螺旋12定向的甾族药品的制作方法

专利名称：螺旋12定向的甾族药品的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的性类固醇活性的抑制剂，例如对于性类固醇受体具有拮抗活性的化合物。更具体地讲，本发明涉及一些在其13-位具有特定侧链的甾族衍生物及其代谢物，它们通过经由雄激素受体的机制起作用来阻断雄激素作用，而不在某些或所有雄激素敏感性组织中激活这样的受体。当用于治疗雄激素加剧的疾病或者降低患有这类疾病的危险性时，当用于治疗与雄激素刺激的损失有关的疾病或降低患有这类疾病的危险性时，激活目标组织中的雄激素受体的本发明化合物可以是有效的，即使它们在其它组织中起雄激素拮抗剂的作用。这些化合物可以是有效的，即使它们激活目标组织以外的组织中的雄激素受体。
现有技术简述在治疗一些雄激素依赖性疾病的过程中，重要的是在很大程度上降低或，如有可能，消除雄激素诱发的效应。为了达到这个目的，比较理想的是一方面用“抗雄激素物质”阻断接近雄激素受体，因而防止雄激素与那些受体结合以及激活那些受体，另一方面还降低可以激活受体的雄激素的浓度。如有可能，即使在缺乏雄激素的情况下，未占据的雄激素受体可以是生物学活性的。因此，和受体结合并阻断受体的抗雄激素物质，和仅仅是抑制雄激素的产生的治疗相比，可以产生更好的治疗效果。
在延迟或停止雄激素依赖性疾病进展的治疗方面，例如对于发病或发展是在雄激素受体或雄激素受体调节剂激活作用的帮助下进行的疾病，抗雄激素物质可能有重要的疗效。
理想的是抗雄激素物质在用于降低雄激素受体激活的治疗时，既对该雄激素受体有好的亲合力，又在期望的组织中显著缺少内在的雄激素活性。前者是指抗雄激素物质与雄激素受体结合的能力，并且因此阻断雄激素接近其受体。后者是指一旦抗雄激素物质与受体结合，抗雄激素对受体的效应。一些抗雄激素物质可以拥有内在的雄激素活性(“激动”活性)，它不利地使雄激素受体激活，而这种激活是它们试图要防止的。换句话说，具有内在雄激素活性的抗雄激素物质可成功地与雄激素受体结合起来，阻断天然雄激素接近其受体，这是令人想望地；但是，在希望只有抗雄激素作用的组织中它本身还可使受体激活，这是不希望的。
已知的非甾族抗雄激素物质例如氟他胺、casodex和anandron不具有不希望有的雄激素活性，但是与受体的亲合力可能不如甾族抗雄激素物质(也就是具有被修饰为具备抗雄激素活性的甾族核的雄激素衍生物)。然而，与非甾族抗雄激素物质相比，甾族抗雄激素物质被认为更可能拥有不希望的激动特性。
蛋白前列腺短链脱氢酶还原酶1(PSDR1)首先作为短链类固醇脱氢酶/还原酶被鉴定出来，其在正常和肿瘤形成性前列腺上皮中高度表达(Lin B，Cancer Research 611611-8，2001)，而没有描述酶活性或其特征。最近，使用在SF9昆虫细胞中超表达的蛋白，已经发现该酶具有视网膜还原酶活性，其催化视黄醛转化成视黄醇(Kedishvili-NY等人，JBC 277，28909-15，2002)。作者推断，该酶对于类维生素A(retinoid)具有选择性，并且对于类固醇3、17或20位的官能羟基或酮基不具有任何显著的氧化或还原活性。
因此，本领域需要这样的甾族抗雄激素物质，其对于雄激素受体具有非常良好的亲和力，基本上没有不希望的激动特性，并且对于系统应用具有良好的胃肠外或口服生物利用度。
为了治疗雄激素依赖性的皮肤疾病，大部分已知的抗雄激素物质例如氟他胺，当施用在皮肤上时具有不希望有的系统活性，因此，为了不产生不希望有的系统作用的危险性，通常不能使用。
对于与皮肤相关的雄激素依赖性疾病例如痤疮、多毛症、皮脂溢、雄激素性脱发、男性脱发，人们相信，抗雄激素物质不能大量进入体内，据信，抗雄激素物质必须不能以显著量进入体内，并且除了它们所施涂皮肤所在区域以外，必须不能在其它组织中具有抗雄激素作用。
因此，本领域还需要与雄激素受体具有良好亲和力，并且对于局部使用基本上不具有不希望有的激动和系统活性的甾族抗雄激素物质。
发明概述本发明的目的是提供既对雄激素受体具有良好亲和力，同时又基本上不具备雄激素活性的甾族抗雄激素物质。这些抗雄激素物质可以用于治疗雄激素依赖性疾病，更详细的描写参见下文。
本发明的目的是提供甾族选择性雄激素受体调节剂(SARM)，也就是对于某些组织是抗雄激素物质，而在其它组织中具有雄激素活性的化合物。为了具有作为本文所定义的SARM的资格，化合物必须在至少前列腺或精囊组织中抑制雄激素活性，而在至少一种其它组织或活动(例如肌肉或脑或促性腺激素反馈)中提高雄激素活性(参见A.Negro-Vilar，选择性雄激素受体调节剂(SARM)A novel Approach toAndrogen Therapy for the New Millenium，The Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism，84(10)，3459-3462，1999)。
在一个实施方案中，本发明提供了以下分子式的化合物或其盐 其中n是1-2的整数；其中虚线代表任选的π-键；其中A选自碳原子和氮原子；其中B选自芳族部分、杂环部分、环部分和多环部分；其中R2、R4、R6、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；
其中R10不存在或选自氢和甲基；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20酰基)；其中X选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、酮基氧、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基官能团的基团；其中Y是具有1-4个原子的间隔基团；其中Z1是烃部分，所述烃部分还具有被1-4个插入原子与B隔开的至少一个亚砜基团或氮原子，并且所述氮原子是胺、酰胺、N-氧化物或季铵盐，Z1任选具有其它氧、硫或氮原子；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、甲氧基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基。
在另一个实施方案中，本发明提供了局部或系统用药物组合物，所述组合物包含本发明化合物与可药用稀释剂或载体。
另一方面，本发明化合物或含有它们的药物组合物可用于治疗或预防被雄激素加剧的皮肤相关疾病，例如痤疮、多毛症、皮脂溢、雄激素性脱发、男性脱发等。
另一方面，本发明化合物可用于治疗或预防被雄激素加剧的系统疾病，例如前列腺癌或良性前列腺肥大、性早熟、多囊卵巢综合征、雄激素过强综合征等。
在另一个实施方案中，针对被雄激素加剧的疾病的治疗和预防方案包括使用本文公开的化合物，其作为联合治疗的一部分，该联合治疗还使用选自下列的其它活性化合物5α-还原酶抑制剂，5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂、前列腺短链脱氢酶还原酶1(“PSDR-1”)抑制剂以及雄激素生物合成的其它抑制剂。
在另一个方面，具有组织特异性抗雄激素活性和组织特异性雄激素活性的本发明化合物可用于治疗与雄激素刺激损失有关的疾病或降低发展成与雄激素刺激损失有关的疾病的危险。
在另一个方面，本发明化合物可用于制备用于治疗本文所述疾病的药物。
另一个目的是提供用于治疗(或降低获得可能)与雄激素刺激损失有关的疾病的选择性雄激素受体调节剂。
另一个目的是提供具有良好系统生物利用度的药物化合物。
另一个目的是提供当局部施用时基本上没有系统或非局部作用的药物组合物。
附图简述

图1(A侧视图，B顶视图)表示的是在EM-5744分子周围的电子密度。用1.75分辨率数据计算的2Fo-Fc图是在1σ水平上显示。
图2表示的是静电表面，其呈现了在hAR(LBD)-EM-5744复合结构中的配体结合腔。根据静电势给该表面着色蓝色代表正静电势，白色代表中性静电势，红色代表负静电势。
优选实施方案的详细描述以前基于hERα(LBD)-雷洛昔芬晶体复合物的结构研究揭示了雷洛昔芬拮抗机制的结构基础。之后表明了拮抗剂与激动剂在LBD核内的相同位置键结合，但是这两种配体表现出不同的结合模式。实际上，每一类配体在反式激活域诱导不同的构象，所述构象的特征在于不同的螺旋12的定位。我们的基于hAR(LBD)-R1881复合物的晶体学结构的我们的分子模型已经鉴定了在甾族化合物结合位点与螺旋12占据的位点之间的窄通道(参见Ishioka等人，具有异唑啉酮部分的新的非甾族/非酰基苯胺型雄激素拮抗剂，Bioorganic & MedicinalChemistry 10(2002)1555-1566；Muddana等人。11β-烷基-Δ9-19-去甲睾酮衍生物雄激素受体的高亲和力配体以及有效的部分激动剂，J.Med.Chem.2004，47，4985-4988)。我们发现主要由雄激素受体的5个残基(Asn705、Trp741、Met742、Thr877和Phe891)的侧链形成的该窄通道，只有在其位于雄激素甾核的碳18上时，才能够容纳侧链。从甾核上的该位置，细小的侧链通过该开口可达到受体表面并干扰螺旋12的定位。hERα(LBD)和hAR(LBD)分别是指人α型雌激素受体配体结合域和人雄激素受体配体结合域。
已经在我们的实验室中合成了具有长的C-18取代基的很多化合物，并且测定它们结合雄激素受体以及抑制DHT刺激的小鼠Shionogi乳腺癌细胞生长的能力。在大多数情况下，这些分子以高亲和力结合受体，但是保留有效拮抗剂活性。然而，我们还获得了对于该受体具有高亲和力的很多非常有效的拮抗剂，由此表明在C-18位的侧链的结构是非常重要的。为了理解这些不同分子的激动和拮抗性质的分子基础，以及为了证实C-18位的侧链能够通过通道并达到螺旋12，我们尝试结晶了这些分子中的某一些(雄激素与抗雄激素分子)与人雄激素受体配体结合域(hAR(LBD))的复合物，以确定和比较这些复合物的三维结构、我们现在以1.75分辨率获得了其中一种复合物(hAR(LBD)-EM-5744)的完整结构。
EM-5744是基于DHT的配体，其对于人雄激素受体具有强亲和力，尽管它的长侧链取代基是加到18位的碳原子上(参见下面的结构)。实际上， 配体EM-5744以540的相对结合亲和力与野生型hAR结合，而对于DHT该值是180，对于R1881该值是100。该配体可以视为激动剂，因为当以10-6M的浓度加到培养基中时，其不能抑制DHT刺激的Shionogi细胞生长，而其在10-7M具有显著的激动活性。
如图1和2所示，在已经确定的晶体学结构中，EM-5744的甾核位于配体结合腔内，并且在hAR LBD中总共有18个氨基酸残基与结合的配体相互作用(d≤3.9)。这些残基中的大部分是疏水性的，并且主要与甾族结构相互作用，由此有几个是极性的，并且可以与配体上的极性原子形成氢键。A环羰基的氧原子(O-3)与Arg752形成氢键(距离Arg752Nη22.9)。接近O-3处还有一个水分子(3.2)，其与两个其它残基(Arg752Nη2和Met745O)是氢键合的。EM-5744的17β羟基与ASN705Oδ1(2.8)和Thr877Oγ(2.8)形成氢键，这是与在hAR(LBD)-R1881复合物结构中观察到的模式相同的模式。最后，C-18侧链也是良好稳定的，主要通过与疏水性残基的大量接触而被稳定，并且如预计的那样，存在通过该通道的甾族化合物结合口袋。然而，EM-5744的侧链不能很好地定位来到底被螺旋12占据的腔，从而不能干扰其定位。这个观察结果非常好地解释了该化合物为什么起激动剂作用，尽管存在其C-18大侧链。令人感兴趣的是，已经在EM-5744的该侧链末端的一个氟原子与残基His874的Nη2原子之间观察到了预计不到的相互作用。在接近这两个原子的位置发现的水分子也可能卷入。该相互作用可能解释，与不具有与受体的第三个键的DHT或R1881相比，EM-5744对于hAR具有较高亲和力。为了以类似方式容纳EM-5744的C-18取代基，残基Trp741-形成通道的一个残基的侧链围绕其Cγ翻转180°，并且呈现与用hAR(LBD)-R1881复合物结构中的相同残基观察到的构象非常不同的构象。形成配体腔的其它残基还呈现不同构象，这可能是Trp741侧链移动的结果。该观察结果表明了配体腔与窄通道的显著柔性，EM-5744的C-18侧链通过该通道从口袋中出来。
本发明化合物通过结合雄激素受体，可调节辅激活物和辅阻遏物与雄激素受体的结合，由此导致雄激素敏感组织中的细胞程序死亡增强。抗雄激素物质可最终导致细胞死亡。
本发明的抗雄激素物质和含有它们的药物组合物，可根据本发明被用于治疗对雄激素敏感的疾病，所述这些疾病的发展或发作是在雄激素受体或雄激素受体调节剂的激活的帮助下进行的。
这些疾病包括但不限于前列腺癌、良性前列腺肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、雄激素性脱发、男性脱发、性早熟、多囊卵巢综合征等。
在一些情况下(例如在一些浓度)，本发明化合物以及含有它们的药物组合物可以是雄激素活性的，并且可以根据本发明用于预防和治疗其中雄激素对其治疗有益的疾病，例如肌肉萎缩、腹部脂族积聚、皮肤萎缩、贫血、骨损失、动脉粥样硬化、心血管疾病、2型糖尿病、能量损失等。
优选地，通式I中的Y选自-ACH2CH2-、-CH2ACH2-和-CH2CH2A-，其中A选自O、S、CH2、NRc(Rc是H或C1-C6烷基)或Se。Y更优选为-OCH2CH2-。
在优选的实施方案B中，通式I包括至少一个pi键。当B是芳族基团时，其优选为亚苯基或吡啶基。
当B是多环时，其可包括桥原子(例如存在于 中)。优选地，B是亚苯基，且Z1相对于基团Y在间位。还优选地，Z1具有通过1个插入原子与亚苯基环隔开的氮原子。
在某些实施方案中，本发明使用具有以下分子式(II)的化合物或其盐 其中虚线代表任选的π-键；其中A选自碳和氮；其中R2、R4、R6、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；
其中R10不存在或选自氢和甲基；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20酰基)；其中X选自氢、氰化物、形成酮基官能团的氧原子、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基的基团；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基；其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链链烯基、C2-C10直链或支链炔基、C3-C7饱和或不饱和环状烃部分、与分子的其它部分形成一个环的C3-C7部分、芳基、苄基以及任何上述基团的卤代或氰基类似物；或者Ra和Rb与氮原子一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；或者Rb和Rc一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；并且其中Ra、Rb和Rc可任选具有氧、硫或氮原子。
在某些实施方案中，优选地，Ra或Rb是环戊基、环己基或环庚基。
在某些实施方案中，优选地，Rc选自氢、甲基和乙基。
在其它实施方案中，使用具有以下分子式(III)的化合物或其盐
其中虚线代表任选的π-键；其中R2、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20酰基)；其中X选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、酮基氧、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基官能团的基团；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基；其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链链烯基、C2-C10直链或支链炔基、C3-C7饱和或不饱和环状烃部分、与分子的其它部分形成一个环的C3-C7部分、芳基、苄基以及任何上述基团的卤代或氰基类似物；或者Ra和Rb与氮原子一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；或者Rb和Rc一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；并且其中Ra、Rb和Rc可任选具有氧、硫或氮原子。
X优选是氧或羟基。
优选地，通式I的Z1选自下列部分
优选地，Z2选自氢、氟、氯和氰基。
优选地，R2选自氢和甲基。
优选地，R4是氢。
优选地，R6选自氢和二甲基。
优选地，R7选自甲基、乙基、乙烯基和2-丙烯基。
优选地，R10是甲基。
优选地，R17α选自选自氢、甲基、乙基和乙炔基。
优选地，R17β是羟基。
优选地，A是碳。
优选地，在通式I中，n是1。
在优选的实施方案中，本文中的两个或优选更多个优选含义联合使用。
优选地，B选自亚苯基和单取代的吡啶基，并且相对于基团Y，Z1位于间位，并且Z1通过一个插入原子与亚苯基或单取代的吡啶基隔开。
优选地，在一般结构II中，X是氧，A是碳，Z2、R2、R4、R6、R16和R17α是氢，R10是甲基，R17β是羟基，R7是甲基，Ra、Rb和Rc是C2-C4烷基，Rc更优选是乙基。
优选地，在一般结构III中，X是氧，Z2、R2和R16是氢，R17α是乙炔基，R17β是羟基，R7是甲基，Ra、Rb和Rc是C2-C4烷基，Rc更优选是乙基。
对于局部应用，下列化合物EM-6445、EM-6680、EM-6842和EM-6861是特别优选的 对于系统应用，下列化合物EM-6798和EM-7133是特别优选的
我们相信，如果A是氮，则甾核的稳定性将提高，并且口服生物利用度将更大。我们还相信，如果n＝2，甾核与侧链的角度将被轻微修饰，可能与受体更好地相互作用。
包含可药用稀释剂或载体与治疗有效量的至少一种以下分子式的化合物或其盐的药物组合物 其中n是1-2的整数；其中虚线代表任选的π-键；其中A选自碳原子和氮原子；其中B选自芳族部分、杂环部分、环部分和多环部分；其中R2、R4、R6、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R10不存在或选自氢和甲基；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20酰基)；其中X选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、酮基氧、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基官能团的基团；
其中Y是具有1-4个原子的间隔基团；其中Z1是烃部分，所述烃部分还具有被1-4个插入原子与B隔开的至少一个亚砜基团或氮原子，并且所述氮原子是胺、酰胺、N-氧化物或季铵盐，Z1任选具有其它氧、硫或氮原子；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、甲氧基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基。
包含可药用稀释剂或载体与治疗有效量的至少一种具有选自下列的分子式的化合物或其盐的药物组合物 包含可药用稀释剂或载体与治疗有效量的至少一种具有选自下列的分子式的化合物或其盐的药物组合物 优选本发明的抗雄激素物质以现有技术中用作抗雄激素物质的常规抗雄激素浓度和可药用稀释剂、赋形剂或载体(包括胶囊)配制成药物组合物。主治临床医生可以选择改变浓度和/或服用量，从而可以针对每个患者的具体反应调整剂量。优选，主治临床医生特别是在治疗初期，监视每个患者的全面反应以及抗雄激素物质的血清水平(和优选的血清水平进行比较，如下面讨论)，并且监视患者对治疗的全面反应，当指定的患者代谢或对治疗的反应表现出反常时对服用量进行必要的调整。如下面更详细讨论的，载体、赋形剂或稀释剂包括固体和液体。当组合物被制备，但不是立即使用时，通常还可引入本领域认可的防腐剂(如苄醇)。本发明新的药物组合物可用于治疗雄激素相关疾病或者降低得该病的可能性。当系统给药时(例如用于治疗前列腺癌、良性前列腺肥大、性早熟、多囊卵巢综合征及其他基本上不影响皮肤的疾病)，使用本领域已知的药学上适用于系统使用的惯用稀释剂或载体，例如盐水、水、乙醇水溶液、油等等。载体往往是各成分的混合物。
当配制用于系统使用时，可针对常规方式例如口服或注射给药来制备抗雄激素物质。抗雄激素可以例如口服的形式给药。本发明的化合物可以和常规药物赋形剂(例如喷雾干燥的乳糖和硬脂酸镁)一起配制成用于口服的片剂或胶囊。当然，在以口服的形式给药时，可以加入改进味道的物质。当希望使用口服食入的胶囊，可将本发明的活性成分填充到本领域已知的任何药用胶囊中，其中可以含有或者没有另外的稀释剂及其他添加剂，如本文中讨论。
通过与固体、粉状载体物质，例如柠檬酸钠、碳酸钙或磷酸二钙，以及粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶或纤维素衍生物混合，还可能通过加入润滑剂比如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠，“Carbowax”或聚乙二醇，将活性物质导入片剂或糖衣药丸核心。
至于更多的形式，可以使用插入式胶囊(plug capsules)，例如硬明胶的插入式胶囊，以及包括柔软剂或可塑剂例如甘油的密闭式软明胶胶囊。插入式胶囊含有的活性物质优选为粒状的形式，例如与填充剂，比如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，淀粉比如马铃薯淀粉或支链淀粉，纤维素衍生物或高度分散的硅酸形成混合物。在软明胶胶囊中，活性物质优选被溶解或悬浮在合适的液体比如植物油或液态聚乙二醇中。
可以使用如美国专利U.S.3,742,951、3,797,494或4,568,343中描述的干燥输送体系。
做为选择，可以将活性成分放入具有本领域公知结构的透皮贴片中，所述结构例如为EP 0279982专利提出的结构。
当希望起系统作用时，也可使用如美国专利US 5,064,654、5,071,644或5,071,657中所描写的溶剂或装置，以便促进透皮渗透。当用来治疗系统疾病时，在皮肤上用药的位点应作改变，以避免抗雄激素物质的局部浓度过量。
在一些实施方案中，本发明的抗雄激素物质被用来治疗皮肤的雄激素相关疾病，例如痤疮、皮脂溢、多毛症、雄激素性脱发、男性脱发。当被用于这些目的的任何一项时，优选抗雄激素物质与常规的局部用载体或稀释剂一起被局部给药。当被局部使用时，优选稀释剂或载体不促进活性成分透皮渗透到血液或其它组织中，在该处可能导致不希望的系统效应。
当化合物在皮肤用或局部用载体或稀释剂中给药时，该载体或稀释剂可以从任何美容以及医学领域中已知的载体或稀释剂中选择，例如任何凝胶、乳膏剂、洗液、油膏、液体或非液体载体、乳化剂、溶剂、液体稀释剂或其它类似的不对皮肤或其它活的动物组织施加有害作用的赋形剂。载体或稀释剂通常是几个成分的混合物，这些成分包括但不限于液体醇、液体二醇、液体聚亚烷基二醇、水、液体酰胺、液体酯、液体羊毛脂、羊毛脂衍生物以及类似的物质。醇包括一元醇以及多元醇，包括乙醇、甘油、山梨糖醇、异丙醇、二甘醇、丙二醇、乙二醇、己二醇、甘露糖醇以及甲氧基乙醇。典型的载体还可包括醚，例如二乙基醚以及二丙基醚、甲氧基聚氧乙烯、carbowaxes、聚乙烯丙三醇(polyethyleneglycerols)、聚氧乙烯以及山梨糖醇类。通常，局部用载体既包括水又包括醇，为的是达到最大的亲水性以及亲脂性溶解度，例如包括乙醇或异丙醇与水的混合物。
局部用载体还可包括各种通常用于油膏和洗液以及美容和医学领域中熟知的其它成分。可以存在例如香料、抗氧化剂、香味剂、胶凝剂、增稠剂比如羧甲基纤维素、表面活性剂、稳定剂、软化剂、着色剂及其他类似的物质。
油膏、乳膏剂、凝胶或洗液中活性成分的浓度一般约0.1到20％，优选1到5％，最优选2％(相对于洗液、乳膏剂、凝胶或油膏总重量，按重量计)。在优选范围内，当以较少的量或较低的频率施用洗液、油膏、凝胶或乳膏剂时，使用较高浓度以便能够达到合适的剂量。
几个非限制性实例分别描述了典型的洗液以及凝胶的制备。除了下文的这些赋形剂之外，本领域的技术人员可以选择其它的赋形剂来适应特定的皮肤病学的需要。
当抗雄激素物质被系统用药时，它们优选以口服或胃肠外给药。自然地，当预期的作用位点是皮肤时，优选局部给药。
活性抗雄激素物质的浓度可以根据药物组合物给药方法以已知的方式变化。适合于口服的组合物优选包括至少一种抗雄激素物质，其中所述药物组合物中所有这样的抗雄激素物质的总浓度为组合物的大约1％到95％(按重量计)，优选为约5％到约20％。当使用抗雄激素物质的组合时，所有抗雄激素物质总和的总剂量应等于上面列举的剂量范围。抗雄激素物质的血液浓度优选在考虑了个体在吸收和代谢方面的差异后采用足量的剂量。
当制备用于胃肠外注射时，抗雄激素物质优选以约0.1mg/ml和约100mg/ml之间(优选约2.5mg/ml至约25mg/ml)的浓度加入。
当希望有系统活性时，只有以血清中浓度足以达到所希望水平的方式和剂量施用抗雄激素才是必要的。血清中抗雄激素物质浓度通常应保持在5和2000微克/升之间，优选在50和1000微克/升之间，最优选在50和500微克/升之间。还可按照患者对治疗的反应估计出足够的血清水平。
对于一般患者，当口服用药时，为达到所希望血清浓度的适当抗雄激素物质剂量在10和2000毫克活性成分/天/50千克体重之间。当通过注射用药时，推荐约2至1500毫克/天/50千克体重，优选从5到100。
对于局部使用，洗液、油膏、凝胶或乳膏剂应充分地摩擦进皮肤，以没有明显目测到过量为宜，并且优选该皮肤的该区域至少30分钟内不被洗涤。施用量应提供至少0.02毫克抗雄激素物质/平方厘米(优选0.1到1毫克/cm2)/施用。在把局部用组合物施用至起效区域时，理想的是以近似规则的间隔，每日施用1到6次，例如每日施用3次。
使用培养基中被人PSDR1 cDNA稳定地转染的人胚肾细胞，我们发现该酶具有突出的17β-羟甾类脱氢酶活性，对5α-还原的甾族化合物具有选择性，催化5α-雄甾烷-3，17-二酮(5α-二酮)向5α-雄甾烷-17β-醇-3-酮(二氢睾酮，DHT)的转化以及5α-雄甾烷-3α-醇-17-酮(ADT)向5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(3α-二醇)的转化。
通过使用实时PCR来定量测量该酶在各种人和小鼠组织中的mRNA表达水平，我们发现这个酶在很多组织中有表达。它在人的前列腺中强烈表达，在人的肝、肾和胎盘中表达水平较低。在小鼠中，该酶在睾丸以及在包皮和阴蒂腺体中表达水平较高。它还在小鼠的精囊腺、附睾、脑下垂体、肾上腺、肝、肾、胸腺、脂肪组织、皮肤、肺、食道、结肠、乳腺、子宫、阴道和卵巢中表达。我们相信这个酶在多数有效天然雄激素DHT的形成中起重要作用。
在本发明的一些实施方案中，本发明的抗雄激素物质作为联合治疗的一部分，与另外的活性成分结合使用。例如，新的抗雄激素物质可以和单独的5α-还原酶抑制剂、5型或3型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂或前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂一起使用，这些抑制剂可以与抗雄激素物质导入同一药物组合物中，也可以分别用药。联合治疗因此可包括用抑制二氢睾酮或其前体产生的一种或多种化合物进行治疗。在本发明的一些优选实施方案中，局部用药物组合物进一步包括甾族化合物5α-还原酶活性的抑制剂。可以从Merck Sharp and Dohme商购得到一种这样的抑制剂(“Propecia或Proscar”)。抑制5α-还原酶和辅酶的另一种抑制剂Dutasteride由GlaxoSmithKIline登记注册。5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂(尤其是化合物EM-1404)公开在国际公布WO 99/46279中。3型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂公开在国际公布WO03/022835 A1中。
US专利US 6,060,503中公开了从苯并吡喃化合物很容易地合成EM-1791，一种前列腺短链脱氢酶还原酶1(PSDR1)的抑制剂，如下面的反应方案所述
根据在这里所述的本发明，当5α-还原酶抑制剂被用于联合治疗时，口服剂量优选在0.1mg至100mg/天/50kg体重之间，更优选在0.5mg/天和10mg/天之间，例如5.0mg/天的非那雄胺。
根据在这里所述的本发明，当5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂被用于联合治疗时，口服剂量优选在5mg至500mg/天/50kg体重，更优选在10mg/天至400mg/天，例如300mg/天的EM-1404。
根据在这里所述的本发明，当PSDR-1型抑制剂被用于联合治疗时，口服剂量优选在10mg至1000mg/天/50kg体重之间，更优选在25mg/天至1000mg/天之间，例如200mg/天的EM-1791。
一个需治疗指定疾病或降低疾病发病风险的患者，是被诊断为患有这样的疾病或者是易感染这样疾病的患者。本发明尤其可用于由于遗传、环境因素或其它公认的危险因素而比普通人群存在更高的得本发明相关疾病的风险的个体。
除非另有说明，本发明的活性化合物用于治疗和预防目的的优选剂量是相等的。如果不考虑所治疗疾病(或者所预防疾病)，在这里讨论的每个活性组分的剂量是相同的。
在这里将两种或更多种不同活性剂作为联合治疗的部分进行讨论(例如一种酶抑制剂和一种抗雄激素物质)时，施用多种不同的化合物比施用具有多种活性的单一化合物要好。
