专利名称：含激素类抗癌药物缓释微球及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种激素类抗癌药物缓释微球及其制备方法，属于药物技术领域。
背景技术：
许多癌症的发生发展与激素有关。因此，应用激素类抗癌药物治疗肿瘤的作用效果较为明显，如肺癌、乳腺癌、胰腺、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺及直结肠癌等。
进一步研究发现，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，通过常规途径给药难于肿瘤局部形成有效药物浓度(参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》1998年69期76-82页(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82))，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》2004年111期484-93页(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在激素类抗癌药物之后明显增强，进而导致肿瘤细胞对激素类抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
因此，在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对激素类抗癌药物的敏感程度便成为一个重要研究课题。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种含激素类抗癌药物缓释微球，用于制备缓释植入剂或缓释注射剂。
本发明激素类抗癌药物缓释微球由抗癌有效成分和药用辅料组成，其中，抗癌有效成分为(1)选自曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲羟孕酮、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦中的激素类抗癌药物，或激素类抗癌药物和激素类抗癌药物增效剂。
(2)增效剂选自抗代谢类抗癌药和/或拓扑酶抑制剂。
激素类抗癌药主要为类固醇激素和激素拮抗剂，包括，但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米泼昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-单羟基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基酰胺类似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7 alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17 beta-diol，ICI182780)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亚麻油酸(gamma-linolenicacid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、六氯环己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷洛昔芬(raloxifene)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17α-雌二醇(17alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羟雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羟基异黄酮(genistein)、黄体酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特(Aminoglutethimide，氨基导眠能)、苯甲酸倍他米松、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、达提斯可苷、环硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦或睾内酯。
以上激素类抗癌药可单选或多选，以曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦或比卡鲁胺为优选。
以上激素类抗癌药可用于各种激素依赖的肿瘤，但不同药物具有相对肿瘤选择性，如，他莫昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬等主要用以治疗依赖雌激素的肿瘤，如乳腺癌及子宫内膜癌；氟他米特、夸单硅蓝、和比卡鲁胺主要用以治疗依赖雄激素的肿瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨鲁米特、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦则用以治疗乳腺癌、前列腺癌及子宫内膜癌。
激素类抗癌药在缓释微球中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳。
抗代谢药物可选自脱氧氟尿苷(Doxifloridine，氟铁龙)、5-脱氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，Fluracil)、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫乌嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、卫康醇、亚丝醌、芬可洛宁、异优散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二钠、环亮氨酸、地查枸林、甲黄酸地查枸林、白瑞夸尔、奥昔嘌醇、澳马利特、溴巴酸(钠)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、叶酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤(氨基扑发宁)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-双去氮四氢叶酸、甲满蝶呤、丁巯嘌呤、丁克他酰胺、胱氮杂乌苷、卡莫氟(Carmofur)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、优福定(UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤、氨蝶呤钠、8-氮鸟嘌呤、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、重氮丝氨酸、培美曲塞(Alimta)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷替曲占、盐酸洛拉曲克、槐定碱、甲酰四氢叶酸、甲基四氢高叶酸、唑来磷酸、比卡鲁胺、门冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋门冬酰胺)、左亚叶酸钙、亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸钙)、坤来斯巴、三嗪苯酰胺、曲麦克特、曲马多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、阿糖胞苷(Ara-C)、环胞苷、羟基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷(又称氟脲嘧啶脱氧核苷)、甘油柑碱、阿垒可散、异恶唑醋酸、氨格鲁米特(乙苯胺哌啶酮，氨基导眠能，氨格鲁米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮杂胞苷(Azacitidine，5-氮杂胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(异芳芥，异位溶肉瘤素)、脱氧氮杂胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利宾、加洛他滨(Galocitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊巴他滨(Ibacitabine)、依诺他滨(Enocitabine)、安西他滨(Ancitabine)、地西他滨(Decitabine)、氟西他滨(Flurocitabine)、卡培他滨(Capecitabine)、依诺他滨、咪唑他滨、克兰非鲁、