专利名称：甲硝唑在制备治疗皮肤血管化疾病的药物组合物方面的应用的制作方法
专利说明甲硝唑在制备治疗皮肤血管化疾病的药物组合物方面的应用 本发明涉及治疗皮肤血管形成的疾病领域，更具体涉及对在酒糟鼻中的皮肤血管形成疾病的治疗。本发明的目的是提供一种新型的药物组合物，更具体是用来治疗皮肤血管形成的皮肤病学的药物组合物，更具体是治疗在酒糟鼻中的皮肤血管形成的，含有甲硝唑(métronidazole)作为活性成分的药物组合物。
酒糟鼻是一种与血管松弛有关的慢性进行性常见炎性皮肤病。该病主要影响到面部的中心部分，其特征是面部发红和阵热、面部红斑、丘疹、脓疱和毛细管扩张。在严重的情况下，特别是对于人，鼻子的软组织可能会肿胀，产生被称之为鼻赘的球状肿胀。
酒糟鼻一般出现在25至70岁，特别常见于浅肤色的种族。此病更特别涉及到女性，虽然此影响对于人一般是更为严重的。酒糟鼻是一种慢性病，要持续多年，间或加重或减轻。
由于其丘疹(皮肤轻微增厚)及其炎性脓疱(脓痂)非常像普通的粉刺的丘疹和脓疱，酒糟鼻最早被称为“蔷薇状粉刺”。与普通粉刺不同，其病因同时基于异常角质化、皮脂分泌增多和细菌性炎症，酒糟鼻的发炎是血管性的，是包括血管的疾病。正是由于面部血管畸形，导致皮肤的持久性浮肿，这可能伴随着蜱螨类的毛囊蠕形螨的增殖，一般在面部毛囊中会找到这种动物。
根据不同的著作，毛囊蠕形螨在酒糟鼻中将具有致病的作用(Erbagi等人，1998，Int J.Dermatol.vol.37，421-425；Purcell等人，1986，J.Am.Acad.Dermatol，vol.15，1159-1162；Sibenge等人，1992，J.Am.Acad.Dermatol.，vol.26，590-593)。似乎毛囊蠕形螨引起或加重炎性的反应，表现为丘疹和脓疱，同时阻断了面部的毛皮脂的毛囊(Roihu等人，1998，J.Cutan Pathol.，vol.25，550-552)。这种寄生虫还引起体液的免疫响应(Nunzi等人，1980，Br.J.Dermatol，vol.103，543-551；Manna等人；1982，Br.J.Dermatol.，vol.107，203-208)。
酒糟鼻的病理学还所知不多。可能涉及到许多因素，但这些因素并不一定会引起这种疾病。这些因素有比如心理学因素、胃肠道障碍、环境因素(铺路在日光、温度和湿度下)和情感(压力)、营养(乙醇、辛辣调料)、激素、血管等因素，甚至于包括Pilori螺杆菌感染。
酒糟鼻的进展分为4期，但并非每一期的进程都是必不可少的 —第一期是血管松弛(对于20岁左右)。病人面部和颈部阵发性变红突然加重，有热的感觉但没有系统的征兆。在发作之后，面部的皮肤重归正常。温度变化(有时导致恐热症)、饮用加热或含醇饮料会促使此发红的过程。
—第二期是红斑-毛细管扩张(对于30岁左右)。发病区弥散性变红。从那里可观察到毛细管的扩张，构成传统的酒糟鼻。与第一步不同之处是变红是持久性的。除了颊部以外还可能涉及到下巴和前额的中部。
—第三期是丘疹-脓疱(对于40岁左右)。在红斑的基础上发展成直径几毫米的丘疹和脓疱，但没有伴生的黑头粉刺。此皮肤病可能是散布开的，对于人有时在头皮的没有头发的部分，但不会侵害口和眼的周围。病人敏感的皮肤会感到痛，不能忍受大多数含脂肪的局部药物和化妆品。
—第四期是鼻赘(对于50岁或更大)。与其他各期不同，此晚期主要涉及到妇女。鼻子的体积增大，弥散性变红，毛囊孔扩张。皮肤逐渐增厚。
初期形式的酒糟鼻可用比如抗皮脂溢和抗感染的药物，比如过氧化苯甲酰、视黄酸来治疗。对于更为弥散形式的疾病，对于由周期蛋白进行的一般抗生素疗法是有响应的。但是，对于有炎症或不可耐受性的病人来说，此疗法具有令人不快的副作用。
另外，由于酒糟鼻的多因素特征，对此疾病有许多治疗方法，但至今还在研究对病人没有危险的有效治疗方法。
本申请人的工作能够证实在治疗酒糟鼻时甲硝唑与选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽(galanine)受体的受体的相互作用。