除非另外指明，术语“化合物”和任何关联的分子结构可以包括其任何可能的立体异构体，以外消旋混合物或旋光活性形式存在。
除非另有说明或从上下文可以清晰可见，剂量在这里是指不受药物赋形剂、稀释剂、载体或其它成分影响的活性化合物重量，尽管如这里实施例所示的，包括这些附加成份是令人期望的。通常用于制药工业的任何剂型(胶囊剂、片剂、注射剂等等)适于本文使用，并且术语“赋形剂”、“稀释剂”或“载体”包括制药工业中通常与活性成分一起包含在该剂型中的非活性成分。
此处讨论的用于任何联合治疗的所有活性成分可以被制成同时包括一个或多个其它的活性成分的药物组合物。做为选择，它们可以每个被分开用药但在时间上充分同时，以便患者最终具有升高的血液浓度或者同时取得每个活性成分(或策略)的好处。在本发明的一些优选实施方案中，例如将一种或多种活性成分配制成单一的药物组合物。在本发明的其它实施方案中，提供包括至少两个分离的容器的试剂盒，其中至少一种其它的容器包含活性成分。本发明的联合治疗使用两个或更多不同的容器。此处讨论的联合治疗还包括组合中的一种活性成分在制备治疗(或预防)关注疾病的药物中的应用，其中所述治疗或预防进一步包括组合中的另一个活性成分或策略。例如，在前列腺癌治疗中，可使用LHRH激动剂或拮抗剂或3型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂。
优选的化合物下表中列出的是优选的化合物及其性质和效力。表I和II仅包括在体外测定的小鼠乳腺癌Shionogi细胞的雄激素/抗雄激素活性，以及在转染的细胞中测定的对人雄激素受体的结合，而表3和4还包括体内数据。表后面给出了关于数据是如何收集和报道的详细描述。
表1


表2









表1和2的图例说明第1栏中给出了抗雄激素化合物的实验名称。
第2栏中给出了抗雄激素化合物的分子结构。
第3栏代表针对羟基氟他胺受DHT刺激的Shionogi小鼠乳腺癌细胞数目被抑制的抑制常数(Ki值)对受试化合物相应值的比值。较高的值是优选的。
第4栏代表受DHT刺激的Shionogi小鼠乳腺癌细胞数有50％被抑制(IC50)时的剂量(用nM表示)。较低的值是优选的。
第5栏代表相对于R1881，对转染细胞中人雄激素受体的相对结合亲和力(RBA)，以百分比(％)表示，通过下式计算得到％RBA＝100×IC50R1881/IC50(化合物)较高的值是优选的。
表3



表3的图例说明第1栏中给出了抗雄激素化合物的实验名称。
第2栏中给出了抗雄激素化合物的分子结构。
第3栏代表针对羟基氟他胺受DHT刺激的Shionogi小鼠乳腺癌细胞数目被抑制的抑制常数(Ki值)对受试化合物相应值的比值。较高的值是优选的。
第4栏代表受DHT刺激的Shionogi小鼠乳腺癌细胞数有50％被抑制(IC50)时的剂量(用nM表示)。较低的值是优选的。
第5栏代表相对于R1881，对转染细胞中人雄激素受体的相对结合亲和力(RBA)，以百分比(％)表示，通过下式计算得到％RBA＝100×IC50R1881/IC50(化合物)较高的值是优选的。
第6栏代表在大鼠前列腺中的抗雄激素效力％，以抑制百分比表示其中通过下面的公式计算抑制百分比(％抑制)％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照物)/W(DHT)-W(对照物)]×100。
W是前列腺的重量。
较高的值是优选的。
第7栏代表在大鼠精囊中的抗雄激素效力％，以抑制百分比表示
其中通过下面的公式计算抑制百分比(％抑制)％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照物)/W(DHT)-W(对照物)]×100。
W是精囊腺的重量。
较高的值是优选的。
表4
表4的图例说明第1栏中给出了抗雄激素化合物的实验名称。
第2栏中给出了抗雄激素化合物的分子结构。
第3栏代表14天施用到左耳廓腹侧面的两个软骨脊之间区域上的溶于10μL乙醇∶丙二醇(1∶1∶2；v∶v)溶液中的受试化合物的每日剂量。
第4栏代表待治疗动物左耳皮脂腺区域相对对照动物左耳皮脂腺区域的抑制百分比。
第5栏代表在大鼠前列腺中的抗雄激素效力％，以抑制百分比表示其中通过下面的公式计算抑制百分比(％抑制)％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照物)/W(DHT)-W(对照物)]×100。
W是前列腺的重量。
较高的值是优选的。
第6栏代表在大鼠精囊中的抗雄激素效力％，以抑制百分比表示其中通过下面的公式计算抑制百分比(％抑制)％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照物)/W(DHT)-W(对照物)]×100。
W是精囊腺的重量。
较高的值是优选的。
第7栏代表受DHT刺激的Shionogi小鼠乳腺癌细胞数有50％被抑制(IC50)时的剂量(用nM表示)。较低的值是优选的。
第8栏代表针对羟基氟他胺受DHT刺激的Shionogi小鼠乳腺癌细胞数目被抑制的抑制常数(Ki值)对受试化合物相应值的比值。较高的值是优选的。
第9栏代表相对于R1881，对转染细胞中人雄激素受体的相对结合亲和力(RBA)，以百分比(％)表示，通过下式计算得到％RBA＝100×IC50R1881/IC50(化合物)较高的值是优选的。
优选抑制剂的效力A抗雄激素化合物的雄激素/抗雄激素活性的体外试验使用Shionogi小鼠乳腺癌细胞测定优选化合物的雄激素/抗雄激素活性。
1.材料从Flow Laboratories购买到极限必需培养基(MEM)，非必需氨基酸和胎牛血清。为了除去内源甾族化合物，血清在4℃用1％活性炭(Norit A，Fisher)以及0.1％葡聚糖T-70(Pharmacia)温育过夜。在25℃再追加2小时的吸附，以便进一步除去蛋白质结合的甾族化合物。血清还在56℃通过20分钟的温育被灭活。
从Steraloids中获得5α-二氢睾酮(DHT)。由T.L.Nagabuschan和R.Neri博士(Schering Corporation，Kenilworth，U.S.A.)友善提供抗雄激素羟基氟他胺(OH-FLU)。
2.细胞分散、培养以及克隆带有对雄激素敏感的乳腺肿瘤的Shionogi雄性小鼠是从日本大阪的Keishi Matsumoto博士以及加拿大渥太华的Yvonne Lefebvre博士那里获得的。为了原始培养，肿瘤被切除并且在冰冷的无菌25mMHepes缓冲液(137mM NaCl；5mM KCl；0.7mM Na2HPO4；10mM葡萄糖，pH 7.2)中洗涤。在用剪刀剪碎以后，肿瘤切碎物在包含3.8毫克/毫升胶原酶(Clostridium，Boehringer)、1.5毫克/毫升透明质酸酶II(Sigma)以及3％牛血清清蛋白片断V(Schwartz-Mann)的Hepes缓冲液中，在37℃消化2小时。通过离心(500×g，10分钟)收集分散的细胞，用含有5％葡聚糖包被炭处理过的胎牛血清(DCC-FCS)，1％非必需氨基酸，10IU/毫升青霉素，50微克/毫升链霉素以及100nM二氢睾酮(DHT)(Steraloids)的极限必需培养基(MEM)中的悬浮液洗涤两次。
在37℃在含有5％二氧化碳的空气气氛下，在75cm2烧瓶中以75000个细胞/毫升的密度在相同的培养基中，平板接种(plate)细胞。一周更换一次培养基。将抗雄激素化合物溶解在乙醇中，并保存在被选择用来产生培养基中最终乙醇浓度小于0.01％的储备液中。这样的乙醇浓度不影响细胞的生长。
通过在0.1％胰酶在包含3mM乙二胺四乙酸(EDTA)(pH7.2)的Hepes缓冲液中的溶液(Flow Laboratories)中轻微消化，以接近置信水平，次培养细胞。通过离心使细胞成为小粒，再悬浮在培养基中，用库尔特计数器计数，并且如上所述再次平板接种。在100nM DHT存在下，按照(Stanley等，Cell 1035-44，1977)所描述的进行软琼脂克隆。
3.细胞生长的测量以20000个细胞/孔的密度在24孔板上平板接种细胞。将指示递增浓度的试剂加入到一式三份的盘中，每3-4天更换一次培养基，培养细胞10-12天。直接在库尔特计数器中测量细胞的数目。
4.计算和统计分析根据Rodbard，Endocrinology所述的最小二乘回归方法计算抗雄激素化合物的IC50值。根据Kramer多量程检验计算统计显著性。
B雄激素受体(AR)试验1.组织制备制备用人雄激素受体(hAR)转染的人胚肾(HEK-293)细胞将细胞在6-孔Falcon烧瓶内，在补充有10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中，于37℃，95％空气、5％CO2润湿的气氛下培养至大约3×105个细胞/细胞。使用lipofectin转染试剂盒(LifeTechnologies，Ontario，Canada)转染5μg pCMVneo-hAR质粒。在37℃培养6小时后，取出转染培养基，加入2ml DMEM。将细胞再培养48小时，然后转移到10cm陪替式培养皿中，在含有700μg/mlG-418的DMEM中培养以抑制未转染细胞的生长。将含有G-418的培养基每两天替换一次直至观察到抗性克隆。通过PCR选择阳性克隆。将用hAR转染的HEK 293细胞扩增并冷冻直至用于结合测定。
HEK-293hAR-表达细胞胞质溶胶制备在结合试验进行的早晨，将HEK-293hAR细胞粒融化，并且悬浮在缓冲液A(25mM Tris-HCl，1.5mM EDTA二钠盐，10mM α-单硫代甘油，10％甘油和10mM钼酸钠，pH 7.4；625000个细胞/0.1ml)中。将细胞悬浮液超声处理3次，每次30秒(具有间隔以进行冷却)，然后以105000×g离心90分钟。
2.雄激素受体试验使用羟磷灰石(HAP)试验测定雄激素结合。简言之，将在乙醇中稳定的放射性甾族化合物[3H]稀释到缓冲液B(10mM Tris-HCl，1.5mM EDTA二钠盐，10mMα-单硫代甘油，pH 7.4)内。然后将等份试样的细胞胞质溶胶制备物(0.1ml)与5nM[3H]R1881(0.1ml，～100000cpm)在或不在指定浓度的未标记化合物(0.1ml，在含有30％乙醇的缓冲液B中制得)存在下于0-4℃培养16-18小时。加入丙炎松(TAC；100nM)以遮蔽孕酮受体。通过与0.3ml在缓冲液P(50mMTris-HCl，10mM KH2PO4，pH 7.4)中制备的HAP于0-4℃培养40分钟来分离未结合的甾族化合物。与HAP培养并且以1000×g离心10分钟之后，将离心团用1ml缓冲液P洗涤3次。然后通过与1ml乙醇在室温培养60分钟来从离心团中提取出放射性。离心后，将上清液倾析到闪烁瓶中，再次用乙醇提取离心团。加入闪烁液体后，在液体闪烁计数器中测定放射性。
3.计算和统计分析根据Rodbard，Endocrinology所述的最小二乘回归方法计算抗雄激素化合物的IC50值。根据Kramer多量程检验计算统计显著性。通过以下公式计算相对于R1881抗雄激素物质的相对结合亲和力(RBA)％RBA＝100×IC50R1881/IC50(化合物)
C系统抗雄激素活性(未成年雄性大鼠)1.动物从Charles-River，Inc.(St-Constant，Quebec，加拿大)获得年龄为22到24天的未成年雄性大鼠(CrlCD(SD)Br)。让它们以至多每5个一笼在塑料箱中居住，受控环境是温度为(23±1℃)、光线为每天光照12小时，以7小时给予光线。这些大鼠随意喂食咬嚼食物和自来水。在它们到达后的那一天，这些动物在异氟烷麻醉下通过阴囊途径被切除睾丸(CX)，并且随机分配给每5个动物为一组的各组。对于抗雄激素活性，在睾丸被摘除的时候，将一个二氢睾酮的硅橡胶植入物(DHT；植入物的长度1厘米)从皮下插入到动物的脊区域。将只被切除睾丸的5个动物一组，作为对照物(不插入DHT植入物)。
2.治疗为了评估抗雄激素活性，测试化合物通过强饲法口服用药，每天一次，剂量是每只动物0.5毫克，给药7天(SD 1-7)。化合物在二甲亚砜(DMSO，10％最后浓度)中增溶，并且以0.4％的甲基纤维素中的悬浮液给药。CX对照组的大鼠和CX+DHT对照组的大鼠在7天的期间仅仅得到赋形剂。将得到抗雄激素氟他胺的一组动物当作参照组。在阉割后第8天早晨在异氟烷麻醉下通过颈部脱臼杀死动物。快速地解剖前列腺腹叶和精囊腺，并且称重。
3.计算和统计分析对于抗雄激素活性，通过下面的公式计算抑制的百分比(％抑制)％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照物)/W(DHT)-W(对照物)]×100。
W是前列腺的或精囊腺的重量。
D局部抗雄激素活性的体内评估使用雄性仓鼠的耳皮脂腺模型测定用于局部使用的化合物的抗雄激素活性。
1.动物110-120克的雄性金色叙利亚仓鼠(SYR)是从HarlanSprague-Dawley(Madison，USA)获得的，以至多2个一笼在塑料箱中饲养，控制环境为温度22±3℃；光照每天光照12小时，以7小时给予光线。这些仓鼠被喂食已被验证的咬嚼食品5002(小粒)，并且随意接近自来水。在开始本研究之前，用至少五天让这些动物适应新环境。按每组8个仓鼠随机分配这些动物。在开始喂药的当天(SD1)，在异氟烷诱导麻醉下将一组仓鼠阉割并且作为对照组。
2治疗为了评估抗雄激素活性，将测试化合物局部地涂在左耳的内侧部分，每天一次，共14天。含有0.10.3或1.0mg/mL测试化合物的丙酮∶乙∶丙二醇(1∶1∶2；v∶v∶v)10微升溶液被小心地施涂在左耳郭腹侧面两个软骨脊之间的区域之上。对于被阉割的和未经阉割的动物对照组，将10μL赋形剂施涂到左耳之上。不在右耳上施涂溶液。
3死后观察和测量在第15天研究日，在异氟烷麻醉下，通过颈部脱臼使这些仓鼠安乐死。收集左侧和右侧的耳连同头部皮肤，平坦固定在一张纸上，然后浸于10％中性缓冲的福尔马林中。在平坦被固定的耳朵上，在已经涂上了溶液的区域，刺穿一个6毫米的圆孔。从每个耳朵收集这些打了孔的样品。使用解剖刀的刀刃，在两个软骨脊之间从中央将收集的6毫米圆耳样品切开。将耳圆形标本的两个相等部分嵌入石蜡。在对组织处理以后，将两个部分垂直地嵌入，彼此平行，从而恰好6毫米的平坦区域朝着外面。从每个石蜡块，切一个切片(5μm)并且收集在载玻片上。因而，每个载玻片含有6毫米长的两个伸长了的切片。载玻片用苏木精和曙红染料染色。
4皮脂腺区域的分析使用摄像机和透镜倍数×5的光学显微镜，出现在屏幕上的最终视野长度为0.953毫米。当对第一个6毫米长的切片从左侧往右侧检查时，忽略第一和第二视野，抓取第三和第四个视野，通过图像分析器进行分析。每个视野的长度为0.953毫米。在屏幕鼠标的帮助下，对整个视野长度(0.953mm)内的皮脂腺做标记。还有，对具有整个视野的长度和在粒状层和软骨上缘之间的高度的区域绘图。
在每个被检查视野中的皮脂腺的总区域(μm2)，通过影像分析器进行计算。我们还测量了总区域，它具有0.953毫米的长度和在粒状层和软骨之间的高度。另外，得到被该腺占领的区域的百分比。因而，对于每个耳朵，切下两个切片，分析每个切片的两个视野。四个读数的总数被平均，并且通过图像分析器计算平均数的平均标准误差。结果用μm2表示，表示每视野的总腺表面积，也表示组织中该腺所占区域的百分比。
下面用优选的合成技术讨论优选的活性化合物的某些非限制性实例。
E SARM作用的体内评估在没有外源性雄激素(DHT 1-cm长度的植入物)存在的情况下，具有以下结构的化合物EM-7216 在0.2mg/天s.c.的剂量，刺激腹侧前列腺(370％)、胶囊(200％)和提肌ani(238)的重量，而在外源性雄激素(DHT 1-cm长度的植入物)存在下，在0.5mg/天s.c.的剂量，相同化合物将刺激的腹侧前列腺的重量抑制了28％，并且对于刺激的胶囊和提肌ani的重量没有任何抑制作用。
优选抑制剂的合成实施例在Brucker AC-F 300仪或Brucker Avance 400MHz仪上记录质子核磁共振谱。使用下面的简略符号s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰。化学位移(δ)是指用氯仿(1H，7.26ppm，和13C，77.00ppm)作参考的值，用ppm表示。在0.25mmKieselgel 60F254板(E.Merck，Darmstadt，FRG)上进行薄层色谱分析法(TLC)。使用Merck-Kieselgel 60(230-400目，A.S.T.M.)进行快速色谱。除非另有说明，原料和反应物是商购的，并且就这样被使用或者用标准方法纯化。所有被纯化和干燥的溶剂和试剂在氩气氛下储藏。在惰性气氛下进行无水反应，在氩气氛下组装装备并冷却。用硫酸镁干燥有机溶液，在减压下用旋转蒸发仪蒸发有机溶液。从Aldrich化学公司(Milwaukee，Wisconsin)获得原料和试剂。
略语表DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺
THF 四氢呋喃Tf2O 三氟甲磺酸酐实施例I合成19-去甲睾酮衍生物反应方案1、2和3描述了这些合成的流程路线。
反应方案1 3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(1)
在干燥的12L装配有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶内，将雌酮(500g，1.85mol)、碳酸铯(662.8g，2.034mol)和甲基碘(575mL，9.245mol)在4.5L乙腈中的悬浮液回流4小时。然后将残余甲基碘从烧瓶中蒸馏出来。将该反应混合物冷却至室温，倒入6L冷水，并搅拌30分钟。将悬浮液在多孔玻璃上过滤，并用水洗涤几次。将润湿的粉末在真空烘箱中干燥过夜，以定量产率获得了3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(1)(525g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(s，3H，C18-CH3)，3.81(s，3H，CH3-O-)，6,67(d，1H，J＝2.5Hz，C4-H)，6.75(dd，1H，J＝2.5和8.6Hz，C2-H)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz，C1-H)ppm.M.p.168-171℃.
3-甲氧基-顺式-19-去甲-1，3，5(10)，17(20)-孕四烯(2)在氩气氛下在干燥的12L装配有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中放置74.9g(1.85mol)氢化钠(60％在矿物油中的分散液)，然后加入900mL无水DMSO。将该混合物在75℃搅拌45分钟。然后用冷水浴将该混合物冷却至10℃，迅速加入686.5g溴化乙基三苯基(1.849mol)在1.5L无水DMSO中的溶液，然后加入3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(1)(262.9g，0.9244mol)在1.8L无水苯中的溶液。在16小时期间将该混合物加热至60℃，然后冷却至室温，并倒入2L冷水内。将水介质用乙醚(3×1L)萃取。将有机相合并，用水(5×1L)和盐水(1L)洗涤，并用硫酸镁干燥。然后将有机相真空浓缩，将所得残余物在己烷(1.5L)中于室温研制15分钟。将该混合物经由硅胶过滤，用己烷洗涤几次，并减压浓缩，获得了304g烯烃(95∶5顺式∶反式比例)在矿物油中的混合物，其不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(s，3H，C18-CH3)，1.73(dt，3H，J＝1.9和7.2Hz，C21-CH3)，3.81(s，3H，CH3-O-)，5.19(m，1H，C20-CH＝)，6.67(d，1H，J＝2.6Hz，C4-H)，6.75(dd，1H，J＝2.6和8.6Hz，C2-H)，7.24(d，1H，J＝8.6Hz，C1-H)ppm.
3-甲氧基-19-去甲-1，3，5(10)-孕三烯-20α-醇(3)在氩气氛下在干燥的12L装配有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中放置1.265L(1.265mol)硼烷四氢呋喃复合物(1M)，将该系统冷却至0℃。用1小时滴加268mL(2.53mol)2-甲基-2-丁烯在250mL无水四氢呋喃中的溶液。然后将该混合物在室温搅拌1小时。将187.5g 3-甲氧基-顺式-19-去甲-1，3，5(10)，17(20)-孕四烯(2)在650mL无水四氢呋喃内的溶液迅速加到该disiamyl硼烷溶液内，并将该混合物搅拌4小时。然后将烧瓶冷却至0℃，小心地加入1.5L 10％氢氧化钠水溶液和750mL过氧化氢(33％)的混合物。将该混合物在室温搅拌2小时，并用二氯甲烷(3×700mL)萃取。将有机相合并，用水(700mL)、盐水(500mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了粘稠油状物。将残余3-甲基-2-丁醇用高真空泵蒸馏。将粗产物在己烷(1L)中研制3小时，获得了142g(2步的产率是79％)含有少量杂质的白色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.72(s，3H，C18-CH3)，1.29(d，3H，J＝6.2Hz，C21-CH3)，3.77(m，1H，C20-βCH-)，3.80(s，3H，CH3-O-)，6.65(d，1H，J＝2.7Hz，C4-H)，6.73(dd，1H，J＝2.7和8.6Hz，C2-H)，7.22(d，1H，J＝8.6Hz，C1-H)ppm.
18-碘-3-甲氧基-19-去甲-1，3，5(10)-孕三烯-20α-醇(4)在5L装配有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶内，将3-甲氧基-19-去甲-1，3，5(10)-孕三烯-20α-醇(3)(114g，363mmol)溶解在200mL无水氯仿中。加入无水环己烷(2.7L)，在搅拌下投入氩气10分钟。一次性加入亚碘酰苯二乙酸酯(128.6g，399.4mmol)，然后加入碘(92.2g，363mmol)。将烧瓶置于15-20℃的水浴中，打开装配有100W白炽灯泡的灯。将该紫色溶液搅拌直至几乎所有原料都消耗完(通过TLC监测，约1小时)。烧瓶溶液的温度应当不超过35℃。然后将该溶液用乙醚(1L)稀释，用10％硫代硫酸钠水溶液(2×500mL，或直至紫色消失)、水(500mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了151g粘稠的棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(d，3H，J＝6.2Hz，C21-CH3)，3.35(s，2H，C18-CH2-)，3.80(s，3H，CH3-O-)，4.27(t，1H，J＝6Hz，C20-βCH-)，6.66(d，1H，J＝2.7Hz，C4-H)，6.74(dd，1H，J＝2.7和8.6Hz，C2-H)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz，C1-H)ppm.
8-碘-3-甲氧基-19-去甲-1，3，5(10)-孕三烯-20-酮(5)在3L装配有磁搅拌器的三颈圆底烧中，放置151g含有18-碘-3-甲氧基-19-去甲-1，3，5(10)-孕三烯-20α-醇(4)的上面获得的油状粗产物。将所述材料溶解在二氯甲烷(1L)中，把所得溶液在冰浴中冷却至0℃。在搅拌下分批加入Jones试剂溶液(220mL，8N)。将该反应在0℃搅拌1小时，用水(2L)中止反应，并用二氯甲烷(3×700mL)萃取。将有机相合并，用水(3×1L)和盐水(500mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将所得油状粗产物在乙醚(250mL)中研制，获得了28.6g(2步的产率为18％)黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H，C21-CH3)，3.22(dd，1H，J＝0,9和10,8Hz，C18-CH2-)，3.33(dd，1H，J＝0.9和10.8Hz，C18-CH2-)，3.80(s，3H，CH3-O-)，6.66(d，1H，2.7Hz，C4-H)，6.75(dd，1H，J＝2.7和8.6Hz，C2-H)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz，C1-H)ppm.
18-羟基-3-甲氧基-19-去甲-1，3，5(10)-孕三烯-20-酮(6)在1L装配有磁搅拌器的烧瓶中放置28.6g(65.2mmol)18-碘-3-甲氧基-19-去甲-1，3，5(10)-孕三烯-20-酮(5)在350mL 1，4-二氧杂环己烷和35mL水中的溶液。加入乙酸银(14.2g，85.0mmol)，将该混合物搅拌回流2小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并在硅藻土垫上过滤。用二氯甲烷洗涤几次后，将滤液真空浓缩，获得了24.5g棕色固体，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(s，3H，C21-CH3)，3.74(s，2H，C18-CH2-)，3.80(s，3H，CH3-O-)，6.65(d，1H，J＝2.7Hz，C4-H)，6.73(dd，1H，J＝2.7和8.6Hz，C2-H)，7.22(d，1H，J＝8.6Hz，C1-H)ppm.
8-乙酰氧基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17β-醇(7)向24.5g 18-羟基-3-甲氧基-19-去甲-1，3，5(10)-孕三烯-20-酮(6)粗产物在500mL二氯甲烷内的溶液中加入18.8g碳酸氢钠(224mmol)，然后加入42.9g 60％间氯过苯甲酸(149mmol)。将该混合物搅拌2小时，用10％亚硫酸氢钠水溶液(150mL)小心地处理。真空除去二氯甲烷之后，将残余物置于水(500mL)内，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机相合并，依次用饱和碳酸钠水溶液(500mL)、水(500mL)和盐水(300mL)处理，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了21.5g粗产物，其中含有约10％17β-乙酸酯异构体。通过硅胶色谱纯化粗产物(85/15甲苯/丙酮)，获得了14.6g相同比例的单乙酸酯的混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11(s，3H，CH3COO-)，3.80(s，3H，CH3-O-)，3.90(t，1H，J＝8.6Hz，C17-αCH-)，4.25(d，1H，J＝11.8Hz，C18-CH2-)，4.39(d，1H，J＝11.8Hz，C18-CH2-)，6.67(d，1H，J＝2.7Hz，C4-H)，6.74(dd，1H，J＝2.7和8.6Hz，C2-H)，7.21(d，1H，J＝8.6Hz，C1-H)ppm.
18-羟基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17β-醇(8)将化合物7(14.6g)在甲醇(125mL)和二氯甲烷(20mL)中的溶液用20％甲醇钾的甲醇溶液(10mL)处理。将该溶液搅拌30分钟，并用10％盐酸中和至pH 7。将溶剂真空蒸发，把所得水相用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将有机相合并，用水(75mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了13.0g二醇粗产物。将该固体在乙醚(75mL)中研制，获得了7.7g所需的二醇8(最后3步的产率为39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.76(d，1H，11.7Hz，C18-CH2-)，3.80(s，3H，CH3-O-)，3.92(d，1H，J＝11.5Hz，C18-CH2-)，4.02(t，1H，J＝8.5Hz，C17-αCH-)，6.65(d，1H，J＝2.6Hz，C4-H)，6.74(dd，1H，J＝2.6和8.6Hz，C2-H)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz，C1-H)ppm.
反应方案2 制备化合物9在室温向化合物8(5.13g，17.0mmol)在丙酮与2，2-二甲氧基丙烷的1∶1混合物(80mL)内的搅拌着的悬浮液中加入81mg(0.43mmol)对甲苯磺酸一水合物。在5分钟内，获得了澄清溶液，15-20分钟后，将大部分溶剂在旋转蒸发仪上蒸发。将残余物置于200mL乙酸乙酯内，用两批饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发。重5.63g(97％)的所得苍白色油状物不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(s，3H，丙酮化物CH3)，1.43(s，3H，丙酮化物CH3)，2.85-2.90(m，2H，C6-H2)，3.63-3.77(m，2H，C18-H2)，3.80(s，3H，OCH3)，3.99-4.04(m，1H，C17-H)，6.66(ca.d，1H，J＝2.6Hz，C4-H)，6.75(dd，1H，J＝2.8Hz，8.6Hz，C2-H)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz，C1-H).
