专利名称：防止回流进活性剂贮库的渗透性递药系统中的毛细管调节器的制作方法
技术领域：
本发明涉及防止回流进分配有益剂的渗透性递药系统的装置和方法。
背景技术：
可以通过多种方法实现有益剂相对长时间的控制释放。一种极好的方法包括使用可植入渗透性递药系统(″ODS″)。一般而言，ODS是通过一个孔从周围环境吸收液体并从另一个孔(″出口″)释放相应量的有益剂而运作的。通过渗透泵(通常是吸水剂)产生压力，这引起有益剂从出口可靠而恒定的递送速率。理想地，出口应当防止外部液体扩散或逆流回流进ODS，因为外部液体可能会通过例如污染、破坏稳定性、稀释或其它方面改变有益剂组成而不利地影响有益剂的利用。而且，回流可以以多种方式有害地影响有益剂的递送速率。此外，外部液体可引起出口堵塞，这也可以有害地影响有益剂的递送速率。已经通过加入狭缝孔(参见美国专利第6,217,906号)或滑动活塞(参见U.S.6,508,808)，以及具有单个出口通道的流动调节器而致力于解决出口处的回流问题。具有长直出口通道的系统对于植入应用来说是不实际的，因为它们显著增大了植入物的尺寸。由于希望植入物具有尽可能小的外形，具有相对短轴尺寸的流动调节器是有价值的。在过去，单个出口通道穿过外壳弯曲前进，以产生充足的通过长度而阻碍物质内流，但可理解的是，这需要相对复杂的制造条件。现在已经发现，通过向出口加入本发明的毛细管调节器可以控制回流。
发明概述描述了分配有益剂的渗透性递药系统，包括具有入口和出口的外壳，布置在外壳内的有益剂贮库，布置在出口内防止回流进有益剂贮库的毛细管调节器。在一个实施方案中，毛细管调节器包括疏水涂覆的微通道。描述了防止回流进渗透性递药系统的有益剂贮库的方法，包括在环境和有益剂贮库之间提供毛细管调节器。
附图的简要说明
图1是可植入渗透递药系统的示意性剖面图。图2是本发明毛细管调节器的示意性透视图。图3A是本发明毛细管调节器的SEM显微照片的数字图像。图3B是本发明钝齿形微通道的SEM显微照片的数字图像。图4是本发明微通道的示意图。图5显示了50μm涂覆微通道的压力相对于流速的曲线图。
说明性实施方案的详细描述本发明涉及防止回流进分配有益剂的渗透性递药系统的装置和方法。渗透性递药系统10包括外壳12。外壳12可由足够坚硬以对抗其内容物膨胀而不改变尺寸和形状的任何材料制成。可以理解的是，外壳12对体内通常存在的液体和气体是不渗透的。入口14和出口16布置在外壳12中。入口14可包括允许液体进入外壳12的半透膜。出口16包括疏水涂覆的微通道，这将参照图2进行更详细的讨论。活塞18滑动布置在外壳12中，分隔外壳，以密封和限定两个室，也就是泵室20和递送室22。泵室20容纳一接触水就膨胀的渗透剂。渗透剂可为例如非挥发性水溶性渗透剂，或渗透聚合物，或其混合物。一旦膨胀，渗透剂就施加力量向出口16推动活塞18，从而增加递送室22内的压力。递送室22容纳要递送的有益剂。从活塞18增加的压力将有益剂推出出口16，进入环境。根据本发明的实施方案，系统10可采取不同形式。例如，活塞18可用柔性膜例如隔膜、分隔物、衬垫、平板、球形体或硬质金属合金代替，可由多种惰性材料制备。此外，系统10可在没有活塞的情况下运行，仅在渗透剂/液体添加剂和有益剂之间简单地有一个界面。来看图2-4，出口16(图1)包括具有大量微通道26的毛细管调节器24。毛细管调节器24具有大量微通道26。微通道26延伸穿过毛细管调节器24，按阵列布置。微通道26防止液体从环境中流进有益剂贮库。一般而言，微通道26具有10μm到约100μm的直径。优选地，微通道26具有约15μm到约50μm的直径。更优选地，微通道26具有约15μm、约30μm或约50μm的直径。