在调节各种生理功能时涉及到β-肾上腺素能受体，这些功能有比如消化活性、心脏活性、呼吸活性、中枢神经系统活性、血压和血管紧张等。
5-HT2受体、5-HT5受体都属于血清素(sérotonine)受体(5-HT)一族。除了作为离子通道的5HT3以外，整个5-HT受体一族都与蛋白质G相偶联。5-HT2受体的活化激发磷脂酶C的活性。5-HT5受体的转导系统与腺苷酸环化酶呈正向相关。
在用血管紧张素II调节血管收缩时涉及到AT1受体。对于人来说，血管紧张素II增大皮下动脉的紧张度。
甘丙肽是存在于中枢神经系统中的29个氨基酸的肽。按照某些工作，甘丙肽在调制皮肤的血管反应和在炎症中具有作用(Pincelli，1990，Br.J.Dermatol.，vol.122，745-750)。
甲硝唑即(甲基-2-硝基-5-咪唑基)-2-乙醇，已知在先有技术中使用其抗菌、抗寄生虫和抗原生动物的性能。使用的是其对厌氧微生物和厌氧细胞的选择性毒性。在此后者的范围内，甲硝唑被还原为能够改变这些细胞DNA结构的衍生物。
本申请人的工作能够证实在皮肤血管化的疾病中涉及到β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体。
现在本申请人已经证实了甲硝唑对皮肤血管化疾病的有意义的性能，更具体证实了对在酒糟鼻中的皮肤血管化疾病的有意义的性能。
意外地发现，使用甲硝唑就是利用了其与β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体的相互作用。按照更特别的方式发现，使用甲硝唑抑制了天然配体在这些受体上的固定。
如在前面所指出的，本发明旨在提供一种治疗皮肤血管疾病的新方法，该方法包括给患有皮肤血管化疾病的主体服用有效量的甲硝唑，其中该甲硝唑能够与选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体中的至少一种发生相互反应。
因此，本发明更具体涉及甲硝唑在制备用来治疗皮肤血管化疾病的药物组合物方面的应用。
更特别地本发明涉及甲硝唑在制备用来治疗涉及到选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体中的至少一种受体的皮肤血管疾病的药物组合物方面的应用。
本发明还涉及甲硝唑在制备用来治疗涉及到选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体中的至少两种受体的皮肤血管疾病的药物组合物方面的应用。
本发明还涉及甲硝唑在制备用来治疗涉及到选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体中的至少三种受体的皮肤血管疾病的药物组合物方面的应用。
本发明还涉及甲硝唑在制备用来治疗涉及到选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体中的至少四种受体的皮肤血管疾病的药物组合物方面的应用。
本发明还涉及甲硝唑在制备用来治疗涉及到选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体中的至少五种受体的皮肤血管疾病的药物组合物方面的应用。
更特别地本发明涉及甲硝唑在制备用来治疗皮肤血管疾病的药物组合物方面的应用，所述血管疾病是酒糟鼻的构成部分，所述组合物的甲硝唑能够与选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体中的至少一种受体相互反应。
本发明还涉及甲硝唑在制备如上所定义的药物组合物时的应用，其中甲硝唑能够与选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体中的至少两种受体相互反应。
本发明还涉及甲硝唑在制备如上所定义的药物组合物时的应用，其中甲硝唑能够与选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体中的至少三种受体相互反应。