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黄素、姜黄素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯泼古宁、去氧斯泼古宁、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟达那苷、氟苄噻酮、藤黄酸、氮枸岭、海尼白瑞宁、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇、二溴卫矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若蓝精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉滨(Fazarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)，戊糖苷、苯来宁、苯来美特、磷嘧阿泽胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、双曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸钠、氨偶氮苄、曲丁磺酯、三乙密胺、三亚胺醌、曲西瑞宾、磷酸曲西瑞宾、雷藤素甲、九布洛唑、优福定、维他命、威麦宁、z-氮杂腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶[Epipropidine]、阿莫诺期、阿多来新(Adozelesin)、阿克罗宁(Acronine)、阿拉诺新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西维辛(Acivicin)、阿替韦啶(Atevirdine)、癌可萘、昂究吉宁、个鲁达卜辛、抗瘤酮、阿沙芳、芦笋精、芥吲酸、白瑞夸尔(钠)、(盐酸)必桑郡、格拉司琼、托烷司琼、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲马多、甲磺酸伊马替尼、双氯芬酸、沙利度胺、托氟杀星、托瑞米芬、安溴索、高乌甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亚胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可达唑、蒽甲硫脲、奥昔舒仑、氧化石蒜碱、泊芬撒尔、泊泽尼普定、戊必罗尔、螺氯丙醇、原白头翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄软酯碱、亚胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐罗、台多西隆、硫奥里发新、硝氨丫啶、安丫啶、5-氟尿嘧啶(5-FU)、巯嘌呤(乐疾宁、6-MP)、硫鸟嘌呤(6-TG)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)和羟基脲。
以抗代谢药物可选其中的一种或多种，但以6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨和戊糖苷为优选。
抗代谢药物在缓释微球中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳。
作为激素类抗癌药物增效剂的拓扑酶抑制剂选自勒托替康(Lurtotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊甙(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足叶乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮(Genistein)、苏拉明(Suramin)、脱氧鸟苷(Deoxyguanosine)、石胆酸(lithocholic acid，LCA)、叠氮化钠(sodiumazide)、喜树硷(camptothecin，CPT)、9-硝基喜树硷(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、同型喜树硷(Homocamptothecins)、亚甲二氧基喜树硷(MD-CPT)、(RS)-亚甲二氧基喜树硷(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-CPT-glycinate ester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、拓扑替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-camptothecin，topotecan)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)-1，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane，ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)、双二氧代哌嗪、N-[2-(二甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(DACA)及其衍生物。
上述拓扑酶抑制剂可单选或多选。优选如下勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)中的一种或多种。
拓扑酶抑制剂在在缓释微球中的重量百分比为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳。
缓释辅料用作药物的载体支持物，可控制药物的释放速度和时间从而提高和维持药物的局部浓度。辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、葵二酸、脂肪酸、聚苷、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合。
上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-葵二酸)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选20/80-75/25。
有效成分可以辅料为支持制成微球，其方法是任意的，如，但不限于，(i)熔融法把药用辅料与药物直接粉碎混合，然后熔化、冷却制备缓释颗粒；(ii)溶解法把把药用辅料与药物溶解于有机溶剂中，然后去除溶剂而制备缓释微球；(iii)喷雾干燥法制备微球；(iv)冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂质体包药法及(vii)乳化法等制备缓释微球。所制微球的粒径范围可在5-400um，以10-300um为优选，以20-200um为最优选。
缓释微球所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除此之外，其它药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了一些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂、阻滞剂、分散剂、等渗剂、保存剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。
有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
本发明激素类抗癌药物缓释微球的特征之一是缓释微球制成缓释植入剂。制备缓释植入剂的方法包括，但不限于，(i)压片法；(ii)熔融法；(iii)挤出法；(iv)包衣法等。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种。缓释植入剂也可由抗癌药物和药用辅料经压片法、熔融法和、或挤出法直接制成。
缓释剂植入剂可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型，如，但不限于，胶囊、颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状剂。
本发明激素类抗癌药物缓释微球的又一技术特征是缓释微球注制成缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料40-99％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分为激素类抗癌药物和/或激素类抗癌药物增效剂，增效剂选自抗代谢类抗癌药和/或拓扑酶抑制剂；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合；普通溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
