利名称：药用组合物的制作方法
技术领域：
公开作为HIV蛋白酶抑制剂的化合物的提供改进口服生物利用度的液体药用组合物。具体地讲，该组合物为包含(a)HIV蛋白酶抑制剂，(b)药学上可接受的有机溶剂和任选(C)表面活性剂的溶液。该组合物可任选为硬明胶胶囊包囊或软弹性胶囊(SEC)包囊。
背景技术：
新药口服剂型潜在有效性的一种测定方法为口服给予该剂型后观察其生物利用度。口服给药时，各种因素均可以影响药物的生物利用度。这些因素包括水溶性、药物在胃肠道的吸收、剂量强度(dosagestrength)和首过效应。在这些因素中最重要的因素之一为水溶性。若药物水溶性差，人们常常试图将该药物制成水溶性增加的盐或其它衍生物。若确定该药物的盐或其它衍生物具有良好的水溶性时，那么一般认为该盐或衍生物的水溶液制剂将具有最佳口服生物利用度。然后将该药物口服溶液制剂的生物利用度作为标准的或理想的生物利用度用以测定其它口服剂型的生物利用度。
由于各种原因如病人的顺应性和掩盖味道，所以通常优选固体剂型像胶囊剂而不选液体剂型。然而，药物的口服固体剂型通常比药物的口服溶液生物利用度低。开发适当的胶囊剂的一个目标是为了使药物的生物利用度尽可能接近该药物口服溶液制剂已证明的理想的生物利用度。
最近我们证明HIV蛋白酶抑制化合物可以用于HIV蛋白酶的体外和体内抑制、可以用于抑制HIV(人免疫缺陷病毒)感染并可用于治疗AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。HIV蛋白酶抑制化合物的一般特征为具有较差的口服生物利用度，因此仍然需要开发具有适当的生物利用度、稳定性和可接受的副作用的HIV蛋白酶抑制剂的改进的口服剂型。
HIV蛋白酶抑制化合物的实例包括N-(2(R)-羟基-1(S)-(2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺(即indinavir)及其相关化合物，公开于欧洲专利申请号EP 541168(1993年5月12日公开)和美国专利号5,413,999(1995年5月9日授权)，在此引入二者作为参考；N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(即噻喹努佛)及其相关化合物，公开于美国专利号5,196,438(1993年3月23日授权)，在此引入作参考；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯甲基己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺及其相关化合物，公开于欧洲专利申请号EP 532466(1993年3月17日公开)，在此引入作参考；1-萘氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(即1-萘氧基乙酰基-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)、5-异喹啉氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(即iQoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu)及其相关化合物，公开于欧洲专利申请号EP 490667(1992年6月17日公开)和Chem.Pharm.Bull.40(8)2251(1992)，在此引入二者作参考；[1S-[1R*(R*)，2S*]}-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺(即SC-52151)及其相关化合物，公开于PCT专利申请号WO 92/08701(1992年5月29日公开)和PCT专利申请号WO 93/23368(1993年11月25日公开)，在此引入二者作参考；
(即VX-478)及其相关化合物，公开于PCT专利申请号WO 94/05639(1994年3月17日公开)，在此引入作参考； (即DMP-323)或 (即DMP-450)及其相关化合物，公开于PCT专利申请号WO 93/07128(1993年4月15日公开)，在此引入作参考；
(即AG1343(nelfinavir))公开于PCT专利申请号WO 95/09843(1995年4月13日公开)和美国专利号5,484,926(1996年1月16日授权)，在此引入二者作参考； (即BMS186318)公开于欧洲专利申请号EP 580402(1994年1月26日公开)，在此引入作参考； (即SC-55389a)及其相关化合物，公开于PCT专利申请号WO 9506061(1995年3月2日公开)，在此引入作参考和关于人类反转录病毒及相关感染的第二届国家会议(华盛顿，D.C.，1995年1月29日-2月2日)；Session 88；和 (即BILA 1096 BS)及其相关化合物，公开于欧洲专利申请号EP 560268(1993年9月15日公开)，在此引入作参考；和 (即U-140690)及其相关化合物，公开于PCT专利申请号WO 9530670(1995年11月16日公开)，在此引入作参考；或上述任何化合物的药学上可接受的盐。
HIV蛋白酶抑制化合物的其它实例包括式I化合物及其相关化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为低级烷基，R2和R3为苯基，公开于PCT专利申请号WO94/14436(1994年7月7日公开)和美国专利号5,541,206(1996年7月30日授权)，在此引入二者作参考。式I化合物可用于抑制HIV感染，因此可以用于治疗AIDS。
特别是已经发现式II化合物作为HIV蛋白酶的抑制剂特别有效 最优选的式II化合物为(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(ritonavir；化合物III)或其药学上可接受的盐。
HIV蛋白酶抑制化合物的其它实例也包括式IV化合物及其相关化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为苄基，R2为苄基或低级烷基，R3为低级烷基，R5为 ，公开于美国专利申请号08/572,226(1996年12月13日提交)和美国专利申请号08/753,201(1996年11月21日提交)和国际专利申请号WO 97/21685(1997年6月19日公开)，在此引入所有这些作参考。
优选的化合物为式IV化合物，其中R1和R2为苄基，R3为异丙基，R5为 最优选的式IV化合物为(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(化合物V)或其药学上可接受的盐。化合物V的制备方法公开于美国专利申请号08/572,226(1996年12月13日提交)和美国专利申请号08/753,201(1996年11月21日提交)和国际专利申请号WO 97/21685(1997年6月19日公开)。
在pH＞2时，化合物III的水溶解度约为6μg/ml。这样的值为水溶性极差，因此预期游离碱形式的化合物III将具有非常低的口服生物利用度。事实上，当以胶囊剂型的非配制固体给药时，游离碱形式的化合物III在以5mg/kg的口服剂量给予狗后的生物利用度小于2％。
化合物III的酸加成盐(如双盐酸盐、双对甲苯磺酸盐、双甲磺酸盐等)的水溶解度＜0.1mg/ml。它较游离碱的溶解度只略有提高。如此低的水溶解度使得以水溶液形式给予化合物III酸加成盐的治疗量很不实际。而且，从此低水溶性观点来看，以胶囊剂型的非配制固体给予狗5mg/kg口服剂量的化合物III的双对甲苯磺酸盐时得到小于2％的生物利用度也就不足为奇了。
为了获得化合物III的适当的口服剂型，化合物III的口服生物利用度应该至少为20％。优选该剂型化合物III的口服生物利用度应该大于约40％、更优选大于约50％。
尽管预计部分药物在有机溶剂中具有良好的溶解性，但是此溶液口服给药后具有良好的药物生物利用度却不是必然的。我们发现化合物III在药学上可接受的有机溶剂中具有良好的溶解性，并且在这些溶剂中的溶解性在药学上可接受的长链脂肪酸的存在下可以得到增加。以包囊剂型(软弹性胶囊或硬明胶胶囊)给予所述溶液可以提供高达约60％或更高的口服生物利用度。
本发明的公开根据本发明，提供为溶液的药用组合物，该组合物包含(a)HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的组合(优选式II或IV化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478，更优选式III或V化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478，或式II化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选式IV化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478)的组合，或更优选式III化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选式V化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478)的组合)，(b)药学上可接受的有机溶剂，该溶剂包括药学上可接受的长链脂肪酸或药学上可接受的长链脂肪酸和药学上可接受的醇的混合物，并任选(c)药学上可接受的表面活性剂。