微通道26延伸穿过毛细管调节器24，因此，微通道的长度取决于毛细管调节器的厚度。在一个实施方案中，微通道26具有约150μm到约400μm的长度。优选地，微通道26具有约300μm的长度。在一个实施方案中，微通道26的横切面是圆形的。可是不希望被理论所束缚，认为通道横切面中的圆形横切面使得边缘对面积的比最大化，因此，液体的表面能作用也被最大化了。在一个实施方案中，微通道26是钝齿形的。在一个实施方案中，微通道26涂覆了20℃时界面张力小于30dyn/cm的聚合物或其混合物，这提供了低表面能。优选地，聚合物能制成气体，通过常规等离子涂覆来应用。在一个实施方案中，微通道26涂覆了疏水聚合物，优选疏水氟聚合物。在一个实施方案中，微通道26涂覆了一种或多种以下物质聚(1，1-二氢-全氟辛基甲基丙烯酸酯)；聚(六氟丙烯)；聚(四氟乙烯)；聚(偏二氟乙烯)；聚(1，2-丁二烯)；聚异丁烯；聚(氟化乙烯)；聚(乙烯基甲基醚)；聚丙烯；聚(叔丁基苯乙烯)；卤代烃，包括聚(六氟乙烯)和聚(四氟乙烯)；乙烯基聚合物，包括聚((七氟异丙氧基)乙烯)；非氟化丙烯酸聚合物，包括聚(丙烯酸乙酯)；氟化丙烯酸聚合物，包括聚((1-氯二氟甲基)四氟乙基丙烯酸酯))、聚(二(氯二氟甲基)氟甲基丙烯酸酯)，聚(1，1-二氢七氟丁基丙烯酸酯)、聚(1，1-二氢五氟异丙基丙烯酸酯)，聚(1，1-二氢十五氟辛基丙烯酸酯)、聚(七氟异丙基丙烯酸酯)、聚(5-(七氟异丙氧基)戊基丙烯酸酯)、聚(11-(七氟异丙氧基)乙基丙烯酸酯)、聚(2-七氟丙氧基)乙基丙烯酸酯和聚(九氟异丁基丙烯酸酯)；非氟化甲基丙烯酸聚合物，包括聚(甲基丙烯酸异丁酯)和聚(甲基丙烯酸叔丁酯)；氟化甲基丙烯酸聚合物，包括聚(1，1-二氢十五氟辛基甲基丙烯酸酯)、聚(十七氟辛基甲基丙烯酸酯)、聚(七氟异丙基甲基丙烯酸酯)、聚(1-氢四氟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(1，1-二氢四氟丙基甲基丙烯酸酯)、聚(1-氢六氟异丙基甲基丙烯酸酯)、聚(叔九氟丁基甲基丙烯酸酯)；聚醚，包括聚(氧异丁烯)-二醇；聚(亚胺)，包括聚((苯甲酰亚氨基)乙烯)、聚((丁酰亚氨基)乙烯)、聚((十二酰亚氨基)乙烯)、聚((庚酰亚氨基)乙烯)、聚((己酰亚氨基)乙烯)、聚(((3-甲基)丁酰亚氨基)乙烯)、聚((十五氟十八酰亚氨基)乙烯)、聚((戊酰亚氨基)乙烯)；或聚(硅氧烷)，包括聚(氧二乙基亚甲硅基)，和聚(氧二甲基亚甲硅基)。在一个实施方案中，通过常规等离子涂覆来应用聚合物。微通道内的涂覆厚度在0.50μm到约2μm范围内变化，优选约1μm。在一个实施方案中，用300μm厚的4”硅片制造调节器24。然后用piranha clean清洁晶片。把7μm厚的正性光致抗蚀剂旋转涂覆在晶片上。掩模用于在需要制造微通道的区域形成图案。应用DRIE(深反应性离子蚀刻)穿过晶片蚀刻微通道。接下来，用氧等离子处理晶片以除去光致抗蚀剂，并清洁表面。氟聚合物等离子处理，例如可以由4th State，Inc.，Belmont，California，USA进行，用于涂覆晶片表面，包括微通道。可用于外壳12的材料应当足够坚硬，以确保外壳在植入过程中所承受的压力下或在手术过程中产生的压力下不会泄漏、裂缝、破裂或扭曲。外壳12可用本领域已知的化学惰性且生物相容的、天然的或合成的材料制成。优选外壳12的材料是非生物蚀解材料，例如钛，它在使用以后保留在患者体内。然而，外壳12的材料可选择地是生物蚀解材料，它在分配有益剂之后在环境中生物蚀解。一般地，外壳12的优选材料是对人植入物来说可接受的。一般而言，适合构建本发明的外壳12的典型材料包括非反应活性聚合物或生物相容的金属或合金。