专利名称：包含匹莫苯的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于动物健康的领域。本发明特别是关于包含作为药物活性化合物的匹莫苯的新口服药物组合物。
背景技术：
匹莫苯(4，5-二氢-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-哒酮)公开于EP 008 391 B1中，该专利的全文以参考文献引入本文。匹莫苯是强心药、降血压药及抗血栓形成药。该物质是充血性心力衰竭适应症的标准用药。
匹莫苯几乎不溶于水。若该活性物质混入经口给药的已知或常规药物形式，则经口给药时匹莫苯的吸收易于出现明显的个体内和个体间波动。其原因是，匹莫苯的特征在于在含水介质中溶解度较低且溶解度高度依赖于pH。为克服此一问题，使用包含用柠檬酸调配的匹莫苯的硬质明胶胶囊，特别是匹莫苯与柠檬酸重量比介于1∶10至1∶20之间的情况下(EP 439 030B1，该专利的全文以参考文献引入本文中)。然而，大多数动物并不愿意接受大量柠檬酸及柠檬酸的酸味，因此必须向动物强制喂食该胶囊或在使用前将该胶囊与食物混合。
本发明欲解决的问题是提供哺乳动物受治疗者(特别是小动物)愿意接受的匹莫苯固体制剂。
发明概要本发明是关于新的固体制剂，其包含作为药物活性化合物均匀分散于多价酸中的匹莫苯或其药物上可接受的盐及小动物可接受的矫味剂。该固体制剂优选是颗粒剂或片剂。最优选片剂，其特征在于该片剂包含下述组分，优选由下述组分组成1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯，且进一步由下述组分组成乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸(优选含量为50毫克/克固体制剂)、人工牛肉矫味剂、聚维酮、胶体无水二氧化硅及硬脂酸镁。
本发明进一步是关于制备固体制剂的流化床制粒方法，其包含下述步骤或由下述步骤组成a)将如上所定义匹莫苯与粘合剂的水溶液喷洒于固体载体床上，该固体载体床包含一种或几种载体及/或赋形剂、矫味剂及柠檬酸酐，及b)干燥a)的混合物，及c)筛分b)的混合物并解聚集，及d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及e)向d)的混合物中加入润滑剂，及f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或g)将f)的最终颗粒压制成固体制剂。
若该固体制剂是颗粒剂，则省略步骤g)。若该固体制剂是片剂，则进行步骤g)。
此外，本发明是关于预防及/或治疗其中强心药、降血压药及抗血栓形成药具有治疗效果的疾病的方法，包括给药有此治疗需要的哺乳动物治疗有效量的上文所公开的本发明固体制剂。
优选预防及/或治疗充血性心力衰竭的方法，包括给药有此治疗需要的哺乳动物治疗有效量的上文所公开的本发明固体制剂。该方法最优选包含给药上述本发明片剂。
而且，本发明是关于制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭药物的方法，其特征在于使用根据本发明的固体制剂。本发明优选是关于制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭药物的方法，其特征在于所用片剂包含下述组分，优选由下述组分组成1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯，且进一步由下述组分组成乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、50毫克柠檬酸/克、人工牛肉矫味剂、聚维酮、胶体无水二氧化硅及硬脂酸镁。
附图简单说明
图1说明基本的顶喷流化床方法参考符号1排气通风器；2过滤器；3泵；4搅拌器；5经粉碎的匹莫苯及粘合剂溶液(PVP、HPMC、淀粉、明胶)的水悬浮液；6进气加热设备；7筛；8喷嘴，将水悬浮液喷洒于粉末床(柠檬酸、乳糖、淀粉、矫味剂)上；9粉末床图2制备方法的流程3溶出曲线图，匹莫苯1.25毫克片剂，显示平均值的95％置信区间；USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0。比较于40℃/75％下，在HDPE瓶中存储1及6个月的片剂的溶出曲线；批号PB020049图4溶出曲线图，匹莫苯1.25毫克片剂，显示平均值的95％置信区间；USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0。