在上述溶液组合物中，优选的单独的HIV蛋白酶抑制剂化合物为式III或V化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478。在上述组合物中，优选的HIV蛋白酶抑制剂的组合为式III化合物与式V化合物、式III化合物与噻喹努佛、式III化合物与indinavir、式III化合物与nelfinavir、式III化合物与VX-478、nelfinavir与式V化合物、nelfinavir与噻喹努佛、nelfinavir与indinavir、nelfinavir与VX-478。
根据本发明，也提供为溶液的药用组合物，该组合物包含(a)HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的组合(优选式II或IV化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478，更优选式III或V化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478，或式II化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选式IV化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478)的组合，或更优选式III化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选式V化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478)的组合)，(b)药学上可接受的有机溶剂，该溶剂包括药学上可接受的长链脂肪酸或药学上可接受的长链脂肪酸和药学上可接受的醇的混合物，并任选
(c)药学上可接受的表面活性剂，其中所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊。
在上述包囊溶液组合物中，优选的单独的HIV蛋白酶抑制剂化合物为式III或V化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478。在上述组合物中，优选的HIV蛋白酶抑制剂的组合为式III化合物和式V化合物、式III化合物和噻喹努佛、式III化合物和indinavir、式III化合物和nelfinavir、式III化合物和VX-478、nelfinavir和式V化合物、nelfinavir和噻喹努佛、nelfinavir和indinavir、nelfinavir和VX-478。
本发明的溶液组合物也可以包括用于化学稳定性的抗氧剂(例如抗坏血酸、BHA(丁基化的羟基苯甲醚)、BHT(丁基化的羟基甲苯)、维生素E、维生素E PEG 1000琥珀酸酯等)。
本发明的组合物(溶液或包囊溶液)可以提供HIV蛋白酶抑制剂的改进的口服生物利用度。具体地讲，与非制剂的化合物III(碱)或非制剂的化合物III(酸加成盐)相比，本发明的组合物(溶液或包囊溶液)可以提供化合物III的改进的口服生物利用度。
在此所用术语“药学上可接受的长链脂肪酸”指在室温下为液体的C12-C18的饱和、单不饱和或二不饱和羧酸。优选的长链脂肪酸为在室温下为液体的C16-C20的单不饱羧酸。最优选的长链脂肪酸为油酸。
在此所用术语“药学上可接受的醇”指在室温(约20℃)下为液体的醇，如乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol，Gattefosse，Westwood，NJ 07675)、苄醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等。优选的药学上可接受的醇为乙醇或丙二醇或它们的混合物。
在此所用术语“药学上可接受的表面活性剂”指药学上可接受的非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物(像聚氧乙烯甘油三聚蓖麻油酸酯或聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯(CremophorRH 40(聚乙二醇40氢化蓖麻油))或CremophorRH 60(聚乙二醇60氢化蓖麻油)BASF Corp.等)或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，如Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer388、Poloxamer407等(BASFWyandotte Corp)；或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇的单脂肪酸酯(如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(Tween40)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween20)等)等；或脱水山梨醇脂肪酸酯(包括脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯等)。优选的药学上可接受的表面活性剂为聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASFCorp.)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(Tween80)或脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇油酸酯。最优选的药学上可接受的表面活性剂为聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASF Corp.)。
优选的本发明的组合物为溶液，它包含(a)HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的组合(优选式II或IV化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或，更优选式III或V化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir，或最优选式III或V化合物)；或式II化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选式IV化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir，或更优选式III化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选式V化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir)的组合)，或最优选式III化合物和式V化合物的组合)，其量为溶液总重量的约1％-约50％(优选约1％-约40％；更优选约10％-约40％；最优选约15％-约40％)，(b)药学上可接受的有机溶剂，该溶剂包括(i)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约20％-约99％(优选约30％-约70％；更优选约40％-约60％)；或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约20％-约99％(优选约30％-约70％；更优选约40％-约60％)，和(2)药学上可接受的醇，其量为溶液总重量的约0％-约15％(优选约6％-约12％)和(c)药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0％-约40％(优选约2％-约20％；最优选约5％-约15％)。在本发明优选的实施方案中，该溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊。
优选药学上可接受的有机溶剂包括溶液总重量的约50％-约99％。更优选药学上可接受的有机溶剂或药学上可接受的有机溶剂的混合物包括溶液总重量的约50％-约75％。
优选的药学上可接受的溶剂包括(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约40％-约70％，和(2)乙醇或丙二醇，其量为溶液总重量的约1％-约15％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量为溶液总重量的约1％-约15％。更优选药学上可接受的溶剂包括(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约40％-约70％，和(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％-约12％；或丙二醇，其量为溶液总重量的约5％-约10％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量为溶液总重量的约5％-约15％。甚至更优选药学上可接受的溶剂包括(1)油酸，其量为溶液总重量的约40％-约70％，和(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％-约12％；或丙二醇，其量为溶液总重量的约5％-约10％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量为溶液总重量的约10％-约15％。
