专利名称：吸入器的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种贮存和分发药物的装置以用于通过吸入给药。尤其是，涉及非储存器类型(non-reservoir)的吸入器。本发明还涉及到填充这样一种吸入器的方法。
背景技术：
贮存和分发药物以用于通过吸入法给药的装置本身是公知的。这些装置通常被称为“吸入器”，其通过吸入的方法被用来为很多疾病贮存和输送药物。最为普通的是，吸入器被用于支气管中给药以治疗比如哮喘等疾病。用于给药的肺部通道也为其它的比如治疗过敏性鼻炎的药物的输送提供了优点。肺部通道也越来越多地被用于为全身的治疗输送药物或其它的物质，比如，包括治疗糖尿病的胰岛素。
输送机理依赖于在气态(通常是空气)中产生一种分散的固体颗粒或者液滴来形成可以被病人吸入的气雾剂。可选择地，药物也可以是蒸汽的形式。在气雾剂的情况下，分散状态下的颗粒或液滴的尺寸分布对于确保在呼吸通道中将药物输送到正确的位置来说是至关重要的。
为了确保药物能以正确的方式、也以正确的剂量被输送。因此，在药物贮存于输送装置中时保护药物在物理的和化学性能上的完整性是很重要的。典型地，这些装置可能经常使用也可能偶尔使用。因此，这些装置必须能够保持药物配制品在一个较长的时间期限内处于好的状态。许多药物当暴露于潮气或氧气中时易于降解，干粉配方在潮气或其它介质影响下也易于发生物理上的降解，这些潮气或其它介质能够破坏粉末作为具有预定颗粒尺寸分布的气雾剂被分散的能力。因此，已经发展了吸入器技术以给予这方面的保护。
吸入器装置实际上有两种种类“储存器类型”，其药物被贮存在吸入器内的一单个的储存器内，和“非储存器类型”，其药物作为许多数量的单个预定剂量的形式贮存在吸入器中。
国际专利申请PCT/EP02/11311(公开号WO03/035151)是一个典型的“非储存器”类型的吸入器的例子。在这个装置中，单个的剂量贮存在一个药物载体上，该药物载体包括限定了多个小容器的柔性带，每一个小容器包括可被吸入的剂量的药物。该柔性带包括一个基片和一个盖状片，在基片上形成疱状突起以限定出小容器，盖状片以一种可以从基片上剥离开的方式密封地封在基片上。
这种类型的吸入器中，这些单个的小容器通常是由一种塑料或金属材料形成，以提供用于抵抗由于潮气、氧气或其它介质的降解影响的保护功能。在基片和盖状片之间的密封区域往往比单纯的材料本身更具有渗透性，或者是由于所使用的粘合剂的材料属性，或者是由于热封设备的材料属性。因此，单个小容器之间以及小容器与带的边缘之间的距离尤其需要比基片或盖状片的厚度要大。因此，药物载体的整体尺寸要比其所容纳的药物的体积明显的大。从而，一个尺寸适宜的吸入器装置中所容纳的剂量的数量是受限制的并且可能比期望的要少。
国际专利申请PCT/GB00/02017(公开号WO00/74754)示出了“储存器类型”吸入器的一个例子。在这种类型的吸入器中，可以是干的粉末形式的药物，被贮存在一个单独的储存器中，单个剂量的测量是由吸入器本身的一个机构完成的。这种类型的吸入器具有优点，即可以将很大数量的药物贮存在一个单独储存器中，并且具有缺点，即要么是必须提供一个非常精细的剂量机构来保证单个剂量的连贯性、要么是输送大小不同的剂量。在PCT/GB00/02017中描述的这样一个“储存器类型”的吸入器的例子中，通过制造一个其材料可构成防潮屏障的储存器及其盖子使得药物被贮存在单个的储存器中时得到保护。在这种类型的吸入器中，提供一个抵抗潮湿的密封装置作为剂量机构的一部分用于阻止潮气进入储存器主腔中也是有必要的。