助悬剂有利于缓释微球的悬浮进而方便注射给药。特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或。
C)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。
上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。下同。
抗癌有效成分在缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。
缓释辅料在缓释微球中的重量百分比为40-99.5％，缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)和聚苯丙生之一或其组合。
缓释微球与注射溶媒可分开单独消毒后分别分装、储存，使用时再混悬、注射，也可将缓释微球与一定比例的助悬剂混合后消毒、分装，使用时将之悬浮于分开消毒分装的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指临床常用注射液，如，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，如磷酸盐或碳酸盐缓冲液等。特殊溶媒为含有一种或数种助悬剂的普通溶媒；缓释微球还可悬浮于注射溶媒后消毒、分装，用时直接注射，此种情况下可加一定量的防腐剂。
缓释注射剂可进一步分为凝胶型缓释注射剂、溶液型缓释注射剂、混悬型缓释注射剂、微囊型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂或脂质体缓释注射剂。以上多种缓释注射剂中，优选混悬型缓释注射剂、凝胶型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒(球)悬浮于注射液中所得的制剂。凝胶型缓释注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。微球型缓释注射剂包括微球、亚微球、微乳、纳米球、脂质体或凝胶等微粒分散制剂，所用药物载体为上述任意一种或其组合。嵌段共聚物胶束注射剂由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1,000-15,000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um，以20-200um之间的为优选。
在上述各类缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为最优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒(球)悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合。悬浮的方式分为多种，但以以下三种为主，一是将含药的缓释微粒(球)与助悬剂包装一起，在注射前将其悬浮于普通溶媒中，即“缓释微粒(球)和助悬剂+普通溶媒”方案；二是将含药的缓释微粒(球)单独包装，在注射前将其悬浮于特殊溶媒中，即“缓释微粒(球)+特殊溶媒”方案；三是将含药的缓释微粒(球)与助悬剂和普通溶媒一起混悬后消毒分装，用时直接注射。
缓释注射剂所用药用辅料为上述一种或数种辅料，可导入体腔内、瘤内或瘤周；凝胶型缓释注射剂是将生物降解聚合物PLA、PLGA、透明质酸、软骨素、胶原蛋白、明胶、白蛋白等和两亲溶剂相溶解制成聚合物溶液，然后与药物混溶后制成，呈果冻状、糊剂或软膏等凝胶型；溶液型缓释注射剂可选用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混悬型缓释注射剂也可将药物单独或包装于高分子聚合物之后制成油混悬剂、将药物与高分子化合物结合成难溶性盐混悬剂或将药物与盐反应形成药物盐结晶体的混悬液。
缓释微球中激素类抗癌药物可为上述任意一种或其组合，但优选曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦。
缓释微球中的抗代谢药物可为上述任意一种或其组合，但优选6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷。
缓释微球中的拓扑酶抑制剂可单选或多选。优选如下勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)。
缓释微球中的抗癌有效成分优选为(1)5-30％的选自曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲羟孕酮、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦；(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷的组合；或(3)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)的组合；或(4)1-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷与1-30％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)的组合，或(5)1-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与1-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷与1-30％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)的组合。
以上均为重量百分比。
本发明激素类抗癌药物缓释微球的给药途径取决于所制成的制剂的形式，缓释剂型。为在原发或转移肿瘤所在部位达到效浓度，可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内途径注射或放置。抗癌缓释植入剂经穿刺或手术放置，而抗癌缓释注射剂可经注射给药，但二者均可手术中包埋、涂撒、灌注，但以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物，主要为缓释注射剂或植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明激素类抗癌药物缓释微球中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验对本发明的优良效果作进一步的描述。
试验1、抗代谢药物对激素类抗癌药物抑瘤的增效作用。
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将激素类抗癌药物和抗代谢药物按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表1所示。
表1
以上结果表明，所用激素类抗癌药物(他莫昔芬)及抗代谢药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗代谢药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验2、抗代谢药物对激素类抗癌药物抑瘤的增效作用。
所用的肿瘤细胞包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌和直肠癌。将激素类抗癌药物和抗代谢药物按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。
表2
以上结果表明，所用抗代谢药物(替加氟)及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗代谢药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验3、拓扑酶抑制剂对激素类抗癌药物抑瘤的增效作用。
所用的肿瘤细胞包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌和直肠癌。将激素类抗癌药物和拓扑酶抑制剂按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表3所示。
表3
以上结果表明，所用拓扑酶抑制剂(喜树硷)及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，拓扑酶抑制剂可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验4、拓扑酶抑制剂及对激素类抗癌药物缓释注射剂体内抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释注射剂经瘤内注射。药物剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。