制备化合物10将大约120mL氨收集在冷却至-78℃并装配有干冰冷凝器的1L三颈烧瓶内。向液体氨中加入化合物9(5.63g，16.4mmol)在无水THF中的溶液(总共150mL)，然后加入150mL叔丁醇。将用己烷洗涤的锂丝(约320mmol)以小片(1-2cm)的形式加到该反应混合物内。然后移去冷却浴，让还原在回流(约-33℃)下进行2.5小时。完全后(通过TLC证实的)，通过以少量多次的方式加入固体NH4Cl(43g，0.80mol)，然后加入75mL水(开始时滴加)来中止反应。将该混合物在室温搅拌几小时以蒸发掉氨，然后用250mL EtOAc稀释。分离各相后，将有机层用水和盐水洗涤；将合并的水层用EtOAc萃取1次，将该级份与初始的有机相合并。干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了化合物10的粗产物，其不用纯化直接使用。
制备化合物11将烯醇醚10的粗产物溶解在250mL丙酮中，加入25mL 1NHCl。在室温搅拌2.5小时后，将该溶液用75mL饱和碳酸氢钠水溶液碱化。在旋转蒸发仪上除去大部分丙酮，将残余物在EtOAc(250mL)与水之间分配，将有机相按照关于化合物10的方式进行处理。获得了二醇粗产物11，为油状物，最终结晶成白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72-4.02(m，3H，C17-H，C18-H2)，5.85(s，1H，C4-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.25，25.44，26.47，30.59，30.73，30.89，35.23，36.41，40.15，42.38，45.46，49.15，49.41，60.36(C18)，83.16(C17)，124.53(C4)，166.68(C5)，200.21(C3).
制备化合物12向1.74g(6mmol)化合物11在100mL二氯甲烷内的冷(0℃)溶液中依次加入三乙胺(1.35mL，9.69mmol)、4-溴苯磺酰氯(2.13g，8.34mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(73mg，0.60mmol)。5分钟后，移去冷却浴，将溶液在室温搅拌直至通过TLC观察到反应完全(约2小时)。然后将该溶液定量转移到分液漏斗内，用水洗涤、1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤2次。干燥(Na2SO4)然后将溶剂蒸发。该产物混合物不用纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78-3.88(m，1H，C17-H)，4.17(AB双峰，1H，J＝10.0Hz，C18-H2)，4.31(AB双峰，1H，J＝10.0Hz，C18-H2)，5.85(s，1H，C4-H)，7.75(AB双峰，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.84(AB双峰，2H，J＝8.7Hz，Ar-H).
制备化合物13将产物12的粗产物、LiI(珠，4.00g，30.0mmol)和12-冠-4(97μL，0.60mmol)在3-戊酮(80mL，bp102℃)中的混合物加热回流3小时；通过TLC分析证实了反应完全。将大部分溶剂真空蒸发，把残余物置于175mL EtOAc内；将该溶液用5％硫代硫酸钠水溶液(2×15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。将产物混合物通过快速色谱法纯化(硅胶，1∶1EtOAc/己烷)后，从己烷中沉淀出了所得油状物，将固体用20％EtOAc在己烷中的混合物研制。获得了化合物13，为浅色固体，重809mg(从化合物8开始产率为34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30-3.40(m，2H，C18-H2)，3.90-4.00(m，1H，C17-H)，5.86(s，1H，C4-H).
反应方案3 制备化合物14向化合物13(772.mg，1.93mmol)和苯甲酸碘甲酯(2.51g，9.58mmol)(按照R.P.Iyer等人.Synth.Commun.252739-2749，1995中描述的方法制得的)在30mL THF内的溶液中加入20mL水，然后加入CuCl2(260mg，1.93mmol)和锰(1.06g，19.3mmol)。将该混合物在氩气下剧烈搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，并经由硅藻土过滤。将有机相用硫代硫酸钠水溶液(5％)、1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并将溶剂蒸发之后，将产物混合物通过反复的快速硅胶色谱来部分纯化(丙酮-甲苯)，获得了0.40g化合物14和19-去甲睾酮(约1/1)的混合物。
1H NMR of 14(400MHz，CDCl3)δ3.80(t，1H，C17-H)，4.38-4.48(m，1H，OCH2)，4.80-4.90(m，1H，OCH2)，5.86(s，1H，C4-H)，7.42-7.63(m，3H，Ar-H)，8.05-8.11(m，2H，Ar-H).
制备化合物15向在20mL苯中含有化合物14的混合物(0.40g)中加入乙二醇(4mL)和催化量的对甲苯磺酸一水合物。使用迪安斯榻克分水管将该反应混合物加热回流过夜。将苯蒸发后，把该混合物置于EtOAc内，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，将溶剂蒸发，通过快速色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了化合物15(两种异构体Δ5，6和Δ5，10)和相应的19-去甲睾酮衍生物的混合物。
制备化合物16将50mg含有化合物15的混合物中与4-甲基吗啉N-氧化物(40mg，0.34mmol)和过钌酸四丙基铵(5mg，0.014mmol)在5mL CH2Cl2中于4分子筛(活化的，粉末，55mg)存在下在室温反应。1小时后，将该反应混合物经由硅藻土过滤。把溶剂汽提之后，通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，30％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了46mg产物16(两种异构体)与在前一步骤中带过来的保护的19-去甲睾酮衍生物的混合物。
1H NMR of 16(400Hz，CDCl3)δ3.92-4.03(m，4H，OCH2CH2O)，4.16-4.26(m，1H，OCH2)，4.38-4.48(m，1H，OCH2)，4.51(s，＜1H，C6-H)，7.40-7.60(m，3H，Ar-H)，7.98-8.03(m，2H，Ar-H).
制备化合物17向溶解在2.5mL甲醇内的15mg含有化合物16的混合物中加入2滴3N NaOH。在室温搅拌1小时之后，加入15mL EtOAc，将所得溶液用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。通过快速色谱法纯化(硅胶，30％-50％EtOAc在己烷中的混合物)之后，获得了6mg化合物17(两种异构体Δ5，6和Δ5，10)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60-4.07(m，6H，OCH2CH2O，OCH2)，5.50(d，＜1H，J＝5.4Hz，C6-H).
制备化合物18向在2mL二氯甲烷内的化合物17(6mg，0.017mmol)中加入四溴化碳(总共31mg，0.093mmol，在6小时期间分3批加入)和三苯基膦(总共28mg，0.11mmol，在6小时期间分3批加入)。在室温反应约6小时后，加入10mL EtOAc，将所得溶液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过快速色谱法纯化(硅胶，40％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了3mg(约50％)化合物18。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17-3.29(m，1H，BrCH2)，3.30-3.42(m，1H，BrCH2)，5.89(s，1H，C4-H).
制备化合物19将10mg(0.027mmol)化合物18、10mg(0.052mmol)22b(按照实施例II中描述的一般方法制得的)和35mg(0.11mmol)碳酸铯在1mL DMF中的溶液于80℃加热2小时。加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液和5mL盐水的混合物之后，将产物用三批CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)并将溶剂蒸发后，通过快速色谱法纯化(硅胶，1∶1丙酮-甲苯)。获得了9mg含有产物19的混合物，其直接用于下一步骤。
1HNMR of 19(400MHz，丙酮-d6)δ3.40(s，2H，ArCH2N)，3.81-3.93(m，1H，OCH2)，3.95-4.07(m，1H，OCH2)，5.75(s，1H，C4-H).
制备化合物20向在3mL冷(0℃)MeOH内的9mg含有化合物19的混合物中加入5mg(0.13mmol)硼氢化钠。将该反应混合物用30分钟温热至室温，然后如制备化合物19所述进行后处理，获得了8mg粗产物20。将该样本用另一批不纯的20合并，通过反相柱色谱法纯化(LiChroprepRP-18凝胶，得自EM Seience，洗脱剂系统乙腈-甲醇-水)，获得了6mg化合物20。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ3.35-3.45(m，2H，ArCH2N)，3.72-3.80(m，1H，C17-H)，4.00-4.14(m，2H，C3-H，OCH2)，4.48-4.58(m，1H，OCH2)，5.38(s，1H，C4-H)，6.80-6.90(m，2H，Ar-H)，6.96(s，1H，Ar-H)，7.20(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H).
制备化合物21将化合物20(6mg，0.013mmol)在2.5mL CH2Cl2与MnO2(活化的，11mg，0.13mmol)在室温反应16小时。这时1H NMR分析揭示了反应不完全，因此将该混合物在上述反应条件下再进行25小时。经由硅藻土过滤后，通过快速色谱法纯化(硅胶，25％-50％丙酮在己烷中的混合物)，获得了3.2mg目标化合物21。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ3.40(s，2H，ArCH2N)，3.77(t，1H，C17-H)，3.90-4.20(m，2H，OCH2，OH)，4.47-4.60(m，1H，OCH2)，5.72(s，1H，C4-H)，6.76-6.90(m，2H，Ar-H)，6.95(s，1H，Ar-H)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H).
实施例II合成N-(3-羟基苄基)-胺(22)的一般方法该方法描述在反应方案4中。
反应方案4
N-(3-甲氧基苄基)-环己基胺将间茴香醛(500mg，3.67mmol)和环己基胺(420μL，3.67mmol)在乙腈(30mL)中的溶液搅拌4小时，缓慢地加入氰基硼氢化钠(227mg，4.4mmol)。加入冰醋酸直至pH-6(pH试纸)，将该溶液搅拌16小时，加入浓盐酸(0.5mol)，将乙腈减压蒸发。将残余粗产物用水(100mL)处理，用乙酸乙酯萃取。将水相用10％NaOH水溶液处理直至pH＞7，并二氯甲烷(3×50mL)萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并在不加热条件下减压蒸发，获得了670mg N-(3-甲氧基苄基)-环己基胺(83％的产率)，为浅色油状物。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ1.05-1.30(m，5H)，1.58(m，1H)，1.72(m，2H)，1.89(m，2H)，2.45(m，1H)，3.77(s，2H)，3.79(s，3H)，6.77(dd，J＝2.1和8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)ppm.
N-(3-羟基苄基)-环己基胺(22)在氩气氛下，于0℃将BBr3(9.1mL 1M在CH2Cl2中的溶液，9.1mmol)缓慢地加到N-(3-甲氧基苄基)-环己基胺在CH2Cl2(40mL)中的溶液。在室温搅拌3小时后，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得了314mg环己基胺22(50％的产率)，其不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ1.12-1.31(m，5H)，1.59(m，1H)，1.73(m，2H)，1.92(m，2H)，2.53(m，1H)，3.77(s，2H)，6.70(dd，J＝1.9和8.9Hz，1H)，6.84(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)ppm.
使用相同方法获得了N-(3-羟基苄基)-哌啶22b(25％的总产率)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ1.50-2.30(m，6H)，2.80-3.50(m，4H)，4.18(s，2H)，6.94(m，1H)，7.24(m，2H)，7.34(s，1H)，8.91(br s，1H)，11.24(br s，1H)ppm.
实施例III合成19-去甲睾酮衍生物该方法描述在反应方案5-14中。
反应方案5 制备化合物23将化合物13(1.00g，2.50mmol)溶解在50mL THF中。加入水(40mL)，向该溶液中通入氩气10-15分钟(并继续通过该反应)。将该反应烧瓶浸在室温的水浴中，加入约5当量的新戊酸碘甲酯(依据Synth.Commun.25(18)2739，1995制得的)，然后加入CuCl2(336mg，2.50mmol)和锰(1.37g，24.9mmol)。在1小时期间，再分批加入2.5当量(总共4.5g，18.6mmol)新戊酸碘甲酯。2小时后，将该混合物用EtOAc稀释，经由硅藻土过滤。将有机相用硫代硫酸钠水溶液(5％)、1NHCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并将溶剂蒸发后，通过快速色谱法分离出产物混合物(硅胶，20-30％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了0.44g(约45％)具有可接受纯度的23。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(s，9H，C(CH3)3)，3.74(t，1H，J＝8.5Hz，C17-H)，4.10-4.20(m，1H，OCH2)，4.50-4.60(m，1H，OCH2)，5.85(s，1H，C4-H).
制备化合物24在装配有迪安斯榻克分水器的反应烧瓶中，将烯酮23(0.44g，1.1mmol)与乙二醇(4mL)在催化量的对甲苯磺酸存在下于苯(20mL)中回流下反应。反应完全后(约4小时，通过TLC表明)，将溶剂蒸发，把粗产物混合物溶解在EtOAc中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法纯化(硅胶，30-40％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了0.46g(94％)化合物24以及少量未反应的23。
制备化合物25向醇24(0.46g，1.1mmol)在20mL二氯甲烷内的溶液中加入粉末分子筛(4，530mg)和4-甲基吗啉N-氧化物(379mg，3.24mmol)。将该溶液冷却至0℃，加入过钌酸四丙基铵(19mg，0.054mmol)，5分钟后，移去冷却浴，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。通过经由硅藻土过滤来除去固体。通过快速色谱法纯化(硅胶，20-30％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了0.41g(89％)25，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H，C(CH3)3，5.51(d，J＝5.9Hz，主要Δ5，6异构体的C6-H).
制备化合物17将新戊酸酯25(0.54g，1.25mmol)用3N NaOH(3mL)在25mL甲醇中于室温水解22小时。然后将溶剂部分蒸发，把粗产物用EtOAc(50mL)稀释，用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥。把化合物17(白色固体，383mg，89％)与少量反应的原料(约8％回产率)通过快速色谱法(硅胶，50％EtOAc在己烷中的混合物)纯化。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ3.60-4.00(m，6H，OCH2，OCH2CH2O)，5.35-5.42(m，主要Δ5，6异构体的C6-H).
制备化合物26将乳醇17(107mg，0.309mmol)溶解在甲苯(10mL)中，依次加入下列试剂咪唑(106mg，1.56mmol)、三苯基膦(244mg，0.930mmol)和碘(227mg，0.894mmol)。将该混合物在70℃加热25分钟，冷却至室温后，将其用EtOAc稀释，并用水、硫代硫酸钠水溶液(5％)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)，然后将溶剂蒸发，并通过快速色谱法纯化(硅胶，10-30％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了129mg(91％)碘化物26。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ2.90-3.02(m，1H，ICH2)，3.17-3.29(m，1H，ICH2)，3.80-3.98(m，4H，OCH2CH2O)，5.37-5.44(m，主要Δ5，6异构体的C6-H).
反应方案6
制备EM-6654将苯酚22b(62mg，0.324mmol)和碳酸铯(200mg，0.614mmol)在2.5mL二甲基甲酰胺中的混合物在70℃加热15分钟，然后用10分钟滴加在2.5mL DMF中的碘化物26(70mg，0.153mmol)。将该混合物再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过硅胶色谱部分纯化，使用丙酮-己烷(20-35％)作为洗脱剂，获得了72mg不纯的偶联产物，将其溶解在3mL THF中，然后在0℃用总共0.80mL 1.6M甲基锂的乙醚溶液处理。移去冷却浴，约1小时后，将用饱和碳酸氢钠水溶液处理该反应。用乙酸乙酯稀释，并如上所述进行后处理，获得了17α-甲基化产物的粗产物，在室温将其用1N HCl(盐酸，1.5mL)在丙酮(3mL)中的混合物脱保护4小时。标准后处理之后，通过反相柱色谱法纯化(LiChroprep RP-18硅胶，得自EM Science，洗脱剂系统乙腈-甲醇-水)，获得了30mg(3步的产率是40％)目标化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.26(s，3H，C17-CH3)，3.40(s，2H，NCH2Ar)，4.01-4.13(m，1H，OCH2)，4.49-4.61(m，1H，OCH2)，5.73(m，1H，C4-H)，6.78-6.90(m，2H，Ar-H)，6.95(s，1H，Ar-H)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H).
反应方案7 制备EM-6680按照制备EM16654的方法将碘化物26(34mg，0.075mmol)和苯酚27(29mg，0.15mmol)与Cs2CO3(100mg，0.31mmol)偶联。反复进行快速硅胶色谱纯化，获得了27mg不纯的产物。将C17酮用NaBH4(15mg，0.40mmol)在3mL甲醇中于0℃-室温还原20分钟，然后进行标准后处理(用EtOAc稀释，用水洗涤)。在酸性条件下将C3位脱保护，然后通过反相柱色谱法纯化(如EM-6654所述)，获得了14.7mg(3步的产率38％)目标化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.65-0.73(m，3H，CH3)，0.75-0.90(m，6H，2×CH3)，2.12(2个s，3H，NCH3)，3.38-3.47(m，1H，NCHAr)，3.73-3.85(m，1H，C17-H)，4.00-4.18(m，2H，OCH2，OH)，4.50-4.62(m，1H，OCH2)，5.73(m，1H，C4-H)，6.78-6.90(m，2H，Ar-H)，6.93-6.98(m，1H，Ar-H)，7.20(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H).
反应方案8 制备28将苯酚27(41mg，0.18mmol)和碳酸铯(114mg，0.35mmol)在2.5mL二甲基甲酰胺中的混合物在70℃加热15分钟，然后用10分钟滴加在2.5mL DMF中的碘化物26(40mg，0.088mmol)。将该混合物搅拌1小时40分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用水(3×)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过硅胶色谱进行部分纯化，使用乙酸乙酯-己烷(20-50％)洗脱，获得了22mg不纯的偶联产物28。
制备EM-6902将氯化铯(104mg，0.422mmol)通过在THF中于室温搅拌20小时来活化。将该悬浮液冷却至-78℃，加入甲基锂(1.6M/THF，0.281mL，0.422mmol)。35分钟后，滴加甾族化合物28(22mg，0.042mmol)在THF(2mL)中的溶液。将该混合物搅拌45分钟，然后用饱和氯化铵水溶液中止反应，用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法进行部分纯化(硅胶，含有0.5％Et3N的1-10％MeOH-CH2Cl2)，获得了13mg(60％)17α-甲基化产物，将其用85％H3PO4(0.5mL)在甲醇(1mL)中于室温脱保护1小时。将该反应用饱和碳酸氢钠水溶液中和(pH 9)，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法纯化(硅胶，3-10％MeOH-CH2Cl2)，获得了8mg(67％)目标化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.66-0.73(m，3H，CH3)，0.79-0.90(m，6H，2CH3)，1.26(s，3H，CH3)，2.12(s，3H，NCH3)，3.38-3.47(m，1H，NCHAr)，3.70-3.75(s，1H，OH)，4.00-4.18(m，1H，OCH2)，4.50-4.60(m，1H，OCH2)，5.73(m，4-CH)，6.78-6.90(m，2H，Ar)，6.93-6.98(m，1H，Ar)，7.20(t，1H，J＝7.8Hz，Ar).
反应方案9 制备胺27向胺29(描述在下文中)(615mg，2.75mmol)在无水乙腈(30mL)内的溶液中加入多聚甲醛(330mg，11.0mmol)。将该混合物在室温搅拌90分钟。然后，加入氰基硼氢化钠(345mg，5.5mmol)，之后加入乙酸(0.236mL，4.13mmol)。将乳状反应混合物在室温搅拌过夜，并用浓盐酸中止反应。将乙腈蒸发，把残余物用水稀释，用乙醚萃取(2×)。将水相用氢氧化钠溶液(10％)碱化，用乙醚萃取(3×)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了胺27(626mg，95％)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.68(t，3H，J＝7.4Hz)，0.80-0.84(m，6H)，1.16-1.91(m，6H)，2.09(s，3H，NCH3)，2.38-2.45(m，1H)，3.36-3.39(m，1H，NCHAr)，6.69-6.77(m，2H，Ar)，6.82(s，1H，Ar)，7.12(t，1H，J＝7.8Hz，Ar).
反应方案10
3-酮-3-酮缩乙二醇-18-[N-(3′-戊基)-1′-苯基-丁基氨基-3′-氧基-亚甲基-19-去甲-雄烯二酮(31)向化合物30(36mg，0.15mmol)溶解在DMF(0.5mL)内的搅拌着的溶液中加入Cs2CO3(100mg，0.30mmol)，并在70℃加热15分钟。然后滴加溶解在1mL DMF中的3-酮-3-酮缩乙二醇-18-(碘-亚甲基)-19-去甲-雄烯二酮26(35mg，0.076mmol)，将该混合物在70℃加热1小时。然后将冷却的混合物用AcOEt稀释，将有机相用碳酸氢钠水溶液、H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。除去溶剂，通过快速硅胶色谱纯化所得白色固体，用含有0.5％Et3N的5％vol.甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了28mg产物31(65％的产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.78-0.92(m，9H，3CH3)，2.53-2.62(m，1H，16-CH)，3.70(t，1H，J＝6.8Hz，-CH-Ar)，3.84-3.96(m，5H，one H of -CH2-O-Ar and 4H of -O-CH2-CH2-O-)，3.98-4.06(m，1H of-CH2-O-Ar)，5.42(s br，1H，4-CH)，6.70-6.75(m，1H，Ar-H)，6.88-6.95(m，2H，Ar-H)，7.16-7.22(m，1H，Ar-H)ppm.
3-酮-3-酮缩乙二醇-18-[N-(3′-戊基)-1′-苯基-丁基氨基-3′-氧基-亚甲基)]-19-去甲-睾酮(32)向化合物31(28mg，0.049mmol)溶解在MeOH(4mL)内的冰冷溶液中加入NaBH4(4mg，0.10mmol)。让该混合物温热至室温，并搅拌1小时。然后将该澄清溶液用二氯甲烷稀释，将有机相用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。除去溶剂，所得brut化合物32(28mg)不用进一步纯化直接用于下一步骤。
18-[N-(3′-戊基)-1′-苯基-丁基氨基-3′-氧基-亚甲基)]-19-去甲-睾酮(EM-6928)在室温向固体32(28mg，0.049mmol)中加入85％H3PO4(1mL)，并搅拌20分钟。然后将该混合物用AcOEt稀释，并用碳酸氢钠水溶液稀释；将有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。除去溶剂，将所得brut化合物通过硅胶色谱纯化，使用5-40％丙酮/己烷进行梯度洗脱，获得了13mg产物(3步的产率为33％)。
1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.80-0.93(m，9H，3CH3)，3.69(t，1H，J＝6.8Hz，-CH-Ar)，3.83(t，1H，J＝8.7Hz，17-CHα)，4.06-4.18(m，1H，-CH2-O-Ar)，4.50-4.62(m，1H，-CH2-O-Ar)，5.73(s，1H，4-CH)，6.78-6.82(m，1H，Ar-H)，6.84-6.90(m，1H，Ar-H)，7.01-7.07(m，1H，Ar-H)，7.20(t，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)ppm.
1-(3′-羟基苯基)-N-(3′-戊基)-丁基胺(30)按照反应方案42的方法，1-(3′-羟基苯基)-N-(3′-戊基)-丁基胺(30)在三个步骤中从3-甲氧基苄腈中合成(R1＝丙基，R2＝3-戊基，R3＝H)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.78-0.88(m，9H，3CH3)，1.18-1.68(m，8H)，2.20-2.23(m，1H)，3.64(t，1H，J＝6.8Hz，-CH-Ar)，6.67-6.70(m，1H，Ar-H)，6.80-6.84(m，1H，Ar-H)，6.83-6.84(m，1H，Ar-H)，7.12(t，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)ppm.
反应方案11 制备EM-6753按照用于制备EM-6680的方法用Cs2CO3(200mg，0.60mmol)将碘化物26(70mg，0.15mmol)和苯酚33(72mg，0.30mmol)偶联。通过快速色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH在CH2Cl2中的混合物)，获得了88不纯的产物。将C17酮用NaBH4(50mg，1.3mmol)在10mL甲醇中于0℃-室温还原20分钟，然后进行标准后处理(用EtOAc稀释，用水洗涤)。在酸性条件下(85％H3PO4)将C3位脱保护，然后通过反相柱色谱法纯化，获得了32mg(3步的产率为40％)目标化合物EM-6753。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，2.82(m，2H)，3.04(m，1H)，3.22(m，2H)，3.81(m，1H)，4.17(m，1H)，4.42(m，1H)，5.86(s，1H)，6.68-6.81(m，3H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H).
反应方案12 制备化合物36向3-甲氧基苯基乙酰氯(2.0mL，12.8mmol)和CuI(185mg，1.0mmol)在无水THF(40mL)内的冰冷溶液中滴加EtMgBr溶液(1M/THF，12.8mL，12.8mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时。反应完全(TLC)后，通过加入饱和氯化铵水溶液来中止反应。将该混合物用乙醚萃取(3×)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩.通过快速色谱法纯化该化合物的粗产物(硅胶，10％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了1.87g(82％)纯的36。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，2.52(q，J＝7.3Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.82(s，3H)，6.77(s，1H)，6.82(m，2H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H).
制备化合物33使用反应方案42中描述的方法由酮36(1.84g，10.3mmol)和环戊基胺制得了化合物33。通过快速色谱法纯化该化合物的粗产物(硅胶，0-10％MeOH在CH2Cl2中的混合物)，获得了890mg(40％，2步)氨基苯酚33。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(t，J＝7.5Hz，3H)，1.23-1.95(m，10H)，2.53(m，10H)，2.94(m，1H)，3.06(m，1H)，3.28(m，1H)，6.73(s，1H)，6.76(m，2H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H).
反应方案13 制备EM-6847和EM-6881按照制备EM-6680所述的一般方法，通过将手性碘衍生物26用相应的苯酚38或39烷基化，然后还原和脱保护，制得了EM-6847和EM-6881。
EM-6847(4mg，21％)，白色固体。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ3.75(m，1H，H-17α)，4.05(m，2H，-CH2O-和OH)，4.14(m，2H，-CH2SO-)，4.5(m，1H，-CH2O-)，5.73(s，1H，H-4)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，6.78(bs，1H，Ar)，6.9(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.55(s，5H，Ar).
EM-6881(3mg，20％)，油状物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.92(t，J＝7.4Hz，3H，Me)，1.44(m，2H，-CH2-)，1.76(m，2H，-CH2-)，3.0(m，2H，-CH2SO2-)，3.80(m，1H，H-17α)，4.15(m，2H，-CH2O-和OH)，4.35(s，2H，-CH2SO2-)，4.6(m，1H，-CH2O-)，5.73(s，1H，H-4)，7.01(m，2H，Ar)，7.11(s，1H，Ar)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H，Ar).
反应方案14 制备硫化物41向苯硫酚(0.41mL，4.0mmol)、K2CO3(1.13g，8.0mmol)和NaI(2mg)在丙酮(7mL)内的搅拌着的混合物中加入在丙酮(3mL)中的3-甲氧基甲氧基苄基氯(40)(757mg，4.0mmol)。将该混合物回流12小时，然后冷却至室温。加入水，用乙醚萃取产物。将合并的相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色谱纯化残余粗产物，用1％AcOEt-己烷洗脱，获得了硫化物41(904mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.48(s，3H，OMe)，4.11(s，2H，-CH2-S)，5.16(s，2H，-CH2-O)，6.92-6.98(m，2H，Ar)，6.98(s，1H，Ar)，7.2-7.35(m，6H，Ar).
制备亚砜38向硫化物41(600mg，2.3mmol)在MeOH(75mL)内的冰冷溶液中滴加oxone(708mg，1.15mmol)在水(25mL)中的溶液。将该混合物搅拌1小时，然后将MeOH蒸发，用乙醚萃取残余物(3×)。将合并的有机相用20％NaHSO3、水和盐水洗涤。除去溶剂，获得了亚砜(640mg，96％)，其直接用于下一步骤。将上述亚砜在EtOH(3mL)中的溶液与浓盐酸(0.5mL)在60℃加热2小时。冷却至室温后，除去溶剂，将所得固体在二氯甲烷-乙醚中重结晶，获得了苯酚38(200mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(s，2H，-CH2-SO)，6.46(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，6.47(bs，1H，OH)，6.76(s，1H，Ar)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，7.10(bt，J＝7.8Hz，1H，Ar)，7.48(m，5H，Ar).
制备硫化物42将正丁硫醇(0.69mL，6.4mmol)滴加到NaH(60％油分散液，307mg，7.7mmol)在DMF(10mL)内的冷悬浮液中。30分钟后，将所得溶液用3-甲氧基甲氧基苄基氯(40)(595mg，3.2mmol)处理，并在室温再搅拌1小时。将该反应混合物用饱和氯化铵处理，用乙醚萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色谱纯化残余粗产物，用1％AcOEt-己烷洗脱，获得了正丁基硫化物42(248mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H，-CH3)，1.40(m，2H，-CH2-CH2)，1.56(m，2H，-CH2-CH2)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H，-CH2-S)，3.50(s，3H，OMe)3.69(s，2H，-CH2-S)，5.20(s，2H，-CH2-O)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.01(s，1H，Ar)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H，Ar).
制备砜39向硫化物42(160mg，0.66mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中加入m-CPBA(575mg，3.33mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时，用饱和NaHCO3(3×)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，将溶剂蒸发，获得了砜粗产物，其直接用于下一步骤。如制备亚砜38所述进行脱保护，通过快速色谱纯化残余粗产物，用20％AcOEt-己烷洗脱，获得了砜39(103mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(t，J＝7.4Hz，3H，-CH3)，1.43(m，2H，-CH2-CH2)，1.81(m，2H，-CH2-CH2)，2.88(m，2H，-CH2-SO2)，4.19(s，2H，-CH2-SO2)，5.10(bs，1H，OH)，6.90(m，1H，Ar)，6.94(m，2H，Ar)，7.01(s，1H，Ar)，7.29(m，1H，Ar).