本发明还涉及甲硝唑在制备如上所定义的药物组合物时的应用，其中甲硝唑能够与选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体中的至少四种受体相互反应。
本发明还涉及甲硝唑在制备如上所定义的药物组合物时的应用，其中甲硝唑能够与选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体中的至少五种受体相互反应。
更特别地本发明涉及甲硝唑在制备一种药物组合物中的应用，其中甲硝唑抑制至少一种天然配体在其受体上的固定，所述受体选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体。
本发明的目标组合物是用于在皮肤上局部给药的皮肤病学组合物。
所谓“治疗皮肤血管化疾病”，按照本发明指的是治疗和/或预防这种疾病。
所谓“治疗酒糟鼻”，按照本发明指的是治疗和/或预防在如上所作为防腐剂的例子，可以举出洁而灭、苯氧基乙醇、苄醇、二偶氮利定脲(diazolindinylurée)、对羟基苯甲酸酯类或它们的混合物。
作为保湿剂的例子，可以举出甘油和山梨糖醇。
本发明的组合物可含有一种或几种前渗透剂，其含量相对于该组合物的总重量优选为0～20wt％，更优选为0.6～3wt％。在这些前渗透剂中，作为非限定性的名单，优选使用比如丙二醇、二丙二醇、二壬酸丙二醇酯、甘油月桂酸乙二酯(lauroglycol)、乙氧基二甘醇。
本发明的组合物还可以有利地含有一种或几种表面活性剂，其含量优选为0～10wt％，更优选为0.1～2wt％。
本发明的组合物可呈一般用于局部涂敷药剂的形式，特别是呈水溶液、稀乙醇或油的形式、洗剂型分散液、含水的、无水的或亲脂的凝胶、将脂肪相分散在水相中(H/E)或相反(E/H)中得到的奶型稠液体或半液体乳液，或者乳脂型软的、半液体的或固体的稠悬浮液或乳液、凝胶或软膏，或者微乳液、微胶囊、微颗粒、离子型和/或非离子型的泡状分散液。
此乳脂优选由矿物油和水或蜂蜡和水的混合物配合而形成，将其即时乳化，在其中加入溶解于少量比如杏仁油中的甲硝唑。
可通过将甲硝唑在比如杏仁油中的溶液在加热的石蜡中混合，然后将混合物放置使之冷却而配合出软膏。
作为按照本发明的组合物的例子，可以举出包括如下活性相和含水相的组合物(表示为wt％)这些活性相含有 —0～90％，优选5～25％，特别是10～20％的水； —0～10％，优选0～2％，特别是0～0.5％的表面活性剂； —0～20％，优选0～10％，特别是2～5％的前渗透剂； —0.0001～20％，优选0.1～2％的甲硝唑；以及 该含水相含有胶凝剂和水。
呈乳液形式的按照本发明的组合物，其水相可含有水、花水比如矢车菊水、温泉水或天然矿泉水，比如选自Vittel水、Vichy盆地水、Uriage水、Roche Posay水、Bourboule水、Enghien-les-Bains水、SaintGervais-les-Bains水、Néris-les-Bains水、d’Allevard-les-Bains水、Digne水、Maizières水、Neyrac-les-Bains水、Lons-le-Saunier水、Bonnes水、Rochefort水、Saint Christau水、Fumades水和Tercis-les-Bains水、Avène水或Aixles Bains水。
相对于该组合物的总重量，所述水相的含量可为10～90wt％，优选为20～80wt％。
作为非限定性的例子，可以举出聚丙烯酰胺类的凝胶化剂，比如Seppic公司以Simulgel 600的商品名销售的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80的混合物、Seppic公司以Sepigel 305的商品名销售的比如聚丙烯酰胺/异石蜡烃C13-14/月桂基聚氧乙烯(7)醚混合物、与疏水的链偶联的丙烯酸聚合物，比如以Aculyn 44的商品名销售的PEG150/癸基/SMDI共聚物(作为一个单元，在聚丙二醇(39％)和水(26％)的混合物中，包括至少含有35wt％的具有150或180mol环氧乙烷的聚乙二醇、癸醇和亚甲基二(异氰酸4-环己酯)(SMDI)的缩聚物)，改性淀粉类，比如以Structure Solanace的商品名销售的改性马铃薯淀粉或者其混合物。