表4
以上结果表明，所用各种拓扑酶抑制剂及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，拓扑酶抑制剂可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验5、拓扑酶抑制剂对激素类抗癌药物抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表5)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释注射剂经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表5)。
表5
以上结果表明，所用拓扑酶抑制剂(喜树硷、拓扑替康、勒托替康)及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，拓扑酶抑制剂可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验6、抗代谢药物对激素类抗癌药物体内抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表6)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表6)。
表6
以上结果表明，所用各种抗代谢药物(5-FU、甲氨蝶呤和培美曲塞)及激素类抗癌药物(亮丙瑞林、他莫昔芬、可莫昔芬)及在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗代谢药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验7、抗代谢药物对激素类抗癌药物体内抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表7)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表7)。
表7
以上结果表明，所用各种抗代谢药物(5-FU、甲氨蝶呤和培美曲塞)及激素类抗癌药物(亮丙瑞林、阿那曲唑、雷洛昔芬)及在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗代谢药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验八、抗代谢药物对拓扑酶抑制剂体内抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表8)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表8)。勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、表8
以上结果表明，所用各种抗代谢药物(5-FU、甲氨蝶呤和培美曲塞)及拓扑酶抑制(依力替康、喜树硷、拓扑替康)及在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗代谢药物可显著增强拓扑酶抑制的抑瘤作用。
总之，所用各种药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗代谢药物及拓扑酶抑制剂可显著增强激素类抗癌药的抑瘤作用。抗代谢药物及拓扑酶抑制剂联合应用也可显著增强各自得的抑瘤作用。虽然其增效作用有待新一步研究，但所用的药物组合已充分说明抗代谢药物或拓扑酶抑制剂对激素类抗癌药抑瘤作用的显著增效作用。因此，本发明所述的抗癌有效成分为任意一种抗代谢药物和或拓扑酶抑制剂与任意一种强激素类抗癌药物的组合，也可为任意一种抗代谢药物和拓扑酶抑制剂的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球或任意剂型的缓释注射剂或植入剂，其中以缓释植入剂和与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬缓释注射剂为优选。
具体实施方式
以下各实施例，特殊溶媒中助悬剂的含量均为体积重量百分比，即单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。缓释微粒(球)中抗癌有效成分的含量均为重量百分比。
实施例1.
将70mg分子量峰值为20000-40000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA，65∶35)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg 5-氟尿嘧啶和20mg他莫昔芬，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，制得含10％5-氟尿嘧啶和20％他莫昔芬的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，植入小鼠皮下的释药时间为25-40天。
实施例2.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为20％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与10％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷的组合。
实施例3.
将70mg分子量峰值为15000-25000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg阿那曲唑和20mg甲氨蝶呤，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％阿那曲唑和20％mg甲氨蝶呤的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，放置在小鼠皮下的释药时间为25-40天。
实施例4.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为10％的阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯与20％的5-FU、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨或克拉屈滨的组合。以上均为重量百分比。
实施例5.
将80mg分子量峰值为30000-50000聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg喜树硷和10mg依西美坦，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。降干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％喜树硷和10％依西美坦的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，放置在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例6.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为10％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦与10％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷、10-羟基-喜树硷、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷、双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺的组合。以上均为重量百分比。
实施例7.
将80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克9-硝基喜树硷和10mg来曲唑，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％9-硝基喜树硷和10％来曲唑的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例8.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例7相同，所不同的是所用辅料为聚苯丙生(对羧苯基丙烷与葵二酸的重量比为20∶80)，得制得的的抗癌植入剂所含抗癌有效成分为10％勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷或拓扑替康与10％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦的组合。
实施例9.