实施例IV合成(+/)-19-去甲睾酮衍生物该方法描述在反应方案15-18中。
反应方案15
3-溴-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-丙烷(43)在氩气氛下，将3-溴-1-丙醇(200g，1.44mol)和MEM氯化物(214mL，1.87mol)在甲苯(1.6L)中的溶液在0℃冷却，用N，N-二异丙基乙基胺(326mL，1.87mol)(用2小时滴加该胺以保持内温低于5℃)处理，在室温搅拌16小时。将该反应混合物用水(1L)处理，用乙酸乙酯萃取(3×1L)。将合并的有机相用5％盐酸(2×400mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得了314g粗产物43。将油状粗产物蒸馏(bp74-77℃/0.9mm)，获得了化合物43(234g，75％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12(五重峰，J＝6.2Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.52(t，J＝6.5Hz，2H)，3.57(m，2H)，3.69(q，J＝5.4Hz，2H)，4.73(s，2H)ppm.
4-((2-甲氧基乙氧基甲基)-丙基)-4-氧代丁酸甲酯(44)
给5L三颈圆底烧瓶装配热电偶探针、2L滴液漏斗、氩气入口和机械搅拌器。加入镁(65.6g，2.7mol)后，将这个系统火焰干燥。然后在剧烈搅拌下用5分钟滴加100mL无水THF和5mL纯净的43。当温度升至30℃时，将烧瓶置于冰浴中，滴加43(234g，1.08mol)在THF(1L)中的溶液，保持温度低于15℃。将该混合物在室温搅拌1小时。将格式溶液滴定至0.71M(0.71mol，66％)。将新制备的格式溶液转移到1L滴液漏斗中。给5L三颈圆底烧瓶装配该填充了溶液的滴液漏斗、氩气入口和机械搅拌器。将THF(0.8L)、氯化铜(3.5g，0.036mol)和4-氯-4-氧代丁酸甲酯(88mL，0.71mol)加到该5L烧瓶中，将该混合物冷却至0℃。在0℃用1.5小时滴加该格式溶液。加入后，将该混合物在0℃搅拌0.5小时。加入饱和NH4Cl水溶液(1L)，将该混合物用乙酸乙酯萃取(3×1L)。将合并的有机相用5％NH4OH水溶液(2×1L)和盐水(3×1L)洗涤，用硫酸镁干燥，旋转蒸发，获得了121g(65％)44的粗产物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(五重峰，J＝7.1Hz，2H)，2.56-2.66(m，4H)，2.76(t，J＝6.5Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.57(m，4H)，3.70(m，5H)，4.71(s，2H)ppm.
2-((2-甲氧基乙氧基甲基)-乙基)-环戊烷-1，3-二酮(45)在装配有机械搅拌器、蒸馏系统、2L滴液漏斗和氩气入口的5L三颈圆底烧瓶内倒入甲醇钠溶液(25wt.％在甲醇中的溶液，200mL。加入甲苯(1.0L)，用加热套通过蒸馏除去甲醇。向该甲醇钠悬浮液中加入甲基亚砜(13.4mL，0.4当量)，用2小时缓慢地加入44(121.0g，0.46mol)在甲苯(2.0L)中的溶液。在加入期间继续蒸馏，再蒸馏30分钟(直至水域0.5L甲苯)。将该反应混合物冷却，加入水(1L)。萃取甲苯，并弃去。将水相用10％HCl酸化直至达到pH 1，用二氯甲烷(4×800mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并旋转蒸发，获得了环戊烷二酮45(81.3g，75％)，为棕色浓厚油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，2.51(s，4H)，3.38(s，3H)，3.55-3.61(m，4H)，3.67(m，2H)，4.68(s，2H)ppm.
6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1α-乙烯基-1β-萘酚(46)将溴化乙烯基镁(1.0M在THF中的溶液，1700mL)转移到装配有热电偶探针、2L滴液漏斗、氩气入口和机械搅拌器的12L三颈圆底烧瓶中。在室温用2.5小时滴加6-甲氧基-1-四氢萘酮(250g，1.42mol)在830mL THF中的溶液，保持内温低于30℃。将该混合物在室温搅拌0.5小时。在室温缓慢地加入饱和NH4Cl水溶液(1L)，同时保持内温低于30℃。倾析出THF，并旋转浓缩。将残余水相用乙酸乙酯(3×1L)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并旋转蒸发，获得了269g(93％)四氢萘酚46。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-2.05(m，4H)，2.70-2.90(m，2H)，3.81(s，3H)，5.21(d，J＝10.6Hz，1H)，5.33(d，J＝17.1Hz，1H)，6.04(dd，J1＝17.1Hz，J2＝10.6Hz，1H)，6.64(m，1H)，6.77(m，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)ppm(描述在Tetrahedron，18，1355(1962)中)。
2-(3，4-二氢-6-甲氧基-1(2H)-亚萘基)乙基异硫脲乙酸盐(47)在0℃，向四氢萘酚46粗产物(269g，1.32mol)和硫脲(100g，1.32mol)的搅拌着的混合物中加入370mL冰醋酸。将该反应混合物在室温搅拌约1小时。当硫脲完全溶解之后，将反应混合物倒入乙醚(8L)内，搅拌2小时，过滤出沉淀的盐，获得了285g(62％，由6-甲氧基-1-四氢萘酮开始计)化合物47。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.82(m，2H)，1.89(s，3H)，2.61(m，2H)，2.77(m，2H)，3.77(s，3H)，3.86(d，J＝7.8Hz，2H)，6.04(m，1H)，6.69(m，1H)，6.75(m，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)ppm(描述在JOC，33，3126(1968)中)。
2-[2-(3，4-二氢-6-甲氧基-1(2H)-亚萘基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-乙基-环戊烷-1，3-二酮(48)向异硫脲乙酸盐(47)(113.8，0.35mol)和环戊烷-1，3-二酮(45)(81.3g，0.35mol)的搅拌着的混合物中加入乙醇(1.7L)和水(640mL)。将该反应混合物在氩气下回流3小时。将该混合物冷却，将溶剂蒸发至干。
(±)-13-(2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-乙基)-3-甲氧基甾烷-1，3，5(10)，8，14-戊烯-17酮(49)在氩气氛下于室温，向二酮(48)(粗产物，最多0.35mol)在二氯甲烷(1.4L)中的溶液中用0.5小时加入在二氯甲烷(200mL)中稀释的三氟乙酸(81mL，1.05mol)，搅拌2小时(通过TLC监测)。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)处理，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，旋转蒸发，获得了145g粗产物(49)。将粗产物通过在多孔漏斗(SiO2)上过滤来纯化，通过快速二氧化硅色谱纯化(己烷至己烷-乙酸乙酯/8-2)，获得了52g(两个步骤的产率为37％)二烯(49)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.55(m，1H)，1.90(m，2H)，2.10(m，1H)，2.35(m，1H)，2.60-2.90(m，6H)，3.28(m，4H)，3.40-3.55(m，4H)，3.59(t，J＝3.2Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.56(m，2H)，6.06(m，1H)，6.79(m，2H)，7.29(d，J＝9.3Hz，1H)ppm.
(±)-13-(2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-乙基)-3-甲氧基甾烷-1，3，5(10)，8-四烯-17-酮(50)将49(9.7g，24.4mmol)和阮内镍(26mL)在二氧杂环己烷(200mL)中的混合物于氢气下(1atm)在室温搅拌25分钟。将该混合物经由硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤几次。通过蒸发除去溶剂，定量获得了(9.7g)所需化合物。
(±)-13-(2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-乙基)-3-甲氧基甾烷-1，3，5(10)，8-四烯-17-醇(51)在0℃向酮50(58.0g，0.145mmol)在甲醇(1L)内的溶液中分批加入NaBH4(5.5g，0.145mmol)。将该溶液搅拌20分钟，然后用饱和氯化铵水溶液(500mL)处理，将甲醇蒸发。将残余物用乙酸乙酯(1L)稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并旋转蒸发，获得了55.6g(98％)粗产物51。
(±)-13-(2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-乙基)-3-甲氧基甾烷-1，3，5(10)-三烯-17-醇(52)将51(46.9g，0.12mol)在苯胺(250mL)和无水THF(2L)中的溶液加到氨(800mL)中。加入锂金属片(4.9g，0.72mol)将该蓝色混合物于-20℃搅拌。在-78℃，加入饱和氯化铵水溶液直至锂消耗完，让氨蒸发。将该溶液用乙酸乙酯(3×500mL)、水(500mL)和盐水萃取。将有机相用无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化产物52(己烷至己烷-丙酮/8-3)，获得了48.3g(从49开始三个步骤的产率为82％)。
1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.11-2.36(m，14H)，2.85(m，2H)，3.25-4.00(m，15H)，4.63(m，2H)，6.63(m，1H)，6.69(m，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)ppm.
反应方案16
制备化合物53在装配有机械搅拌器和干冰冷凝器的干燥的2L三颈圆底烧瓶内，在氩气氛下，在-78℃，将52(18.75g，0.046mol)在200mL 2-甲基-2-丙醇和200mL THF中的溶液加到125mL液氨中。加入锂金属片(2.95g，0.425mol)，将该蓝色混合物在-33℃搅拌1小时。向该混合物中分批加入氯化铵(45g，0.840mol)，然后小心地加入100mL水。让氨在22℃蒸发。将残余物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将有机相合并，用水(3×250mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。在0℃将粗产物溶解在275mL THF和100mL水中。向该混合物中分批加入浓硫酸(18M，18mL，0.324mol)，让其搅拌15分钟。将该混合物用三乙胺(100mL)中和，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机相用水(250mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将一部分粗产物53用于下一步骤。
制备化合物54向化合物53(10.6g，27mmol)在丙酮(400mL)内的冷溶液(℃)中滴加2.7M Jones试剂的溶液(15mL；41mmol)。TLC分析表明该反应在30分钟内完全；通过加入2-丙醇来破坏过量氧化剂。除去溶剂，获得了绿色残余物，将其溶解在EtOAc中，用水(2×)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并减压浓缩，定量获得了所需化合物54(10.5g)。
制备化合物55化合物55是通过制备化合物67所述方法由化合物54(10.5g，27mmol)制得的。通过快速色谱法纯化该化合物的粗产物(硅胶，10-30％丙酮在己烷中的混合物)，获得了3.7g(45％)55。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.81-3.98(m，2H，-CH2OH)，5.86(s，1H，4-CH).
制备化合物56(化合物17的外消旋体)在室温向含有烯酮55(2.82g，9.33mmol)的搅拌着的甲苯(235mL)溶液中加入乙二醇(21mL，373mmol)、原甲酸三甲酯(3.1mL，28mmol)和PTSA(88mg，0.93mmol)。继续搅拌40分钟，然后将该混合物用Et3N处理(pH7-8)并用EtOAc稀释。将有机相用水(3×)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。除去溶剂，通过快速色谱法将残余物部分纯化(硅胶，含有0.5％Et3N的10-30％丙酮在己烷中的混合物)，获得了2.3g二氧杂环戊烷56，为黄色泡沫状物(71％)。
制备化合物57(化合物26的外消旋体)将化合物56(2.3g，6.6mmol)溶解在THF(200mL)中，依次加入下列试剂咪唑(1.8g，26.4mmol)、三苯基膦(3.5g，13.2mmol)和碘(2.5g，9.9mmol)。将该混合物在室温搅拌40分钟，用EtOAc稀释，并用水、硫代硫酸钠水溶液(5％)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)，然后将溶剂蒸发，通过快速色谱法纯化(硅胶，含有0.5％Et3N的1-15％丙酮在己烷中的混合物)，获得了2.2g(73％)碘化物57。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ2.45-258(m，1H，CH2I)，3.17-3.28(m，1H，CH2I)，3.85-3.97(m，4H，OCH2CH2O)，5.31(s，主要Δ4，5异构体的4-CH).
反应方案17
制备化合物EM-7133EM-7133是按照制备化合物EM-6902所述方法由碘化物57(65mg，0.15mmol)和苯酚58(50mg，0.25mmol)制得的。将化合物的粗产物通过反相色谱法纯化(30-0％H2O在MeOH中的混合物)，获得了13.1mg(16％，3步)EM-7133。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92-0.98(m，6H)，1.26(s，3H)，3.67(t，J＝6.8Hz，1H)，3.75(s，1H)，4.07(m，1H)，4.59(m，1H)，5.73(s，1H)，6.79-6.87(m，2H)，6.99(s，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H).
反应方案18
制备化合物58化合物58是由商购获得的3-氰基苯酚在4个步骤中使用反应方案42中描述的方法(使用异丙氧基代替甲氧基)制得的。该化合物的粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92-1.20(m，2H)，1.07(t，J＝7.4Hz，6H)，1.66-1.79(m，2H)，2.681(m，1H)，3.73(m，1H)，6.70-6.79(m，3H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H).
实施例V合成(+/-)-4，9-雌二烯衍生物该方法描述在反应方案19中。
反应方案19
制备化合物65将产物53的粗产物(氮杂反应方案16)溶解在无水吡啶(80mL)中，并冷却至0℃。分批加入三溴化吡啶(19.3g，0.060mol)，将该混合物搅拌在22℃搅拌16小时。将该溶液用水(150mL)稀释，用浓盐酸酸化至pH 2和3。将产物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，并将合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)、水(250mL)和盐水(200mL)洗涤。将该溶液用硫酸镁干燥并真空蒸发，获得了18.7g棕色固体(化合物65)，其不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.42(s，3H，CH3O-)，3.58-3.89(m，6H，-OCH2CH2O-和-CH2O-)，3.65(t，1H，J＝8，7Hz，17α-H)，4.79(s，2H，-OCH2O-)，5.70(s，1H，4-H)ppm.
制备化合物66在装配有机械搅拌器的500mL圆底烧瓶中，将18.7g化合物65的粗产物溶解在丙酮(150mL)中，冷却至0℃。向该混合物中滴加8NJones试剂的溶液(15mL)。然后向该反应中加入异丙醇(50mL)以中和氧化剂。将该混合物真空蒸发，把残余物溶解在乙酸乙酯(250mL)中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)、水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。将该溶液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，获得了12.7g棕色油状物。将该粗产物通过柱色谱法纯化(5∶95-25∶75丙酮∶己烷)，获得了6.1g黄色油状物(34％，从52开始4个步骤)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.41(s，3H，CH3O-)，3.54-3.71(m，6H，-OCH2CH2O-和-CH2O-)，4.67(s，2H，-OCH2O-)，5.73(s，1H，4-H)ppm.
制备化合物67将粗产物66置于装配有磁搅拌下的250mL圆底烧瓶中，用30mL磷酸(85％wt的水溶液)处理，然后将该混合物在22℃剧烈搅拌1小时。然后将该溶液用乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤。将该溶液用硫酸镁干燥并真空蒸发，获得了4.5g黄色固体，其不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(bs，2H，-CH2O-)，5.72(s，1H，4-H)ppm.
制备化合物68将粗产物67(1.6g，5.33mmol)置于装配有磁搅拌器的250mL圆底烧瓶中，溶解在甲苯(80mL)和THF(20mL)的混合物中，用乙二醇(18.2mL，293mmol)和原甲酸三甲酯(3.2mL，29.3mmol)处理，然后用对甲苯磺酸(0.139g，0.73mmol)处理。将该溶液在室温搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，将该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用水(3×100mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，获得了2.34g缩醛粗产物。在装配有磁搅拌器和氩气入口的干燥的500mL圆底烧瓶中，将缩醛粗产物溶解在THF(200mL)中。将该溶液冷却至0℃，用咪唑(2.31g，34.0mmol)和三苯基膦(5.35g，20.4mmol)处理直至完全溶解。然后分批加入碘(4.83g，19.0mmol)。移去冰浴，将该混合物搅拌2小时。将该反应用乙酸乙酯(100mL)稀释，加入10％硫代硫酸钠水溶液(40mL)直至紫色消失。分离各相，并将有机相用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥。将粗产物(9.0g)通过柱色谱法纯化(5∶95-30∶70乙酸乙酯∶己烷)，获得了0.92g黄色固体(19％，从66开始3个步骤)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.93(m，1H，-CH2I)，3.12(m，1H，-CH2I)，4.00(s，4H，-OCH2CH2O-)，5.54(s，1H，11-H)ppm.
制备化合物69按照制备EM-6654所述方法，将碘化物68(75mg，0.165mmol)和苯酚27(81mg，0.34mmol)在Cs2CO3(128mg，0.39mmol)存在下进行偶联。反复通过硅胶色谱纯化，获得了32mg纯的69(35％的产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.67(t，3H，J＝7.3Hz，CH3CH2CHAr-)，0.81(t，3H，J＝7.4Hz，CH3CH2CHN-)，0.84(t，3H，J＝7.4Hz，CH3CH2CHN-)，3.17(bs，1H，ArCH-)，3.32(s，3H，CH3N-)，3.42(m，1H，-NCH-)，3.93(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.874.08(m，2H，-CH2O-)，5.57(m，1H，11-H)，6.69(dd，1H，J＝1.7Hz和8.1Hz，Ar-H)，6.83(s，1H，Ar-H)，6.85(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.19(t，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)ppm.
制备EM-6860
将化合物69用NaBH4(4mg，0.11mmol)在3mL甲醇中于0℃还原15分钟，然后进行标准后处理(用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤)。将粗产物与85％H3PO4(1mL)在22℃反应15分钟。通过加入饱和碳酸钠水溶液(25mL)将该混合物碱化。将水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的萃取液用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。通过反相柱色谱法纯化粗产物(如关于EM-6654所述)，获得了18mg白色固体(从69开始计60％的产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68(t，3H，J＝7.3Hz，CH3CH2CHAr-)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz，CH3CH2CHN-)，0.84(t，3H，J＝7.4Hz，CH3CH2CHN-)，2.88-3.01(m，4H，CH3N-和ArCH)，3.43(m，1H，-NCH-)，3.80(m，1H，C17-CH(OH))，4.22(m，2H，-CH2O-和-OH)，4.58(m，1H，-CH2O-)，5.58(s，1H，4-H)，6.84(m，2H，Ar-H)，6.95(s，1H，Ar-H)，7.20(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)ppm.
实施例VI合成(+/-)-4，9，11-雌三烯衍生物该方法描述在反应方案20中。
反应方案20
制备化合物70将化合物68(0.90g，2.0mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，加入下列试剂吡啶(100pL)、六氟丙酮三水合物(100pL)和过氧化氢(50％溶液，0.50mL)。将该混合物在黑暗中剧烈搅拌约18小时，然后冷却至0℃，加入1mL 5％硫代硫酸钠水溶液。10分钟后，将该混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取3次。干燥(Na2SO4)并蒸发至干，通过快速色谱法纯化(硅胶，含有几滴三乙胺的20-30％EtOAc在己烷中的混合物)。获得了0.74g(79％)化合物70，为Δ5，10环氧化物的α和β异构体的5/1混合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ2.90-3.05(m，1H，ICH2)，3.18-3.33(m，1H，ICH2)，3.80-3.98(m，4H，OCH2CH2O)，5.86-5.93(m，α-H5)，6.03-6.10(m，β-H5).
制备化合物72将化合物71是通过制备化合物28所述方法由环氧基-碘化物70(90mg，0.19mmol)和苯酚64(100mg，0.33mmol)制得的。该化合物的粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。使用制备化合物55所述方法由71制得化合物72。将该化合物的粗产物通过反相色谱法纯化(30-0％H2O在MeOH中的混合物)，获得了70mg(60％，2步骤)三烯酮72。
1H NMR(400MHz，丙同-d6)δ0.83-1.02(m，3H)，1.38(m，6H)，3.55(m，1H)，4.09(m，2H)，4.94(m，1H)，5.74(s，1H)，6.55(d，J＝10Hz，1H)，6.72(d，J＝10Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.07(m，2H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H).
制备化合物EM-7164化合物73是使用用于制备化合物56所述方法由三烯酮72(70mg，0.12mmol)主航道。该化合物的粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。化合物EM-7164是使用用于制备化合物EM-6902所述方法由酮缩醇73(70mg，0.12mmol)制得的。将该化合物的粗产物通过反相色谱法纯化(30-0％H2O在MeOH中的混合物)，获得了20mg(35％，3个步骤)EM-7164。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90-0.97(m，6H)，1.29(s，3H)，3.65(m，1H)，4.04(m，1H)，4.08(m，1H)，4.57(m，1H)，5.70(s，1H)，6.49(d，J＝10Hz，1H)，6.74(m，2H)，6.84(m，1H)，6.91(m，1H)，7.17(t，J＝7.9Hz，1H).
制备化合物64向胺58(反应方案18)(102mg，0.49mmol)在无水二氯甲烷(8.0mL)内的溶液中加入三氟乙酸酐(0.22mL，1.5mmol)、Et3N(0.37mL，2.5mmol)和DMAP(6.0mg，0.05mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱法纯化该化合物的粗产物(硅胶，5-30％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了130mg(87％)三氟乙酰胺64，1H NMR主要构象(400MHz，丙酮-d6)δ1.00(m，3H)，1.39(m，6H)，1.89(m，2H)，2.30(m，2H)，3.55(m，1H)，4.91(m，1H)，6.85(m，1H)，6.96(m，2H)，7.27(m，1H)，8.53(s，1H).
实施例VII合成(+/-)-7α-甲基-19-去甲睾酮衍生物该方法描述在反应方案21-23中。
反应方案21
制备化合物75向烯酮55(5.15g，17.0mmol)在无水二氯甲烷(100mL)内的搅拌着的溶液中依次加入三乙胺(8.65mL，62.3mmol)和4-(二甲基氨基吡啶)(190mg，1.55mmol)，然后加入三甲基乙酰氯(5.75mL，46.7mmol)。将该混合物在室温搅拌5小时，在0℃用10％盐酸处理。用二氯甲烷萃取，然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，获得了油状残余物。通过快速硅胶色谱法纯化，用5％丙酮-己烷洗脱，获得了新戊酸酯75(4.75g，72％)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.16(s，9H，叔丁基)，3.98(m，1H，-CH2-O)，4.04(m，1H，-CH2-O)，5.75(s，1H，H-4).
制备化合物76向75(4.75g，12.0mmol)在AcOEt(450mL)内的搅拌着的溶液中加入乙酸酐(11.5mL，120mmol)和70％HClO4水溶液(105μl)。在室温保持10分钟后，加入MeOH(12mL)，将该混合物再搅拌10分钟。然后将该溶液用饱和碳酸氢钠处理，用AcOEt萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发，获得了烯醇乙酸酯76(5.2g，100％)，其纯度足以用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.15(s，9H，叔丁基)，2.10(s，3H，OAc)，3.97(m，1H，-CH2-O)，4.04(m，1H，-CH2-O)，5.52(bt，J＝2.5Hz，1H，H-6)，5.77(d，J＝1.9Hz，1H，H-4).
制备化合物77向烯醇乙酸酯76(5.2g，12.0mmol)在DMF(70mL)内的冰冷溶液中依次加入水(1.4mL)和N-溴琥珀酰亚胺(2.34g，13.2mmol)。在0℃于黑暗中搅拌1小时，加入Li2CO3(2.13g，28.8mmol)，然后加入LiBr(1.14g，13.2mmol)。然后将烧瓶置于预热的油浴(120℃)中，并继续搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并倒入10％HCl的冰冷溶液中。过滤出棕色沉淀，用水洗涤，再溶解在AcOEt中。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤1次后，将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用10％丙酮-己烷洗脱，获得了二烯酮77(2.54g，55％)。
1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.16(s，9H，叔丁基)，3.99(m，1H，-CH2-O)，4.05(m，1H，-CH2-O)，5.73(s，1H，H-4)，6.35(bt，J＝1.8Hz，2H，H-6和H-7).
制备化合物78首先在氩气下于-10℃由碘化铜(I)(99.999％纯度，2.47g，13.0mmol)和MeLi(1.6M在乙醚中的溶液，14.6mL，23.4mmol)制备二甲基铜酸锂在无水乙醚(20mL)中的溶液。冷却至-30℃以后，通过插管加入二烯酮77(1.0g，2.6mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液。继续搅拌40分钟，将该混合物冷却至-78℃，然后加入10％HCl(10mL)。移去冷却浴，让该混合物温热至室温。搅拌1小时之后(通过TLC表明完全异构化)，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠与饱和氯化铵的混合物内。将两个相剧烈搅拌直至所有固体消失。用AcOEt萃取后，将合并的相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将非晶形残余物通过快速色谱法纯化，用10％丙酮-己烷洗脱，获得了烯酮78(820mg，79％)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.85(d，J＝7.2Hz，3H，Me)，1.16(s，9H，叔丁基)，3.98(m，1H，-CH2-O)，4.07(m，1H，-CH2-O)，5.75(s，1H，H-4).
制备化合物79按照关于化合物56所述方法，来进行烯酮78(2.2g，5.5mmol)的保护，但是需要在室温搅拌5小时来完成。通过快速色谱纯化残余粗产物，用5％丙酮-己烷(+1％Et3N)洗脱，获得了酮缩醇79(1.93g，79％)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.81(d，J＝7.2Hz，3H，Me)，1.16(s，9H，叔丁基)，3.81-4.02(m，6H)，5.30(s，1H，H-4).
制备碘代酮缩醇80向79(2.0g，4.4mmol)在MeOH(15mL)内的搅拌着的溶液中加入氢氧化N-四丁基铵(1M在MeOH中的溶液，8.8mL，8.8mmol)。继续搅拌16小时，然后加入水。将MeOH蒸发，将残余物用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤。除去溶剂，获得了乳醇粗产物(1.6g)，其直接用于下一步骤。按照制备57所述进行碘化。通过快速色谱纯化残余粗产物，用2％AcOEt-甲苯(+1％Et3N)洗脱，获得了碘代酮缩醇80(1.85g，79％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.81(d，J＝7.2Hz，3H，Me)，2.85(m，1H，-CH2-I)，3.2(m，1H，-CH2-I)，3.81-3.93(m，4H)，5.31(s，1H，H-4).
反应方案22
制备EM-6681、EM-6733、EM-7127、EM-7128和EM-7129所有这些胺都是按照合成EM-6680和EM-6902的方法由外消旋碘化物80和相应的苯酚制得的。
EM-6681(按照反应方案42所述方法由苯酚81合成的，19mg，43％)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.81(d，J＝7.2Hz，3H，Me-7α)，0.83(t，J＝7.7Hz，3H，Me)，2.88(m，1H，-CHN-)，3.52(t，J＝6.4Hz，1H，-CHN-)，3.81(t，J＝8.5Hz，1H，H-17α)，4.11(m，1H，-CH2O-)，4.54(m，1H，-CH2O-)，5.74(s，1H，H-4)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，7.01(s，1H，Ar)，7.22(dd，J＝7.3Hz和8.2Hz，1H，Ar).
EM-6733(由苯酚81合成，12.5mg，44％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ0.75(t，J＝7.3Hz，3H，Me)，0.83(d，J＝7.1Hz，3H，Me-7α)，1.27(s，3H，Me-17α)，2.85(m，1H，-CHN)，3.55(m，1H，-CHN)，4.10(m，1H，-CH2O-)，4.45(m，1H，-CH2O-)，5.83(s，1H，H-4)，6.85(m，2H，Ar)，6.93(s，1H，Ar)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H，Ar).
EM-7127(由苯酚27合成，18mg，39％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ0.68(m，3H，Me)，0.82(m，9H 3Me)，1.27(s，3H，Me-17α)，2.17(bs，3H，N-Me)，3.42(m，1H，-CHN-)，4.07(m，1H，-CH2O-)，4.56(m，1H，-CH2O-)，5.83(s，1H，H-4)，6.85(m，2H，Ar)，6.91(s，1H，Ar)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H，Ar).
EM-7128(由苯酚30合成，13.3mg，43％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ0.83(m，9H，3Me)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H，Me)，3.42(m，1H，-CHN-)，3.76(t，J＝8.5Hz，1H，H-17α)，4.12(m，1H，-CH2O-)，4.45(m，1H，-CH2O-)，5.83(s，1H，H-4)，6.84(d，J＝7.6Hz，2H，Ar)，6.92(s，1H，Ar)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H，Ar).