英国专利GB2016735描述了一种“非储存器类型”的吸入器，该吸入器用于贮存一个或多个粉末药物的预定剂量的胶囊。药物被封存在胶囊中，吸入器提供这样一个机构，用于从这些被保护的胶囊中释放药物到一位置，在该位置药物可以被使用者吸吮吸嘴时形成的气流带走，吸吮动作使空气通过吸入器容器提供的孔径进入装置中。在该装置的一些实施例中，提供一盖子，盖子的打开能促使药物的释放，并且，盖子在闭合状态能够盖住吸嘴。同时，盖子和外部容器对胶囊提供一定程度的保护，并且可以阻止外来物体进入装置，以及进入提供在容器壁中的孔径。事实上，盖子是可选择的。并且，缺少任何原材料明细都会导致该装置远远不能防潮。因此，对潮湿敏感的药物必须被保存在胶囊内。由于装置没有提供针对单个剂量周围环境的控制的缘故，装置的壁中实际提供的孔径以及可选择的盖子使得容器外部的空气与装置内的空气能够自由流通。
许多储存器类型的装置是由注模塑料部件制成的。这些部件中使用的塑料固有地具有相对高的湿度和氧渗透性。这些装置中，药丸处于相对的被降解的无保护状态，因此，这些装置仅适用于比较稳定的药丸。一些设计中试图通过在储存器中放置干燥剂来减少这方面的影响，然而，随着干燥剂被浸透以及干燥剂在直接与药物作用时具有的一种非药物成分(干燥剂)时常被认为是所不期望的，该方法的功效受到了限制。
本发明的一个目的是提供一种吸入器，既能够保护贮存在其内的药物免受潮气、氧气和其它降解介质的影响，又允许在方便于使用者的装置局限内贮存更多数量的单个的预定剂量的药物。
发明内容
本发明是基于对后一种类GB2016735中被称为“非储存器”类型的一种改进，该类型具有一外部的、但不防潮的包装。
本发明提供一种非储存器类型(即，通过分散单包装药剂进行工作)的吸入器，其特征在于一个可以全部或部分的包括吸入器的外部区域的防潮屏障围成了吸入器的药剂存放区域而没有单独地围绕药剂。并且，该防潮屏障包含一个同样的防潮孔径，通过该孔径，药剂在使用中可以被单个地分散。
本发明的一个主要方面，术语“防潮屏障”可以理解为一个屏障，该屏障的材料属性和结构的结合能够抵抗水——或者液体或者蒸汽的形式——从外部进入吸入器的药剂贮存区域的通道。适宜的材料包括塑料、金属和玻璃(或它们的合成物)。
然而，一些药物对湿气尤为敏感，吸入器能够在延长的期限内贮存这样的药物，“防潮屏障”需要提供一个更强的防卫功能以更进一步的抵抗水，或以液体状态或以蒸汽形式的进入。在此当中使用的适宜的材料应当包括具有特别高的潮气抵抗性的专门的塑料、金属和玻璃(或者它们的合成物)。目前能够提供适宜的载体的塑料包括COC(环烯共聚物)类的材料、PVdC(偏聚二氯乙烯)和PCTFE(聚氯三氟乙烯)。适合这一目的的金属包括铝、不锈钢、银、金和铜。总的来说，这样的材料可能被作为“强载体”材料被提及。