比较于25℃/60％下在敞口玻璃瓶中存储12天的片剂的溶出曲线；批号PB010080图5溶出曲线图，匹莫苯2.5毫克片剂，显示平均值的95％置信区间；USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0。比较于40℃/75％下在Alu-Alu泡罩中存储3及6个月的片剂的溶出曲线；批号PB010076图6溶出曲线图，匹莫苯5.0毫克片剂，显示平均值的95％置信区间；USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0。比较于40℃/75％下在HDPE瓶中存储6个月的片剂溶解的曲线图；批号PB020059图7溶出曲线图，匹莫苯5.0毫克片剂，显示平均值的95％置信区间；USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0。制备变量不同压制力；批号PB020205本发明的详细说明在理解本发明的实施方案前，必须注意，除非上下文中另有明确规定，本说明书及所附权利要求中所用单数形式“一(a，an)”及“该(the)”包括复数形式。因此，例如，提及“片剂”时是包括多个该片剂，提及该“载体”是指本领域技术人员知道的一种或多种载体及其等效物等。除非另有说明，本文所用全部技术及科学术语具有与本发明所属领域普通的技术熟练人员通常所理解的相同的意义。除非另有说明或本领域技术熟练人员另外知道，所有给定范围及值可在1至5％范围内变化，因此，术语“约(about)”可自说明中省略。尽管任何类似或等同于本文所述的方法及材料可用于本发明的实践或测试中，但现在说明优选方法、设备及材料。所有本文提及的公开皆以参考文献引入本文中以阐述及公开如可与本发明一起使用的公开中所报导的物质、赋形剂、载体及方法。绝不能由于此公开内容为先前发明而理解为承认本发明无权先于此公开内容。
通过本说明书和权利要求中所说明的实施方案可实现上述技术难题的解决。
为解决此项技术中的难题，发明了一种方法。只有本发明的新的流化床制粒方法能配制出被自愿接受的本发明固体制剂。用本发明的方法，有可能调配一均匀分散的快速释放固体制剂，该固体制剂可被自愿接受，长期保持稳定且可大规模生产。尽管颗粒大，但匹莫苯仍可均匀分散。该固体制剂包含适用于小动物的矫味剂，意想不到地，此仍允许制剂包含多价酸且仍具有超过70％(在许多情况下超过90％)的适合性。由于不必向动物强制喂食，因此根据本发明的固体制剂在治疗应用中是一重大改进。
在第一重要实施方案中，本发明是关于固体制剂，其包含均匀分散于多价酸中的匹莫苯或其药物上可接受的盐，参见例如EP 008 391 B1或EP439 030 B1(二者的全文皆以参考文献引入本文中)，及小动物可接受的矫味剂，该多价酸选自柠檬酸、醋酸、马来酸、酒石酸或任何该多价酸的酸酐。根据本发明的该矫味剂优选选自人工牛肉矫味剂、人工鸡肉矫味剂、猪肝提取物、人工肉类矫味剂、蜂蜜矫味剂等。该矫味剂不仅掩盖了多价酸的味道，而且掩盖了匹莫苯的味道。
根据本发明的固体制剂优选是片剂或颗粒制剂。根据本发明的颗粒制剂在下文中更详细地阐述。该固体制剂更优选可咀嚼。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其进一步包含一种或几种药物上可接受的赋形剂。根据本发明的赋形剂优选选自稀释剂、崩解剂、载体、粘合剂、流动调节剂、润滑剂及溶剂。技术熟练的人员已知及已发现适用于本发明固体制剂的任何其他赋形剂亦可包含于本发明固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practice of Pharmacy(2000).20th ed.Lippincott Williams & Wilkins Publishers，Philadelphia，US。该赋形剂更优选选自下列的载体/崩解剂乳糖、淀粉、纤维素、微晶纤维素及纤维素衍行物，例如，甲基纤维素等。技术熟练的人员已知且已发现适用于本发明固体制剂的任何其他载体可包含于本发明的固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practice of Pharmacy(2000).20th ed.Lippincott Williams &Wilkins Publishers，Philadelphia，US。
根据本发明的一种或几种粘合剂优选选自聚维酮(用作聚乙烯吡咯酮(Povidone)的同义词)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素、淀粉、明胶等。技术熟练的人员已知且已发现适用于本发明固体制剂的任何其他粘合剂亦可包含于本发明固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practice of Pharmacy(见上述引文)。