EM-7129(由苯酚30合成，14mg，29％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ0.82(m，9H，3Me)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H，Me)，1.27(s，3H，Me-17α)，3.65(m，1H，-CHN-)，4.08(m，1H，-CH2O-)，4.46(m，1H，-CH2O-)，5.83(s，1H，H-4)，6.83(d，J＝7.8Hz，2H，Ar)，6.91(s，1H，Ar)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H，Ar).
反应方案23
制备EM-7230该化合物是按照关于EM-6902所述在3个步骤中由80制得的。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.82(d，3H，J＝7.1Hz，C7-CH3)，1.28(s，3H，C17-CH3)，3.90-4.20(m，3H，ArCH2，OCH2)，4.45-4.55(m，1H，OCH2)，5.75(br.s，1H，C4-H)，6.62-6.92(m，3H，Ar-H)，7.12-7.20(m，1H，Ar-H)，7.48-7.60(m，5H，S(O)Ph).
实施例VIII合成(+/)-6，6-二甲基-19-去甲睾酮衍生物该方法描述在反应方案24和25中。
反应方案24 制备化合物82化合物82(27.6g，0.14mol)是按照US 6313107专利方法，由商购获得的7-甲氧基-1-四氢萘酮(26.5g，0.15mol)在2个步骤中制得的(87％产率粗产物)。该化合物的粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(s，6H)，2.02(t，J＝6.9Hz，2H)，2.70(t，J＝6.9Hz，3H)，3.89(s，3H)，6.84(m，1H)，6.89(m，1H)，8.04(m，1H).
制备化合物83
化合物83是使用制备化合物55所述方法由四氢萘酮82(27.6g，0.14mol)在9个步骤中制得的。通过快速色谱法纯化该化合物的粗产物(硅胶，10-70％丙酮在己烷中的混合物)，获得了4.1g(9％，9个步骤)醇83。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(s，3H)，1.18(s，3H)，3.80(m，2H)，5.99(m，1H).
反应方案25 制备化合物84化合物84是使用制备化合物57所述方法由83(310mg，0.94mmol)制得的。通过快速色谱法纯化该化合物的粗产物(硅胶，1-15％丙酮在己烷中的混合物)，获得了330mg(80％)纯的碘化物84。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.19(s，3H)，1.24(s，3H)，2.96(m，1H)，3.24(m，1H)，5.84(m，1H).
制备化合物85化合物85是使用制备化合物28所述方法由碘化物84(170mg，0.39mmol)和苯酚30(170mg，0.80mmol)(通过使用反应方案42中描述的方法制得的)制得的。将该化合物的粗产物通过反相柱色谱纯化(30-0％H2O在MeOH中的混合物)，获得了77mg(36％)纯的85。
1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.80-0.89(m，9H)，1.19(s，3H)，1.25(s，3H)，3.70(t，J＝6.9Hz，1H)，3.88(m，1H)，4.03(m，1H)，5.86(m，1H)，6.74(m，1H)，6.91(m，2H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H).
制备化合物86向化合物85(77mg，0.14mmol)在10mL无水甲醇中的溶液中加入1，2-乙二硫醇(11.7μL，0.14mmol)和BF3.Et2O(53.4μL，0.42mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。通过TLC表明反应完全后，加入2.0mL NaOH(10％)溶液，将溶剂蒸发。将粗产物混合物溶解在EtOAc中，用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。通过快速色谱法纯化该化合物的粗产物(硅胶，0-10％MeOH在CH2Cl2中的混合物)，获得了35mg(36％)酮缩硫醇86。
1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.80-0.89(m，9H)，1.12(s，3H)，1.13(s，3H)，3.17-3.41(m，4H)，3.70(t，J＝6.9Hz，1H)，3.88(m，1H)，4.03(m，1H)，5.68(s，1H)，6.74(m，1H)，6.91(m，2H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H).
制备化合物EM-7075使用制备化合物EM-6902所述方法由酮缩硫醇86(35mg，0.05mmol)制得化合物87。该化合物的粗产物(35mg)不用进一步纯化直接用于下一步骤。然后使用MeI(1.0mL，16mmol)在MeOH/H2O(95∶5)中的溶液将在酸性条件下稳定的酮缩硫醇基团脱保护。将该混合物回流16小时。通过TLC表明反应完全后，将溶剂蒸发，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将该化合物的粗产物通过反相色谱法纯化(30-0％H2O在MeOH中的混合物)，获得了15.4mg(41％)EM-7075。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.80-0.89(m，9H)，1.16(s，3H)，1.22(s，3H)，1.26(s，3H)，3.70(t，J＝6.9Hz，1H)，3.76(s，1H)，4.09(m，1H)，4.57(m，1H)，5.83(m，1H)，6.79-7.17(m，3H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H).
实施例IX合成19-去甲二氢睾酮衍生物该方法描述在反应方案26-30中。
反应方案26
制备88+89的混合物将二醇11粗产物(4.82g，＜16.6mmol)在60mL DMF中的溶液冷却至0℃，然后加入咪唑(1.69g，24.8mmol)。用10分钟滴加在DMF(15mL)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.25g，21.6mmol)。40分钟后，将该溶液用400mL EtOAc稀释，用50mL 1N HCl(2次)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并将溶剂蒸发，获得了橙色油状物(7.35g)，其主要由异构体88以及某些89和微量二醇11组成。
制备制备90+91的混合物将氨(约200mL)在装配有干冰冷凝器并且浸在干冰-丙酮浴中的500mL三颈烧瓶中冷凝。向液氨中加入在己烷中洗涤的小的(1-2cm)锂丝(约0.41mol)。加入完成后，将该蓝色溶液搅拌至少5分钟，然后缓慢地加入在THF(40mL)和叔丁醇(16mL，0.17mol)中含有88和89的混合物。TLC表明反应完全后(1.5-2.5小时)，如关于化合物10所述处理和后处理混合物。将粗产物通过快速色谱法纯化(20％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了3.2g 90和91的混合物，为树胶状物。注意在某些情况下，会发生过度还原，生成醇92和93，并且这些产物如下所述回收利用。
反应方案27 由化合物90和91的混合物制备化合物29将化合物90和91的混合物(3.2g，7.9mmol)溶解在50mL THF中。向该冷(0℃)溶液中加入氟化四丁基铵(1M在THF中的溶液，9.5mL，9.5mmol)。在0℃搅拌20分钟之后，加入100mL EtOAc，将该溶液依次用1N HCl和饱和碳酸氢钠水溶液以及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并将溶剂蒸发，然后通过快速硅胶色谱纯化(用30％丙酮在甲苯中的混合物洗脱)，获得了2.12g 94，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.74-3.99(m，3H，C17-H，C18-H2)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ23.31，25.14，30.37，30.50，30.74，31.09，33.67，40.84，41.26，43.65，45.62，45.67，47.75，48.54，49.49，60.54(C18)，83.56(C17)，211.97(C3).
制备化合物95
向2.12g(7.25mmol)化合物94在150mL CH2Cl2内的冷(0℃)溶液中依次加入三乙胺(1.6mL，11mmol)、4-溴苯磺酰氯(2.59g，10.1mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(88mg，0.72mmol)。5分钟后，移去冷却浴，将溶液在室温搅拌直至通过TLC观察到反应完全(约3小时)。将该溶液定量转移到分液漏斗中，用水(2次)、1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)然后将溶剂蒸发。主要含有95以及某些17β-OSO2Ar异构体的粗产物混合物直接用于下一步骤。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.79(t，1H，J＝8.6Hz，C17-H)，4.11(AB d，1H，J＝10.0Hz，C18-H2)，4.27(AB d，1H，J＝10.0Hz，C18-H2)，7.64-7.92(m，4H，Ar-H).
制备化合物96将粗产物95、LiI(珠，4.84g，36.2mmol)和12-冠-4(0.12mL，0.74mmol)在3-戊酮(100mL，bp102℃)中的混合物加热回流3小时，通过TLC分析证实反应完全。将大部分溶剂真空蒸发，把残余物置于175mL EtOAc内；将该溶液用5％硫代硫酸钠水溶液(2×15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并将溶剂汽提，获得了固体，将其用30％EtOAc在己烷中的混合物研制。获得了化合物96，为白色固体，重1.458g。通过快速硅胶色谱纯化(40％EtOAc在己烷中的混合物)和如上所述研磨后，从母液中又获得了一部分化合物96，总共获得1.49g(从8开始计的总产率为22.5％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.34(s，2H，C18-H2)，3.94(t，1H，J＝8.5Hz，C17-H).
由化合物92和93的混合物制备化合物94反应方案28
制备化合物97如上面关于制备94所述，将化合物92和93在THF中的混合物THF用氟化四丁基铵处理。粗产物97不用纯化直接使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ3.48-3.62(m，1H，C3-H)，3.64-3.93(m，3H，C17-H，C18-H2)；13CNMR(100MHz，CDCl3+CD3OD)δ23.07，24.84，28.26，30.18，30.56，30.97，33.18，35.29，40.98，41.04，42.84，45.18，45.99，47.92，49.50，60.45(C18)，70.07(C3)，83.17(C17).
制备化合物98如关于合成9所述，将二醇97保护，获得丙酮化物98。将化合物98通过快速硅胶色谱法纯化，使用20％-40％EtOAc在己烷中的混合物作为洗脱剂。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(s，3H，CH3)，1.40(s，3H，CH3)，3.52-3.73(m，3H，C3-H，C18-H2)，3.86-3.93(m，1H，C17-H).
制备化合物99向98(1.94g，5.80mmol)在50mL CH2Cl2内的溶液中加入4分子筛(活化的，粉末，2.9g，0.50g/mmol反应物)和4-甲基吗啉N-氧化物(2.04g，17.4mmol)。将该溶液冷却至0℃，加入过钌酸四丙基铵(102mg，0.29mmol)。几分钟后，移去冷却浴并将该混合物在室温搅拌1小时。经由硅藻土过滤并且通过快速色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了1.76g(91％)99。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(s，3H，CH3)，1.40(s，3H，CH3)，3.61-3.73(m，2H，C18-H2)，3.89-3.96(m，1H，C17-H).
由99制备化合物94在室温用2小时向溶解在50mL丙酮中的丙酮化物99(1.86g，5.59mmol)中加入5mL 1N HCl，如制备11所述后处理，并且通过快速色谱法纯化(20％-30％丙酮在甲苯中的混合物)之后，获得了1.26g(77％)二醇94。
反应方案29
4，5α-二氢-18-(苯甲酰基氧基亚甲基)-19-去甲睾酮(100)在室温于氩气氛下，在搅拌下向溶解在THF(35mL)内的18-碘-19-去甲DHT 96(1085mg，2.69mmol)中加入苯甲酸碘甲酯(3540mg，13.48mmol)在THF(5mL)中的溶液。加入H2O(30mL)和CuCl2(365mg，2.69mmol)，将该系统用氩气吹扫3次。一次性加入锰(1500mg，26.9mmol)。将该反应搅拌24小时，然后将该混合物经由硅藻土过滤，将THF蒸发，把水相用AcOEt稀释。将有机相用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。除去溶剂，通过快速硅胶色谱纯化残余物，用5％AcOEt/己烷-30％AcOEt/己烷进行梯度洗脱，获得了475mg化合物100和19-去甲DHT的混合物。通过1H-NMR分析，该混合物的组成是53％mol的产物100(296mg，27％的产率)和47％mol的19-去甲DHT(179mg)。还分离和表征了苯甲酸碘甲酯与18-碘-19-去甲DHT的高偶联副产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78(t，1H，J＝8.4Hz，17-CHα)，4.39-4.43(m，1H，-CH2-O-CO-Ar)，4.79-4.83(m，1H，-CH2-O-CO-Ar)，7.42-7.50(m，2H，Ar-H)，7.57-7.61(m，1H，Ar-H)，8.08(d，2H，J＝7.3Hz，Ar-H)ppm.
4，5α-二氢-18-(羟基亚甲基)-19-去甲睾酮(101)在室温向4，5a-二氢-18-(苯甲酰基氧基亚甲基)-19-去甲睾酮(100)(234mg，0.57mmol)和19-去甲DHT的混合物在MeOH(10mL)内的搅拌着的溶液中加入3N NaOH水溶液(570μL，1.71mmol)。继续搅拌16小时，然后将MeOH蒸发，把残余物溶解在AcOEt中。将有机相用水H2O(2×)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。除去溶剂，通过快速硅胶色谱纯化残余物用10％丙酮/己烷-40％丙酮/己烷进行梯度洗脱，获得了141mg二醇101(81％的产率)和140mg 19-去甲DHT。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.14(br s，2H，2×-OH)，3.72(t，1H，J＝8.7Hz，17-CHα)，3.77-3.80(m，2H，-CH2-OH)ppm.
4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(羟基亚甲基)-19-去甲睾酮(102)在室温向4，5α-二氢-18-(羟基亚甲基)-19-去甲睾酮(101)(96mg，0.31mmol)在无水苯(12mL)内的搅拌着的溶液中加入乙二醇(700μL，12.5mmol)、原甲酸三甲酯(105μL，0.94mmol)和PTSA(6mg，0.03mmol)。继续搅拌90分钟，然后将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用CH2Cl2稀释。将有机相用H2O(3×)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。除去溶剂，通过快速硅胶色谱纯化残余物，用含有0.5％Et3N的10％丙酮/CHCl3-40％丙酮/CHCl3进行梯度洗脱，获得了90mg缩醛-二醇102(82％的产率)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(br s，2H，2×-OH)，3.73(t，1H，J＝8.7Hz，17-CHα)，3.72-3.80(m，2H，-CH2-OH)，3.958(s，2H，-CH2-O-酮缩醇)，3.963(s，2H，-CH2-O-酮缩醇)ppm；IR(KBr)3200-3350(-OH)cm-1.
4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚甲基)-19-去甲睾酮(103)在室温向4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(羟基亚甲基)-19-去甲睾酮(102)(85mg，0.24mmol)在无水二氯甲烷(3mL)内的搅拌着的溶液中加入咪唑(50mg，0.73mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(30mg，0.24mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(50mg，0.31mmol)。继续搅拌30分钟，然后将该混合物用AcOEt稀释。将有机相用H2O(5×)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤.除去溶剂，获得了白色固体，其不用纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.11(s，6H，2×-CH3)，0.93(s，9H，叔丁基)3.58(t，1H，J＝8.2Hz，17-CHα)，3.76(t，H，-CH2-OTBDMS)，3.949(s，2H，-CH2-O-酮缩醇)，3.953(s，2H，-CH2-O-酮缩醇)ppm；IR(KBr)3416(17-βOH)cm-1.
4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚甲基)-19-去甲雄烯二酮(104)在室温向4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚甲基)-19-去甲睾酮(103)(125mg，0.27mmol)在无水二氯甲烷(3mL)内的搅拌着的溶液中加入4分子筛粉末(135mg)、4-甲基吗啉N-氧化物(95mg，0.80mmol)和过钌酸四丙基铵(10mg，0.02mmol)。继续搅拌2小时，然后将该混合物经由硅藻土过滤，直接通过快速硅胶色谱纯化，用含有0.5％Et3N的己烷-20％AcOEt/己烷进行梯度洗脱，获得了87mg产物104(70％的产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.043(s，3H，-CH3)，0.050(s，3H，-CH3)，0.89(s，9H，叔丁基)2.00-2.14(m，1H，16-CH)，2.41-2.50(m，1H，16-CH)，3.42-3.53(m，1H，-CH2-OTBDMS)，3.58-3.65(m，1H，-CH2-OTBDMS)，3.961(s，2H，-CH2-O-酮缩醇)，3.966(s，2H，-CH2-O-酮缩醇)ppm；IR(NaCl)1736(C＝O)cm-1.
反应方案30
4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(羟基亚甲基)-19-去甲雄烯二酮(105)在室温向4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚甲基)-19-去甲雄烯二酮(104)(99mg，0.21mmol)在THF(3mL)内的搅拌着的溶液中加入1M氟化四丁基铵的THF溶液(640μL，0.64mmol)，并回流50分钟。然后将该混合物冷却，用二氯甲烷稀释，并将有机相用洗涤H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。除去溶剂，将所获得的白色固体通过快速硅胶色谱法纯化，用含有0.5％Et3N的10％AcOEt/己烷-40％AcOEt/己烷进行梯度洗脱，获得了64mg产物105(86％的产率)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02-2.15(m，1H，16-CH)，2.42-2.54(m，1H，16-CH)，3.68-3.86(m，2H，-CH2-OH)，3.963(s，2H，-CH2-O-酮缩醇)，3.967(s，2H，-CH2-O-酮缩醇)ppm；IR(KBr)3387(-OH)cm-1；LRMS C21H32O4计算值348.48，实测值[M+H]+349.2m/z.
4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(碘亚甲基)-19-去甲雄烯二酮(106)
在室温向4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(羟基亚甲基)-19-去甲雄烯二酮(105)(43mg，0.12mmol)在无水甲苯(3mL)内的搅拌着的溶液中加入咪唑(42mg，0.62mmol)、Ph3P(98mg，0.37mmol)和碘(88mg，0.34mmol)，并且在70℃加热25分钟。然后将该混合物冷却，用AcOEt稀释，并将有机相用5％Na2S2O3水溶液、H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤.除去溶剂，将所获得的白色固体通过快速硅胶色谱法纯化，用含有0.5％Et3N的5％AcOEt/己烷-20％AcOEt/己烷进行梯度洗脱，获得了51mg产物106(90％的产率)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02-2.15(m，1H，16-CH)，2.42-2.54(m，1H，16-CH)，2.90-3.00(m，1H，-CH2-I)，3.08-3.18(m，1H，-CH2-I)，3.961(s，2H，-CH2-O-酮缩醇)，3.967(s，2H，-CH2-O-酮缩醇)ppm.
4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(哌啶-N-苄基-3′-氧基亚甲基)-19-去甲雄烯二酮(107a)向N-(3-羟基苄基)哌啶(22b)(13mg，0.065mmol)在DMF(0.5mL)内搅拌着的溶液中加入Cs2CO3(43mg，0.13mmol)，在70℃加热15分钟。然后缓慢地加入4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(碘亚甲基)-19-去甲雄烯二酮(106)(15mg，0.032mmol)在DMF(1mL)中的溶液，将该混合物在70℃加热2小时。然后将该冷却的混合物用AcOEt稀释，将有机相用碳酸氢钠水溶液、H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤.除去溶剂，将所获得的白色固体通过快速硅胶色谱法纯化，用含有0.5％Et3N的10％丙酮/己烷-30％丙酮/己烷进行梯度洗脱，获得了12mg产物107a(70％的产率)，为白色固体。还分离到了2mg烯烃。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ2.34(br s，4H，哌啶的2×α-CH2-)，2.48-2.60(m，1H，16-CH)，3.39(s，2H，Ar-CH2-)，3.78-3.92(m，1H，-CH2-O-Ar)，3.89(s，4H，2×-CH2-O-酮缩醇)，3.94-4.02(m，1H，-CH2-O-Ar)，6.68-6.74(m，1H，Ar-H)，6.83-6.90(m，2H，Ar-H)，7.14-7.22(m，1H，Ar-H)ppm.
4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(哌啶-N-苄基-3′-氧基亚甲基)-19-去甲睾酮(108a)向4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(哌啶-N-苄基-3′-氧基亚甲基)-19-去甲雄烯二酮(107a)(12mg，0.023mmol)在MeOH(2mL)和二氯甲烷(1mL)的混合物内的冰冷溶液中加入NaBH4(2mg，0.05mmol)。让该混合物温热至室温，并搅拌1小时。然后将该澄清溶液用二氯甲烷稀释，并将有机相用碳酸氢钠水溶液、H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。除去溶剂，所得化合物108a的粗产物(12mg)不用纯化直接用于下一步骤。
4，5α-二氢-18-(哌啶-N-苄基-3′-氧基亚甲基)-19-去甲睾酮(109a)在室温向4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(哌啶-N-苄基-3′-氧基亚甲基)-19-去甲睾酮(108a)(12mg，0.023mmol)在丙酮(2mL)内的搅拌着的溶液中加入1M盐酸(600μL)，并搅拌2小时。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并将有机相用洗涤碳酸氢钠水溶液(2×)、H2O(2×)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤.除去溶剂，所得化合物109a的粗产物(10mg，91％的产率)不用纯化直接用于生物学试验。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.54(s，2H，Ar-CH2-)，3.72(t，1H，J＝8.7Hz，17-CHα)，4.02-4.14(m，1H，-CH2-O-Ar)，4.38-4.50(m，1H，-CH2-O-Ar)，6.84-6.90m，2H，Ar-H)，6.91-6.97(m，1H，Ar-H)，7.20-7.29(m，1H，Ar-H)ppm.
4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(环己基胺-N-苄基-3′-氧基亚甲基)-19-去甲雄烯二酮(107b)化合物107b是根据化合物107a方法，使用N-(3-羟基苄基)-环己基胺(22a)制得的。化合物107b以57％的产率获得，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.73(s，2H，Ar-CH2-)，3.80-3.91(m，1H，-CH2-O-Ar)，3.90(s，4H，2×-CH2-O-酮缩醇)，3.92-4.02(m，1H，-CH2-O-Ar)，6.70-6.78(m，1H，Ar-H)，6.82-6.91(m，2H，Ar-H)，7.13-7.22(m，1H，Ar-H)ppm.
4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(环己基胺-N-苄基-3′-氧基亚甲基)-19-去甲睾酮(108b)化合物108b是根据化合物108a方法制得的。
4，5α-二氢-18-(环己基胺-N-苄基-3′-氧基亚甲基)-19-去甲睾酮(109b)化合物109b是根据化合物109a方法以定量产率获得的。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.72(t，1H，J＝8.6Hz，17-CHα)，3.79(s，2H，Ar-CH2)，4.00-4.13(m，1H，-CH2-O-Ar)，4.38-4.48(m，1H，-CH2-O-Ar)，6.82-6.91(m，2H，Ar-H)，6.92-6.99(m，1H，Ar-H)，7.19-7.28(m，1H，Ar-H)ppm.
4，5α-二氢-3-，3-(亚乙二氧基)-18-(1′，2′-二甲基丙基胺-N-苄基-3″-氧基-亚甲基)-19-去甲雄烯二酮(107c)化合物107c是根据化合物107a方法，使用N-(3′-羟基苄基)-1，2-二甲基丙基胺(得自1，2-二甲基丙基胺和3-羟基苄基醇)制得的。所获得的化合物107c含有某些氨基醇。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ0.87(d，3H，J＝6.7Hz，-CH3)，0.89(d，3H，J＝6.8Hz，-CH3)，1.00(d，3H，J＝6.3Hz，-CH3)，2.43-2.54(m，1H，CH3-CH-NH-)，3.58-3.80(m，4H，-CH2-O-Ar和ArCH2-)，3.90(s，H，2×-CH2-O-酮缩醇)，6.64-6.70(m，1H，Ar-H)，6.73-6.82(m，1H，Ar-H)，7.10-7.19(m，1H，Ar-H)ppm.
4，5α-二氢-3，3-(亚乙二氧基)-18-(1′，2′-二甲基丙基胺-N-苄基-3″-氧基-亚甲基)-19-去甲睾酮(108c)化合物108c是根据化合物108a方法制得的。
4，5α-二氢-18-(1′，2′-二甲基丙基胺-N-苄基-3″-氧基亚甲基)-19-去甲睾酮(109c)化合物109c是根据化合物109a方法制得的。通过反相色谱法纯化化合物109c的粗产物，使用2-2-1的CH3CN-MeOH-H2O作为洗脱剂，获得了所需产物(50％产率)，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ0.88(d，3H，J＝6.9Hz，-CH3)，0.90(d，3H，J＝6.8Hz，-CH3)，1.01(d，3H，J＝6.4Hz，-CH3)，2.46-2.58(m，1H，CH3-CH-NH-)，3.60-3.78(m，1H，17-CHα)，4.01-4.17(m，1H，-CH2-O-Ar)，4.38-4.47(m，1H，-CH2-O-Ar)，6.80-6.90(m，2H，Ar-H)，6.91-6.98(m，1H，Ar-H)，7.19-7.28(m，1H，Ar-H)ppm.
实施例X合成二氢睾酮衍生物该方法描述在反应方案31中。
反应方案31
反应方案31(续) 条件a)Ac2O，吡啶；b)1)TMSCN，ZnI2，CH2Cl2，2)10％HCl，丙酮；c)Pb(OAc)4，CaCO3，I2，hn，环己烷/苯；d)m-CPBA，1，2-二氯乙烷，50℃；e)1)NaOMe，MeOH，2)10％HCl；f)Jone′s试剂，丙酮；g)HC(OMe)3，TsOH，(CH2OH)2/苯；h)LAH，THF；i)TBDMSCl，Et3N，DMAP，DCM；j)TPAP，N-Me-吗啉-N-氧化物，DCM；k)TBAF，THF；1)Ph3P，CBr4，DCM；m)取代的苯酚，Cs2CO3，DMF或丙酮；n)1)NaBH4，MeOH，0℃-rt，2)10％aq HCl，丙酮，rt3β-乙酰氧基-5α-孕烷-20-酮(111)向5α-孕烷-3β-醇-20-酮(110)(200g；0.628mol)在吡啶(1750mL)内的搅拌着的悬浮液中加入乙酸酐(593mL；6.28mol)。2小时后固体溶解，将该反应在室温放置过夜。将该反应混合物用乙醚(5L)稀释，转移到12L分液漏斗内。搅拌该混合物，同时加入10％HCl(150mL)，通过冰浴小心地监测温度(最高温度35℃)。将有机层用冰冷的10％HCl(8×500mL)和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将所得浅黄色固体在40℃干燥过夜，获得了3-乙酰化的化合物111(223g；99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.58(s，3H)，0.81(s，3H)，2.01(s，3H)，2.10(s，3H)，2.51(t，1H，J＝9Hz)，4.67(sept，1H，J＝5Hz).
3β-乙酰氧基-5α-孕烷-20-氰基-20-醇(112)向化合物111(223g；0.619mol)在CH2Cl2(4L)内冷溶液(0℃)中加入ZnI2(9.89g；0.031mol)，然后加入TMSCN(165mL；1.238mol)。让该反应温热至室温，TLC表明反应在1小时30分钟完全。减压除去挥发性物质(以在水解期间避免两相系统)，将残余物溶解在3L丙酮和500mL 10％HCl中。1小时后，在剧烈搅拌下加入4L冰水。通过过滤收集沉淀，并减压干燥，获得了氰醇112(232g；97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83(s，3H)，0.99(s，3H)，1.61(s，3H)，2.01(s，3H)，4.67(sept，1H，J＝5Hz).
3β-乙酰氧基-5α-孕烷-18-氰基-20-酮(113)在装配有冷凝器的5L三颈R.B.烧瓶内，将氰醇112(15g；0.039mol)部分溶解在环己烷(1L)和苯(500mL)中。用氩气将该混合物脱氧15分钟。然后依次加入碳酸钙(11.6g；0.116mol)、四乙酸铅(34.3g；0.077mol)和碘(9.8g；0.039mol)，将该混合物用两个250W IR灯照射。直接用加热枪将该紫色反应混合物加热直至温度达到50℃。反应在1小时内完全。将该反应混合物用700mL冰水冷却，用EtOAc(1L)稀释，并转移到6L漏斗内。将有机层用水(2×500mL)、5％硫代硫酸钠溶液(1×500mL)和盐水(1×500mL)洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(己烷∶EtOAc；8∶2)，获得了18-氰基化合物113(9.08g；61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(s，3H)，2.05(s，3H)，2.20(d，1H，J＝17Hz)，2.31(s，3H)，2.53(d，1H，J＝17Hz)，2.35(dt，1H，J＝13&2Hz)，2.72(t，1H，J＝9Hz)，4.70(sept，1H，J＝5Hz).
3β-17β-二乙酰氧基-18-氰基-5α-雄烷(114)将化合物113(1g；0.0026mol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的溶液用3-氯过苯甲酸(2.9g；0.013mol)处理，在50℃加热6小时。再加入一部分m-CPBA(2.9g)，将该反应在50℃放置过夜。然后将该反应混合物用EtOAc稀释，用5％Na2S2O3溶液、5％K2CO3溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(EtOAc∶己烷7∶3)，获得了化合物114(742mg；71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(s，3H)，2.03(s，3H)，2.13(s，3H)，2.25(d，1H，J＝17Hz)，2.44(d，1H，J＝17Hz)，4.69(sept，1H，J＝5Hz)，4.85(dd，1H，J＝7&2Hz).