为了测定任何材料/结构相结合的适宜性，技术人员可以通过常规试验测定水的渗透速度。对于这种敏感的应用，水蒸气的渗透似乎是最重要的。对潮气敏感的药物配制品可能在药物和多种准备通过吸入进行输送的途径之间进行变化。然而，作为一个导向，对于这种典型的对潮气敏感的配制品来说，“防潮屏障”应当允许潮气的渗透对于每一单位剂量的药物仅仅是0.1mg的水，该每一单位剂量的药物是预先贮存在吸入器中的、超出了吸入器期望的使用期限的、典型地使用了300天的吸入器中的药物。优选地，潮气的渗透应当小于每单位剂量0.01mg的水，并且对于一些高敏感的药物其潮气的渗透应当小于每单位剂量0.001mg的水。在试验过程中，为了比较上述数字，潮气渗透(即，水蒸气的传输速度)的正确的驱动力应当是外部相对湿度为90％，内部相对湿度为0％，温度为38摄氏度。这样的材料和结构的选择使得装置能够有效地“密封”。
优选地，吸入器进一步的特征是吸入器的药剂贮存区域内部压力被提高到高于大气压。更优选地，使用惰性气体来提高内部压力以高于大气压。
有利地，吸入器是一种干的干粉吸入器。更有利地，干的粉末以成团状或成丸状被贮存，吸入器进一步包括在药剂分散周期中用于破坏所述团或所述丸的装置。
本发明的任何一个实施例中，在吸入器的药剂贮存区域的气雾剂传输中提供净化剂，比如干燥剂或去氧剂，是有利的。
本发明也提供了一种填充这种吸入器的方法，该方法包括步骤将所期望数量的单包装药剂装入吸入器；提高吸入器药剂贮存区域内部的压力以使其高于大气压；以一种方式封住容器，该方式可以允许单个剂量通过防潮孔径分散的同时抵制减压。
本发明参照随后的附图进行描述图1表示了在一个防潮的外壳内的药物的预定剂量排列的示意图。
图2表示了对防潮孔径和分散装置的操作以从吸入器内部向药剂输送部位传送药物。
图3表示了对防潮剂量分散孔径的操作，通过该孔径，单个剂量的药物可以从防潮壳内传送到外部，即药剂输送的位置。
具体实施例方式
参照图1，在本发明的优选的实施例中提供了一个吸入器，通常用标记1来表示，包括一个包括吸入器1的全部的或部分的外部区域的防潮屏障2，屏障2中包括一个吸入器1的外部区域，并围成或限定了一个腔，该腔容纳许多个药物3的单个的剂量，而没有单独地围绕药剂。防潮屏障2包含一个防潮孔径4，通过该防潮孔径4药剂3在使用中可以被单独地分散到药剂输送位置5。吸入器中单个的剂量在使用中可以被引入到图1中箭头所示意的位置，以输送药物的连续的剂量，并保持空的药剂容纳装置6在贮存容器中。适宜的将单个剂量引入到剂量分散区域的引入装置是本领域中公知的，并且为本领域技术人员易于选择而不需要付出进一步的创造性的思考。
实施例1——短管阀图2示出了本发明的使用短管阀作为防潮孔径的实施例部分。在该实施例中，防潮屏障包括一个用标记7表示的旋转的或深长的铝质药筒，该药筒限定出了一个内部腔8和一个外部空间9，药筒7本身包含一个防潮孔径，该防潮孔径包括塞子10和一个穿过塞子上的洞的通常C形的阀部件11，该塞子10是由例如PTFE的塑料材料或一种特别的防潮塑料例如COC(一种环烯共聚物)所制成的。塞子10也可以很方便地和有利地由一种防潮材料比如一种金属或一种玻璃所制成。药物的单个预先计量的剂量12贮存在腔室8内。在图2a中由12表示的这样的剂量位于药剂准备输送的位置上，该药剂包括药物13本身，其被容纳在通常圆柱形部件14内，该圆柱形部件是由便宜的材料比如纸、卡片或塑料制成，圆柱形部件14的每一端都由盖部分15盖住，该盖部分15可以很容易地被刺穿以释放药物13。由于外部的防潮屏障，用于容纳药物13的容纳装置14、15均不需要其本身是防潮的。因此，它们可以很便宜的被制造，并且它们的设计能够由使药筒内的单个剂量12的装入密度最大化、而不受需要防止潮气、氧气和其它降解介质的影响的限制。因此，盖部分15可以由例如纸形成。
