专利名称：包含苯并二氮杂衍生物和rsv融合蛋白抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列抗病毒的苯并二氮杂衍生物。特别地，本发明涉及一系列苯并二氮杂衍生物，其与RSV融合蛋白抑制剂相互作用以提供在治疗或预防RSV感染中的加合或协同治疗效果。
呼吸系统合胞病毒(RSV)是所有年龄患者呼吸疾病的主要原因。在成人中，其倾向于引发轻度感冒症状。在学龄儿童中，其可引发感冒和支气管咳嗽。在婴儿和和学步儿童中，其可引发细支气管炎(肺小气道炎症)或肺炎。已经发现其是学龄前儿童中耳感染(中耳炎)的常见原因。在一岁以内的RSV感染已经涉及于童年期哮喘的形成。
目前的抗RSV治疗包括使用RSV单克隆抗体，称为帕利珠单抗(palivizumab)。这类帕利珠单抗的使用是预防性而非治疗性地治疗RSV。然而，尽管这种抗体通常有效，但价格昂贵。事实上，其费用意味着其对许多需要抗RSV治疗的患者是难以获得的。因此，迫切需要现有抗RSV治疗的有效替代品。
通过抑制RSV融合(F)蛋白以抑制RSV复制的小化合物可阻断病毒进入宿主细胞以及经由合胞体形成离开宿主细胞。尽管已经显示这些化合物是高效的，但是RSV通过F蛋白突变，而迅速形成对这些化合物的抗性(Morton，C.J.等，2003.Virology 311，275-288)。
2003年9月20日申请的PCT/GB03/04050公开了一系列可抑制RSV复制的苯并二氮杂衍生物。连续传代试验已经表明对这些抑制剂的抗性的形成缓慢，抗性突变体的序列未显示任何F蛋白的显著改变。因此可以认为，这些苯并二氮杂类具有一种共同的新的作用方式，其不涉及F-蛋白抑制。
现已令人惊讶地显示(a)RSV融合蛋白抑制剂和(b)抗RSV苯并二氮杂类的组合具有高度的抗RSV活性。已发现组分(a)和组分(b)具有至少加合作用。此外，本发明还发现两种组分以协同方式相互作用，以提供高于单个组分效果加合的联合效果。
因此，在第一种实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和(a)RSV融合蛋白抑制剂；和(b)能够抑制RSV复制的苯并二氮杂衍生物。
本发明发现，组分(a)和(b)具有至少加合作用。当然，协同和加合的概念是药理学领域众所周知的。因此，可以明确的是，治疗上有用的加合组合是其中组合的效果高于与混合物中浓度相同的单个组分所产生的较大效果的组合。因此，在本发明中，给定的含有x重量％的组分(a)和y重量％的组分(b)的制剂的活性至少与含有作为单独活性成分的x重量％组分(a)或y重量％组分(b)的制剂的活性相同。
在这类加合组合中，活性成分通常通过不同的生理途径发挥作用。例如，在本发明中，组分(a)和组分(b)被认为抑制分别的RSV蛋白。加合组合在治疗上是有用的，因为它可使用较低浓度的每种活性成分获得治疗有用效果。这使得于药物的副作用降到最低。因此，加合组合可以配制成每种活性成分存在的浓度为细胞而不是靶疾病细胞中的亚临床水平。尽管如此，在对两种成分都应答的靶细胞中，加合组合在治疗上是有效的。
对于组分(a)，RSV蛋白融合抑制剂可通过包括以下的测定法进行鉴定(a)用十八烷基罗丹明染料(R18)标记RSV；(b)将标记的病毒与接种在6孔板中的Hep-2细胞于4℃预孵育1小时；(c)除去未附着的病毒；(d)加入候选的融合蛋白抑制剂；(e)将6孔板在37℃孵育1小时；和(f)测定荧光的增加，通常使用荧光显微镜。
在上述测定法中，任何荧光增加表明存在融合事件。因此，如果未检测到荧光增加，则达到100％抑制。如果荧光的增加等于其中在步骤(d)中使用生长培养基和溶剂对照(例如含10％胎牛血清和DMSO)代替候选融合蛋白抑制剂的相应测定法中所观察到的增加，则获得0％抑制。因此，用候选融合蛋白抑制剂所获得的％抑制可以通过定量评估步骤(f)中的荧光来确定。
这里所使用的组分(a)是如上述测定法所测定获得至少10％、更通常至少30％、优选至少50％且更优选至少75％的RSV融合蛋白抑制的化合物。
一般地，组分(a)是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐 其中-X为直接链接或C1-6烷基；所述C1-6烷基任选被卤素、氧代、氰基、羟基、OCOR4或S(O)n-C1-6烷基取代；-Y为R4、NR4R5、NCOR4、＝N-OR4、-CONHR4、COOR4、-OR4、芳基、杂芳基、环基或杂环基，其中R4和R5为H或C1-6烷基；-Z为CR6R7，其中R6和R7独立地为H，或直链、支链或环状C1-6烷基；-n为1-2；-R1为CONR4R5、CO2R4或C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选被OR4或NR8R9取代；-R8和R9各自独立地为H、C1-6烷基、SO2R5、CO2R4或COR4；-R2选自NH2、CONR6R7、杂芳基、C2-6链烯基、CO2R4、N＝CPh2、C(＝NH)NH2和C1-6烷基；所述烷基任选被选自下列的成员取代卤素、CN、NR10R11、OSO2R4和OR4；-R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、CO2R4、COR4和SO2R4；-R3选自(1)CO2R9；(2)任选被CN、OR4或NR6R7取代的C1-6烷基；和(3)被CN取代的C2-6链烯基；-Q为选自下组的成员 A为C或N，任选被H、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、氰基-C1-6烷基、CO2R4、芳基、苄基氨基羰基(benzoaminocarbonyl)、羟基苄基、SO2NR4R5或C3-6环烷基取代。当A为碳原子时，其还可以任选被O或S通过双键取代；B为C或N；当B为C时，其可任选被H、C1-6烷基、NO2、CN、卤素、COR4、COOR4、CONHR4C(＝NH)NH2或C(＝NOH)NH2取代。
一般地，R1、R2和R3中至少两个为氢，另一个为氢或-C(NH)-NH2。优选地，R1、R2和R3均为氢。