在本发明的一个实施方案中，更优选的本发明的组合物为溶液，它包含(a)溶液总重量的约1％-约30％的ritonavir(优选约5％-约25％)，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约40％-约99％(优选约30％-约70％，更优选约40％-约60％)，或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约40％-约99％(优选约30％-约70％，更优选约40％-约60％)，(2)药学上可接受的醇，其量为溶液总重量的约0％-约15％(优选约6％-约12％)，和(c)药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0％-约20％(优选约5％-约10％)。在本发明更优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊。
甚至更优选的本发明的组合物为溶液，它包含(a)溶液总重量的约1％-约30％(优选约5％-约25％)的ritonavir，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(i)油酸，其量为溶液总重量的约15％-约99％(优选约30％-约70％，更优选约40％-约60％)，或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约15％-约99％(优选约30％-约70％，更优选约40％-约60％)，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约0％-约12％(优选约10％-约12％)；或丙二醇，其量为溶液总重量的约0％-约10％(优选约5％-约10％)；或它们的混合物，其量为溶液总重量的约0％-约15％(优选约10％-约15％)，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约0％-约20％(优选约5％-约10％)。在本发明甚至更优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊。
最优选的本发明的组合物为溶液，它包含(a)溶液总重量的约20％的ritonavir，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约62％-约64％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％-约12％(优选约12％)，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约6％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.05％。
另一个最优选的本发明的组合物为溶液，它包含(a)溶液总重量的约20％的ritonavir，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约65％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约5％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
另一个最优选的本发明的组合物为溶液，它包含(a)溶液总重量的约20％的ritonavir，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约60％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
另一个最优选的本发明的组合物为溶液，它包含(a)溶液总重量的约20％的ritonavir，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约70％，(2)其量为溶液总重量的约5％的乙醇和其量为溶液总重量的约5％的丙二醇的混合物。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
在本发明的另一个实施方案中，更优选的本发明的组合物为溶液，它包含
(a)(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷，其量为溶液总重量的约1％-约50％(优选约5％-约35％)，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约20％-约99％(优选约30％-约70％，更优选约40％-约65％)，或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约20％-约99％(优选约30％-约70％，更优选约40％-约65％)，(2)药学上可接受的醇，其量为溶液总重量的约0％-约15％(优选约6％-约12％)，和(c)药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0％-约40％(优选约2％-约20％，优选约5％-约15％)。在本发明更优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊。
更优选的本发明的组合物为溶液，它包含(a)(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷，其量为溶液总重量的约1％-约50％(更优选为约5％-约35％)，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)油酸，其量为溶液总重量的约20％-约99％(优选为约30％-约70％，更优选约40％-约65％)；或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约20％-约99％(优选为约30％-约70％，更优选约40％-约65％)，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约0％-约12％(优选为约10％-约12％)；或丙二醇，其量为溶液总重量的约0％-约10％(优选为约5％-约10％)；或它们的混合物，其量为溶液总重量的约0％-约15％(优选为约5％-约15％，最优选约10％)；和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约0％-约20％(优选为约5％-约10％)。在本发明甚至更优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊。
最优选的本发明的组合物为溶液，它包含
(a)(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷，其量为溶液总重量的约30％，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约50％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明更优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约1％-约30％(优选约5％-约25％)的ritonavir和其量为溶液总重量的约1％-约50％(优选约5％-约45％)的另一种HIV蛋白酶抑制剂的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约10％-约98％(优选约30％-约70％，更优选约40％-约65％)，或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约20％-约98％(优选约30％-约70％，更优选约40％-约65％)，(2)药学上可接受的醇，其量为溶液总重量的约0％-约15％(优选约6％-约12％)，和(c)药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0％-约20％(优选约5％-约10％)。在本发明更优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊。
本发明甚至更优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约1％-约30％(优选约5％-约25％)的ritonavir和其量为溶液总重量的约1％-约50％(优选约5％-约40％)的另一种HIV蛋白酶抑制剂的混合物，
(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)油酸，其量为溶液总重量的约10％-约98％(优选约30％-约70％，更优选约40％-约65％)，或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约10％-约98％(优选约30％-约70％，更优选约40％-约65％)，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约0％-约12％(优选约10％-约12％)；或丙二醇，其量为溶液总重量的约0％-约10％(优选约5％-约10％)；或它们的混合物，其量为溶液总重量的约0％-约15％(优选约10％-约15％)；和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约0％-约20％(优选约5％-约10％)。在本发明甚至更优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊。