3β-羟基-5α-雄烷-17β-18β-(17-氧杂-四氢呋喃-20-酮)(115)将化合物114(15.5g；0.038mol)溶解在MeOH(500mL)中，用5分钟分批加入NaOMe(20.7g；0.38mol)。将该混合物在室温搅拌2小时。缓慢地加入10％HCl(200mL)，将该溶液在60℃再加热2小时，以保证亚胺酸酯水解。将大部分甲醇减压除去，用二氯甲烷萃取粗产物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，获得了目标化合物115(11.7g；97％)，其不用纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ0.79(s，3H)，2.27(d，1H，J＝18Hz)，2.41(d，1H，J＝18Hz)，3.61(sept，1H，J＝5Hz)，4.54(dd，1H，J＝8&2Hz).
3-酮基-5α-雄烷-17β-18β-(17-氧杂-四氢呋喃-20-酮)(116)向化合物115(11.7g；0,036mol)在700mL丙酮内的冷溶液(0℃)中滴加2.7M Jones试剂的溶液(20.3mL；0.055mol)。TLC表明反应在15分钟内完全，通过加入2-丙醇来破坏过量氧化剂。除去溶剂，获得了绿色残余物，基其溶解二氯甲烷中，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩，通过硅胶色谱纯化，获得了所需的化合物116(9.1g；78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3).δ0.98(s，3H)，4.53(dd，1H，J＝8&2Hz).
二氧杂环戊烷117向在120mL苯/乙二醇(3/1，v/v)中含有内酯116(6.34g，20mmol)的溶液内加入原甲酸三甲酯(6.56mL，60mmol)和对甲苯磺酸一水合物(190mg，1mmol)。将该反应混合物在氩气氛下于室温搅拌2小时，用100mL饱和碳酸氢钠处理。用乙酸乙酯萃取，然后洗涤，干燥，将有机相浓缩，获得了7.35g二氧杂环戊烷117的粗产物，为黄色油状物；IR(KBr)1769(C＝O，内酯)cm-1；1H NMR(丙酮-d6).δ0.84(s，3H，19-CH3)，2.22和2.49(2个d，2H，J＝8.4Hz，CH2COO)，3.88(s，4H，3-二氧杂环戊烷)，4.50(dd 1H，J＝8.4&1.7Hz，17α-CH).
二醇118在氩气氛下于0℃，在搅拌下，向二氧杂环戊烷117(7.2g，20mmol)在THF(100mL)内的溶液中小心地分批加入LiAlH4(760mg，20mmol)。让该反应混合物温热至室温并保持过夜。反应完全后，将该混合物冷却至0℃，通过小心地加入300mL Rochelle盐来中止反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用水(3×200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，获得了6.67g二醇118，为白色固体，其不用纯化直接用于下一步骤；IR(KBr)3540(OH)cm-1；1H NMR(丙酮-d6).δ0.84(s，3H，19-CH3)3.62(m，2H，CH2OH)，3.78(m，1H，17α-H)，3.87(s，4H，3-二氧杂环戊烷)，4.42(s，1H，OH-二醇)，4.83(t，1H，J＝4.8Hz，OH-二醇).
甲硅烷基醚119在室温向二醇118(6.67g)在无水二氯甲烷(100mL)内的搅拌着的溶液中依次加入三乙胺(6.5mL，46mmol)、TBDMSCl(2.76g，18.3mmol)和DMAP(108mg，0.91mmol)。将该混合物在室温搅拌4小时。通过加入水(300mL)来中止反应，用二氯甲烷萃取该混合物。将有机相减压浓缩，用乙酸乙酯萃取粗产物。将有机相用水洗涤几次，然后过滤，用棉垫和硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，获得了8.97g甲硅烷基镁119，为白色固体，其用于下一步骤；IR(KBr)3540(OH)cm-1；1H NMR(丙酮-d6).δ0.09(s，6H，-Si(CH3)2，TBDMS)，0.86(s，3H，19-CH3)，0.92(s，9H，tBu，TBDMS)，3.59-3.62和4.03-4.06(m，2H，CH2OSi)，3.74-3.80(m，1H，17α-H)，3.88(s，4H，3-二氧杂环戊烷)，4.07-4.10(m，1H，OH-二醇).
酮120在氩气氛下，向甲硅烷基醚119粗产物(8.94g溶解在无水二氯甲烷(100mL)内的溶液中依次加入分子筛(5.6g)、N-甲基-吗啉-N-氧化物(6.56g，56.02mmol)和作为催化剂的过钌酸四丙基铵(352mg，1mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，减压浓缩，经由二氧化硅过滤，用己烷∶丙酮(80∶20)洗涤，获得了8g酮120，为泡沫状物。产物不用任何纯化直接用于下一步骤；
IR(NaCl，膜)1738(C＝O)cm-1；1H NMR(丙酮-d6).δ0.06(s，6H，-Si(CH3)2，TBDMS)，0.89(s，9H，tBu，TBDMS)，0.90(s，3H，19-CH3)，3.50-3.58和3.63-3.72(m，2H，CH2OSi)，3.88(s，4H，3-二氧杂环戊烷).
半酮缩醇121向酮120(8g，16.78mmol)在THF(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加1.0M氟化四丁基铵的THF溶液34ml)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入水(100mL)来中止反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机相用水(3×150mL)洗涤，经由硫酸镁过滤，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，用己烷∶丙酮(80∶20)洗脱，获得了4.半酮缩醇121，为白色泡沫状物。
1HNMR(丙酮-d6).δ0.90(s，3H，19-CH3)，3.60-3.66和3.68-3.76(m，2H，CH2O)，3.88(s，4H，3-二氧杂环戊烷)，4.52(s，1H，17α-OH).
18β-溴甲基-17-酮122向半酮缩醇121(4.71g，11.03mmol)在无水二氯甲烷(100mL内的溶液中依次加入三苯基膦(4.45g，16.55mmol)和四溴化碳(9.15g，27.58mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15分钟，然后用饱和碳酸氢钠(50mL)中止反应。用二氯甲烷萃取后，将合并的有机相减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，用己烷∶丙酮(85∶15)洗脱，获得了5.16g溴代化合物122。6步的总产率为60.6％。
1H NMR(丙酮-d6)δ0.88(s，3H，19-CH3)，2.40-2.60(m，1H，16-CH2)3.13-3.22和3.40-3.49(m，2H，CH2Br)，3.87(s，4H，3-二氧杂环戊烷).
18-(氨基-苄基-3-氧基亚甲基)-17β-羟基-3-酮124EM-6470(化合物59，R1＝H；R2＝外-降冰片烷-2-基)的合成是制备这些系列化合物的代表性方法将溴代甾族化合物122(32mg，0.075mmol)加到碳酸铯(73mg，0.225mmol)、作为催化剂的碘化钠(1mg)、氨基苯酚(40mg，0.184mmol)和丙酮(7mL)的混合物中。将该混合物回流过夜，让其冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠，将产物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，干燥并浓缩，获得了粗产物123。将该粗产物用MeOH(5mL)稀释，在0℃加入硼氢化钠(10mg，0.264mmol)。移去冰浴，将该混合物搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠，将产物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，干燥并浓缩，获得了粗产物，将其用丙酮(10mL)稀释，在搅拌下加入10％HCl(2mL)。在搅拌下将该混合物在室温保持1小时。加入饱和碳酸氢钠，将产物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，干燥并浓缩，获得了粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，获得了EM-6470(124)(13.3mg，33％，对于3个步骤)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.20(t，1H，J＝7.8Hz)，7.05(s，1H)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，6.80-6.84(m，1H)，4.55-4.60(m，1H)，4.08-4.18(m，1H)，3.72-3.80(m，3H)，2.64-2.70(m，1H)，2.45(m，1H)，2.35(m，1H)，1.09(s，3H).
实施例XI合成18-(单烷基氨基-苄基-3-氧基亚甲基)-5α-雄烷-17β-羟基-3-酮该合成描述在反应方案32-38中。
反应方案32
条件m)取代的苯酚，Cs2CO3，DMF或丙酮；n)1)NaBH4，MeOH，0℃-rt，2)10％盐酸，丙酮，rt；o)RNH2，NaBH3CN，AcOH，p)RCHO或R1R2CO，NaBH3CN，AcOH3-烷氧基苯甲醛125将溴代甾族化合物122(180mg，0.423mmol)和碳酸铯(551mg，1.69mmol)加到3-羟基苯甲醛(78mg，0.634mmol)在DMF(21mL)内的混合物中。将该混合物在80℃搅拌30分钟。让该混合物冷却至室温。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将合并的有机层用水和盐水(2×20mL)洗涤，干燥并浓缩，获得了粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化，获得了纯的产物125(136mg，69％)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.01(s，1H)，7.51＝7.53(m，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，4.10-4.20(m，1H)，3.92-4.00(m，1H)，3.88-3.90(m，4H)，2.50-2.60(m，1H)，0.89(s，3H).
EM-6511(化合物62，R＝1＝1，2-二甲基丙基)
将醛125(20mg，0.0429mmol)和1，2-二甲基丙基胺(7.5μL，0.0643mmol)用乙醇(2mL)稀释。将催化量的乙酸加到该混合物中，然后加入氰基硼氢化钠(4mg，0.0643mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入10％氢氧化钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取产物。将合并的有机层用洗涤盐水(2×10mL)，干燥并浓缩，获得了粗产物，用MeOH(5mL)稀释，在0℃加入硼氢化钠(10mg，0.264mmol)。移去冰浴，将该混合物搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷(3×15mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，干燥并浓缩，获得了粗产物，用丙酮(10mL)稀释，在搅拌下加入10％HCl(2mL)。将该混合物在室温于搅拌下保持1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(3×15mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，干燥，并浓缩，获得了粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化，获得纯的EM-6511(11mg，52％，对于3个步骤)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，7.01(s，1H)，6.90-6.95(m，1H)，6.80-6.82(m，1H)，4.55-4.60(m，1H)，4.12(m，1H)，3.71-3.82(m，3H)，1.09(s，3H).
EM-6339(化合物59，R1＝C2H5，R2＝二乙基甲基)反应方案33 在氩气氛下，向氨基苯酚(32mg，0.141mmol)在无水DMF(2mL)内的溶液中加入碳酸铯(92mg，0.282mmol)。将该反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入溴化物122(40mg，0.094mmol，将该反应加热至80℃，并搅拌2小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯(15mL)稀释，依次用10％氢氧化钠(3×8mL)和盐水(8mL)洗涤。将有机相干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，使用30-50％丙酮在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了酮(35mg，66％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.76-0.88(m，12H)，2.52(d，1H，J＝18Hz)，3.60-3.64(m，1H)，3.92-3.95(m，6H)，3.99-4.03(m，1H)，6.77(d，1H，J＝7Hz)，6.83(s，1H)，6.86(d，1H，8Hz)，7.24(t，1H，8Hz).
在0℃，向该酮(35mg，0.0679mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入硼氢化钠(2mg，0.0679mmol)。让该反应温热至室温，并搅拌30分钟。将溶剂蒸发，将残余物在丙酮(1mL)和10％盐酸(0.5mL)中于室温搅拌90分钟，然后用5％碳酸钾水溶液中止反应，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，使用30-50％丙酮在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了EM-6339(24mg，67％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.76-0.86(m，9H)，1.08(2s，3H)，2.39(t，1H，J＝17Hz)2.46(td，1H，J＝17 & 7Hz)，3.56-3.60(m，1H)，3.73(t，1H，J＝6Hz)，4.10-4.14(m，1H)，4.36-4.40(m，1H)，6.85(d，2H，7.5Hz)，6.92(s，1H)，7.24(t，1H，7.8Hz).
EM-6415(化合物59，R1＝C2H5，R2＝环己基)反应方案34
该酮是按照上述方法以49％的产率制得的，并且不用任何纯化直接用于下一步骤。EM-6415是以95％的产率获得的。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.75(t，3H，J＝7.4Hz)，1.08(2s，3H)，2.37(t，1H & 17Hz)，2.52(td，1H，J＝17 & 7Hz)，3.63-3.67(m，1H)，3.72(t，1H)，4.15-4.17(m，1H)，4.43-4.47(m，1H)，6.85(d，1H，J＝7.8Hz)，6.92(s，1H)，7.24(t，1H，7.9Hz).
EM-6445(化合物59，R1＝C3H7，R2＝二乙基甲基)反应方案35 该酮是以55％的产率制得的。
1H NMR(300MHz，甲醇.d4)δ0.79-0.90(m，12H)，2.21-2.29(m，1H)，2.53(2d，1H，J＝8.8Hz)，3.72-3.76(m，1H)，3.85-3.90(m，5H)，3.97-4.01(m，1H)，6.77(d，1H，J＝8.2Hz)，6.82(s，1H)，6.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(t，1H，7.8Hz).
EM-6445是以99％的产率制得的。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.82-0.93(m，9H)，1.07(s，3H)，2.39(t，1H，J＝17Hz)，2.52(td，1H，J＝17 & 7Hz)，3.68-3.79(m，2H)，4.08-4.19(m，1H)，4.42-4.55(m，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.88-6.92(m，1H)，7.24(t，1H，J＝8Hz).
EM-6495(化合物62，R1＝二乙基甲基)反应方案36 该酮是按照上述方法制得的，并且不用任何纯化直接用于下一步骤。
1H RMN(400MHz，丙酮d6)δ0.88-0.92(m，9H)，2.39(pent 1H，J＝6Hz)，2.62(q，1H，J＝9Hz)，3.85(s，2H)，3.89(s，4H)，4.05(m，1H)，4.16(m，1H)，7.11(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(s，1H)，7.56(d，1H，J＝7.8Hz)，EM-6495是在3个步骤中由化合物122以38％的产率获得的(35mg)，为白色固体。
1H RMN(400MHz，丙酮d6)δ0.90(two t，6H，J＝7.5Hz)，1.11(s，3H)，3.80(t，1H，J＝8.2Hz)，3.85(s，2H)，4.18(d，1H，J＝3.8Hz)，4.38(m，1H)，4.70(m，1H)，7.09(d，1H，J＝7.8Hz)，7.40(s，1H)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz).
反应方案37
该酮是以37％的产率制得的。
1H RMN(300MHz，丙酮d6)δ0.81(t，6H，J＝7.4Hz)，0.83(t，3H，J＝7.2Hz)，0.87(s，3H)，2.54(q，1H，J＝9Hz)，3.59(t，1H，J＝6.7Hz)，3.87(s，4H)，3.93(m，1H)，4.08(m，1H)，6.86(m，1H)，7.02(dd，1H，J＝8和11Hz)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz).
EM-6449是以56％的产率制得的。
1H RMN(300MHz，丙酮d6)δ0,81(t，3H，J＝7.2Hz)，0.82(t，6H，J＝7.5Hz)，1.07(s，3H)，3.59(td，1H，J＝2，5和6.7Hz)，3.76(t，1H，J＝8.3Hz)，4.18(m，2H)，4.64(m，1H)，6.84(m，1H)，7.03(dd，1H，J＝8和11.5Hz)，7.26(td，1H，J＝2和8.8Hz).
EM-6534(化合物59，R1＝二甲基、R2＝异丁基)反应方案38
该酮是以51％的产率制得的，并且不用任何纯化直接用于下一步骤。EM-6534是以95％的产率由该酮制得的。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.89(d，6H，J＝6.6Hz)，1.07(s，3H)，1.49(s，6H)，2.37(t，1H，J＝16Hz)2.52(td，1H，J＝16，7Hz)，3.55(t，1H，J＝6Hz)，4.10-4.16(m，1H)，4.42-4.48(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8Hz)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.03(s，1H)，7.24(t，1H，J＝8Hz).
实施例XIII合成18-(二烷基氨基-苄基-3-氧基亚甲基)-5α-雄烷-17-羟基-3-酮该合成描述在反应方案39中反应方案39
该酮是以40％的产率制得的。
1H NMR(丙酮d6)0.89(s，1H，19-CH3)，2.53-2.60(2m，2H)，2.75(dt，1H，J＝11.5 & 2.8Hz)，3.13(dd，1H，J＝9.8 & 2.3Hz)，3.52(dd，1H，J＝10.5 & 2.3Hz)，3.81-3.87和4.01-4.07(m，2H，CH2OPh)，3.88(s，4H，二氧杂环戊烷)，6.72(dd，1H，J＝7.6 & 2.2Hz)，6.94(m，2H)，7.18(t，1H，J＝8.0Hz).
N-异丁基哌啶向上述胺(66mg，0.1265mmol)在乙腈(5mL)内的搅拌着的混合物中依次加入异丁醛(70μL，0.9mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(56mg，0.26mmol)和冰醋酸(几滴以调节至pH 5)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠(2mL)中止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相浓缩，获得了78mg粗产物，其用于下一步骤。
1H NMR(丙酮-d6).δ0.69和0.86(2d，6H，J＝6.6Hz，(CH3)2CH-)，0.89(s，1H，19-CH3)，2.53-2.60(2m，2H)，2.85-2.95(m，1H，被溶剂峰遮蔽)，3.20(d，1H，J＝9.8Hz)，3.80-2.87和3.96-4.10(m，2H，CH2OPh)，3.88(s，4H，二氧杂环戊烷)，6.72(dd，1H，J＝7.6 & 2.2Hz)，6.89(m，2H)，7.18(t，1H，J＝8.0Hz).
EM-6493是以23％的产率由酮在3个步骤中制得的。
1HNMR(丙酮-d6).δ0.69和0.86(2d，6H，J＝6.6Hz，(CH3)2CH-)，1.09(s，1H，19-CH3)，2.34(t，1H，J＝14.3Hz)，2.44(m，1H)，2.91(dd，1H，J＝10.9 & 2.6Hz)，3.18(d，1H，J＝9.8Hz)，3.76(m，1H，17□-H)，4.07(m，1H，17β-OH)，4.11和4.55(m，2H，CH2OPh)，6.79(dd，1H，J＝7.6&2.7Hz)，6.85(d，1H，J＝7.6Hz)，6.98(d，1H，J＝6.6Hz)，7.20(t，1H，J＝7.8Hz).
实施例XIV合成18-(单烷基氨基-苄基-3-氧基亚甲基)-5α-雄烷-17β-甲氧基-3-酮该合成描述在反应方案40中。
反应方案40 EM-6474
EM-6271(40mg，0.07mmol)在CH2Cl2(2mL)内的溶液中加入2，6-二-叔丁基-4-甲基-吡啶(63nag，0.3mol)、三氟甲磺酸银(59mg，0.2mmol)和甲基碘(6μL 0.09mmol)。将该反应在室温搅拌12小时。将该混合物用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶上纯化(丙酮∶己烷；2∶8)，获得了产物(21mg，51％)，为非对映体混合物。
1H NMR(400MHz，丙酮d6)δ1.08(2s，3H)，1.25(2d，3H，J＝7Hz)，2.45(td，1H，J1＝7 & 15Hz)，3.34(2s，3H)，3.36(m，1H)，3.94(m，1H)，4.13(m，1H)，6.80(2d，1H，J＝8Hz)，6.90(t，1H J＝8Hz)，7.01(2d，1H，J＝8Hz)7.20(2t，1H，J＝8Hz).
实施例XV合成胺这些合成描述在反应方案41和42中。
A.3-(外-降冰片烷-2-基-氨基甲基)-苯酚反应方案41 下面是代表性方法将(氰基甲基)三甲基碘化物(782mg，3.22mmol)和二异丙基乙基胺(0.70mL，4.02mmol)加到3-羟基苄基醇(100mg，0.80mmol)和(±)外-2-氨基降冰片烷(0.47mL，4.02mmol)在丙腈(2.0mL)内的混合物中。将该混合物在90℃搅拌2小时。让该混合物冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(3×30mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，干燥并浓缩，获得了粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化，获得了纯的产物(145mg，83％)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.10(t，1H，J＝7.8Hz)，6.85(d，1H，J＝1.8)，6.79(d，1H，J＝7.5Hz，1H)，6.68(dd，1H，J＝2.4 & 6.0Hz)，3.65(d，2H，J＝3.3Hz)，2.6(m，1H)，2.17(m，2H)，1.61(m，1H)，1.40-1.50(m，3H)，1.00-1.20(m，4H).
B.3-[1-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-苯酚下面是代表性方法反应方案42 1-(3-甲氧基-苯基)-丙基胺在氩气氛下，向火焰干燥的装配有回流冷凝器的250mL R.B.烧瓶内加入3-甲氧基苄腈(2g，15mmol)和无水THF(33.5mL)。加入溴化乙基镁(1M)在THF中的溶液(16.5mL，16.5mmol)，然后加入溴化铜(I)(43mg，0.3mmol)。将该反应混合物回流30分钟，然后冷却至0℃，加入MeOH(0.61mL，15mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，然后加入LAH(1M)在THF中的溶液(30mL，30mmol)，并在室温搅拌60分钟。将该反应混合物用2M Rochelles盐溶液(200mL)处理，在室温搅拌60分钟，用乙醚(4×30mL)萃取，将有机萃取液干燥，过滤并浓缩，获得了产物(2.37g，96％)，其纯度足以用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.85(t，3H，J＝7.4Hz)，1.68-1.77(m，2H)，3.70(dd，1H，J＝6.6Hz)，3.81(s，3H)，6.81(d，1H，J＝8.2Hz)，6.90(d，1H，J＝8.0Hz)，6.91(s，1H)，7.24(t，1H，J＝7.8Hz).
(1-乙基丙基)-[1-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-胺胺(150mg，0.908mmol)在无水乙腈(2mL)内的溶液中加入3-戊酮(0.1mL，0.999mmol)。将该混合物在室温搅拌分钟。加入氰基硼氢化钠(69mg，1.09mmol)，然后加入乙酸(0.06mL，1.09mmol)。将该乳状反应混合物在室温搅拌过夜，用浓盐酸中止反应，将乙腈蒸发，把残余物用水(15mL)稀释，并用乙醚(2×8mL)洗涤。将水相用氢氧化钾碱化，用乙醚(4×8mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，获得了胺(100mg，47％)，其用于下一步骤。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.77(t，3H，J＝7.4Hz)，0.83(m，6H)，1.25-1.85(m，6H)，2.18(m，1H)，3.55(dd，1H)，3.81(s，3H)，6.83(d，1H，J＝8.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.88(s，1H)，7.24(t，1H，J＝7.8Hz).
3-[1-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-苯酚在氩气氛下于-10℃，向仲胺(98mg，0.416mmol)在无水二氯甲烷(1mL)内的溶液中加入1M三溴硼在二氯甲烷中的溶液(1.25mL，1.25mmol)。让该反应混合物达到室温后，在室温搅拌90分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，并将有机萃取液干燥，过滤并浓缩，获得了苯酚(64mg，70％)。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.76(t，3H，J＝7.4Hz)，0.79-0.86(m，6H)，1.29-1.91(m，6H)，2.23(m，1H)，3.55(dd，1H，4.9Hz)，6.69(d，1H，J＝7.7Hz)，6.73(s，1H)，6.76(d，1H，J＝7.6Hz)，7.16(t，1H，J＝7.8Hz).
C.4-[(1-乙基丙基氨基)-甲基]-2-羟基苄腈反应方案43 香草醛三氟甲磺酸4-甲酰基-2-甲氧基苯基酯在室温，向香草醛(500mg，3.286mmol)在DMF(10mL)内的溶液中加入碳酸钾(908mg，6,572mmol)和三氟甲磺酸4-硝基苯基酯(1.34g，4,929mmol)，将该反应混合物搅拌3小时。将乙醚加到该反应混合物中，将有机层用水洗涤3次，干燥，过滤并浓缩。将该化合物的粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷/1∶9-3∶7)，获得了磺酸酯(880mg，94％)。
1H RMN(400MHz，CDCl3)δ4.03(s，3H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(dd，1H，J＝1.7和8.2Hz)，7.59(d，1H，J＝1.7Hz)，10.02(s，1H).
4-甲酰基-2-甲氧基苄腈在用氩气吹扫的烘箱干燥的烧瓶中，将磺酸酯(880mg，3,096mmol)、氰化锌(1,454g，12,385mmol)和四-三苯基膦钯(0)(537mg，0,464mmol)在DMF(30ml)中的混合物于110℃搅拌4小时。将乙醚加到该反应混合物中，将有机层用水洗涤3次，干燥，过滤并浓缩。将该化合物的粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷/3∶7)，获得了腈(280mg，56％)。
1H RMN(400MHz，丙酮d6)δ4.11(s，3H)，7.68(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.72(d，1H，J＝1.2Hz)，7.95(d，1H，J＝7.7Hz)，10.14(s，1H)，4-甲酰基-2-羟基苄腈将腈(280mg，1,737mmol)和吡啶盐酸盐(过量)的混合物搅拌并且回流30分钟。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用10％HCl洗涤3次，干燥，过滤并浓缩，获得了羟基腈粗产物(230mg，90％)。
1H RMN(400MHz，丙酮d6)δ7.58(d，1H，J＝6.2Hz)，7.59(d，1H，J＝2.1Hz)，7.88(dd，1H，J＝2.1和6.2Hz)，10.07(s，1H)，10.4(s，1H).
4-[(1-乙基丙基氨基)-甲基]-2-羟基苄腈在室温将1-乙基丙基胺(729μL，6.253mmol)和NaBH3CN(196mg，3.126mmol)加到羟基腈(230mg，1.563mmol)在CH3CN(12mL)内的溶液中。用AcOH将该溶液的pH调节至5-6，将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠内，用CH2Cl2萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化该化合物的粗产物(丙酮-己烷/4∶6)，获得了氨基化合物(107mg，31％)。
1H RMN(400MHz，CD3OD)δ0.97(t，6H，J＝7.5Hz)，1.65(dt，4H，J＝6和7.5Hz)，2.73(tt，1H，J＝6Hz)，3.89(s，2H)，6.72(dd，1H，J＝1.3和8.0Hz)，6.83(d，1H，J＝1.3Hz)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz)，反应方案44D.3-(1-异丁基氨基-1-甲基乙基)-苯酚 2-(3-甲氧基苯基)-丙-2-醇在氩气氛下，于0℃，向火焰干燥的装配有回流冷凝器的25mL R.B.烧瓶内加入3-甲氧基苯乙酮(1g，6.66mmol)。然后加入碘化甲基镁在乙醚中的溶液(4.4mL，13.3mmol，3M)。将该反应混合物回流60分钟，然后冷却至0℃，并通过依次加入水(5mL)和饱和氯化铵(25mL)来中止反应。将该反应混合物用乙醚(3×20mL)萃取，将有机萃取液依次用20％亚硫酸氢钠和饱和碳酸钠洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化，使用15％丙酮在己烷中的混合物洗脱，获得了丙-2-醇(0.832g，75％)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.51(s，6H)，3.79(s，3H)，6.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(d，1H，J＝7.7Hz)，7.13(s，1H)，7.22(t，1H，J＝7.9Hz).
1-(1-叠氮基-1-甲基乙基)-3-甲氧基苯在氩气氛下于-5℃，向丙-2-醇(1.16g，6.97mmol)和叠氮化钠(904mg，13.9mmol)在无水氯仿(7mL)内的混合物中滴加三氟乙酸(2.8mL，36.3mmol)在氯仿(7mL)中的溶液。将该混合物在室温机械搅拌，然后用二氯甲烷(15mL)稀释，用氨水(30mL)中止反应，分离出有机相，用另一部分二氯甲烷(15mL)萃取水相。将合并的有机相用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化，使用10％丙酮在己烷中的混合物洗脱，获得了叠氮化物(1.3g，97％)；IR(膜)2101(N3)cm-1；11H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.62(s，6H)，3.82(s，3H)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.02(s，1H，)，7.13(d，1H，J＝7.7Hz)，7.29(t，1H，J＝7.9Hz).
1-(3-甲氧基苯基)-1-甲基乙基胺将叠氮化物(1.3g，6.8mmol)置于2-丙醇中，并加热至70℃。缓慢地加入阮内镍(约1.2g)，一旦气体释放停止，即将该混合物用甲醇稀释，经由硅藻土过滤。将滤液用10％盐酸酸化，将溶剂减压蒸发，把含水残余物用乙醚(2×15mL)洗涤，用氢氧化钾碱化，用乙醚(4×15ml)萃取。将有机相干燥，过滤并浓缩，获得了胺(638mg，57％)，其纯度足以用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.49(s，6H)，3.81(s，3H)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05-7.07(m，2H，)，7.25(t，1H，J＝8.3Hz).
异丁基-[1-(3-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-胺向胺(50mg，0.303mmol)在无水乙腈(1mL)内的溶液中加入异丁醛(0.03mL，0.333mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(23mg，0.363mmol)，然后加入乙酸(3-4滴)。将该乳状反应混合物在室温搅拌过夜，用浓盐酸中止反应，将乙腈减压蒸发，把残余物用水(10mL)稀释，用乙醚(2×5mL)洗涤。将水相用氢氧化钾碱化，用乙醚(4×5mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥，过滤并浓缩，获得了异丁基胺(67mg，100％)，其用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.88(d，6H，J＝6.6Hz)，1.49(s，6H)，1.63-1.69(m，1H)，2.11(d，2H，J＝6.8Hz)，3.81(s，3H)，6.78(d，1H，J＝7.9Hz)，7.01-7.04(m，2H)，7.23(t，1H，J＝8.1Hz).