一般地，-X-Y为H，或X为C1-6亚烷基，其未被取代或被羟基取代，Y为H、OH、CN、-NR′R″、-COR′、-SO2R′或苯基，其中R′和R″相同或不同并表示C1-C4烷基。
一般地，Z为-CH2-。
一般地，Q为如下部分 其中B为-CH-或-N-，A1为-C(O)-或-NH-，A2为-CH2-、-CHR′-或-NR″-，其中R′为卤素原子，R″代表氢原子或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-N(C1-C6烷基)2或-(CO-NH)a-(C1-C4烷基)-苯基，其中a为0或1，该基团未被取代或被羟基或氰基取代基取代。
特别优选的本发明化合物为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐
其中，-B、X和Y如以上式(I)中所述，-D为环丙基、乙基、4-氰基丁基、异丙烯基、甲基磺酰基、二甲基氨磺酰基、苄基氨基氨甲酰基或对羟基苄基。
组分(a)还可以是式(II)化合物或其药学上可接受的盐 其中-L1为-CH2-或-CHR2-CO-；-X各自相同或不同，为CH或N；-R1各自相同或不同，为C1-6烷基、卤素、羟基、苯基或(CH2)m＝NH2；-n为1或2；-R2为C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-苯基；-R3为C1-6烷基；-L2为-CH2-或-NH-；-Y为C1-6烷基或C1-6链烯基；-Z为H、N(R4)2、-C(＝O)-R5、-C(＝CH2)-R5、-CH(OH)-R5、-CH(CH3)-R5、-CH(OCH3)-R5；-R4各自相同或不同，为H、C1-6烷基；-R5为C1-6烷基-羰基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基；和
-m＝1-6为避免疑问，当L为-CHR2-CO-时，羰基与苯基或吡啶基部分相连。
一般地，L1为-CH2-。
一般地，L2为-NH-。
一般地，R1为甲基或羟基。一般地，n为2。一般地，R1各不相同。
一般地，Y为C1-C4烷基。
一般地，Z为-NH2。
其它优选的式(II)化合物未下式化合物 其中-X为C或N；-R1为C1-6烷基、卤素、苯基或(CH2)m＝NH2；-R2为C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-苯基；-R3为C1-6烷基；-Y为C1-6烷基或C1-6链烯基；-Z为H、NR4、-C(＝O)-R5、-C(＝CH2)-R5、-CH(OH)-R5、-CH(CH3)-R5、-CH(OCH3)-R5；-R4为H、C1-6烷基；-R5为C1-6烷基-羰基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基；-m＝1-6。
组分(a)还可以是式(III)化合物或其药学上可接受的盐
其中，-X为-N＝C-或-CH＝CH-；-R1为H、羟基、烷基、卤素、硝基或烷氧基；所述烷氧基任选被羧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或乙酰氨基单取代；-R2为吡唑基、三唑基或四唑基，任选被氨基或烷基取代。组分(a)还可以是式(IV)化合物或其药学上可接受的盐 式(IV)化合物为4，4′-二-(4，6-二-{3-[二-(2-氨甲酰基-乙基)-氨磺酰基]-苯基氨基}-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-联苯基-2，2′-二磺酸。
优选地，组分(a)为1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]]乙基}-二乙胺；{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲胺；1-异丙烯基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(4-羟基bb苄基)-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-异丙烯基-3-[1-(3-氧代-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；7-[2-(3-异丙烯基-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-庚腈；5-{3-[1-(3-甲烷磺酰基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-戊腈；3-[-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸苄基酰胺；1-甲磺酰基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3--二氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺；1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；二(5-脒基-2-苯并咪唑)-甲烷；2-{2-[1-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇；或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中，组合物含有如上所述的RSV融合抑制剂和通过实施例8的方法可确定具有抗-RSV活性的苯并二氮杂类。
通常，组分(b)为式(V)化合物或其药学上可接受的盐，