聚合物包括丙烯腈聚合物，例如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物等；卤代聚合物，例如聚四氟乙烯、聚三氟氯乙烯、四氟乙烯和六氟丙烯共聚物；聚酰亚胺；聚砜；聚碳酸酯；聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯-丙烯酸共聚物；聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚苯乙烯等。用于外壳12的金属材料包括不锈钢、钛、铂、钽、金和它们的合金，以及镀金的亚铁合金、镀铂的亚铁合金、钴铬合金和氮化钛涂覆的不锈钢。一般而言，适用于活塞18的材料是弹性材料，包括以上所列的非反应活性聚合物，以及通常的人造橡胶，例如聚氨酯和聚酰胺、氯化橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶和氯丁二烯橡胶。渗透剂可为片剂，它是用于推动有益剂流动的吸液剂。渗透剂可为渗透剂(osmagent)、渗透聚合物或这两者的混合物。属于渗透剂范畴的种类，即溶于水并产生推动水渗透流入的渗透梯度的非挥发性种类非常多。实例是本领域公知的，包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、氯化钠、硫酸钠、硫酸锂、磷酸钠、磷酸氢二钾、d-甘露醇、山梨醇、肌醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、棉子糖和各种单糖、低聚糖和多糖，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖和葡聚糖，以及任何这些不同种类的混合物。属于渗透聚合物范畴的种类是一接触水就膨胀的亲水聚合物，和这些广泛的变化。渗透聚合物可为植物源或动物源的，或合成的，渗透聚合物的实例是本领域公知的。实例包括分子量30,000-5,000,000的聚(羟基-烯丙基甲基丙烯酸酯)，分子量10,000-360,000的聚(乙烯基砒咯烷酮)，阴离子和阳离子水凝胶，聚电解质络合物，任选与乙二醛、甲醛或戊二醛交联的具有200-30,000聚合度的具有低乙酸酯残基的聚(乙烯醇)，甲基纤维素，交联琼脂和羧甲基纤维素钠的混合物，羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，N-乙烯基内酰胺聚合物，聚氧乙烯-聚氧丙烯凝胶，聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝胶，卡罗布胶，聚丙烯酸凝胶，聚酯凝胶，聚脲凝胶，聚醚凝胶，聚酰胺凝胶，多肽凝胶，聚氨基酸凝胶，聚纤维素凝胶，分子量250,000-4,000,000的聚羧乙烯酸性羧基聚合物，Cyanamer聚丙烯酰胺，交联茚-马来酸酐聚合物，分子量80,000-200,000的Good-Rite聚丙烯酸，分子量100,000-5,000,000的Polyox聚环氧乙烷聚合物，淀粉接枝共聚物，和Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖。在本发明的一个实施方案中，室22中包含的有益剂是可流动的组合物，例如液体、混悬液或淤浆，在渗透剂和活塞18已经插入后被倒入外壳12中。择一地，这种可流动的组合物可用针头通过端口内的狭缝注入，端口内狭缝允许无气泡的灌注。本发明用于一般有益剂的给药，它包括任何生理或药理活性物质。有益剂可为任何已知试剂，例如药剂、药物、维生素或营养素等。