图2b示出了在药剂输送周期中的本发明的实施例。阀部件11被促使刺破药剂12的盖部件15，这样传输药物13到塞子10的主体内的一个空间。为了便于操作，阀部件11的一端16被做成尖的以便于刺破盖部件15。阀部件11和塞子10相对的尺寸使得从图2a所示的关闭位置到图2c所示的剂量输送位置的变换中，在吸入器的外部9和内部8之间没有通道。
图2c示出了阀部件11位于剂量输送位置时的本发明的实施例。在该位置，药物13被从容器8移动到药物可被使用者吸入的外部位置17。在该实施例中，当短管阀从图2(c)所示的位置到图2(a)所示的位置重新复位时，可能有少量的空气从外部空间9被传送到内部腔室8。这样传送的空气的体积至多等于C形部件11的位于塞子10的孔径之内的两个面之间所容纳的体积。与药筒的内部体积相比，如果该体积很小，那么空气的少量的进入可能是无关紧要的。然而，如果药物对外部空气的成分(比如水或氧气)特别敏感，那么，提高药筒内的压力也能够对进一步冲淡(即，基于质量，而不是基于体积)这些成分产生的影响。对药筒增压的进一步的优点在其它地方被讨论。
实施例2——活塞阀图3示出了本发明的又一实施例。该实施例中防潮屏障包括一个用标记7表示其一部分的药筒，该药筒限定了吸入器的内部空间8和外部空间9。该防潮屏障包含一个同样防潮的孔径，该孔径包括一个塞子10和一对被操作通过塞子10中的一个洞的活塞形状的元件18、19。
图3a示出了该实施例处于准备分散一个药剂的位置。为了清楚地表示，仅示出了两个这样的剂量，但是内部空间8应该可以容纳更多的剂量。一个药剂分散周期被示于图3a至图3g中。在图3b中，活塞元件19被启动移向塞子10，与活塞元件18相接合，如图3c所示，元件18和19移向吸入器8的内部。图3d中，元件19在与塞子10内部平面齐平的位置停止，形成了一个防潮密封，元件18沿同样道路继续移动形成了用于接纳药剂12的一个空间20。图3e示出了吸入器中药剂的引入，使得其中的一个12a移入到剂量分散空间20。图3f示出了元件18返回朝向塞子运动，并在其中封入了孔径。在图3g中，活塞元件18和19均移向吸入器的外部19。这样，传送药剂12a到区域17，在这里它可以被吸入。该机构此时可以有效地复位到与图3a同样的位置，并且准备传送下一个剂量。
在这样的实施例中，也可以设想出更有利的特征，以便于活塞元件18和19的启动，可以在药筒中提供活塞元件19通过的第二个孔径，活塞元件18和19的启动在外部空间9内进行是有益的。这一特征的优点是启动机构独立于吸入器的药物容纳区域。因此，其设计不受要保护药物以防止降解介质的进入这样限制。
引入有关两个活塞元件18和19相对运动的进一步有利特征是，用于吸入器的多数的干粉配方是以干的粉末的形式与干的载体一起存放，比如，作为一种微粉化(即，直径以微米计的颗粒)的药物与有些大的乳糖载体颗粒一起。然而，产生一个松软的小丸或成团的形式以便于处理剂量是有许多益处的。这种情况下，活塞元件18和19的运动易于被设计成使得单个的小丸或团在剂量传输周期中被活塞18、19的运动所破坏。这种运动在图3(f)所示的剂量传输周期中的位置时更有效，在这个阶段，在活塞元件从图3(f)所示的位置移向图3(g)所示的位置之前，活塞元件18可以移向图3(g)所示的位置，这样就产生了所必需的压碎动作以破坏小丸或团。