其中-R1表示C1-6烷基、芳基或杂芳基；-R2表示氢或C1-6烷基；-R3各自相同或不同，表示卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′、-S(O)NR′R″或-S(O)2NR′R″，其中R′和R″各自相同或不同，表示氢或C1-6烷基；-n为0至3；-R4表示氢或C1-6烷基；-X表示-CO-、-CO-NR′-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R′为氢或C1-6烷基；和-R5表示芳基、杂芳基或杂环基，其被C1-C6羟基烷基或-(C1-C4烷基)-X1-(C1-C4烷基)-X2-(C1-C4烷基)取代，其中X1表示-O-、-S-或-NR′-，其中R′表示H或C1-C4烷基，X2表示-CO-、-SO-或-SO2-，或者R5表示-A1-Y-A2，其中-A1为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；-Y表示直接的键或C1-C4亚烷基、-SO2-、-CO-、-O-、-S-或-NR′-部分，其中R′为C1-C6烷基；和-A2为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基。
这里所使用的C1-6烷基或部分为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或部分，如C1-4烷基或部分。C1-4烷基或部分的实例包括甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基和t-丁基。为避免疑义，当基团中存在两个烷基部分时，烷基部分可以相同或不同。
这里所使用的羟基烷基是被一个或多个羟基取代的通常所述的烷基。通常，其被一个、两个或三个羟基取代。优选地，其被单一羟基取代。优选的羟基烷基为-CH2-OH。
这里所使用的酰基为C2-7酰基，如-CO-R基团，其中R为所述的C1-6烷基。
这里所使用的芳基通常为C6-10芳基，如苯基或萘基。优选苯基。芳基可以是未取代的或在任何位置被取代。通常，其携带0、1、2或3个取代基。
芳基上适合的取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、氨甲酰基、单(C1-6烷基)氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中R′和R″各自相同或不同，表示氢或C1-6烷基。
芳基上优选的取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-S(O)R′、-S(O)2R′和-S(O)2R′R″，其中R′和R″各自相同或不同，表示氢基或C1-4烷基。
特别优选的取代基包括氟、氯、溴、碘、氰基、C1-4烷基、C2-4酰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、单(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、-CO2R′、-S(O)2R′和-S(O)2NH2，其中R′表示C1-2烷基。最优选的取代基是氯、氟、氰基、C1-C4烷基和C1-4卤代烷基。
这里所使用的对芳基的称谓包括稠合环系，其中，芳基稠合于单环碳环基、杂环基或杂芳基或稠合于稠合基团，该稠合基团是于苯基稠合的单环碳环基、杂环基或杂芳基。通常，所述稠合环系是其中芳基稠合于单环碳环基、杂环基或杂芳基的系统。
优选的这类稠合环系是其中芳基稠合于单环杂环基或杂芳基或稠合于与苯环稠合的单环碳环基的那些，特别是其中芳基稠合于杂环基或杂芳基的那些。这些稠合环系的实例是其中苯环稠合于噻吩基或稠合于四氢呋喃基以形成苯并噻吩基或二氢苯并呋喃基的基团。这类稠合环的进一步实例为其中苯环与二噁烷基、吡咯基或2，3-二氢茚-1-酮基稠合以形成苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、吲哚基或9H-芴-9-酮基的基团。然而，最优选的是，这里使用的芳基不与单环碳环基、杂环基或杂芳基或所述稠合基团稠合。
这里所使用的碳环基团为非芳族的饱和或不饱和单环烃环，通常具有3-6个碳原子。优选其为具有3-6个碳原子的饱和烃环(即环烷基)。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选环丙基、环戊基或环己基，最优选环丙基。环烷基可以是未取代的或在任意位置被取代。通常其携带0、1、2或3个取代基。
碳环基团上的合适的取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、氨甲酰基、单(C1-6烷基)氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中R′和R″各自相同或不同，代表氢或C1-6烷基。
碳环基团上优选的取代基包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基和氧代。特别优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、硝基和氧代。最优选的碳环基团是未被取代的。
这里使用的杂环基团为非芳族饱和或不饱和碳环，通常具有5-10个碳原子，其中1个或多个、例如1个、2个、或3个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代。优选饱和的杂环基。实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧戊烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、二噁烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基和噻噁烷基(thioxanyl)。进一步的实例包括二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、噁唑烷基、四氢噻喃基和二硫杂环己烷基(dithianyl)。优选哌嗪基、哌啶基、硫吗啉基、咪唑烷基和吗啉基。