有益剂也可为递送到任何类型含水环境例如池、通道和贮库等的试剂。符合这种描述的所包括的试剂类型是杀生物剂、灭菌剂、营养素、维生素、食品补充剂、止繁殖剂、生育力抑制剂和生育力促进剂。可通过本发明递送的药剂包括作用于周围神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触(synoptic)部位、神经效应器结合部位、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自泌物系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。合适的试剂可选自例如蛋白、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、镇痛药、局麻药、抗生素、抗炎皮质甾类、眼药和这些种类的合成类似物。可通过本发明系统递送的药物的实例包括但不限于乙二磺酸丙氯拉嗪(prochlorperzine edisylate)、硫酸亚铁、氨基己酸、盐酸美卡拉明、盐酸普鲁卡因酰胺、硫酸苯丙胺、盐酸去氧麻黄碱、benzamphetamine hydrochloride、硫酸异丙肾上腺素、盐酸芬美曲嗪、氯贝胆碱、氯醋甲胆碱、盐酸匹罗卡品、硫酸阿托品、溴化东莨菪碱、异丙碘铵、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、胆茶碱、盐酸头孢氨苄、地芬尼多、盐酸氯苯甲嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、thiethylperzine maleate、茴茚二酮(anisindone)、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌醇、阿司匹林铝盐、甲氨蝶呤、醋磺胺异噁唑、红霉素、氢化可的松、醋酸氢化皮质酮(hydrocorticosterone acetate)、醋酸可的松、地塞米松及其衍生物例如倍他米松、曲安西龙、甲睾酮、17-S-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲醚、泼尼松龙、17-羟孕酮醋酸盐、19-去甲-黄体酮、炔诺孕酮、炔诺酮(norethindrone)、炔诺酮(norethisterone)、norethiederone、黄体酮、诺孕酮、异炔诺酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙米嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟苯丙氨酸、茶碱、葡萄糖酸钙、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春胺、地西泮、酚苄明、地尔硫卓、米力农、capropril、猛多力(mandol)、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、tetratolol、米诺地尔、氯氮卓、地西泮、阿米替林和丙米嗪。进一步的实例是蛋白和肽，包括但不限于胰岛素、秋水仙碱、高血糖素、促甲状腺激素、甲状旁腺素和垂体激素、降钙素、肾素、催乳素、促皮质素、促甲状腺激素、卵胞刺激素、绒毛膜促性腺激素、促性腺激素释放激素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、加压素、GRF、催乳素、生长抑素、赖氨加压素、促胰酶素、促黄体激素、LHRH、LHRH激动剂和拮抗剂、醋酸亮丙瑞林、干扰素、白介素，生长激素，例如人生长激素、牛生长激素和猪生长激素，生育力抑制剂例如前列腺素、生育力促进剂、生长因子、凝血因子、人胰腺激素释放因子，和这些化合物的类似物和衍生物，和这些化合物的药学可接受的盐，或它们的类似物或衍生物。