根据本发明的固体制剂亦可包含一种或几种选自下列的流动调节剂二氧化硅，优选胶体无水二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、滑石等。技术熟练的人员已知且已发现适用于本发明固体制剂的任何其他流动调节剂亦可包含于本发明固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practice ofPharmacy(见上述引文)。
根据本发明的固体制剂亦可包含一种或几种选自下列的崩解剂交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶凝淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等。技术熟练的人员已知且已发现适用于本发明固体制剂的任何其他崩解剂亦可包含于本发明固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practiceof Pharmacy(见上述引文)。
根据本发明的固体制剂亦可包含一种或几种选自下列的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油山嵛酸酯、聚乙二醇、硬脂酸、滑石等。技术熟练的人员已知且已发现适用于本发明固体制剂的任何其他润滑剂亦可包含于本发明固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practice ofPharmacy(见上述引文)。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该载体是淀粉及乳糖。本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该乳糖由粒径超过200微米的粗颗粒组成。本领域技术熟练的人员熟知其他合适乳糖类型及本发明载体，例如，粒径等于或小于200微米的精制乳糖或经喷雾干燥的乳糖。优选是由粒径超过200微米的粗颗粒组成的乳糖。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该淀粉或该多种淀粉选自天然淀粉、胶凝淀粉、部分胶凝淀粉、淀粉粉末、淀粉颗粒、经化学改进的淀粉及经物理改进的可溶胀淀粉。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该淀粉是玉米淀粉。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其包含0.5至20毫克的匹莫苯。更优选的固体制剂包含1至10毫克的匹莫苯。还更优选的固体制剂包含1.25至5毫克的匹莫苯。最优选的固体制剂包含1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克的匹莫苯。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其包含由1∶10至1∶40，优选是1∶20的匹莫苯柠檬酸酐构成的内容物。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于整个固体制剂的重量介于250至3000毫克之间，优选重量范围介于500毫克至2000毫克之间，且最优选重量是500毫克、1000毫克或2000毫克。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该固体制剂可通过包括下述步骤或由下述步骤组成的流化床制粒方法制备a)将如上所定义匹莫苯与粘合剂的水溶液喷洒于固体载体床上，该固体载体床包括一种或几种如上所定义的载体及/或赋形剂、矫味剂及柠檬酸酐，及b)干燥a)的混合物，及c)筛分b)的混合物并解聚集，及d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及e)向d)的混合物中加入润滑剂，及f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或g)将f)的最终颗粒压制成固体制剂。