其它的药物保护措施在本发明的任何一个实施例中，提高吸入器中药剂容纳区域和药剂分散区域的压力以高于大气压是有益的。这可以通过使用压缩的、干的空气来实现。然而，优选地使用惰性气体。合适的气体包括氮气、氩气和氦气，这样的特征具有很多的益处。首先，惰性气体的使用阻止了吸入器内所容纳的药剂的氧化破坏；第二，内部压力高于大气压能够抵抗在药剂的有效期内潮气、氧或者其它降解介质的进入；第三，吸入器内部增大的压力能够有助于单个的剂量通过防潮孔径的分散；第四，增大的压力有助于在吸入之前药物产生气雾剂状的分散；这在图2中已经示出，干粉药物13在2a和2b的位置时被内部区域8内相应的高压的气体所包围，当阀部件11到达它的剂量输送位置，图2c所示，膨胀的气体使得药剂13更快地被驱逐出，这样有助于气雾式分散的形成；第五，药筒内额外的物质能够适于冲淡进入药筒内的气体或蒸汽。
更进一步地，在本发明的各实施例中，对于药物免受氧气和水的降解影响的进一步的保护可以通过在吸入器的药剂贮存区域加入净化剂来实现，干燥剂被用于净化水汽，吸氧材料(比如易于氧化的金属)被用于净化氧。这些材料的应用为储存器类型的吸入器(见上文)带来不利的同时，它们在非储存器类型的吸入器中问题比较少。首先，由于药物被贮存在药剂容纳装置中，如附图1和2所示，这些装置提供了药物与净化剂物理上的隔离；第二，吸入器中防潮屏障的防备作用导致了药物为保持适宜状态的需要而使用净化剂的量减少。
进一步的有利特征在本发明的任一实施例中，可以设想出一个或多个更有利的特征剂量计数器可以很方便地包含于装置中。在装置装载药剂时，计数器应当设置为装载的剂量的数值，接着，随着每一剂量被分散，计数器应当随着剩余的剂量来减少数字，剩余剂量的数量能很方便地显示在部件上，这样一个计数器还应该能够在没有剂量剩余的时候锁住装置，以警告使用者，阻止了使用者以这样一种药物还在被传送并且还有剂量的错误的观念下使用该装置。根据这个教导，设计和操作这样一个计数器对于机械/电学设计领域的技术人员来说是很明了的。
也可以提供一种与剂量分散机构相适应的定时装置，并且可以有选择地连接于数据资料记录装置。通过合适的配置，定时装置可以被用来控制药物被分散的频率。这样，可以阻止使用者通过过频的使用导致过量的吸入药物。每一剂量的详细的定时可以被存储在数据资料记录装置中，以这种方式，药物的使用可以被使用者或指导医生跟踪，这在临床试验中对于检查病人是否遵从药剂的时间间隔或者对于医生检查随意性药物的使用强度都是非常有益的。再者，根据这一教导，很多的实现方法对于熟练的技术人员来说是很显然的。
通过吸入法给药的典型的干粉形式应伴随着载体，比如明显大颗粒尺寸的乳糖的微粉化药物。为了确保通过空气通道传送药物至期望的位置，粉碎每一成块的药粉是至关重要的，压力腔的使用是有助于该进程的一种方式(如前文所述)，但是，也应该包括其它的对粉碎大块药粉的改进，比如通过使用改进的空气通道在装置内产生振动；设计空气通道以促进任何大块与表面的撞击；使用静电以及使用比如螺旋桨或撞击器的压紧装置。并且，根据这一教导，很多的实现方法对于熟练的技术人员来说是很显然的。
同时，药剂的分散可以通过比如一个开关来激励。通过使用者的呼吸激励剂量的传输是特别有益的，用这种方式，可以使分散处于吸入循环中最有益点。并且，根据这一教导，很多的实现方法对于熟练的技术人员来说是很显然的。
为了减少药物在装置中尤其是在药剂分散区域中不必要的停滞，应当在结构中使用抗静止材料。