本发明最优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约1％-约30％(优选约5％-约25％)的ritonavir和其量为溶液总重量的约1％-约50％(优选约5％-约40％)的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约10％-约88％(优选约40％-约65％)，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％；和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
本发明另一个最优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约1％-约30％(优选约5％-约25％)的ritonavir和其量为溶液总重量的约1％-约50％(优选约5％-约40％)的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约10％-约88％(优选约40％-约65％)，(2)丙二醇，其量为溶液总重量的约5％-约10％(优选约6％-约8％)；和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
本发明最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约5％的ritonavir和其量为溶液总重量的约30％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约45％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％；和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.03％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约15％的ritonavir和其量为溶液总重量的约15％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约50％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.03％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约15％的ritonavir和其量为溶液总重量的约5％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约60％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.03％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约10％的ritonavir和其量为溶液总重量的约20％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约50％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％；和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.03％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约13％的ritonavir和其量为溶液总重量的约17％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约50％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.03％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约6.0％的ritonavir和其量为溶液总重量的约24％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约52.5％，(2)丙二醇，其量为溶液总重量的约7.5％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约5％的ritonavir和其量为溶液总重量的约25％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，和(b)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％，它们在药学上可接受的有机溶剂中，该有机溶剂包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约52.5％，(2)丙二醇，其量为溶液总重量的约7.5％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约8％的ritonavir和其量为溶液总重量的约24％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，和(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约50.5％，(2)丙二醇，其量为溶液总重量的约7.5％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约8.25％的ritonavir和其量为溶液总重量的约22％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约52.25％，(2)丙二醇，其量为溶液总重量的约7.5％；和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约5％的ritonavir和其量为溶液总重量的约30％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约47.5％，(2)丙二醇，其量为溶液总重量的约7.5％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约13％的ritonavir和其量为溶液总重量的约17％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约52.5％，(2)丙二醇，其量为溶液总重量的约7.5％；和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约15％的ritonavir和其量为溶液总重量的约15％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约52.5％，(2)丙二醇，其量为溶液总重量的约7.5％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含(a)其量为溶液总重量的约10％的ritonavir和其量为溶液总重量的约20％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约52.5％，(2)丙二醇，其量为溶液总重量的约7.5％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT(丁基化的羟基甲苯))，其量为溶液总重量的约0.01％-约0.08％(优选约0.01％-约0.05％)。
在本发明的组合物中，优选的HIV蛋白酶抑制剂选自ritonavir、(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷、indinavir、噻喹努佛、nelfinavir和VX-478。
在本发明的组合物中，优选的HIV蛋白酶抑制剂的组合包括ritonavir和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷、ritonavir和indinavir、ritonavir和噻喹努佛、ritonavir和nelfinavir、ritonavir和VX-478、噻喹努佛和nelfinavir、indinavir和nelfinavir、nelfinavir和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷以及nelfinavir和VX-478。
在包含ritonavir和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物的组合物中，ritonavir与(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的重量比为约1∶16至约5∶1(优选约1∶8至约3∶1)。
式I、II和IV化合物含有两个或多个不对称碳原子，因此可以存在纯的非对映体、非对映体的混合物、非对映的外消旋物或非对映外消旋物的混合物。本发明意欲包括所有的异构体形式。在此所用术语“R”和“S”构型由IUPAC 1974 Recommendations for SectionE，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.(1976)45，13-30中所定义。
优选的式II化合物的异构体为(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(化合物III)。优选的式IV化合物的异构体为(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(化合物V)。
在此所用术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正己基等。