若该固体制剂是颗粒，则省略步骤g)。若该固体制剂是片剂，则进行步骤g)。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该固体制剂通过包括下述步骤或由下述步骤组成的流化床制粒方法制备a)将匹莫苯与聚乙烯吡咯酮的水溶液及喷洒于固体载体床上，其中该固体载体床包含乳糖、淀粉、矫味剂及柠檬酸酐，及b)干燥a)的混合物，及c)筛分b)的混合物并解聚集，及d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及e)向d)的混合物中加入润滑剂，及f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或g)将f)的最终颗粒压制成固体制剂。
若该固体制剂是颗粒，则省略步骤g)。若该固体制剂是片剂，则进行步骤g)。
本发明优选是关于一通过上述方法所获得的颗粒状制剂，其可以颗粒形式或于将最终颗粒压制成片剂后以片剂给药。因此，根据本发明的固体制剂优选是颗粒(或多个该颗粒)或片剂。颗粒的给药可通过与食物混合或通过直接将颗粒施予动物(例如，在碗中)进行。颗粒形式的应用将容许根据动物体重个体给药匹莫苯。
根据本发明的片剂具有意想不到的优点。溶出曲线保证匹莫苯的立即释放。意想不到地，可证实当压制上述最终颗粒时，未观测到溶解特性降低。通过确保匹莫苯的立即释放曲线，待给药的药物量可尽可能保持较低，由此可改进安全曲线，特别是对于长期治疗而言。
而且，片剂的给药精确性极佳。这是由于下述事实依照本发明的制备方法，可获得匹莫苯内容物的极佳均匀性。而且，片剂可分成两半以给药每一片剂的一半剂量。与现有的明胶胶囊相比，可确保投药准确性及动物和动物主人二者的依从性。由于该药物是用于终生治疗给药，因此这是尤为重要的。
该片剂的适口性亦优良。给药本发明片剂的狗中，有90％以上自愿接受片剂，只要在碗中提供该片剂即可。与现有明胶胶囊相比，动物及动物主人二者的依从性明显改善。由于该药物是用于终生治疗给药，因此这是尤为重要的。
本发明优选亦是关于根据本发明的片剂，其特征在于该片剂在25℃及60％相对湿度下可保持稳定至少18个月。在该实施例中，试验参数测定在对于匹莫苯的降解、溶解、干燥损失、片剂的硬度及崩解中公开。本发明的片剂关于匹莫苯的降解、溶解、干燥损失、硬度及崩解在技术规格范围内。
本发明片剂的合适包装材料选自但不限于铝/铝泡罩、PVC/PVDC泡罩及HDPE(高密度聚乙烯瓶)。
本发明优选亦是关于根据本发明的片剂，其特征在于该片剂是椭圆形。对于此片剂，诸如抗碎强度、崩解、重量均匀性及内容物均匀性等特性皆可满足欧洲药典的要求(European Pharmacopoeia)(ISBN/ISSN 92-871-5106-7of 4thEdition 2004，Vol.4.8，European Directorate for the Quality of Medicines(EDQM)，European Pharmacopoeia，226 avenue de Colmar，F-67029 Strasbourg，France，http//www.pheur.org)及美国药典(United States Pharmacopoeia)(http//www.usp.org；in printUSP-NF，catalog No.2270001)。
本发明优选亦是关于固体制剂，且最优选是根据本发明的片剂，其特征在于该固体制剂或片剂包含0.5-20毫克匹莫苯，优选包含1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯，且进一步包含下述组分，优选由下述组分组成乳糖(以固体制剂/片剂的干重计，35-50％w/w)、玉米淀粉(25-50％w/w)、交联羧甲基纤维素钠(1-5％)、柠檬酸(2.5-10％w/w)、人工牛肉矫味剂(5-30％w/w)、聚维酮(1-5％w/w)、胶体无水二氧化硅(0.1-1，优选0.1-0.5％w/w)及硬脂酸镁(0.25-1.5％w/w)，其中匹莫苯的重量百分比优选含有约0.25％(w/w)，且包括匹莫苯在内的固体制剂所有组分的重量百分比总和是100％(w/w)。技术熟练的人员能够制备该固体制剂，优选片剂。因此，技术熟练的人员可了解，若乳糖量是32.625％(w/w)，则可在0.25％(w/w)匹莫苯中加入至多32.625％(w/w)玉米淀粉、4％(w/w)交联羧甲基纤维素钠、5％(w/w)柠檬酸、20％(w/w)人工牛肉矫味剂、4％(w/w)聚维酮、0.5％(w/w)无水二氧化硅、1％(w/w)硬脂酸镁。而且，技术熟练的人员亦可了解，若决定降低人工牛肉矫味剂的用量，例如，降至最低5％(w/w)，则可增加乳糖用量，例如，增至47.625％(w/w)。本发明亦是关于固体制剂，优选片剂，其包含约0.25％(w/w)匹莫苯及在上述规定范围内的该固体制剂，优选该片剂的任何上述其他组分，以使各制剂组分的重量总和是100％。