3-(1-异丁基氨基-1-甲基乙基)-苯酚在氩气氛下于-10℃，将1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(0.95mL，0.95mmol)缓慢地加到异丁基胺4(70mg，0.316mmol)在无水二氯甲烷(1mL)内的溶液中，让该反应混合物达到室温，并在该温度下搅拌90分钟。用饱和碳酸氢钠中止反应，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，并将有机萃取液干燥，过滤并浓缩，获得了苯酚(49mg，75％)，其用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.89(d，6H，J＝6.7Hz)，1.49(s，6H)，1.62-1.70(m，1H)，2.14(d，2H，J＝6.8Hz)，6.71(d，1H，J＝8.0Hz)，6.88(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.17(t，1H，J＝7.9Hz).
反应方案45E.3-哌啶-2-基-苯酚乙酸盐
3-吡啶-2-基-苯酚在瓶中，将磷酸钾(1.28g，6mmol)、2-溴-吡啶(0.2mL，2mmol)、3-羟基-苯基硼酸(338mg，2.4mmol)在DMF(4mL)中的混合物用氩气吹扫，同时搅拌15分钟。加入Pd(PPh3)4(235mg，0.1mmol)，将该瓶密封。将该混合物在80℃加热12小时，在室温将该混合物用水(1mL)处理，用二氯甲烷萃取该混合物，用10％HCl将pH调节至7-8。将合并的有机相浓缩。将在乙酸乙酯(35mL)中的残余物用盐水(5×20mL)和水(25mL)洗涤，然后浓缩。通过快速柱色谱法纯化，获得了产物(300mg，88％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ6.92(ddd，1H，J＝8.0，2.5 & 0.9Hz)，7.32(m，2H)，7.59(ddd，1H，J＝7.8，2.5 & 1.0Hz)，7.67(dd，1H，J＝2.3 & 1.9Hz)，7.88(m，2H)，8.49(s，1H，OH)，8.66(ddd，1H，J＝4.8，1.7 & 1.0Hz).
3-哌啶-2-基-苯酚乙酸盐将吡啶(300mg，1.75mmol)在乙酸(10mL)和氧化铂(60mg，20％w/w)中于室温和氢气氛下搅拌。5小时后，将该混合物经由硅藻土过滤，获得了396mg盐粗产物。通过快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脱，获得了乙酸盐(300mg，72％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ2.75(dt，1H，J＝11.5 & 2.4Hz)，3.13(dd，1H，J＝9.8 & 2.4Hz)，3.52(dd，1H，J＝10.5 & 2.3Hz)，6.68(dd，1H，J＝8.0 & 2.4Hz)，6.84(d，1H，J＝7.8Hz)，6.91(s，1H)，7.10(t，1H，J＝7.8Hz).
实施例XVI合成4-氮杂-二氢睾酮衍生物该合成描述在反应方案46中。
反应方案46 OH；b)NaI，丙酮，回流；c)1)LAH，THF，2)MnO2，CH2Cl2；d)AcCl，吡啶，CH2Cl2；e)NalO4，Na2CO3，t-BuOH/H2O，70℃；f)1)CH3NH2，(CH2OH)2，175℃，2)PtO2，AcOH，50psi，H2，60℃，3)TBDMSCI，Et3N，DMAP，CH2Cl2g)1)TPAP，MNO，CH2Cl2，2)TBAF，THF，3)PPh3，CBr4，CH2Cl2h)1)取代的苯酚，Cs2CO3，DMF，80℃，2)NaBH4，MeOH，0℃
二溴酮65在室温，向内酯116(529mg，1.67mmol)在冰醋酸(30mL)内的溶液中加入几滴30％溴化氢的乙酸溶液，然后缓慢地加入在乙酸(5mL)中的溴(0.18mL，3.49mmol)。1小时后，再次加入几滴30％溴化氢，将该混合物搅拌24小时。将该混合物倒入冰水内。通过过滤收集固体，在真空下干燥。化合物的粗产物其不用进一步纯化直接使用(793mg)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.29(s，3H)，2.27(d，1H，J＝18Hz)，2.55(d，1H，JAB＝18Hz)，2.65-2.75(m，1H)，4.06(d，1H，J＝7Hz)，5.12(d，1H，J＝13Hz)，5.20-5.30(m，1H).
烯酮66将化合物129的粗产物(793mg，1.67mmol)和碘化钠(1.0g，6.67mmol)在丙酮(30mL)中的混合物回流2小时。过滤出溴化钠，将滤液在沸点加热24小时。将丙酮减压蒸发，把残余物用乙醚稀释。将有机层用5％NaHSO3、盐水洗涤，并干燥。除去溶剂，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(己烷∶丙酮8∶2)，获得了282mg(54％，对于2个步骤)化合物130。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.24(s，3H)，2.31(d，1H，JAB＝18Hz)，2.56(d，1H，JAB＝18Hz)，4.54(dd，1H，J＝8.4 & 1.6Hz)，5.65(s，1H).
二醇131向烯酮130(146mg，0.46mmol)在CH2Cl2(5mL)内的冷溶液(0℃)中加入LAH(60mg，1.58mmol)，让该混合物温热至室温。过夜后，在0℃用Rochelle盐溶液(0.5M)中止反应。将该混合物用乙醚萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤(148mg)。在室温向三醇(148mg，0.46mmol)在二氯甲烷(10mL)内的搅拌着的溶液中加入MnO2(400mg，4.6mmol)。30分钟后，加入过量MnO2(400mg，4.6mmol)，将该溶液搅拌过夜。经由硅藻土垫过滤，并浓缩，获得了残余物，通过快速硅胶色谱法纯化(己烷∶丙酮；7∶3)，获得了50mg(34％，对于2个步骤)二醇131。
1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.24(s，3H)，3.60-3.68(m，2H)，3.70-3.85(m，1H)，4.404.45(m，1H)，4.88(d，1H，J＝5.1Hz)，5.63(s，1H).
二乙酰氧基-烯酮132向二醇131(195mg，0.61mmol)在CH2Cl2(12mL)内的搅拌着的溶液中依次加入吡啶(0.3mL，3.71mmol)和乙酰氯(0.18mL，2.52mmol)。1小时后，将该混合物倒入饱和NH4Cl溶液内，用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化该化合物的粗产物(己烷∶丙酮；8∶2)，获得了154mg(63％)产物132。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.26(s，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，4.18-4.29(m，1H)，4.30-4.45(m，1H)，4.64(t，1H，J＝8.3Hz)，4.88(d，1H，J＝5.1Hz)，5.64(s，1H).
断链-酸133向化合物132(154mg，0.38mmol)在2-甲基-2-丙醇(4mL)内的溶液中加入Na2CO3(60mg，0.56mmol)和几滴水。在70℃，将该混合物用KMnO4(5mg，0.03mmol)和NaIO4(410mg，1.91mmol)在H2O(4mL)中的混合物(预先在70℃加热)处理。将该混合物在该温度下搅拌10分钟。将该反应混合物用水稀释并用10％HCl酸化(pH＝4)。用乙醚萃取水层，用盐水洗涤，干燥并蒸发。化合物133的粗产物其不用进一步纯化直接使用(156mg)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.20(s，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.62-2.73(m，1H)，4.20-4.28(m，1H)，4.33-4.42(m，1H)，4.66(t，1H，J＝8.3Hz).
氮杂甾族化合物134
向产物133(156mg，0.37mmol)在乙二醇(4mL)内的搅拌着的溶液中通入甲基胺15分钟。将该混合物逐渐加热至175℃，并且在该温度下保持15分钟。让该混合物冷却至室温，加入水。将该溶液用乙醚萃取，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物经由硅胶过滤(己烷；丙酮6∶4)，获得了51mg脱保护的氮杂甾族化合物，为固体。将该氮杂甾族化合物在3mL冰醋酸中于10％PtO2存在下，在50psi H2下于60℃氢化。4小时后，将该溶液经由硅藻土垫过滤，并蒸发至干。将粗产物溶解在CH2Cl2(3mL)和Et3N(0.05mL，0.35mmol)中。在室温向上述混合物中加入催化量的DMAP和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(40mg，0.26mmol)。1小时后，将该混合物倒入饱和氯化铵溶液内，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(己烷∶丙酮5∶5)，获得了8.5mg(3％，对于5个步骤)产物134。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.12(s，3H)，0.13(s，3H)，0.92(s，3H)，0.94(s，9H)，2.40-2.45(m，1H)，2.94(s，3H)，3.18(dd，1H，J＝12.6 & 3.4Hz)，3.62(t，1H，J＝8.5Hz)，3.77-3.82(m，1H)，4.00-4.04(m，1H).
溴氮杂甾族化合物135在室温向氮杂甾族化合物134(8.5mg，0.02mmol)在CH2Cl2(1mL)内的搅拌着的溶液中加入4-甲基吗啉-N-氧化物(4mg，0.03mmol)和催化量的过钌酸四丙基铵。1小时后，将该混合物经由硅胶柱过滤(己烷∶丙酮；6∶4)，获得了17-酮基产物。将该17-酮基氮杂甾族化合物溶解在THF(2mL)中，用氟化四正丁基铵溶液(0.08mL，0.08mmol)处理。15分钟后，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。在0℃将该化合物的粗产物溶解在CH2Cl2(2mL)中，依次加入三苯基膦(15mg，0.05mmol)和四溴化碳(20mg，0.06mmol)。该反应在30分钟内完成，将化合物通过快速硅胶色谱法纯化(己烷∶丙酮；7∶3)，获得了8mg(79％，对于3个步骤)溴化合物135。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.96(s，3H)，2.88(s，3H)，3.10-3.25(m，2H)，3.40-3.50(m，1H).
EM-6549将溴化合物135(8mg，0.02mmol)、1-(3′-羟基苯基)-N-(3-戊基)-丙基胺(13mg，0.05mmol)和Cs2CO3(15mg)在DMF(1mL)中的混合物于80℃加热2小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。在0℃把残余物溶解在MeOH(1mL)中，加入1.5当量NaBH4。让该混合物温热至室温。30分钟后，用饱和氯化铵中止反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并蒸发。EM-6549依次通过两个快速硅胶色谱纯化(己烷∶丙酮；4∶6)和(CH2Cl2∶MeOH；9.5∶0.5)，获得了5mg(46％，对于2个步骤)纯的化合物9，为非对映体混合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD).δ0.90(s，3H)，0.91(s，3H)，2.94(s，3H)，3.19(dd，1H，J＝12.6 & 3.2Hz)，3.58-3.63(m，1H)，3.74(t，1H，J＝8.5Hz)，4.10-4.15(m，1H)，4.43-4.47(m，1H)，6.86(d，2H，J＝7.6Hz)，6.92(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz).
实施例XVII合成睾酮衍生物该合成描述在反应方案47中。
反应方案47
条件a)AC2O，吡啶，99％；b)1)TMSCN，ZnI2，CH2Cl2，2)HCl 10％，二氧杂环己烷，97％；c)Pb(OAc)4，CaCO3，12，hv，环己烷/苯，51％；d)BR2，AcOH/Et2O，99％；e)H2O2(无水)，(CF3CO)2O，CH2Cl2/Et2O，64％；f)Zn，AcOH/Et2O，99％；g)1)NaOMe，MeOH，2)HCl 10％，97℃，h)Oppenauer氧化，99％；i)1)CBr4，PPh3，2)丙酮/MeOH(1∶1)，10％HCl，40℃，34％.
化合物137
按照反应方案31中的方法处理孕烯醇酮136(25g，0.079Mol)，获得了乙酰化的化合物137(27.7g，98％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.36(br.d，1H，J＝5Hz)，4.57-4.62(m，1H)，2.53(t，1H，J＝9Hz)，2.12(s，3H)，2.03(s，3H)，1.01(s，3H)，0.62(s，3H).
化合物138是根据反应方案31中的方法以99％的产率制得的。对于水解，使用1，4-二氧杂环己烷代替丙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.36(d，1H，J＝5Hz)，4.56-4.63(m，1H，)，2.04(s，3H)，1.63(s，3H)，1.03(s，3H)，1.02(s，3H).
化合物139是根据反应方案31中的方法以51％的产率制得的；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.36(d，1H，J＝5Hz)，4.58(m，1H)，2.72(t，1H，J＝J＝9Hz)，2.54(dt，1H，J1＝13Hz，J2＝3Hz)，2.30(s，3H)，2.04(s，3H)，1.02(s，3H).
化合物140将在乙酸(75mL)中的溴(1.07mL，0.021Mol)滴加到139(5g，0.013Mol)和乙酸钾(14g，0.143Mol)在Et2O(250mL)和乙酸(75mL)的混合物内的冰冷溶液中。在0℃搅拌2小时后，等份试样的1H NMR表明反应完全。将悬浮液用乙酸乙酯稀释，通过过滤除去大部分KOAc。将固体用乙酸乙酯充分洗涤，将滤液真空浓缩。将所得浆状物溶解在乙酸乙酯中，用5％Na2S2O3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，获得了7.1g二溴-化合物140，其不用任何纯化直接用于下一步骤；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.43-5.51(m，1H)，4.80(dd，1H，J1＝4Hz，J2＝2Hz)，2.30(s，3H)，2.06(s，3H)，1.47(s，3H).
化合物141将过氧化氢50％溶液(43.8mL，0.644Mol)用乙醚(4×25mL)萃取，用MgSO4干燥，以保持温度低于10-12℃的速度滴加到三氟乙酸酐(91mL，0.644Mol)在200mL二氯甲烷内的冷溶液中。搅拌1小时后，将化合物140(7g，0.013Mol)直接加到混合物内，移去冷却浴，将温度升至27-28℃。1小时后，通过TLC监测反应，反应在2小时内完全。将该混合物用500mL二氯甲烷稀释，冷却，通过在剧烈搅拌下缓慢地加入饱和碳酸氢钠溶液来中和。分离各层，并将有机相用5％Na2S2O3溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥。测定有机层中过氧化物的存在(Quantofix过氧化物检验条，Aldrich)，然后减压浓缩。把残余物在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 7∶3)，获得了4.65g(64％)纯的141；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.43-5.49(m，1H)，4.89(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝7Hz)，4.81(dd，1H，，J1＝4Hz，J2＝2Hz)，2.13(s，3H)，2.05(s，3H)，1.47(s，3H).
化合物142在0℃，向141(587mg，1.05×10-3Mol)在乙酸(15mL)和乙醚(15mL)的混合物内的搅拌着的溶液中加入锌粉(137mg，2.1×10-3Mol)，并移去冷却浴。2小时后，等份试样的1H NMR表明反应完全。经由硅藻土过滤，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用MgSO4干燥并浓缩，获得了142的粗产物(416mg，99％)，其不用纯化直接用于下一步骤；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.34(br.s，1H)，4.85(dd，1H，J1＝10Hz，J2＝7Hz)，4.54-4.62(m，1H)，2.11(s，3H)，2.02(s，3H)，1.00(s，3H).
化合物143是根据反应方案11中的方法以定量产率获得的；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.35(t，1H，J＝2Hz)，4.55(dd，1H，J1＝8Hz，J2＝2Hz)，3.49-3.57(m，1H)，0.97(s，3H).
化合物144将化合物143(1.3g，3.16×10-3Mol)和环己酮(3.2mL，0.032Mol)溶解在150mL甲苯中，使用迪安斯榻克分水器将该混合物回流以除去约15mL甲苯。将该溶液冷却至刚好沸点以下，加入异丙醇铝(775mg，3.79×10-3Mol)，加入后，继续回流3小时。冷却至室温后，加入60mL 10％HCl溶液，用二氯甲烷萃取该混合物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。在剧烈搅拌下将油状残余物用己烷稀释，获得了浅黄色固体，通过过滤取出，用己烷洗涤并干燥，获得了1.27g(99％)纯的144；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.75(s，1H)，4.55(dd，1H，J1＝8Hz，J2＝2Hz)，1.16(s，3H).
化合物145是通过使用反应方案31中描述的方法由化合物144制得的；1H NMR(400MHz，CDCl3))δ5.30-5.32(m，1H)，5.2(s，1H，)，3.8-3.9(m，4H)，3.2-3.3(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，1.09-1.10(m，1H).
反应方案48 条件a)i-PrMgCl，CH3CH2CHO，THF，RT，57％；b)1)CH3SO2Cl，Et3N，0℃至RT，CH2Cl2，环己基胺或吗啉，K2CO3，DMA，RT，30％(2步)；c)TMAH Al2Cl7，CH2Cl2RT至回流，85％；化合物149在室温，将3-溴-5-甲氧基吡啶148(940mg，5.0mmol)在25mLTHF中的溶液用5mL氯化异丙基镁(2M)处理。2小时后，在室温加入0.72mL丙醛(10.0mmol)。10分钟后，将该反应混合物用水处理，用乙醚萃取，用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将化合物149通过快速硅胶色谱法纯化(己烷/丙酮(8∶2))，获得了476mg(57％)醇149；
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ8.16-8.14(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，4.66(q，1H，J＝5.6Hz)，4.42-4.40(m，1H)，3.88(s，3H)，1.79-1.70(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.4Hz).
化合物150在0℃，向476mg(2.9mmol)化合物149在25mL二氯甲烷内的搅拌着的溶液中依次加入0.6mL(4.3mmol)三乙胺和0.3mL(3.9mmol)甲磺酰氯。10分钟后，将该反应混合物温热至室温。通过TLC监测反应。将该溶液倒入水内，用二氯甲烷萃取，用盐水溶液洗涤，任何用Na2SO4干燥。减压除去溶剂。甲磺酸酯粗产物不用进一步纯化直接使用(704mg)。将704mg(2.9mmol)甲磺酸酯粗产物、0.66mL(5.8mmol)环己基胺和795mg(5.8mmol)碳酸钾在10mL DMA中的混合物于室温搅拌72小时。将该反应混合物用乙醚稀释，用水和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(己烷/丙酮(5∶5))，获得了210mg(30％)化合物150；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ8.15-8.12(m，2H)，7.36-7.35(m，1H)，3.88(s，3H)，3.76(t，1H，J＝6.8Hz)，2.26-2.19(m，1H)，1.99-1.96(m，1H)，1.80-1.45(m，6H)，1.15-0.95(m，5H)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz).
化合物151在室温向210mg(0.85mmol)化合物150在8mL二氯甲烷中的溶液中加入0.75mL(2.55mmol)离子液体(TMAH Al2Cl7)。将该异相溶液回流过夜。将该反应转移到饱和碳酸氢钠溶液内，用乙醚萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。苯酚151粗产物不用进一步纯化直接使用169mg(85％)；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(d，1H，J＝2.6Hz)，7.91(d，1H，J＝1.3Hz)7.20(dd，1H，J＝2.1HzJ＝2.1Hz)，3.80-3.75(dd，1H，J＝9.6Hz J＝4.8Hz)，2.30-2.28(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.99-1.80(m，1H)，1.80-1.50(m，5H)，1.25-1.00(m，5H)，0.79(t，3H，J＝7.4Hz).
反应方案49 条件a)151，Cs2CO3，DMF，80℃，51％；b)1)NaBH4，MeOH，0℃至RT，2)丙酮/MeOH(1∶1)，HCl 10％，40℃，79％(2步)；化合物152将65mg(0.15mmol)溴化合物122在1.5mL DMF中的含有54mg(0.23mmol)苯酚151和99mg(0.30mmol)碳酸铯的溶液于80℃加热过夜。将该反应混合物用乙醚稀释，用5％NaOH、H2O和盐水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(己烷/丙酮(7∶3))，获得了45mg(51％)化合物152；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ8.12-8.08(m，2H)，7.31-7.30(m，1H)，4.05-4.18(m，1H)，4.00-3.80(m，5H)，3.80-3.70(m，1H)，2.60-2.40(m，1H)，2.30-0.70(m，42H).
EM-7093在0℃，将45mg(0.078mmol)152在1.5mL甲醇中的溶液用1当量的硼氢化钠处理。在室温搅拌30分钟后，加入1mL丙酮和1mL10％HCl。在40℃搅拌30分钟后，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液内，用乙醚萃取，将合并有机层用盐水溶液洗，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过快速色谱法纯化该化合物的粗产物(CH2Cl2/MeOH(95∶5))，获得了EM-7093，为白色固体产量33mg(79％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17-8.15(m，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.35-4.18(m，1H)，3.85-3.65(m，2H)，2.60-2.40(m，1H)，2.39-2.30(m，1H)，2.30-0.70(m，41H).
反应方案50 条件a)分子筛4，TMSCN，(CH3)2NCOCl，DCM，0℃-室温，16h；b)EtMgBr，苯∶乙醚(1∶1)，0℃-室温，2h；c)NaBH4，MeOH，0℃-室温，2h；d)Et3N，CH3SO3Cl，DCM，0℃-室温，2h；e)烷基胺，CH3CN，60-80C，16-24h；f)Me3NHAI2Cl7，DCM，45℃，16h。
2-氰基-4-甲氧基吡啶153向4-甲氧基吡啶-N-氧化物水合物(1.25g，10mmol)在DCM(mL)内的溶液中加入分子筛(4，3g，300mg/mmol)，并将该混合物搅拌过夜。然后将所得悬浮液在0℃冷却，依次加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.6mL，12mmol)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(1mL，10.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。最后，将该混合物经由硅藻土过滤，将滤液用二氯甲烷(80mL)和碳酸钾水溶液(1M，70mL)稀释。将该混合物在pH 10-12用二氯甲烷(3×80mL)萃取。将合并的有机相通过经由无水硫酸镁过滤来干燥，并将滤液浓缩，获得了1.2g粗产物。通过柱色谱法进行分离，使用己烷∶丙酮(95∶05-70∶30，5％梯度)，获得了1.023g(76％的产率)氰基吡啶18，为白色固体；1H NMR(丙酮d6)δ4.01(s，3H，OCH3)，7.27(dd，1H，J＝5.8 &2.6Hz)，7.55(d，1H，J＝2.6Hz)，8.54(d，1H，J＝5.8Hz).
2-丙酰基-4-甲氧基吡啶154向2-氰基-4-甲氧基吡啶153(503mg，3.75mmol)在苯∶乙醚(20mL，1∶1，v/v)内的冷却至0℃的溶液中滴加1M EtMgBr在THF中的溶液(5mL，5nunol)，并让该在搅拌下混合物温热至室温。4小时后，将该反应烧瓶再次冷却至0℃，滴加2.3mL盐酸(10％)，再搅拌5分钟。然后将该混合物倒入二氯甲烷(80mL)和水(60mL)内，用10％氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至10。将所得混合物用二氯甲烷(3×80mL)萃取。将合并的有机层通过经由无水硫酸镁过滤来干燥，将滤液浓缩，获得了694mg酮154的粗产物。产物不用纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(丙酮d6)δ1.14(t，3H，J＝7.3Hz)，3.20(q，2H，J＝7.3Hz)，3.97(s，3H)，7.16(dd，1H，J＝5.6 & 2.6Hz)，7.50(d，1H，J＝2.6Hz)，8.52(d，1H，J＝5.6Hz).
2-丙基-(1′-醇)-4-甲氧基吡啶155在0℃，向酮154(694mg)在甲醇内的搅拌着的溶液中加入NaBH4(430mg，11.25mmol)。将该反应混合物返回室温，2小时后，用5mL丙酮和3mL 10％HCl中止反应。在pH＝10(加入10％NaOH)将该混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，用水(3×50mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了694mg醇，为粗产物。通过柱色谱法进行纯化，使用己烷∶丙酮(95∶05-70∶30，5％梯度)，获得了572mg(91％的产率，2步)155；1H NMR(丙酮d6)δ0.92(t，3H，J＝7.4Hz)，1.61-1.90(2m，2H)，3.89(s，3H)，4.51(d，1H，J＝5.2Hz)，4.50-4.59(m，1H)，6.81(dd，1H，J＝5.7 & 2.6Hz)，7.04(d，1H，J＝2.6Hz)，8.52(d，1H，J＝5.7Hz).
2-丙基-(1′-甲基磺酰基)-4-甲氧基吡啶156在0℃，向仲醇155(195mg，1.17mmol)和三乙胺(250μL，1.80mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中加入甲磺酰氯(120μL，1.52mmol)。加入后，让该混合物温热至室温。1小时后，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠处理，把pH调节至10.。将该混合物用EtOAc(20mL)萃取，用水(3×15mL)洗涤。将有机通过经由硫酸镁过滤来干燥，然后浓缩，以定量产率获得了甲磺酸酯156(313.4mg)；1H NMR(丙酮d6)δ0.96(t，3H，J＝7.4Hz)，2.01-2.10(m，2H)，3.02(s，3H)，3.93(s，3H)，5.48(t，1H，J＝7.0Hz，)，6.93(dd，1H，J＝5.7 & 2.6Hz)，7.10(d，1H，J＝2.6Hz)，8.40(d，1H，J＝5.7Hz).
胺157在反应瓶内，向156(53mg，0.215mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入1-乙基丙基胺(165μL，1.37mmol)。将该反应瓶密封，在70℃搅拌过夜。将该瓶冷却至室温，把该反应混合物倒入二氯甲烷(80mL)和水内，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至10。将有机萃取液(3×80mL二氯甲烷)合并，通过经由硫酸镁过滤来干燥。将滤液浓缩，获得了32.3mg所需的胺。产物不用纯化直接用于下一步骤；1H NMR(丙酮d6)δ0.79and 0.86(3t，9H，J＝7.4Hz)，1.21-1.40(2m，2H)，1.41-1.66(2m，4H)，2.06-2.08(m，1H)，3.65(t，1H，J＝6.8Hz)，3.88(s，1H)，6.78(dd，1H，J＝5.7 & 2.6Hz)，6.99(d，1H，J＝2.6Hz)，8.33(d，1H，J＝5.7Hz).
苯酚158
在反应瓶内，向157(33mg，0.136mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入新制备的离子液体(CH3)3NH+Al2Cl7-(125μL，0.41mmol)。将该反应瓶密封，在45℃搅拌过夜。将该瓶冷却至室温，将该反应混合物倒入二氯甲烷(80mL)和水内。用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至8。将有机萃取液(8×80mL二氯甲烷)合并，通过经由硫酸镁过滤来干燥。将滤液浓缩，获得了25mg所需的胺。产物不用任何纯化直接用于下一步骤；1H NMR(丙酮d6)δ0.83，0.85 and 0.90(3t，9H，J＝7.4Hz)，1.27-1.73(4m，6H)，2.25-2.28(m，1H)，3.61(t，1H，J＝7.1Hz)，6.28(dd，1H，J＝6.9 & 1.9Hz)，6.35(d，1H，J＝1.9Hz)，7.80(d，1H，J＝6.9Hz).
反应方案51 条件a)Cs2CO3，丙酮，50-60℃，16h；b)1)NaBH4，0℃-室温，2h，2)10％HCl，丙酮，rt，1h。
化合物159向具有磁搅拌器的6mL瓶中加入C13-碘乙基甾族化合物145(85mg，0.18mmol)、4-羟基-吡啶158(25mg，0.112mmol)、碳酸铯(70mg，0.210mmol)和3.5mL丙酮。将该瓶用Teflon塞子密封，在搅拌下，在石墨浴上于50℃加热12小时。将该反应混合物转移到具有水(20mL)的萃取漏斗中，用二氯甲烷(4×30mL)萃取。将合并的有机相经由棉垫和硫酸镁过滤，并浓缩。通过快速柱色谱法分离产物，使用己烷∶丙酮(85∶15-65∶35，5％梯度)，获得了40mg苯酚-醚159(64％的产率)；1H NMR(丙酮d6)δ0.80，0.84和0.86(3t，9H，J＝7.4Hz)，1.07(s，1H)，2.40-2.60(m，1H)，3.61(t，1H，J＝7.1Hz)，3.82-4.20(m，6H)，5.2-5.40(m，1H)，6.72(dd，1H，J＝5.6 & 1.9Hz)，6.94(d，1H，J＝1.9Hz)，7.80(d，1H，J＝5.6Hz).