HIV蛋白酶抑制化合物可以以由无机酸或有机酸衍生的盐的形式使用。这些盐包括(但不限于)乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、亚硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、朴酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且，碱性含氮的基团可以用下列的低级烷基卤化物季铵化甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸的二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如庚基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。由此可获得水或油溶性或分散产物。
可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括如无机酸像盐酸、硫酸和磷酸以及有机酸像草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙或镁或与有机碱形成的盐。
软弹性明胶胶囊本身的组成和制备是本领域熟知的。软弹性明胶胶囊的组成一般包括约30％-约50％(重量)的明胶NF、约10％-约40％(重量)的增塑剂或增塑剂和约25％-约40％(重量)的水的混合物。用于制备软弹性明胶胶囊的增塑剂为甘油、山梨醇或山梨醇衍生物(如特殊的山梨醇等)或丙二醇等或者为这些物质的组合。
软弹性明胶胶囊材料也可以包括添加剂如防腐剂、遮光剂、颜料、染料或矫味剂等。
可使用各种方法生产和填充软弹性明胶胶囊，如无缝胶囊方法、旋转方法(由Scherer开发)或用Liner机或Accogel机的方法等。各种生产机器可以用于生产胶囊。
一般软弹性明胶胶囊通过下列制备(1)制备胶块，(2)对填充材料进行包囊(成型、填充、密封胶囊)，并(3)软胶干燥。
在胶块制备过程中，将胶块的组分(一般为明胶、水和增塑剂)混合形成均一的绒毛状物(fluff)。混合后，将绒毛状胶块优选在真空中融化，然后将融化的胶块转移至加热的接受器中。向融化的胶块中加入着色剂或其它添加剂，融化混合至均一。
一种方法为用旋转冲模包囊设备对液体胶囊填充物进行包囊。一般而言，将两条胶条送入两个旋转的冲模之间。这些冲模含有成对的袋以形成软胶形状并提供密封。此时，两个冲模半袋排列，将填充材料通过两条胶条间的包囊楔注入。由于两个冲模之间的压力和施加于包囊楔的热量而形成软胶囊并密封。
最后将填充的软胶囊干燥。在一种方法中，首先将填充的软胶囊置于低湿度、增压空气环境下的旋转干燥器中。干燥过程的最后步骤为从旋转干燥器上取出填充的软胶囊并将它们以单层置于浅的干燥盘上，通入低于50％相对湿度的低湿度空气。将软胶转移至深的保存盘中终止干燥过程。
优选的软弹性明胶胶囊由R.P.Scherer Corp.生产。
硬明胶胶囊可购自Capsugel，Greenwood，SC和其它的供应商。胶囊用人工填充或用胶囊填充机填充。目的填充体积/重量取决于填充溶液的性能和所需剂量大小。
一般而言，可以通过下列方法制备本发明的组合物。于室温下，将药学上可接受的长链脂肪酸和药学上可接受的醇以及抗氧剂混合。加入HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的混合物并搅拌至溶解。在混合下加入药学上可接受的表面活性剂。将提供所需剂量的HIV蛋白酶抑制化合物所需的适当体积的混合物装填于硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊中。
用下列实施例进一步说明本发明。
实施例1(非配制胶囊)将相当于5mg/kg剂量的化合物III(游离碱)置于硬明胶胶囊(灰色，0号)。将这些胶囊与10ml水一起给予禁食的狗。
实施例2(胶囊)将相当于5mg/kg剂量的化合物III(游离碱)置于硬明胶胶囊(灰色，0号)。将这些胶囊与10ml水一起给予非禁食的狗。
实施例3(胶囊)将相当于5mg/kg剂量的化合物III的双对甲苯磺酸盐填充于硬明胶胶囊(灰色，0号)。将这些胶囊与10ml水一起给予禁食的狗。
实施例4(胶囊)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱)20乙醇(USP，200标准强度) 10油酸，6321，NF 69.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF0.01实施例5(胶囊)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱)20乙醇(USP，200标准强度) 10Tween80(NF) 5油酸，6321，NF 64.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF0.01实施例6(胶囊)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱)20乙醇(USP，200标准强度) 10
Tween20(NF)5油酸，6321，NF64.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01实施例7(胶囊或SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 20乙醇(USP，200标准强度)10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 5油酸，6321，NF64.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01向混合罐中通入氮气。将油酸(649.9g)和乙醇(100g)在该罐中混合。将该溶液加热至约33℃(28-37℃)并维持在该温度下。将丁基化的羟基甲苯(0.1g)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向该罐中缓慢加入ritonavir(200g)，混合至该溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(50g)并混合。停止加热，将该溶液冷却至室温(20-30℃)。将产生的溶液装填入软弹性胶囊中(0.5g溶液/SEC)得到每个SEC的ritonavir剂量为100mg或1.0g溶液/SEC每个SEC的ritonavir剂量为200mg。
实施例8(胶囊)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 20乙醇(USP，200标准强度) 10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL4.5脱水山梨醇单油酸酯 0.5油酸，6321，NF 64.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01
实施例9(胶囊或SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱)20乙醇(USP，200标准强度) 10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF 59.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF0.01向混合罐中通入氮气。将油酸(599.9g)和乙醇(100g)在该罐中混合。将该溶液加热至约33℃(28-37℃)并维持在该温度下。将丁基化的羟基甲苯(0.1g)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向该罐中缓慢加入ritonavir(200g)，混合至该溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合。停止加热，将该溶液冷却至室温(20-30℃)。将所得的溶液装填入软弹性胶囊中(0.5g溶液/SEC)得到每个SEC的ritonavir剂量为100mg或1.0g溶液/SEC每个SEC的ritonavir剂量为200mg。
实施例10(SEC)组分％(重量)ritonavir(游离碱) 20乙醇(USP，200标准强度) 12聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL)6油酸，6321，NF 61.95丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.05向混合罐中通入氮气。称出乙醇(118g)置于罐中并通入氮气。将乙醇(2g)和丁基化羟基甲苯(0.5g)加至第二混合罐中，于氮气下混合至均一。将主混合罐设置于28℃(范围23-33℃)。向主混合罐中加入油酸(614.5g)，开始混合。在混合下向主混合罐中加入ritonavir(200g)，混合至均一。向该主混合罐中加入乙醇和乙醇/丁基化羟基甲苯混合物，混合至澄清。向主混合罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(60g)。再向主混合罐中加入油酸(5g)，混合至澄清。将产生的溶液过70目筛或精细滤膜，包囊前于2-8℃、氮气下储存。将产生的溶液装填于软弹性胶囊(1000mg溶液/SEC)得到每个SEC的ritonavir剂量为200mg或(500mg溶液/SEC)每个SEC的ritonavir剂量为100mg。