本发明亦是关于一固体制剂，优选片剂，其包含下列组分，优选由下列组分组成对于每400毫克的该固体制剂，优选片剂的总重量，1毫克匹莫苯、100-200毫克乳糖、100-200毫克玉米淀粉、4-20毫克交联羧甲基纤维素钠、10-40毫克无水柠檬酸、20-120毫克人工牛肉矫味剂、4-20毫克聚维酮、0.4-4毫克胶体无水二氧化硅及1-6毫克硬脂酸镁。根据本发明的另外的实施方案，该固体制剂，优选片剂，包含下列组分，优选由下列组分组成对于每400毫克的该固体制剂/片剂的总重量，1毫克匹莫苯、120-180毫克乳糖、120-180毫克玉米淀粉、8-18毫克交联羧甲基纤维素钠、15-30毫克无水柠檬酸、40-100毫克人工牛肉矫味剂、8-18毫克聚维酮、0.5-2毫克胶体无水二氧化硅及2-5毫克硬脂酸镁。例如，本发明是关于固体制剂，其包含对于每400毫克总重量，1毫克匹莫苯、20毫克无水柠檬酸、130.5毫克乳糖、130.5毫克玉米淀粉、16毫克聚维酮、16毫克交联羧甲基纤维素钠、80毫克人工牛肉矫味剂、4毫克硬脂酸镁及2毫克胶体无水二氧化硅。技术熟练的人员能够制备该固体制剂/片剂。技术熟练的人员亦应了解，可在上述给定范围内改变该固体制剂/片剂的每个组分的用量，只要对于每1毫克匹莫苯该固体制剂/片剂的总重量是400毫克。例如，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，乳糖的用量可是100、101、102、...、108、109、110等；111、112、...、118、119、120等；121、122、...、128、129、130等；131、132、...、138、139、140等；141、142、...、148、149、150等；151、152、...、158、159、160等；161、162、...、168、169、170等；171、172、...、178、179、180等；181、182、...、188、189、190等；191、192、...、198、199、200毫克。同样地，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，玉米淀粉的用量可是100、101、102、...、108、109、110等；111、112、...、118、119、120等；121、122、...、128、129、130等；131、132、...、138、139、140等；141、142、...、148、149、150等；151、152、...、158、159、160等；161、162、...、168、169、170等；171、172、...、178、179、180等；181、182、...、188、189、190等；191、192、...、198、199、200毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，无水柠檬酸的用量可是10、11、12、...、18、19、20等；21、22、...、28、29、30等；31、32、...、38、39、40毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，人工牛肉矫味剂的用量可是20、21、22、...、28、29、30等；31、32、...、38、39、40等；41、42、...、48、49、50等；51、52、...、58、59、60等；61、62、...、68、69、70等；71、72、...、78、79、80等；81、82、...、88、89、90等；91、92、...、98、99、100等；101、102、...、108、109、110等；111、112、...、118、119、120毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，聚维酮的用量可是4、5、6、...、8、9、10等；11、12、...、18、19、20毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，交联羧甲基纤维素钠的用量可是4、5、6、...、8、9、10等；11、12、...、18、19、20毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，硬脂酸镁的用量可是1.0、1.1、1.2、...、1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、...