有益剂可以以多种化学形式和物理形式存在于本发明中，例如固体、液体和淤浆。在分子水平，各种形式可包括不带电的分子、分子络合物和药学可接受的酸加成盐和碱加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、油酸盐和水杨酸盐。对于酸性化合物来说，可使用金属盐、胺盐或有机阳离子盐。也可以使用衍生物例如酯、醚和酰胺。活性剂可以单独使用或与其它活性剂混合。对于有益剂的给药来说，本发明的系统可皮下或腹膜内植入，或在其中含水体液可用于激活渗透动力系统的生物学环境中的任何其它部位植入。本发明的系统也用于生理学或含水环境外的环境。例如，该系统可用于递送有益剂的静脉注射系统(附着于例如IV泵或袋或IV瓶)。它们也可用于例如血氧合器、肾透析和电泳。另外，本发明的系统可用于生物技术领域，例如将营养素或生长调节化合物递送给细胞培育物。
实施例在试验中，具有50μm和30μm微通道的本发明的调节器成功地阻止了0.4psi和0.8psi的外部压力。图5显示的是50μm涂覆微通道的压力相对于流速的曲线图。本文中引证或描述的每篇专利、专利申请和出版物的公开都全文引入本文作为参考。每个细述范围都包括该范围的所有组合和亚组合，以及其中包含的具体数值。除了本文描述的那些以外，本发明的各种变形对于本领域技术人员来说从上述说明书中都是显而易见的。这些变形也预期落在所附加权利要求的范围之内。
权利要求
1.用于分配有益剂的渗透性递药系统，包括具有入口和出口的外壳；布置在外壳内的有益剂贮库；布置在出口内以防止回流进有益剂贮库的毛细管调节器。
2.权利要求1的系统，进一步包含适合于引起有益剂控制释放的渗透泵。
3.权利要求1的系统，其中，所述毛细管调节器具有在环境和有益剂贮库之间布置的大量微通道。
4.权利要求3的系统，其中，所述微通道防止流体从环境中流入有益剂贮库。
5.权利要求3的系统，其中，所述微通道具有约10μm到约100μm的直径。
6.权利要求3的系统，其中，所述微通道具有约15μm到约50μm的直径。
7.权利要求3的系统，其中，所述微通道具有选自约15μm、约30μm和约50μm的直径。
8.权利要求3的系统，其中，所述微通道具有约150μm到约400μm的长度。
9.权利要求3的系统，其中，所述微通道具有约300μm的长度。
10.权利要求3的系统，其中，所述微通道是钝齿形的。
11.权利要求3的系统，其中，所述微通道涂覆了疏水聚合物。
12.权利要求3的系统，其中，所述微通道涂覆了疏水的氟聚合物。
13.权利要求11的系统，其中，所述聚合物选自以下聚合物中的至少一种聚(1，1-二氢-全氟辛基甲基丙烯酸酯)；聚(六氟丙烯)；聚(四氟乙烯)；聚(偏二氟乙烯)；聚(1，2-丁二烯)；聚异丁烯；聚(氟化乙烯)；聚(乙烯基甲基醚)；聚丙烯；聚(叔丁基苯乙烯)；卤代烃，包括聚(六氟乙烯)和聚(四氟乙烯)；乙烯基聚合物，包括聚((七氟异丙氧基)乙烯)；非氟化丙烯酸聚合物，包括聚(丙烯酸乙酯)；氟化丙烯酸聚合物，包括聚((1-氯二氟甲基)四氟乙基丙烯酸酯))、聚(二(氯二氟甲基)氟甲基丙烯酸酯)，聚(1，1-二氢七氟丁基丙烯酸酯)、聚(1，1-二氢五氟异丙基丙烯酸酯)，聚(1，1-二氢十五氟辛基丙烯酸酯)、聚(七氟异丙基丙烯酸酯)、聚(5-(七氟异丙氧基)戊基丙烯酸酯)、聚(11-(七氟异丙氧基)乙基丙烯酸酯)、聚(2-七氟丙氧基)乙基丙烯酸酯和聚(九氟异丁基丙烯酸酯)；非氟