这里所使用的对杂环基的称谓包括其中杂环基与苯基稠合的稠合环系。优选的这类稠合环系为其中5-至6-元杂环基与苯基稠合的那些。这类稠合环系的实例为其中1H-咪唑-2(3H)-酮基或咪唑烷-2-酮基与苯环或吡啶环稠合以例如形成1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮基的基团。但是，最优选地，杂环基为单环。
杂环基可以是未取代的或在任意位置被取代。通常，其携带0、1或2个取代基。
杂环基上合适的取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、氨甲酰基、单(C1-6烷基)氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中R′和R″各自相同或不同，表示氢或C1-6烷基。
杂环基上优选的取代基包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基和氧代。特别优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、硝基和氧代。最优选地，杂环基未被取代或被1或2个C1-2烷基或氧代取代。取代的杂环基的实例为S，S-二氧代硫吗啉基。
这里所使用的卤素通常为氯、氟、溴或碘。优选氯、氟或溴。更优选氯或氟。
这里所使用的烷氧基通常为与氧原子连接的所述烷基。烷硫基通常为与硫基连接的所述烷基。卤代烷基或卤代烷氧基通常为被一个或多个所述卤原子取代的所述烷基或烷氧基。通常，其被1、2或3个所述卤原子取代。优选的卤代烷基或卤代烷氧基包括全卤代烷基和全卤代烷氧基，例如-CX3和-OCX3，其中X为所述卤原子，例如氯或氟。特别优选的卤代烷基为-CF3和-CCl3。特别优选的卤代烷氧基为-OCF3和-OCCl3。
这里所使用的杂芳基通常为5-至10-元芳环，如5-或6-元环，含有至少一个选自O、S和N的杂原子，如1、2或3个杂原子。实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基。进一步的实例包括噁唑基和异噻唑基。优选的杂芳基为吡啶基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基和吡唑基。
这里使用的对杂芳基的称谓包括稠合环系，其中杂芳基与苯基稠合或与单环杂环基稠合。优选的这类稠合环系为其中5-至6-元杂芳基团稠合于苯基或稠合于5-至6-元杂基团的那些。这类稠合环系的实例为苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基和1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮部分。最优选地，所述稠合环系是1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮部分。
杂芳基可以是未取代的或在任意位置被取代。通常，其携带0、1、2或3个取代基。
杂芳基上合适的取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、氨甲酰基、单(C1-6烷基)氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中R′和R″各自相同或不同，表示氢或C1-6烷基。
杂芳基上优选的取代基包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基。特别优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和硝基。最优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-2烷基和C1-2卤代烷基。
当式(V)中的R1为芳基或杂芳基时，其通常为未取代的或被1、2或3个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。优选地，其未被取代或被一个或两个选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基的取代基取代。更优选地，其为未取代或被单个的氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤代烷基或C1-2卤代烷氧基取代。
通常，式(V)中的R1为C1-6烷基或芳基。优选地，R1为C1-2烷基或芳基。更优选地，R1为C1-2烷基或苯基。更优选地，R1为未取代的苯基。
通常，式(V)中的R2为氢或C1-4烷基。优选地，R2为氢。
通常，式(V)中的R3为卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、单(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基。优选地，R3为氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基、氨基、单(C1-2烷基)氨基或二(C1-2烷基)氨基。更优选地，R3为甲基、三氟甲基、氟、氯或溴。最优选地，R3为甲基或氯。
通常，式(V)中的n为0、1或2。优选地，n为0或1。最优选地，n为0。
通常，式(V)中的R4为氢或C1-4烷基。优选地，R4为氢或C1-2烷基。更优选地，R4为氢或甲基。最优选地，R4为氢。
通常，式(V)中的X为-CO-、-S(O)2-或-CO-NR′-，其中R′表示氢或C1-C2烷基。优选地，X为-CO-或-CO-NR′-。
当式(V)中的R5为杂环基或杂环基，被C1-C6羟基烷基或-(C1-C4烷基)-X1-(C1-C4烷基)-X2-(C1-C4烷基)基团取代时，杂环基或杂芳基通常为5-或6-元环。优选地，其为5-或6-元杂芳基，例如呋喃基。