、2.8、2.9、3.0等；3.1、3.2、...、3.8、3.9、4.0等；4.0、4.1、4.2、...、4.8、4.9、5.0等；5.1、5.2、...、5.8、5.9、6.0毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，胶体无水二氧化硅的用量可是0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、...、1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、...、2.8、2.9、3.0等；3.1、3.2、...、3.8、3.9、4.0毫克。技术熟练的人员能够制备任何本发明的固体制剂，优选片剂。
在另一个重要实施方案中，本发明是关于包括下述步骤，优选地由下述步骤组成的流化床制粒方法a)将如上所定义匹莫苯与粘合剂的水溶液喷洒于固体载体床上，该固体载体床包含一种或几种如上所定义的载体及/或赋形剂、矫味剂及柠檬酸酐，及b)干燥a)的混合物，及c)筛分b)的混合物并解聚集，及d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及e)向d)的混合物中加入润滑剂，及f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或g)将f)的最终颗粒压制成固体制剂。
若该固体制剂是颗粒，则省略步骤g)。若该固体制剂是片剂，则进行步骤g)。
本发明优选是关于包括下述步骤，优选由下述步骤组成的流化床制粒方法a)将匹莫苯与聚维酮的水溶液喷洒于固体载体上，该固体载体包含乳糖、淀粉、矫味剂及柠檬酸酐，及b)干燥a)的混合物，及c)筛分b)的混合物并解聚集，及d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及e)向d)的混合物中加入润滑剂，及f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或g)将f)的最终颗粒压片。
若该固体制剂是颗粒，则省略步骤g)。若该固体制剂是片剂，则进行步骤g)。
另一个实施方案是用于预防及/或治疗其中强心药、降血压药及抗血栓形成药具有治疗效果的疾病的方法，该方法包括给药于有此治疗需要的哺乳动物治疗有效量的上文所公开的本发明固体制剂。优选是预防及/或治疗充血性心力衰竭的方法，其包括给药有此治疗需要的哺乳动物治疗有效量的上文所公开的本发明固体制剂。该方法最优选包括给药本发明片剂，其特征在于该片剂包含下列组分，优选由下列组分组成1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯，且进一步包含下列组分，优选由下列组分组成乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸(其优选含量为50毫克/克)、人工牛肉矫味剂、聚维酮、胶体无水二氧化硅及硬脂酸镁。亦优选，此治疗通过经口给药本发明固体制剂。
根据本发明的哺乳动物优选选自狗、猫及啮齿动物(例如，兔子)。
而且，本发明是关于制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭药物的方法，其特征在于使用根据本发明的固体制剂。本发明优选是关于制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭药物的方法，其特征在于使用片剂，该片剂由1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯组成，且进一步由乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、50毫克柠檬酸/克、人工牛肉矫味剂、聚维酮、胶体无水二氧化硅及硬脂酸镁组成。
而且，本发明是关于试剂盒，其包含固体制剂，优选本文所述的本发明片剂，及包装说明书或使用说明书，该说明书包含下列信息该固体制剂，优选该片剂，优选经口途径用于预防及/或治疗有此预防或治疗需要的哺乳动物(优选狗、猫或啮齿动物)的充血性心力衰竭。
实施例下述实施例用于进一步阐述本发明；但不应将这些实施例理解为限制本说明书所公开的本发明的范围。
实施例1组合物组合物A
组合物B
实施例2原料(01)匹莫苯作用 活性组分(02)柠檬酸酐＜200微米作用 稀释剂，崩解剂(03)淀粉作用 载体，崩解剂(04)乳糖(粗的)作用 载体，崩解剂(05)聚维酮作用 粘合剂(06)交联羧甲基纤维素钠作用 崩解剂(07)人工粉末状牛肉矫味剂作用 矫味剂(08)二氧化硅，胶体无水作用 流动调节剂，崩解剂(09)硬脂酸镁作用 润滑剂(10)纯水作用 溶剂实施例3产物说明外观褐色，椭圆形片剂，具有断纹。