为了提高卫生并阻止外来物体进入装置，对任何吸嘴提供一个盖子是有利的。
在使用中可能会发生这样的情形使用者已经分散了药剂到它可以被吸入的位置，但是，剂量的吸入并没有紧随其后，这可能发生在使用者比如被干扰的时候。使用者可能会忘记已经准备好的剂量的药物，而试图下一个剂量循环，从而导致药物的过量吸入，这是很危险的。为了防止这种情况的发生，又引入了另一个特征，该特征用于在吸入剂量前，从吸入区域中清除任一先前剂量的药物。一个简单的机械装置就能够实现。可选择地，气体的喷射能够很方便地在剂量给药前从气体容器中传输喷射的气体以自动的清洁“吸入区域”，如果这种气体是与加压腔室用的相同的惰性气体，那么可以使用气体的喷射从防潮阀里面和/或周围平直进气，以减少上文讨论过的空气的进入。并且，根据这一教导，很多的实现方法对于熟练的技术人员来说是很显然的。
对药剂分散机构的激励与对装置的盖子(比如吸嘴的盖子)的操作联合在一起是有益的。
针对儿科的使用，优选地，在吸入装置和使用者之间使用一个贮藏室，现有技术中称之为“隔离室”，这样一个空间设置到本发明的装置中是很方便的并且是有益的。
为了鼓励病人的配合，尤其是年轻人或时尚观念的病人，可以通过给装置提供其外部形状、颜色和/或质地的个性化手段满足潜在使用者的要求和愿望以获得特别的益处。
对于熟练的技术人员很显然的，根据本发明的装置，其可以适于吸入更广泛的药物形式，比如药丸与乳糖的混合、变型的颗粒以及药丸的组合形式。
权利要求
1.一种非储存器类型(即，通过分散单包装药剂进行工作)的吸入器，其特征在于一个可以全部或部分地包括吸入器外部区域的防潮屏障围成了吸入器的药剂贮存区域而没有单独地围绕药剂，并且，该防潮屏障包括一个同样的防潮孔径，通过该孔径，药剂在使用中可以被单个地分散。
2.如权利要求1所述的吸入器，其特征在于增大吸入器的药剂贮存区域内部的压力以高于大气压。
3.如权利要求2所述的吸入器，其特征在于通过使用惰性气体增加内部的压力以高于大气压。
4.如前面任一项权利要求所述的吸入器，其特征在于该吸入器是干粉吸入器。
5.如权利要求4所述的吸入器，其特征在于干粉是以丸状或团状的形式被贮存的，并且，吸入器进一步包括在药剂传输周期中用于破坏所述丸状或团状干粉的装置。
6.如前面任一项权利要求所述的吸入器，其特征在于进一步包括在吸入器的药剂贮存区域气雾剂传输中提供净化剂，比如干燥剂或去氧剂。
7.一种填充权利要求2至6任一项所述的吸入器的方法，该方法包括如下步骤将所期望数量的单包装药剂装入吸入器；提高吸入器药剂贮存区域内部的压力以高于大气压；以一种方式封住容器，该方式可以允许单个剂量通过防潮孔径分散的同时抵制减压。
全文摘要
本发明提供一种非储存器类型(即，通过分散单包装药剂进行工作)的吸入器，其特征在于一个可以全部或部分地包括吸入器的外部区域的防潮屏障围成了吸入器的药剂贮存区域而没有单独地围绕药剂本身。并且，该防潮屏障包含一个同样的防潮的孔径，通过该孔径，药剂在使用中可以单个地被分散。本发明还提供了一种填充这样的吸入器的方法。
文档编号A61M15/00GK1909941SQ200580002950
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月21日 优先权日2004年1月23日
发明者安德鲁·约翰·伊德, 丹尼尔·彼德森·戈弗雷 申请人:Eg技术有限公司