优选的凝胶化剂来自聚丙烯酰胺类，比如Simulgel 600或Sepigel305或它们的混合物。
如上所述的凝胶化剂使用的浓度优选为0.1～15％，更优选为0.5～5％。
优选通过将甲硝唑以适当的比例分散或溶解到卡波姆(Carbomère)、泊洛沙姆(Poloxamère)或纤维素类凝胶中。
从下面涉及甲硝唑活性的实施例，本发明的其它优点和特征将更加明显。
实施例1甲硝唑的活性 1)操作程序 按照Smith和Teiler在1999，Cardiovasc Drug Ther，vol.13，123-126中叙述的方法，进行与β-1和β-2肾上腺素能受体的结合测试。
按照Bergsma等人在1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.，vol.183，989-995中叙述的方法，进行与AT1受体结合的测试。
按照Ress等人在1994，FEBS Lett.，vol.355，242-246中叙述的方法，进行与5-HT5A受体结合的测试。
按照Bonhauss等人在1995，Brit.J.Pharmacol.，vol.1155，622-628中叙述的方法，进行与5-HT2A受体结合的测试。
按照Sullivan等人在1997，Biochem.Biophy.Res.Comm.，vol.233，823-828中叙述的方法，进行与甘丙肽受体结合的测试。
2)试验条件 通过竞争的实验测定甲硝唑与每一种受体的结合。按照在下面表1中指出的时间，在10μM的甲硝唑存在下，用单剂浓度标记的特殊配体培养受体，即重组人体蛋白质。通过对闪烁计数来测定有关的放射性。
表1 3)结果的分析和表达 配体和受体的特异性结合被定义为全部结合和在过量的未标记配体存在下测定的非特异性结合之差。
结果表示为对照的特异性结合的百分比和在甲硝唑存在下得到的对照的特异性结合的百分比(表2)。述各期中一期或几期的酒糟鼻。
按照本发明的第一个实施模式，该组合物用来治疗酒糟鼻的第一期。
按照本发明的第二个实施模式，该组合物用来治疗酒糟鼻的第二期。
按照本发明的第三个实施模式，该组合物用来治疗酒糟鼻的第三期。
按照本发明的第四个实施模式，该组合物用来治疗酒糟鼻的第四期。
按照优选的实施模式，相对于该组合物的总重量，该组合物含有0.0001～20wt％的甲硝唑，优选含有0.1～2wt％，更优选含有大约0.75～1wt％的甲硝唑。
当然，除了甲硝唑的用途之外，本发明还涉及其衍生物的用途。所谓衍生物，指的是通过取代、加上或消去一个或几个化学基团而显示出与甲硝唑具有区别但实质上具有同样活性的化合物。
除了甲硝唑以外，本发明的组合物有利地还包括至少一种增加治疗效果的治疗药剂。作为这种治疗药剂非限定性的例子，可以举出抗生素、抗菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗真菌剂、麻醉剂、止痛剂、抗过敏剂、类维生素A
抗自由基剂、抗痒剂、角质软化剂、抗皮脂溢剂、抗组胺剂、硫化物、免疫抑制剂或抗增生剂。
本发明的组合物还可以含有各种通常用于皮肤科药用领域的，与甲硝唑相容的添加剂。特别可以举出螯合剂、抗氧化剂、日光吸收剂、防腐剂比如DL-α-维生素E、填料、电解质、保湿剂、着色剂、常用的有机或无机酸或碱、香精、精油、化妆活性剂、水合剂(hydratant)、维生素、主要的脂肪酸、鞘脂、自动晒黑剂比如DHA、安慰剂(agentsapaisants)和皮肤防护剂比如尿囊素、前渗透剂、凝胶化剂。当然，先有技术的专业人员将要关注选择此一种或几种任选的补充化合物和/或其用量，使得按照本发明组合物的有利的性能不会或实质上不会改变。
相对于该组合物的总重量，这些添加剂的用量为0～20wt％。