通常，式(V)中的C1-C6羟基烷基为-CH2-OH基团。通常，式(V)中的X1为-NR′-，其中R′为氢或C1-C2烷基。通常，式(V)中的X2为-S(O)2-。
通常，式(V)中的A1为芳基或杂芳基。优选地，A1为单环芳基或杂芳基、萘基或与单环氧代取代的杂环基稠合的杂芳基。更优选地，A1为苯基、单环5-或6-元杂芳基或与单环氧代取代的5-至6-元杂环基(如氧代取代的咪唑烷基团)稠合的5-至6-元杂芳基。最优选地，A1为苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基或1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-(3H)-酮部分。
通常，式(V)中的A1部分为未取代的，或被1或2个选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。优选地，取代基选自卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2烷氧基。
通常，式(V)中的Y表示直接的键、C1-C2亚烷基、-SO2-或-O-。
通常，式(V)中的A2为苯基、5-至6-元杂芳基、5-至6-元杂环基或C3-C6环烷基。优选地，A2为哌嗪基、吡啶基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、环丙基或苯基。
通常，当式(V)中的A2为杂环基时，它通过氮原子与Y部分连接。
通常，式(V)中的A2部分为未取代的，或被1或2个取代基取代，当A2为杂芳基或芳基时，取代基选自C1-C4烷基和卤素，当A2为碳环或杂环基团时，取代基选自C1-C4烷基、卤素和氧代基。
最优选地，式(V)中的A2为哌嗪基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、环丙基、苯基或S，S-二氧代硫吗啉代基团，该基团未被取代或被C1-C2烷基取代。
优选的式(V)化合物中-R1为C1-6烷基或芳基；-R2为氢或C1-4烷基；-R3为卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、单(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基，或者优选地，R3为氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基、氨基、单(C1-2烷基)氨基或二(C1-2烷基)氨基；-n为0、1或2；-R4为氢或C1-4烷基；-X为-CO-、-CO-NR′或-S(O)2-，其中R′为氢或C1-2烷基；和-R5为5-或6-元杂环基或杂芳基环，其被C1-C6羟基烷基或-(C1-C4烷基)-X1-(C1-C4烷基)-X2-(C1-C4烷基)基团取代，其中X1和X2如上所定义，或者R5表示-A1-Y-A2，其中-A1为芳基或杂芳基；
-Y为直接的键、C1-C2亚烷基、-SO2-或-O-；和-A2为芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，R1基团中的芳基部分未被取代，或被选自以下的1、2或3个取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基，A1部分未被取代，或被选自以下的1或2个取代基取代卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；和A2部分未被取代，或被1或2个取代基取代，当A2为杂芳基或芳基时，取代基选自C1-C4烷基和卤素，当A2为碳环基或杂环基时，取代基选自C1-C4烷基、卤素和氧代基。
进一步优选的式(V)化合物中-R1为C1-2烷基或苯基；-R2为氢或C1-4烷基；-R3为甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；-n为0或1；-R4为氢或C1-2烷基；-X为-CO-、-CO-NR′-或-S(O)2，其中R′为氢或C1-2烷基；和-R5为5-或6-元杂环或杂芳环，其被C1-C6羟基烷基或-(C1-C4烷基)-NR’-(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)基团取代，其中R’为氢或C1-C2烷基，或者R5代表-A1-Y-A2，其中-A1为苯基、单环5-或6-元杂芳基或与单环氧代取代的5-至6-元杂环基稠合的5-或6-元杂芳基；-Y表示直接的键、C1-C2亚烷基、-SO2-或-O-；和-A2为苯基、5-至6-元杂芳基、5-至6-元杂环基或C3-C6环烷基，R1基团中的苯基部分未被取代，或被选自下列的1或2个取代基取代氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基。
A1部分未被取代，或被选自下列的1或2个取代基取代卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；和A2部分未被取代，或被1或2个取代基取代，当A2为杂环基或环烷基时，取代基选自C1-C4烷基，卤素和氧代基，当A2为苯基或杂芳基时，取代基选自C1-C4烷基和卤素。
特别优选的本发明化合物为式(Va)化合物及其药学上可接受的盐。
其中-X为-CO-或-CO-NH-；和-R5为5-至6-元杂芳基，例如呋喃基，它被-CH2-OH或-(C1-C4烷基)-N(CH3)-(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)取代，或者R5表示-A1-Y-A2，其中-A1为苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基或1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-(3H)-酮部分，其未被取代或被1或2个选自卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代；-Y为直接的键、C1-C2亚烷基、-SO2-或-O-；和-A2为哌嗪基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、环丙基、苯基或S，S-二氧代-硫吗啉代基团，该基团未被取代或被C1-C2烷基取代。