实施例11(SEC)组分 ％(重量)化合物V(游离碱) 30乙醇(USP，200标准强度)10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF49.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01向混合罐中通入氮气。将油酸(499.9g)和乙醇(100g)在该罐中混合。将丁基化的羟基甲苯(0.1g)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向该罐中缓慢加入化合物V(300g)，混合至该溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合。将产生的溶液装填入软弹性胶囊中(0.333g溶液/SEC)得到每个SEC利化合物V剂量为100mg或(0.667g溶液/SEC)每个SEC的化合物V剂量为200mg。
实施例12(胶囊)组分％(重量)ritonavir(游离碱) 9化合物V(游离碱) 27乙醇(USP，200标准强度) 10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL)10油酸，6321，NF 43.99
丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01实施例13(胶囊)组分％(重量)ritonavir(游离碱) 7.5化合物V(游离碱) 30乙醇(USP，200标准强度) 10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL)10油酸，6321，NF 42.49丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01实施例14(胶囊)组分％(重量)ritonavir(游离碱) 17.5化合物V(游离碱) 17.5乙醇(USP，200标准强度) 10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL)10油酸，6321，NF 44.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01实施例15(胶囊)组分％(重量)ritonavir(游离碱) 14化合物V(游离碱) 28乙醇(USP，200标准强度) 10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL)10油酸，6321，NF 37.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01
实施例16(胶囊)组分％(重量)ritonavir(游离碱)9化合物V(游离碱) 27乙醇(USP，200标准强度) 5聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF 48.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF0.01实施例17(胶囊)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 7.5化合物V(游离碱) 30乙醇(USP，200标准强度)5聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF47.49丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01实施例18(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 5化合物V(游离碱) 30乙醇(USP，200标准强度)10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF44.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01向混合罐中通入氮气。将油酸(449.9g)和乙醇(100g)在该罐中混合。将丁基化的羟基甲苯(0.1g)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向该罐中缓慢加入ritonavir(50g)，混合至该溶液澄清。向该罐中缓慢加入化合物V(300g)，并混合至溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合。将产生的溶液于2-8℃储存至装填入软弹性胶囊中。
实施例19A(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 15化合物V(游离碱)15乙醇(USP，200标准强度) 10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF 49.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01向混合罐中通入氮气。将油酸(499.9g)和乙醇(100g)在该罐中混合。将丁基化的羟基甲苯(0.1g)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向该罐中缓慢加入ritonavir(150g)，混合该溶液至澄清。向该罐中缓慢加入化合物V(150g)，并混合至溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合。将产生的溶液装填入软弹性胶囊中(1.0g溶液/SEC)，得到每个SEC中ritonavir和化合物V的剂量各为150mg。
实施例19B(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 15化合物V(游离碱)15乙醇(USP，200标准强度) 10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 5油酸，6321，NF 54.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01
实施例20(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱)15化合物V(游离碱) 5乙醇(USP，200标准强度) 10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF 59.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF0.01实施例21(SEC)组分％(重量)ritonavir(游离碱) 10化合物V(游离碱) 20丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF 52.47聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL)10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例22(SEC)组分％(重量)ritonavir(游离碱) 10化合物V(游离碱) 20丙二醇(USP) 6油酸，6321，NF 53.97聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL)10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例23(SEC)
组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 11化合物V(游离碱) 22丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF49.47聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例24(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 9化合物V(游离碱) 27丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF46.47聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例25(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 6.5化合物V(游离碱) 32.5丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF43.47聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例26(SEC)组分 ％(重量)
ritonavir(游离碱) 4.4化合物V(游离碱) 35丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF 53.07聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL)10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例27(SEC)组分％(重量)ritonavir(游离碱) 5化合物V(游离碱) 30丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF 47.47聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL)10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例28(SEC)组分％(重量)ritonavir(游离碱) 5化合物V(游离碱) 30丙二醇(USP) 6油酸，6321，NF 48.97聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL)10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例29(SEC)组分％(重量)ritonavir(游离碱) 10