将70mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg喜树硷和10mg亮丙瑞林，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含20％喜树硷和10％亮丙瑞林的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。
实施例10.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦与5-30％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷或拓扑替康的组合。以上均为重量百分比。
实施例11.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg他莫昔芬和10mg 5-FU，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％他莫昔芬和10％5-FU的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。
实施例12加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为10％的阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯与10％的5-FU、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨或克拉屈滨的组合。以上均为重量百分比。
实施例13.
将70mg分子量峰值为45000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg甲氨蝶呤和10mg阿那曲唑和10mg喜树硷，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％甲氨蝶呤和10％阿那曲唑和10％喜树硷的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。
实施例14.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为10％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与10％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷与10％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)的组合。
实施例15.
将70mg分子量峰值为20000-40000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA，65∶35)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg 5-氟尿嘧啶和20mg喜树硷，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，制得含10％5-氟尿嘧啶和20％喜树硷的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，植入小鼠皮下的释药时间为25-40天。
实施例16.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为10％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷与10％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)的组合。
实施例17.
将70mg分子量峰值为20000-40000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA，65∶35)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入30mg依西美坦，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，制得含30％依西美坦的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，植入小鼠皮下的释药时间为25-40天。
实施例18.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例17相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为5-30％的选自曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲羟孕酮、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦。
实施例19.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-18相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合a)分子量为聚乳酸(PLA)；b)分子量为聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
实施例16.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的的助悬剂分别为下列之一或其组合
a)0.5-3.0％羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物质；e)0.1-0.5％吐温20。
权利要求
1.一种含激素类抗癌药物缓释微球及其应用，其特征在于该缓释微球包括抗癌有效成分和药用辅料。其中，抗癌有效成分为(1)选自曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲羟孕酮、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦的激素类抗癌药物，或(2)激素类抗癌药物和/或激素类抗癌药物增效剂。增效剂选自抗代谢类抗癌药和/或拓扑酶抑制剂；药用辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
2.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释微球及其应用，其特征在于所述的激素类抗癌药物选自阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯。
3.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释微球及其应用，其特征在于所述的拓扑酶抑制剂选自勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷、10-羟基-喜树硷、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷、双二氧代哌嗪、N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)中的一种或数种。
4.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释微球及其应用，其特征在于所述的抗代谢药物选自6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨和戊糖苷中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释微球及其应用，其特征在于该抗癌药物缓释微球用于制备抗癌缓释植入剂。
6.根据权利要求5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于该植入剂的抗癌有效成分为(1)5-30％的选自曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲羟孕酮、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦；(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷的组合；或(3)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)的组合；或(4)1-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷与1-30％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)的组合，或(5)1-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与1-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷与1-30％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)的组合。以上均为重量百分比。
7.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释微球及其应用，其特征在于该抗癌药物缓释微球用于制备抗癌缓释注射剂，其特征在于该抗癌缓释注射剂的组成为(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料40-99％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为激素类抗癌药物和或选自抗代谢类抗癌药和/或拓扑酶抑制剂的激素类抗癌药物增效剂；药用辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或白蛋白；混悬注射剂的缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
8.根据权利要求7所述之缓释注射剂，其特征在于激素类抗癌药物选自阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯；抗代谢类抗癌药选自6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、咪唑他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、法扎拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷；拓扑酶抑制剂选自勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷或拓扑替康。
9.如权利要求7所述之缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-0.5％吐温20；或e)甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
10.如权利要求7所述之缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂为下列之一A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或C)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。
全文摘要
一种激素类抗癌药物缓释微球及其应用，其特征在于该缓释微球包括抗癌有效成分和药用辅料。其中，抗癌有效成分为激素类抗癌药物和或选自抗代谢类抗癌药和/或拓扑酶抑制剂的激素类抗癌药物增效剂；药用辅料为选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生等的高分子多聚物。抗癌药物缓释微球用于制备缓释植入剂或缓释注射剂。其中，缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成，溶媒分为普通溶媒和含有助悬剂的特殊溶媒，助悬剂选自羧甲基纤维素钠及甘露醇等。肿瘤局部放置缓释植入剂或注射缓释注射剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61K31/496GK1824313SQ200510200849
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月20日 优先权日2005年12月20日
发明者孙娟, 孙中厚, 孔庆新, 田绍兰 申请人:济南康泉医药科技有限公司