化甲基丙烯酸聚合物，包括聚(甲基丙烯酸异丁酯)和聚(甲基丙烯酸叔丁酯)；氟化甲基丙烯酸聚合物，包括聚(1，1-二氢十五氟辛基甲基丙烯酸酯)、聚(十七氟辛基甲基丙烯酸酯)、聚(七氟异丙基甲基丙烯酸酯)、聚(1-氢四氟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(1，1-二氢四氟丙基甲基丙烯酸酯)、聚(1-氢六氟异丙基甲基丙烯酸酯)、聚(叔九氟丁基甲基丙烯酸酯)；聚醚，包括聚(氧异丁烯)-二醇；聚(亚胺)，包括聚((苯甲酰亚氨基)乙烯)、聚((丁酰亚氨基)乙烯)、聚((十二酰亚氨基)乙烯)、聚((庚酰亚氨基)乙烯)、聚((己酰亚氨基)乙烯)、聚(((3-甲基)丁酰亚氨基)乙烯)、聚((十五氟十八酰亚氨基)乙烯)、聚((戊酰亚氨基)乙烯)；或聚(硅氧烷)，包括聚(氧二乙基亚甲硅基)，和聚(氧二甲基亚甲硅基)。
14.权利要求12的系统，其中，所述微通道内的涂层厚度在约在0.50μm到约2μm范围内变化。
15.权利要求12的系统，其中，所述微通道内的涂层厚度是约1μm。
16.防止回流进渗透性递药系统的有益剂贮库的方法，包括在环境和有益剂贮库之间提供毛细管调节器。
17.权利要求16的方法，其中，所述毛细管调节器具有延伸通过它的大量微通道。
18.权利要求17的方法，其中，所述微通道是钝齿形的。
19.权利要求17的方法，进一步包括用疏水聚合物涂覆微通道。
20.权利要求19的方法，其中，所述聚合物选自以下聚合物中的至少一种聚(1，1-二氢-全氟辛基甲基丙烯酸酯)；聚(六氟丙烯)；聚(四氟乙烯)；聚(偏二氟乙烯)；聚(1，2-丁二烯)；聚异丁烯；聚(氟化乙烯)；聚(乙烯基甲基醚)；聚丙烯；聚(叔丁基苯乙烯)；卤代烃，包括聚(六氟乙烯)和聚(四氟乙烯)；乙烯基聚合物，包括聚((七氟异丙氧基)乙烯)；非氟化丙烯酸聚合物，包括聚(丙烯酸乙酯)；氟化丙烯酸聚合物，包括聚((1-氯二氟甲基)四氟乙基丙烯酸酯))、聚(二(氯二氟甲基)氟甲基丙烯酸酯)，聚(1，1-二氢七氟丁基丙烯酸酯)、聚(1，1-二氢五氟异丙基丙烯酸酯)，聚(1，1-二氢十五氟辛基丙烯酸酯)、聚(七氟异丙基丙烯酸酯)、聚(5-(七氟异丙氧基)戊基丙烯酸酯)、聚(11-(七氟异丙氧基)乙基丙烯酸酯)、聚(2-七氟丙氧基)乙基丙烯酸酯和聚(九氟异丁基丙烯酸酯)；非氟化甲基丙烯酸聚合物，包括聚(甲基丙烯酸异丁酯)和聚(甲基丙烯酸叔丁酯)；氟化甲基丙烯酸聚合物，包括聚(1，1-二氢十五氟辛基甲基丙烯酸酯)、聚(十七氟辛基甲基丙烯酸酯)、聚(七氟异丙基甲基丙烯酸酯)、聚(1-氢四氟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(1，1-二氢四氟丙基甲基丙烯酸酯)、聚(1-氢六氟异丙基甲基丙烯酸酯)、聚(叔九氟丁基甲基丙烯酸酯)；聚醚，包括聚(氧异丁烯)-二醇；聚(亚胺)，包括聚((苯甲酰亚氨基)乙烯)、聚((丁酰亚氨基)乙烯)、聚((十二酰亚氨基)乙烯)、聚((庚酰亚氨基)乙烯)、聚((己酰亚氨基)乙烯)、聚(((3-甲基)丁酰亚氨基)乙烯)、聚((十五氟十八酰亚氨基)乙烯)、聚((戊酰亚氨基)乙烯)；和聚(硅氧烷)，包括聚(氧二乙基亚甲硅基)，和聚(氧二甲基亚甲硅基)。
全文摘要
本发明涉及防止回流进分配有益剂的渗透性递药系统的装置和方法。
文档编号A61K9/00GK1917857SQ200580004544
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月9日 优先权日2004年2月10日
发明者潘立维, R·M·帕诺斯, E·J·戈尔德曼 申请人:阿尔萨公司