化合物V(游离碱) 20丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF52.47聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03向混合罐中通入氮气。将油酸(524.7g)和丙二醇(75g)在该罐中混合。将丁基化的羟基甲苯(0.3g)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向该罐中缓慢加入ritonavir(100g)，混合该溶液至澄清。需要时适当加热。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合。向该罐中缓慢加入化合物V(200g)，并混合至溶液澄清。需要时适当加热。将所得溶液于2-8℃储存至装填入软弹性胶囊。
实施例30(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱)5.5化合物V(游离碱) 33丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF 43.97聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF0.03实施例31(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱)6.0化合物V(游离碱) 24丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF 52.47聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10
丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03向混合罐中通入氮气。将油酸(524.7g)和丁基化的羟基甲苯(0.3g)加入罐中并混合。向该罐中加入丙二醇(75.0g)。向该罐中缓慢加入ritonavir(60g)，混合该溶液至澄清。需要时适当加热。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合。向该罐中缓慢加入化合物V(240g)，并混合至溶液澄清。需要时适当加热。将所得溶液装填入软弹性胶囊(1.0g溶液/SEC)，得到每个SEC 60mg剂量的ritonavir和240mg的化合物V。
实施例32(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 5化合物V(游离碱) 25丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF52.47聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例33(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 8化合物V(游离碱) 24丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF50.47聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例34(SEC)
组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 8.25化合物V(游离碱) 22丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF52.22聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例35(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 20丙二醇(USP) 5乙醇(USP，200标准强度)5油酸，6321，NF69.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01实施例36(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 10化合物V(游离碱) 20乙醇(USP，200标准强度)10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF49.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01向混合罐中通入氮气。将油酸(499.9g)和乙醇(75g)在该罐中混合。将丁基化的羟基甲苯(0.1g)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向该罐中缓慢加入ritonavir(100g)，混合该溶液至澄清。向该罐中缓慢加入化合物V(200g)，并混合至溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合。适当加热。将产生的溶液于2-8℃储存至装填入软弹性胶囊。
实施例37(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 13化合物V(游离碱) 17乙醇(USP，200标准强度)10聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF49.99丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.01实施例38(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 13化合物V(游离碱) 17丙二醇(USP) 7.5聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF52.47丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03实施例39(SEC)组分 ％(重量)ritonavir(游离碱) 15化合物V(游离碱) 15丙二醇(USP) 7.5聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF52.47丁基化的羟基甲苯(BHT)，NF 0.03
实施例40(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(ritonavir；化合物III)根据下列专利申请所公开的方法制备化合物III美国专利号5,541,206(1996年7月30日授权)和美国专利申请号5,491,253(1996年2月13日授权)、美国专利号5,567,823(1996年10月22日授权)和美国专利申请号08/673,445(1996年6月28日提交)、美国专利申请号08/673,445(1996年6月28日提交)和美国专利申请号08/862,951(1997年5月30日提交)，所有这些在此引入作参考。
实施例41(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(化合物V)根据下列专利公开的方法制备化合物V美国专利申请号08/753(1996年11月21日提交)和国际专利申请号WO 97/21685(1997年6月19日公开)，所有这些在此引入作参考。
口服生物利用度研究方案在给药前将狗(beagle狗，雌雄两性，体重7-14kg)禁食过夜，但是随意供水。在给药前约30分钟，将100μg/kg剂量的组胺皮下给予狗。每只狗接受的单一固体剂型相当于5mg/kg的药物剂量。给药后随即给予约10ml水。在下列时间取血样给药前、给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10和12小时。离心分离血浆和红细胞并冷冻(-30℃)至分析。通过对血浆样品液-液萃取后，经低波长UV检测的反相HPLC测定原药浓度。通过梯形法由研究时间计算曲线下原药的面积。通过将口服给药后曲线下的面积与单剂量静脉给药后获得的曲线面积进行比较计算每种受试组合物的绝对生物利用度，用至少六只狗评价每种胶囊或胶囊组合物；用每组狗的平均值报告结果。实施例组合物的平均生物利用度示于表1。
表1实施例号 平均生物利用度％实施例1 0.0实施例2 0.0实施例3 2.5实施例4 39实施例5 38.8实施例6 39.6实施例7 55.7实施例8 40.3实施例9 61.9上述数据表明溶液组合物较之非配制的化合物III可以提供更好的生物利用度。而且，无论是硬明胶胶囊还是软弹性胶囊包囊的溶液组合物均显示极大改善的生物利用度。
化合物I、II、III、IV和V为HIV蛋白酶抑制剂。它们可以用于抑制HIV感染并因此可以治疗人AIDS。以单剂量或分剂量给予人的化合物I、II或III的总日剂量可以为如每日每公斤体重0.001-1000mg，更优选为每公斤体重0.1-50mg。以单剂量或分剂量给予人的化合物IV或V的总日剂量可以为如每日每公斤体重0.001-300mg，更优选为每公斤体重0.1-20mg。剂量单位组合物可以含有此量的亚剂量以组成日剂量。然而，可以理解特定病人的特殊剂量水平取决于多种因素，包括年龄、体重、一般身体状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、联合用药以及治疗的疾病的严重程度。