在式(Va)化合物中，通常n为0，R4为氢。优选地，式(Va)化合物中，A1为未被取代或被氯原子取代的呋喃基或苯基。优选地，Y为直接的键或亚甲基。优选的A2为吗啉代或S，S-二氧代-硫吗啉代基团。
含有一个或多个手性中心的式(V)化合物可以以对映异构或非对映异构纯的形式使用，或者以异构体混合物的形式使用。为避免疑义，这里所描绘的化学结构打算包括所示化合物的所有立体异构体，包括外消旋和非外消旋混合物和纯对映体和/或非对映异构体。
优选的式(V)化合物为光学活性异构体。因此，例如，仅含有一个手性中心的优选的式(V)化合物包括基本上纯形式的R对映体、基本上纯形式的S对映体和含有过量R对映体或过量S对映体的对映体混合物。为避免疑义，如果需要的话，式(V)化合物可以以溶剂化物的形式使用。
这里使用的药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，有机酸，如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙碘酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)的氢氧化物，以及有机碱，如烷胺、芳烷胺或杂环胺。
特别优选的式(V)化合物包括6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺；3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-甲酸(2-氧化-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氧-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基-苯甲酰胺；(S)-2-氯-4-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)苯甲酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-氟-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基-苯甲酰胺；(S)-5-氯-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氧-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)苯甲酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-5-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)苯甲酰胺；(S)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基-酰胺；
(S)-5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基-酰胺；(S)-5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)酰胺；(S)-5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)酰胺；(S)-4-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-哌啶-1-基-苯甲酰胺；(S)-4-氟-2-吗啉代-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-4-氰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺；(S)-4-氰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-哌啶-1-基-苯甲酰胺；(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯甲酰胺；(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-哌啶-1-基-4-三氟甲基-苯甲酰胺；(S)-2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；(S)-2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；(S)-2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺；
(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-2-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-6-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-2-氯-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-3-(哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰胺；(S)-3-(吗啉-4-磺酰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-5-羟基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-2-氯-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-2-氯-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；