作为螯合剂的例子，可以举出亚乙基二胺四乙酸(EDTA)以及其衍生物或其盐、二羟乙基甘氨酸、柠檬酸、酒石酸或它们的混合物。
表2 甲硝唑影响到，因而也就抑制了与β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体的结合。
权利要求
1.甲硝唑在制备用于治疗皮肤血管化疾病的药物组合物中的应用。
2.按照权利要求1的应用，其特征在于，所述皮肤血管疾病涉及到至少一种选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体的受体。
3.按照权利要求1或2的应用，其特征在于，所述皮肤血管疾病涉及到至少两种选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体的受体。
4.按照权利要求1～3中任何一项的应用，其特征在于，所述皮肤血管疾病涉及到至少三种选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体的受体。
5.按照权利要求1～4中任何一项的应用，其特征在于，所述皮肤血管疾病涉及到至少四种选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体的受体。
6.按照权利要求1～5中任何一项的甲硝唑的应用，其特征在于，所述皮肤血管疾病涉及到至少五种选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体的受体。
7.按照权利要求1的应用，其特征在于，所述血管疾病是酒糟鼻的构成部分，其特征还在于，该甲硝唑能够与至少一种选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体的受体相互作用。
8.按照权利要求1～7中任何一项的应用，其特征在于，该甲硝唑抑制至少一种天然配体在其受体上的固定，所述受体选自β-肾上腺素能受体、AT1受体、5-HT2受体、5-HT5受体和甘丙肽受体。
9.按照权利要求1～8中任何一项的应用，其特征在于，所述药物组合物是一种用于局部涂敷的皮肤病学组合物。
10.按照权利要求1～9中任何一项的应用，其特征在于，该组合物用来治疗至少一期酒糟鼻。
11.按照权利要求1～10中任何一项的应用，其特征在于，该组合物用来治疗酒糟鼻的第一期。
12.按照权利要求1～11中任何一项的应用，其特征在于，该组合物用来治疗酒糟鼻的第二期。
13.按照权利要求1～12中任何一项的应用，其特征在于，该组合物用来治疗酒糟鼻的第三期。
14.按照权利要求1～13中任何一项的应用，其特征在于，该组合物用来治疗酒糟鼻的第四期。
15.按照权利要求1～14中任何一项的应用，其特征在于，所述组合物含有0.0001～20wt％，优选含有0.1～2wt％，更优选含有大约0.75～1wt％的甲硝唑。
16.按照权利要求1～15中任何一项的应用，其特征在于，所述组合物还含有选自抗生素、抗菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗真菌剂、麻醉剂、止痛剂、抗过敏剂、类维生素A、抗自由基剂、抗痒剂、角质软化剂、抗皮脂溢剂、抗组胺剂、硫化物、免疫抑制剂或抗增生剂的其它活性药剂。
17.按照权利要求1～16中任何一项的应用，其特征在于，该组合物含有选自螯合剂、抗氧化剂、日光吸收剂、防腐剂、填料、电解质、保湿剂、着色剂、常用的有机或无机酸或碱、香精、精油、化妆活性剂、水合剂、维生素、主要的脂肪酸、鞘脂、自动晒黑剂、安慰剂和皮肤防护剂、前渗透剂、凝胶化剂或它们的混合物的添加剂。
全文摘要
本发明涉及甲硝唑在制备用来治疗皮肤血管化疾病，更具体用来治疗酒糟鼻的药物组合物方面的应用。
文档编号A61K45/00GK1921850SQ200580005570
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月20日
发明者F·多尔菲, I·萨福诺瓦 申请人:盖尔德马研究及发展公司