前述仅仅是对本发明的说明，而不用于限制本发明于所公开的化合物、方法和组合物。对本领域的技术人员而言显而易见的修改和变化包括在本发明的范围和本质中，而这些在所附的权利要求中定义。
权利要求
1.口服给药的药用组合物，它是一种溶液，该溶液包含(a)HIV蛋白酶抑制化合物，其为(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，(b)药学上可接受的有机溶剂，该溶剂包括药学上可接受的长链脂肪酸或药学上可接受的长链脂肪酸和药学上可接受的醇的混合物，其中药学上可接受的长链脂肪酸选自在室温下为液体的C12-C18的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸，并任选(c)药学上可接受的表面活性剂。
2.权利要求1的组合物，它包含(a)其量为溶液总重量的约1％-约50％的HIV蛋白酶抑制化合物，该化合物为(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，(b)药学上可接受的有机溶剂，该溶剂包括(i)药学上可接受的长链脂肪酸，其选自在室温下为液体的C12-C18的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸并且其量为溶液总重量的约20％-约99％或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其选自在室温下为液体的C12-C18的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸并且其量为溶液总重量的约20％-约99％，(2)药学上可接受的醇，其量为溶液总重量的约0％-约15％，和(c)药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0％-约40％。
3.权利要求1的组合物，其中所述溶液为硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊包囊。
4.权利要求1的组合物，其中所述溶剂包括(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其选自在室温下为液体的C12-C18的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸并且其量为溶液总重量的约40％-约70％，和(2)乙醇或丙二醇，其量为溶液总重量的约1％-约15％，或者为乙醇和丙二醇的混合物，其量为溶液总重量的约1％-约15％。
5.权利要求1的组合物，其中所述溶剂包括(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其选自在室温下为液体的C12-C18的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸并且其量为溶液总重量的约40％-约70％，和(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％-约12％或丙二醇，其量为溶液总重量的约5％-约10％或者为乙醇和丙二醇的混合物，其量为溶液总重量的约5％-约15％。
6.权利要求1的组合物，其中所述溶剂包括(1)油酸，其量为溶液总重量的约40％-约70％，和(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％-约12％或丙二醇，其量为溶液总重量的约5％-约10％或者为乙醇和丙二醇的混合物，其量为溶液总重量的约10％-约15％。
7.权利要求1的组合物，其包括(a)其量为溶液总重量的约1％-约30％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，(b)药学上可接受的有机溶剂，该溶剂包括(i)药学上可接受的长链脂肪酸，其选自在室温下为液体的C12-C18的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸并且其量为溶液总重量的约40％-约99％或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其选自在室温下为液体的C12-C18的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸并且其量为溶液总重量的约40％-约99％，(2)药学上可接受的醇，其量为溶液总重量的约0％-约15％，和(c)药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0％-约20％。
8.权利要求7的组合物，其中所述溶液为软弹性明胶胶囊包囊。
9.权利要求7的组合物，其包括(a)其量为溶液总重量的约5％-约25％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，(b)药学上可接受的有机溶剂，该溶剂包括(i)药学上可接受的长链脂肪酸，其选自在室温下为液体的C12-C18的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸并且其量为溶液总重量的约30％-约70％或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其选自在室温下为液体的C12-C18的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸并且其量为溶液总重量的约30％-约70％，(2)药学上可接受的醇，其量为溶液总重量的约6％-约12％，和(c)药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约5％-约10％。
10.权利要求9的组合物，其中所述溶液为软弹性明胶胶囊包囊。
11.权利要求1的组合物，其包括(a)其量为溶液总重量的约1％-约30％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)油酸，其量为溶液总重量的约15％-约99％，或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约15％-约99％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约0％-约12％或丙二醇，其量为溶液总重量的约0％-约10％或者它们的混合物，其量为溶液总重量的约0％-约15％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约0％-约20％。
12.权利要求11的组合物，其包括(a)其量为溶液总重量的约5％-约25％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)油酸，其量为溶液总重量的约30％-约70％，或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约30％-约70％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％-约12％或丙二醇，其量为溶液总重量的约5％-约10％或者它们的混合物，其量为溶液总重量的约10％-约15％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约5％-约10％。
13.权利要求11的组合物，其中所述溶液为软弹性明胶胶囊包囊。
14.权利要求11的组合物，其包括(a)其量为溶液总重量的约20％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约62％-约64％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％-约12％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约6％。
15.权利要求11的组合物，其包括(a)其量为溶液总重量的约20％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约65％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约5％。
16.权利要求11的组合物，它包含(a)其量为溶液总重量的约20％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约60％，(2)乙醇，其量为溶液总重量的约10％，和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10％。
全文摘要
公开作为HIV蛋白酶抑制剂的化合物的提供改进口服生物利用度的液体药用组合物。具体地讲，该组合物包含(a)HIV蛋白酶抑制剂和任选的(b)表面活性剂的药学上可接受的有机溶剂中的溶液。该组合物可任选为硬明胶胶囊包囊或软弹性胶囊(SEC)包囊。
文档编号A61K31/425GK1989963SQ20051012875
公开日2007年7月4日 申请日期1997年11月12日 优先权日1996年11月21日
发明者J·利帕里, L·A·阿尔-拉扎克, S·戈斯, R·高, D·考尔 申请人:艾博特公司