(S)-5-{[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-4-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-5-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-2-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-3-吗啉-4-基甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-5-吗啉-4-基甲基-异噁唑-3-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-3-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-呋喃-3-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-6-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺；(S)-3-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-5-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；
(S)-5-苯基-噁唑-4-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；1-(2-氧代-5-苯基-2，3--二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲；以上任意化合物的N-氧化物；或其药学上可接受的盐。
式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物为已知化合物。例如它们已公开在WO00/195910、WO00/004900、WO03/053344、US-A-4324794和WO01/00612中，而且可以通过这些文献公开的方法制备。
WO00/195910、WO 00/004900、WO 03/053344、US-A-4324794和WO01/00612引入本文作为参考。在这些文献中所公开的作为融合抑制剂的任一化合物可用于本发明。
式(V)化合物可以如下制备在Dean-Stark条件下，使乙醛酸(HCO-CO2H)、苯并三唑和适合的氨基甲酸苄基酯在甲苯中回流而反应，得到关键的式(II’)的被保护的氨基酸， 然后，将由此获得的式(II′)氨基酸与适合的氯化剂如草酰氯反应，继之以与式(III′)的2-氨基苯甲酮反应， 得到式(IV′)的中间体酰胺
它无需表征。
然后，式(IV′)化合物可经历氨解作用，继之以在含有乙酸铵的乙酸中进行环闭合，得到被保护的式(V′)的苯(并)二氮杂， 然后，式(V′)化合物可以利用溴化氢在乙酸中脱保护，生成脱保护的式(VI′)的胺， 其中X为-CO-或-CO-NR′的式(V)化合物可以如下制备使如上所定义的式(VI′)化合物与酸酐在适合的溶剂、优选吡啶中在环境温度反应，或与酰氯在存在碱的适合的溶剂中、优选在THF中于环境温度下与所存在的三乙胺反应。作为替代选择，化合物可以如下制备使式(VI′)化合物与酸在适合的溶剂中、在碱和偶联剂存在下、优选在THF中于环境温度下与三乙胺和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)反应。
如果使用的酰氯为氨基碳酰氯，则式(V)化合物为脲。在X部分的R′为氢的情况下，这类化合物也可以通过使式(VI′)化合物与异氰酸盐(酯)反应制备。该反应优选在THF中、室温进行。作为替代选择，异氰酸盐(酯)可以由相应的胺和光气、在碱、通常三乙胺存在下在THF中原位制备。当然，其中R′不为氢原子的化合物可通过使相应的其中R′为氢的化合物与适合的烷化剂反应来制备，所述烷化剂如L-(C1-C6烷基)，其中L为离去基团，例如氯。
其中X为-S(O)2-的式(V)化合物可以通过式(VI′)化合物与适合的磺酰氯的反应制备。类似地，其中X为-S(O)-的式(V)化合物可以通过式(VI′)化合物与适合的亚磺酰氯的反应制备。
在制备苯(并)二氮杂骨架时，如果可能，可以使用市售可得的式(III′)氨基苯甲酮化合物。市售不可得的式(III′)化合物可用已知方法制备，例如通过式(VII′)的Weinreb型酰胺与R′-Li基团或Grignard试剂如R′-MgBr反应来制备。
优选的该反应在THF中于-100℃进行。
式(VII′)化合物为已知化合物或者可以通过类似于已知的方法制备。例如，它们可以由式(VIII′)的靛红酸酐与N，O-二甲基羟胺在标准反应条件下反应来制备。
式(II′)、(III′)、(VII′)和(VIII′)的原料为已知化合物，或者可以类似于已知方法制备。
由此获得的式(V)化合物的进一步合成操作可以通过常规方法进行，从而得到其他式(V)化合物。式(V)的苯(并)二氮杂可以通过用适当的酸或碱处理而成盐。