实施例4制备方法
1批＝140000片剂(1.25毫克剂量)1批＝70000片剂(2.50毫克剂量)1批＝35000片剂(5.0毫克剂量)1.制粒在预筛选后转移于适当制粒机上(01)淀粉(例如，18目筛) 22.8375公斤(02)乳糖(例如，18目筛) 22.8375公斤(03)无水柠檬酸(例如，18目筛) 3.500公斤(04)交联羧甲基纤维素钠(例如，18目筛) 2.800公斤(05)人工牛肉矫味剂(例如，45目筛) 14.000公斤(05)聚乙烯吡咯酮(喷涂溶液) 2.800公斤(06)UDCG 115BS(喷涂液体) 0.175公斤在制粒机中预混合及制粒 68.950公斤纯水(例如，16.8公斤，范围12.0-18.0公斤)用作聚乙烯吡咯酮喷涂溶液及匹莫苯分散液的溶剂。
2.筛分筛分预混合料1. 68.950公斤68.950公斤3.最终混合加入(07)二氧化硅，胶体无水(例如，25目筛) 0.350公斤(08)硬脂酸镁(例如，25目筛) 0.700公斤在转鼓混合器中，混合经筛分的预混合料(2.)及该两种组分 70.000公斤70.000公斤4.压制使用旋转压片机，将最终混合物(3.)压制成500毫克、1000毫克、 70.000公斤2000毫克的片剂 70.000公斤
5.包装将该片剂转移于一适当容器中包装该片剂，例如通过在一适当机器内将片剂封入泡罩中。
实施例5工艺过程控制1.颗粒1.1外观 有白点的褐色颗粒1.2干燥失重 测定干燥失重例如HR73；3克/105℃/5分钟指标约3.0％容许限低于5.0％2.片剂2.1外观有白点的褐色椭圆形片剂，具有断纹2.2重量均匀性1)1.25毫克咀嚼片 平均重量475-525毫克2)2.5毫克咀嚼片 平均重量950-1050毫克3)5毫克咀嚼片平均重量1900-2100毫克2.3硬度测定硬度1)1.25毫克 指标140N容许范围60-250N2)2.5毫克指标160N容许范围60-250N3)5.0毫克指标190N容许范围60-300N2.4崩解时间根据USP/EP测定崩解时间容许范围≤15分钟，37℃用水，盘实施例6适口性研究进行关于含匹莫苯片剂的适口性研究。在四天的时间内，将两种产物分别给予自愿摄取食物的20只或10只狗。例如，检查下述含有5毫克/500
毫克活性组分的制剂
在Ch.010123的状况下，与呈颗粒状形式的相同的制剂竞争，观测到在40次可能机会中有36次的自愿摄食(即，当在10天内给予10只狗时)。这相当于90.0％的接受率。
在Ch.010122的状况下，与含有30％矫味剂的等量呈颗粒状形式的制剂竞争，观测到在40次可能机会中有31次自愿摄食。这相当于77.5％的接受率。
实施例7溶出曲线本发明片剂的典型溶出曲线的实施例如图3中所公开。
溶出曲线，匹莫苯1.25毫克片剂显示平均值的95％置信区间USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0比较于40℃/75％下在HDPE瓶中存储1及6个月的片剂的溶出曲线批号PB020049本发明片剂的典型溶出曲线的实施例如图4中所公开。
溶出曲线，匹莫苯1.25毫克片剂显示平均值的95％置信区间USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0，比较于25℃/60％下在敞口玻璃瓶中存储12天的片剂的溶出曲线批号PB010080溶出曲线，匹莫苯1.25毫克片剂制备变量不同压制力
本发明片剂的典型溶出曲线的实施例如图5中所公开。
溶出曲线，匹莫苯2.5毫克片剂显示平均值的95％置信区间USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0，比较于40℃/75％下在Alu-Alu泡罩中存储3及6个月的片剂的溶出曲线批号PB010076本发明片剂的典型溶出曲线的实施例如图6中所公开。
溶出曲线，匹莫苯5.0毫克片剂显示平均值的95％置信区间USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0，比较于40℃/75％下在HDPE瓶中存储6个月的片剂的溶出曲线批号PB020059本发明片剂的典型溶出曲线的实施例是如图7中所公开。
溶出曲线，匹莫苯5.0毫克片剂显示平均值的95％置信区间USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0制备变量不同压制力批号PB020205