EM-7136在0℃向酮159(40mg，0.071mmol)在甲醇内的搅拌着的溶液中加入硼氢化钠(1-2mg，过量)。将该反应混合物返回室温，2小时后，用2mL饱和氯化铵溶液中止反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了40mg醇。将其溶解在5mL丙酮中，加入10％盐酸(0.2mL)。搅拌1小时后，将该反应混合物倒入乙酸乙酯(30mL)和10％氢氧化钠的混合物内。萃取，然后用水洗涤，将有机相用硫酸镁干燥，并浓缩。通过快速色谱法纯化，获得了20mg(54％的产率)纯的化合物EM-7136。白色泡沫状物。
1HNMR(丙酮d6)δ0.79，0.84和0.86(3t，9H，J＝7.4Hz)，1.26(s，1H)，2.45(m，1H)，3.61(t，1H，J＝7.1Hz)，3.70-3.80(m，1H)，4.20-4.37(m，1H)4.60-4.78(m，1H)，5.64(s，1H)，6.80(d，1H，J＝5.6Hz)，7.03(dd，1H，J＝5.6 & 2.4Hz)，8.31(d，1H，J＝5.6Hz).
反应方案52
EM-6798向具有磁搅拌器的6mL瓶中加入相应的C13-碘乙基甾族化合物145(25mg，0.05mmol)、苯酚胺(19mg，0.08mmol)、碳酸铯(33mg，0.11mmol)和3.5mL丙酮。将该瓶用Teflon塞子密封，在搅拌下，在石墨浴上于50℃加热12小时。然后移开加热浴，让该系统返回室温。将该反应混合物转移到具有水(20mL)的萃取漏斗中，用10％氢氧化钠将pH调节至pH＝12，用二氯甲烷(4×15mL)萃取。将合并的有机相经由棉垫和硫酸镁过滤，并浓缩，获得了33mg酮160。在0℃，向在甲醇内的酮(33mg)中加入硼氢化钠(1-2mg，过量)、将该反应混合物返回室温，2小时后，用2mL饱和氯化铵溶液中止反应。将该溶液用10％氢氧化钠调节至pH＝12，用二氯甲烷(4×15mL)萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了24mg醇。将其溶解在5mL丙酮中，在搅拌下加入10％盐酸(0.2mL)。1小时后，将该反应混合物倒入含有乙酸乙酯(30mL)和10％氢氧化钠的萃取漏斗内。萃取后，用水洗涤，将有机相用硫酸镁干燥，并浓缩。通过快速色谱法纯化，获得了10mg(38％的产率，在3个步骤中)纯的EM-6798；1H NMR(丙酮d6)δ0.82(t，3H，J＝7.4Hz)，1.26(s，1H)，3.68(t，1H，J＝7.1Hz)，3.76(t，1H，J＝8.4Hz)，4.13-4.20(m，1H)，4.55-4.60(m，1H)，5.65(s，1)，6.82(d，1H J＝7.4Hz)，6.86(d，1H，J＝7.4Hz)，7.03(s，1H)，7.21(t，1H，J＝7.4Hz).
实施例XVIII合成二氨基二氢睾酮衍生物该合成描述在反应方案53中反应方案53 条件a)2M Me2NH在THF中的溶液，90％；b)乙基丙基胺，EtOH，AcOH，NaBH3CN 40％；c)BBr3，DCM，29％；d)苯酚，57，Cs2CO3，DMF，60％；e)1)NaBH4，MeOH，2)丙酮，10％HCl，72％。
酮基-胺161向2-溴-3′-甲氧基苯乙酮(2.00g，8.73mmol)在四氢呋喃(40.0mL)内的溶液中加入2M二甲基胺在四氢呋喃中的溶液(40.0mL，78.6mmol)。将该混合物在室温搅拌20分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液，将产物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，获得了粗产物(1.52g，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H，J＝7Hz)，7.51(s，1H)，7.36(t，1H，J＝7Hz)，7.13(d，1H，J＝7Hz)，3.85(s，3H)，3.81，(s，2H)，2.43(s，6H).
二胺162向乙基丙基胺(0.800mL，6.83mmol)在乙醇(2.0mL)内的溶液中加入乙酸(0.456mL，7.08mmol)。将所得溶液在65℃搅拌15分钟，然后加入在乙醇(1.0mL)中的酮161(440mg，2.28mmol)，之后加入氰基硼氢化钠(429mg，6.83mmol)。将该反应混合物搅拌回流过夜。加入10％氢氧化钠水溶液，将产物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，获得了纯产物162(240.0mg，40％)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.20(t，1H，J＝7Hz)，7.08(s，1H)，6.97(d，1H，J＝7Hz)，6.77(d，1H，J＝7Hz)，3.89(dd，1H，J＝6Hz)，3.78(s，1H)，2.39(t，1H，J＝11Hz)，2.10，(s，6H)，2.052.10(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，1.18-1.35，(m，2H)，0.88(m，3H)，0.81(m，3H).
苯酚二胺163在0℃，向二胺162(85.0mg，0.321mmol)在二氯甲烷(10.0mL)内的溶液中加入1M三溴化硼溶液(0.964mL，0.964mmol)。将所得溶液在0℃搅拌20分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液，将产物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％-10％甲醇在二氯甲烷中的溶液进行梯度洗脱，获得了纯的产物163(23.0mg，29％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.13(t，1H，J＝8Hz)，6.83(d，1H，J＝8Hz)，6.81(s，1H)，6.69(d，1H，J＝8Hz)，3.78-3.80(m，1H)，3.32(t，1H，J＝11Hz)，2.28(s，8H)，1.43-1.53(m，2H)，1.21-1.40(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7Hz)，081(t，3H，J＝7Hz).
化合物164向苯酚163(22.0mg，0.0879mmol)在二甲基甲酰胺(1.0mL)内的溶液中加入碳酸铯(86.0mg，0.264mmol)。将所得混合物在60℃搅拌10分钟，加入溴代甾族化合物(86.0mg，0.131mmol)。将该反应在60℃搅拌3小时。加入10％氢氧化钠水溶液，将产物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用1％-5％甲醇在二氯甲烷中的溶液进行梯度洗脱，获得了纯的产物164(31.0mg，60％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.21(t，1H，J＝7Hz)，6.93(s，1H)，6.92(d，1H，J＝7Hz)，6.71(d，1H，J＝7Hz)，3.97-4.10(m，1H)，3.92(s，4H)，3.90-3.95(m，1H)，2.28(s，6H)，0.88(s，3H)，0.87(t，3H，J＝7Hz)，0.82(t，3H，J＝7Hz).
EM-7118在0℃，向酮164(45.0mg，0.00756mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入硼氢化钠(86.0mg，0.227mmol)。将该反应温热至室温，并搅拌30分钟。将溶剂蒸发，把残余物溶解在丙酮(2mL)和10％盐酸(2mL)中。将溶液在室温搅拌3小时。加入10％氢氧化钠水溶液，将产物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％-10％甲醇在二氯甲烷中的溶液进行梯度洗脱，获得了纯的产物EM-7118(30.0mg，72％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.21(t，1H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，6.91(d，1H，J＝7Hz)，6.80(d，1H，J＝7Hz)，4.39-4.50(m，1H)，4.07-4.20(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)，3.65(t，1H，J＝7Hz)，2.28(s，6H)，1.16(s，3H)，0.81-0.88(m，6H).
实施例XIX合成氨基甲氧基二氢睾酮衍生物该合成描述在反应方案54中。
反应方案54
条件a)n-BuLi，THF，-78℃，60％；b)LAH，THF，75％；c)MsCl，Et3N，DCM，99％；d)环己基胺，DMF，42％；e)BCI3，DCM，0℃，59％；f)122，Cs2CO3，DMF，60％；g)1)NaBH4，MeOH，2)丙酮，10％HCl，86％。
酮165在-78℃，向3-溴异丙氧基苯(1.33g，6.20mmol)在四氢呋喃(12.0mL)内的溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(2.72mL，6.82mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌15分钟，然后加入在四氢呋喃(2.0mL)中的Weinreb酰胺(908mg，6.82mmol)。让该反应温热至室温，搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液，将产物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，获得了纯的产物165(761.0mg，60％)。
1H NMR(400MHz，丙酮)δ7.53(d，1H，J＝8Hz)，7.47(s，1H)，7.42(t，1H，J＝7Hz)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，4.74(s，2H)，4.72-4.77(m，1H)，3.43(s，3H)，1.32(d，6H，J＝6Hz).
醇166在0℃，向酮165(761mg，3.65mmol)在四氢呋喃(12.0mL)内的溶液中加入1M氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(5.50mL，15.5mmol)。将该反应在0℃搅拌30分钟，然后加入Rochelle盐溶液。将产物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，获得了纯的产物166(670mg，75％)。
1H NMR(400MHz，丙酮)δ7.21(t，1H，J＝8Hz)，6.98(s，1H)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，4.78-4.82(m，1H)，4.59-4.67(m，1H)，4.26(d，1H，J＝4Hz)，3.36-3.50(m，2H)，3.33(s，3H)，1.30(d，6H，J＝6Hz).
甲磺酸酯167在0℃，向醇166(670mg，3.20mmol)在二氯甲烷(3.0mL)内的溶液中加入三乙胺(0.9mL，6.40mmol)和甲磺酰氯(0.32mL，4.16mmol)。将该反应在0℃搅拌3小时。加入水，将产物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了粗产物167(957mg，99％)。
1H NMR(400MHz，丙酮)δ7.32(t，1H，J＝8HZ)，6.98(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8Hz)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，5.60-5.65(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，3.58-3.83(m，2H)，3.41(s，3H)，3.00(s，3H)，1.31(d，6H，J＝6Hz).
胺168向甲磺酸酯167(100mg，0.350mmol)在二甲基甲酰胺(2.0mL)内的溶液中加入环己基胺(0.120mL，1.05mmol)。将所得混合物在40℃搅拌过夜。加入10％氢氧化钠水溶液，将产物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，获得了纯的168(40.0mg，42％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.20(t，1H，J＝8Hz)，7.00(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8Hz)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，4.58-4.63(m，1H)，4.06(dd，1H，J＝5Hz)，3.31(s，3H)3.20-3.37(m，2H)，3.31(s，1H)，2.21-2.27(m，1H)，1.60-1.45(m，4H)，1.30(d，7H，J＝6Hz)，1.05(m，5H).
苯酚169在0℃，向胺168(40.0mg，0.137mmol)在二氯甲烷(2.0mL)内的溶液中加入1M三氯化硼在二氯甲烷中的溶液(0.288mL，0.289mmol)。将该反应在0℃搅拌45分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液，将产物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，获得了粗产物.粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(70％乙酸乙酯/己烷)，获得了纯的169(20.0mg，59％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.12(t，1H，J＝8Hz)，6.87(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，6.66(d，1H，J＝8Hz)，4.01(dd，1H，J＝5Hz)，3.40(m，2H)，3.29(s，3H)，2.20-2.26(m，1H)1.60-1.45(m，4H)，1.20-0.95(m，5H).
化合物170将苯酚169(20.0mg，0.0778mmol)在二甲基甲酰胺(1.0mL)内的溶液中加入碳酸铯(39.0mg，0.121mmol)。将所得混合物在60℃搅拌10分钟。加入溴代甾族化合物(22.0mg，0.0517mmol)。将该反应在60℃搅拌3小时。加入10％氢氧化钠水溶液，将产物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物(50％乙酸乙酯/己烷)，获得了纯的产物170(19.0mg，60％)。
EM-6972在0℃，向酮170(24.0mg，0.04mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入硼氢化钠(4.5mg，0.120mmol)。让该反应温热至室温，搅拌30分钟。将溶剂蒸发，把残余物溶解在丙酮(2mL)和10％盐酸(2mL)中。将溶液在室温搅拌小时。加入10％氢氧化钠水溶液，将产物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了粗产物。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化(100％乙酸乙酯)，获得了纯的产物EM-6972(19.0mg，86％)。
1H NMR(400MHz，丙酮)δ7.21(t，1H，J＝8Hz)，7.07(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，4.43-4.62(m，1H)，4.00-4.10(m，2H)，3.71(t，1H，J＝7Hz)，3.31(s，3H)，1.09(s，3H).
实施例XX合成吗啉代二氢睾酮衍生物该合成描述在反应方案5中。
反应方案55
苯甲醛171向200mL RB烧瓶中加入在40mL乙腈内的4g(32.8mmol)3-羟基苯甲醛、4.3mL(36mmol)苄基溴和12.8g(39.3mmol)碳酸铯。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后减压除去溶剂，把残余物置于50mL乙酸乙酯内，依次用20mL饱和碳酸氢钠水溶液、20mL 1N氢氧化钠水溶液和20mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以定量产率获得了171，其纯度足以用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.13(s，2H)，7.34-7.50(m，9H)，9.96(s，1H).
苄基胺172在RB烧瓶内，将醛171(3g，22.0mmol)用CHCl3(60mL)稀释。加入2-氨基丁-1-醇(2.08mL，22mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时。然后在0℃缓慢地加入三甲基甲硅烷基氰化物(5.5mL，44.1mmol)，并将该反应混合物在室温再搅拌2小时。然后用40mL 10％盐酸中止反应，搅拌1小时，用碳酸氢钠中和。将水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，使用20-40％丙酮在己烷中的混合物洗脱，获得了3.65g(53％)172。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.88-1.00(2t，3H)，1.50-1.72(2m，2H)，2.90-2.94和3.20-3.24(2m，1H)，3.34-3.71(m，2H)，5.03和5.10(2s，1H)，5.14和5.15(2s，2H)，7.04-7.53(m，9H).
甲酯173将化合物172(1.4g)置于HCl的饱和甲醇溶液(30mL)内，在室温搅拌3小时。减压除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物。将水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取，将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，使用20-40％丙酮在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了860mg(56％)173。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.87和0.89(2t，3H)，1.41-1.44(m，2H)，2.40-2.46(m，1H)，3.39-3.69(m，2H)，3.68(s，3H)，4.57和4.61(2s，1H)，5.11(s，1H)，6.95-7.46(m，9H).
二醇174将化合物173(860mg，2.50mmol)用10mL THF稀释，并冷却至0℃，加入LAH(5mL，5mmol，1M在THF中的溶液)，并将该反应混合物在室温搅拌2小时。用15mL 20％酒石酸钠钾溶液中止反应，并在室温搅拌45分钟。减压除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。二醇174粗产物(844mg)不用进一步纯化直接用于下一步骤。
吗啉175将二醇174(400mg)置于4mL甲磺酸中，在140℃加热18小时。将该反应混合物冷却，用15mL水稀释，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，使用30-50％丙酮在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了31mg(12％)175。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.96(t，3H，J＝7.5Hz)，1.59-1.77(m，2H)，2.77-2.80(m，1H)，3.60-3.68(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)，4.02(dd，1H，J＝8Hz)，6.71(d，1H，J＝8Hz)，6.90-6.92(m，2H)，7.17(t，1H，J＝8Hz).
甾族化合物176按照以前描述的已知方法将吗啉175(1mg，0.141mmol)与溴代甾族化合物57(60mg，0.141mmol)偶联，获得了48mg(62％)甾族化合物176。
EM-7111根据已知方法将甾族化合物176(22mg)还原并且脱保护，通过快速色谱法纯化，使用40-50％丙酮在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了15mg(76％)EM-7111。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.97(t，3H，J＝8Hz)，1.08(s，3H)，2.39(t，1H，J＝17Hz)，2.48(td，1H，J＝17Hz)，2.78-2.82(m，1H)，3.62-3.88(m，4H)，4.07-4.18(m，2H)，4.42-4.49(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，7.00(d，1H，J＝8Hz)，7.09(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8Hz).
药物组合物实施例在下面列出了几个药物组合物的实施例，但不仅仅限于此，这几个药物组合物利用优选的活性化合物EM-6549用于系统施用以及EM-6445用于局部施用。本发明的其它化合物或它们的组合可以代替EM-6549或EM-6445(或另外使用)。此处讨论的活性成分的浓度可以在一个宽的范围内改变。可能包括的其它成分的量和类型为本领域技术人员所熟知。
实施例A适合于注射的组合物
实施例B适用作局部洗液的组合物
实施例C适用作局部凝胶剂的组合物
实施例D片剂
实施例E明胶胶囊
其它的抗雄激素物质可以代替上述制剂中的EM-6549或EM-6445。用于联合治疗时，可以以重量％加入5α还原酶抑制剂、17β-羟甾类脱氢酶5型抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶(按比例减少其它组分)。
实施例F适合于注射的组合物
实施例G适用作局部洗液的组合物
实施例H适用作局部凝胶剂的组合物
实施例I片剂
实施例J明胶胶囊
实施例K适合于注射的组合物
实施例L适用作局部洗液的组合物
实施例M适用作局部凝胶剂的组合物
实施例N片剂
实施例O明胶胶囊
实施例P适合于注射的组合物
实施例Q适用作局部洗液的组合物
实施例R适用作局部凝胶剂的组合物
实施例S片剂
实施例T明胶胶囊
本发明已经用优选实施方案和实施例的方式进行了描述，但不限于此。从只由本申请或作为优先权(直接或间接要求)申请的任何专利申请所提出的专利权利要求所限定的发明范围出发，本领域的熟练的技术人员将容易地识别本发明的更为宽阔的适用性和范围。
权利要求
1.以下分子式的化合物或其盐 其中n是1-2的整数；其中虚线代表任选的π-键；其中A选自碳原子和氮原子；其中B选自芳族部分、杂环部分、环部分和多环部分；其中R2、R4、R6、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R10不存在或选自氢和甲基；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20酰基)；其中X选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、酮基氧、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基官能团的基团；其中Y是具有1-4个原子的间隔基团；其中Z1是烃部分，所述烃部分还具有被1-4个插入原子与B隔开的至少一个亚砜基团或氮原子，并且所述氮原子是胺、酰胺、N-氧化物或季铵盐，Z1任选具有其它氧、硫或氮原子；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基。
2.权利要求1的化合物，其中Y选自-ACH2CH2-、-CH2ACH2-和-CH2CH2A-，其中A选自O、S、CH2、NRc(Rc是H或C1-C6烷基)或Se。
3.权利要求1的化合物，其中Y是-OCH2CH2-。
4.权利要求1的化合物，其中B选自亚苯基和单取代的吡啶基，并且其中Z1相对于基团Y在间位，Z1的氮原子通过1个插入原子与亚苯基或单取代的吡啶基环隔开。
5.权利要求1的化合物，其中Z1选自下列部分
6.权利要求1的化合物，其中R7选自甲基、乙基和2-丙烯基。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物是具有以下分子式的化合物或其盐 其中虚线代表任选的π-键；其中A选自碳和氮；其中R2、R4、R6、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R10不存在或选自氢和甲基；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20酰基)；其中X选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、酮基氧、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基官能团的基团；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基；其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链链烯基、C2-C10直链或支链炔基、C3-C7饱和或不饱和环状烃部分、与分子的其它部分形成一个环的C3-C7部分、芳基、苄基以及任何上述基团的卤代或氰基类似物；或者Ra和Rb与氮原子一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；或者Rb和Rc一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；并且其中Ra、Rb和Rc可任选具有氧、硫或氮原子。
8.权利要求7的化合物，其中所述化合物是具有以下分子式的化合物或其盐 其中虚线代表任选的π-键；其中R2、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20酰基)；其中X选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、酮基氧、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基官能团的基团；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基；其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链链烯基、C2-C10直链或支链炔基、C3-C7饱和或不饱和环状烃部分、与分子的其它部分形成一个环的C3-C7部分、芳基、苄基以及任何上述基团的卤代或氰基类似物；或者Ra和Rb与氮原子一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；或者Rb和Rc一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；并且其中Ra、Rb和Rc可任选具有氧、硫或氮原子。
9.具有选自下列的分子结构的化合物或其盐
10.具有选自下列的分子结构的化合物或其盐
11.具有组织特异性抗雄激素活性和组织特异性雄激素活性的权利要求1的化合物。
12.药物组合物，所述组合物包含可药用稀释剂或载体与治疗有效量的至少一种以下分子式的化合物或其盐 其中n是1-2的整数；其中虚线代表任选的π-键；其中A选自碳原子和氮原子；其中B选自芳族部分、杂环部分、环部分和多环部分；其中R2、R4、R6、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R10不存在或选自氢和甲基；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20酰基)；其中X选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、酮基氧、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基官能团的基团；其中Y是具有1-4个原子的间隔基团；其中Z1是烃部分，所述烃部分还具有被1-4个插入原子与B隔开的至少一个亚砜基团或氮原子，并且所述氮原子是胺、酰胺、N-氧化物或季铵盐，Z1任选具有其它氧、硫或氮原子；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基。
13.权利要求12的药物组合物，其中Y选自-ACH2CH2-、-CH2ACH2-和-CH2CH2A-，其中A选自O、S、CH2、NRc(Rc是H或C1-C6烷基)或Se。
14.权利要求13的药物组合物，其中Y是-OCH2CH2-。
15.权利要求12的药物组合物，其中B选自亚苯基和单取代的吡啶基，并且其中Z1相对于基团Y在间位，Zx的氮原子通过1个插入原子与亚苯基或单取代的吡啶基环隔开。
16.权利要求12的药物组合物，其中Z1选自下列部分
17.权利要求12的药物组合物，其中R7选自甲基、乙基和2-丙烯基。
18.权利要求12的药物组合物，其中所述化合物是具有以下分子式的化合物或其盐 其中虚线代表任选的π-键；其中A选自碳和氮；其中R2、R4、R6、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R10不存在或选自氢和甲基；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20酰基)；其中X选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、酮基氧、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基官能团的基团；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基；其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链链烯基、C2-C10直链或支链炔基、C3-C7饱和或不饱和环状烃部分、与分子的其它部分形成一个环的C3-C7部分、芳基、苄基以及任何上述基团的卤代或氰基类似物；或者Ra和Rb与氮原子一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；或者Rb和Rc一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；并且其中Ra、Rb和Rc可任选具有氧、硫或氮原子。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述化合物是具有以下分子式的化合物或其盐 其中虚线代表任选的π-键；其中R2、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20酰基)；其中X选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、酮基氧、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基官能团的基团；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基；其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链链烯基、C2-C10直链或支链炔基、C3-C7饱和或不饱和环状烃部分、与分子的其它部分形成一个环的C3-C7部分、芳基、苄基以及任何上述基团的卤代或氰基类似物；或者Ra和Rb与氮原子一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；或者Rb和Rc一起形成环(任选被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；并且其中Ra、Rb和Rc可任选具有氧、硫或氮原子。
20.药物组合物，所述组合物包含可药用稀释剂或载体与治疗有效量的至少一种具有选自下列的分子式的化合物或其盐
21.药物组合物，所述组合物包含可药用稀释剂或载体与治疗有效量的至少一种具有选自下列的分子式的化合物或其盐
22.权利要求20的药物组合物，其中所述稀释剂或载体适于局部施用。
23.权利要求21的药物组合物，其中所述稀释剂或载体适于口服施用。
24.权利要求12的药物组合物，其中所述活性化合物具有组织特异性抗雄激素活性和组织特异性雄激素活性。
25.治疗与雄激素刺激损失有关的疾病或降低发展成与雄激素刺激损失有关的疾病的危险的方法，包括给需要这样的治疗或降低危险的患者施用治疗有效量的权利要求11或24的化合物或药物组合物。
26.治疗前列腺癌或降低发展成前列腺癌的危险的方法，包括给需要这样的治疗或降低危险的患者施用治疗有效量的权利要求1-8、10-19、21或23任一项的化合物或药物组合物。
27.权利要求26的方法，其还包括给所述患者施用治疗有效量的至少一种选自下列的抑制剂5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂或前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂以及雄激素合成酶抑制剂。
28.权利要求27的方法，其中施用5α-还原酶抑制剂和5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂。
29.权利要求27的方法，其中施用5α-还原酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
30.权利要求27的方法，其中施用5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
31.权利要求26的方法，其还包括给所述患者施用治疗有效量的5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
32.权利要求26或27的方法，其还包括睾丸切除术或施用LHRH激动剂或拮抗剂或3型17β-HSD抑制剂。
33.治疗良性前列腺肥大或降低发展成良性前列腺肥大的危险的方法，包括给需要这样的治疗或降低危险的患者施用治疗有效量的权利要求1-8、10-19、21或23任一项的化合物或药物组合物。
34.权利要求32的方法，其还包括给所述患者施用治疗有效量的至少一种选自下列的抑制剂5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
35.权利要求33的方法，其中施用5α-还原酶抑制剂和5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂。
36.权利要求33的方法，其中施用5α-还原酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
37.权利要求33的方法，其中施用5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
38.权利要求32的方法，其还包括给所述患者施用治疗有效量的5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
39.治疗多囊卵巢综合征或降低发展成多囊卵巢综合征的危险的方法，包括给需要这样的治疗或降低危险的患者施用治疗有效量的权利要求1-8、10-19、21或23任一项的化合物或药物组合物。
40.权利要求39的方法，其还包括给所述患者施用治疗有效量的至少一种选自下列的抑制剂5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
41.权利要求39的方法，其中施用5α-还原酶抑制剂和5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂。
42.权利要求39的方法，其中施用5α-还原酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
43.权利要求39的方法，其中施用5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
44.权利要求39的方法，其还包括给所述患者施用治疗有效量的5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
45.治疗痤疮、皮脂溢、多毛症或雄激素性脱发或者降低发展成痤疮、皮脂溢、多毛症或雄激素性脱发的危险的方法，包括给需要这样的治疗或降低危险的患者施用治疗有效量的权利要求1-9、11-20或22任一项的化合物或药物组合物。
46.权利要求45的方法，其还包括给所述患者施用治疗有效量的至少一种选自下列的抑制剂5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
47.权利要求46的方法，其中施用5α-还原酶抑制剂和5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂。
48.权利要求46的方法，其中施用5α-还原酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
49.权利要求46的方法，其中施用5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
50.权利要求46的方法，其还包括给所述患者施用治疗有效量的5型17β-羟甾类脱氢酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂和前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂。
51.治疗下列疾病或降低发展成下列疾病的危险的方法肌肉萎缩和虚弱、皮肤萎缩、骨损失、贫血、动脉粥样硬化、心血管疾病、能量损失、安宁损失、2型糖尿病、腹部脂族积聚，包括给需要这样的治疗或降低危险的患者施用治疗有效量的权利要求1-8、10-19、21或23任一项的选择性雄激素受体调节剂或药物组合物。
52.以下分子式的化合物或其盐 其中n是1-2的整数；其中虚线代表任选的π-键；其中A选自碳原子和氮原子；其中B选自芳族部分、环部分和多环部分；其中R2、R4、R6、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R10不存在或选自氢和甲基；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或酰基)；其中X选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、形成酮基官能团的氧、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基官能团的基团；其中Y是具有1-4个原子的间隔基团；其中Z1是烃部分，所述烃部分还具有被1-4个插入原子与B隔开的至少一个亚砜基团或氮原子，并且所述氮原子是胺、酰胺、N-氧化物或季铵盐；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基。
53.药物组合物，所述组合物包含可药用稀释剂或载体与治疗有效量的至少一种以下分子式的化合物或其盐 其中n是1-2的整数；其中虚线代表任选的π-键；其中A选自碳原子和氮原子；其中B选自芳族部分、环部分和多环部分；其中R2、R4、R6、R7和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R10不存在或选自氢和甲基；其中R17α选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、C2-C5直链或支链炔基、芳基、苄基、吡啶甲基以及上述基团的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基类似物；其中R17β选自氢、羟基、OR’(其中R’是C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链炔基或酰基)；其中X选自氢、氟、氯、溴、碘、氰化物、形成酮基官能团的氧、羟基、NOH以及在体内转化成羟基或酮基官能团的基团；其中Y是具有1-4个原子的间隔基团；其中Z1是烃部分，所述烃部分还具有被1-4个插入原子与B隔开的至少一个亚砜基团或氮原子，并且所述氮原子是胺、酰胺、N-氧化物或季铵盐；其中Z2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基和C2-C5直链或支链炔基。
全文摘要
具有结构的化合物或其盐可用于治疗雄激素依赖性疾病或降低患有该疾病的可能性，所述疾病是例如前列腺癌、良性前列腺肥大、多囊卵巢综合征、痤疮、多毛症、皮脂溢、雄激素性脱发和男性脱发。它们可以与可药用稀释剂或载体等一起配制成任何药物剂型。具有组织特异性抗雄激素活性和组织特异性雄激素活性的某些化合物可用于治疗与雄激素刺激损失有关的疾病或降低发展成这类疾病的危险。还公开了与其它药物活性剂的联合治疗。
文档编号A61K31/56GK1930181SQ200580007350
公开日2007年3月14日 申请日期2005年1月6日 优先权日2004年1月7日
发明者F·拉布里, S·辛, S·戈捷, Y·弗雷谢特, S·舍纳, R·布雷顿 申请人:恩多研究公司