稳定性研究中所用各匹莫苯咀嚼片批次的分析结果
n.d.＝未测定出实施例8含量均匀性样品取自压片前的最终混合物及压片过程二者。下述结果证实匹莫苯含量的均匀性。
混合物均匀性
过程均匀性
实施例9破碎片剂的准确性根据本发明的片剂是破碎片剂含量均匀性测试的一部分。在压片过程开始时、中间及结束时选取10个片剂，并分裂成两半。测定匹莫苯含量。
实施例1024个月后稳定性数据(溶出/匹莫苯测定/匹莫苯降解)
权利要求
1.固体制剂，其包含匹莫苯或其药物上可接受的盐及适于小动物的矫味剂，该匹莫苯或其药物上可接受的盐均匀分散于选自醋酸、酒石酸或其酸酐的多价酸中。
2.根据权利要求1的固体制剂，还包含药物上可接受的载体及/或赋形剂。
3.根据权利要求1或2的固体制剂，其特征在于该载体及/或赋形剂选自稀释剂、崩解剂、载体、粘合剂、流动调节剂、润滑剂及溶剂。
4.根据权利要求1-3任一项的固体制剂，其特征在于该载体是淀粉及乳糖。
5.根据权利要求1-4任一项的固体制剂，其特征在于该淀粉或该多种淀粉选自天然淀粉、胶凝淀粉、部分胶凝淀粉、淀粉粉末、淀粉颗粒、经化学改进的淀粉及经物理改进的可溶胀淀粉。
6.根据权利要求1-5任一项的固体制剂，其特征在于该淀粉是玉米淀粉。
7.根据权利要求1-6任一项的固体制剂，其特征在于该乳糖由粒径超过200微米的粗颗粒组成。
8.根据权利要求1-7任一项的固体制剂，其包含0.5至20毫克的匹莫苯。
9.根据权利要求1-8任一项的固体制剂，其包含选自1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯的剂量。
10.根据权利要求1-9任一项的固体制剂，其特征在于该整个固体制剂重量在250至3000毫克的范围内。
11.根据权利要求1-11任一项的固体制剂，其特征在于该固体制剂或片剂由1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯组成，且进一步由乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、50毫克/克柠檬酸、人工牛肉矫味剂、聚维酮(polyvidone)、胶体无水二氧化硅及硬脂酸镁组成。
12.根据权利要求1-11任一项的固体制剂，其特征在于该固体制剂是片剂或颗粒剂。
13.流化床制粒方法，其包括下述步骤a)将匹莫苯与粘合剂的水溶液喷洒于固体载体上，该固体载体包含一种或几种载体及/或赋形剂、矫味剂及柠檬酸酐，及b)干燥a)的混合物，及c)筛分b)的混合物并解聚集，及d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及e)向d)的混合物中加入润滑剂，及f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或g)将f)的最终颗粒压片。
14.根据权利要求13的流化床制粒方法，其包括下述步骤a)将匹莫苯及聚维酮的水溶液喷洒于固体载体上，该固体载体包含乳糖、淀粉、矫味剂及柠檬酸酐，及b)干燥a)的混合物，及c)筛分b)的混合物并解聚集，及d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及e)向d)的混合物中加入润滑剂，及f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或g)将f)的最终颗粒压片。
15.制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭药物的方法，其特征在于使用根据权利要求1-12任一项的固体制剂。
16.试剂盒，其包含根据权利要求1-12任一项的固体制剂及包装说明书或使用说明书，该说明书包括该制剂用于预防及/或治疗有此预防或治疗需要的哺乳动物的充血性心力衰竭的信息。
全文摘要
本发明是关于包含作为药物活性化合物的匹莫苯的新固体制剂及用于制备该固体制剂的方法。本发明亦是关于制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭的药物的方法，其中使用根据本发明的固体制剂。
文档编号A61K31/501GK1929821SQ200580007587
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月1日 优先权日2004年3月8日
发明者马丁·A·富尔格, 伯恩哈德·哈塞尔, 斯蒂芬·亨克, 詹斯·施梅尔兹 申请人:贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司