尽管对所要求保护的式(V)化合物所描述的路线为实验室级别的制备提供了足够的合成法，仍然寻求能够作为生产路线的替代路线。在两者中使用同样的原料(2-氨基-苯甲酮)(1)，但在替代路线中，苯(并)二氮杂环系是通过最初与溴乙酰溴(或相当的试剂)反应、继之以用氨环闭合来形成。这些反应在适合的溶剂如二氯甲烷中、在适合的温度下进行，适合的温度范围可为-20至150℃。为了保护NH官能团，使在此阶段未取代的苯(并)二氮杂与碱和烷化剂反应。例如含氢化钠的DMF、再加入4-甲氧基-苄基氯化物，生成下文所示的中间体(2)。该物质与碱(如叔丁醇钾)在适合的溶剂(如THF或DMF)中进一步反应、继之以用亚硝酸异戊酯(或替代类似试剂)猝灭，得到肟中间体(3)，其可以通过包括使用氢和适宜催化剂的方法转变成外消旋的伯胺。该胺然后经历DKR(Dynamic Kinetic Resolution)过程，通过该过程，外消旋胺在适合的光学活性酸和适合的醛存在下生成所需的(S)-胺(4)的盐沉淀，收率良好并且具有超出预期的高对映体过量。用于该转化的适合的酸可以是例如樟脑磺酸、Boc-苯丙氨酸等，适合的醛可以是苯甲醛如3，5-二氯水杨醛。
然后，由此形成的光学胺可以转化成所需的衍生物，如酰胺或脲。酰胺的形成可使用适合的羧酸和偶联剂，或碳酰氯和其它适合的试剂来进行，脲的制备使用适当的异氰酸盐(酯)，或备选地与光气、继之以适合的胺反应。
然后，可将由此形成的衍生物除去保护基。这可以在Lewis酸如氯化铝、三氟化硼、四氯化钛等存在下进行。这些反应在适当的惰性溶剂如二氯甲烷中进行。反应温度可以是-20至150℃，但通常在室温或低于室温下进行。
在特别优选的本发明实施方案中，组分(a)为1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮、2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]]乙基}-二乙基-胺、{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺或其药学上可接受的盐，组分(b)为(S)-2-氯-4-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺或5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺或基药学上可接受的盐。
本发明还提供了根据本发明的药物组合物，用于治疗人类或动物体。还提供了(a)所述RSV融合蛋白抑制剂和(b)所述苯并二氮杂衍生物在制备用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
本发明还提供了治疗和预防RSV感染患者的方法，该方法包括向所述患者施用(a)所述RSV融合蛋白抑制剂和(b)所述苯并二氮杂衍生物。
通常，本发明组合物中组分(a)的含量基于组合物总重量为0.025wt％-10wt％、优选0.25wt％-5wt％、更优选1wt％-3.5wt％，例如约2.5wt％。
通常，本发明组合物中组分(b)的含量基于组合物总重量为0.025wt％-10wt％、优选0.25wt％-5wt％、更优选1wt％-3.5wt％，例如约2.5wt％。
通常，本发明组合物中组分(a)和组分(b)的总量基于组合物总重量为0.05％-20wt％、优选0.5％-10wt％、更优选2％-7wt％，例如约5wt％。
RSV普遍存在于2岁以下儿童、患有哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或免疫缺陷的成人以及较老人群中。其在患有慢性肺病的儿童中是特别严重的风险。相应地，所述组合物或药物通常用于治疗2岁以下儿童、患有哮喘、COPD和免疫缺陷的患者、老年人和长期护理的人群。通常，所述儿童患有慢性肺病。
此外，抗RSV预防推荐用于妊娠32周或更早出生的婴儿，直至他们达到6月龄、老年人、免疫缺陷者或长期护理人群。相应地，所述组合物或药物通常在妊娠32周或更短时间后出生的6岁以下儿童、老年人、免疫缺陷人群或长期护理人群中用于预防RSV感染。
如上所述，RSV毒株经暴露于本领域已知的融合抑制剂，迅速产生抗性。为了使对融合抑制剂的抗性形成的风险降到最低，需要将它们与另一种不同作用机理的RSV复制抑制剂组合。据我们所知，以上公开的苯并二氮杂衍生物是第一类具有新作用机理的化合物。因此，本发明组合物的特征在于具有非常低的抗性，这使它们特别适用于治疗或预防应用。
本发明还涵盖了其中组分(a)和(b)分别施用的情形。例如，组分(a)可以在组分(b)之前不超过24小时施用。或者，组分(b)可以在组分(a)之前不超过24小时施用。更常规的是，当(a)和(b)分别施用时，它们各自在12小时内、优选6小时内施用。
因此，本发明还提供了一种产品，包含(a)所述RSV融合蛋白抑制剂和(b)所述苯并二氮杂衍生物，用于分别、同时或依次地用于治疗人或动物体。通常，所述产品用于分别、同时或依次用于治疗或预防RSV感染。
本发明还提供了所述RSV融合蛋白抑制剂在制备通过与所述苯并二氮杂衍生物共同施用用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。本发明还提供了所述苯并二氮杂衍生物在制备通过与所述RSV融合蛋白抑制剂共同施用用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
当组分(a)和(b)分别施用时，它们通常如上所述配制。当然，在每一单独的制剂中，活性成分的量对应于以上就组合制剂所给出的组分(a)或(b)的量。因此，当组分(a)和(b)分别施用时，所提供的第一制剂通常含有基于制剂的总重0.025wt％-10wt％、优选0.25wt％-5wt％、更优选1wt％-3.5wt％、例如约2.5wt％的所述RSV融合蛋白抑制剂。类似地，所提供的第二制剂通常含有基于制剂的总重为0.025wt％-10wt％、优选0.25wt％-5wt％、更优选1wt％-3.5wt％、例如约2.5wt％的所述苯并二氮杂衍生物的量。两种制剂可以以任意顺序分别施用。
优选地，本发明的组合物或药物的活性高于化合物(a)和化合物(b)的单独活性的联合。因此，组分(a)和(b)通常以协同方式相互作用。因此，优选地，在本发明的制剂和药物中，组分(a)和组分(b)以在治疗或预防RSV感染中产生协同治疗作用的量存在。
本发明的抗-RSV组合物可以以多种剂型施用。因此，它们可以经口服施用，如片剂、含片(troch)、锭剂、水或油性混悬剂、分散性粉剂或颗粒剂。本发明的化合物还可以经胃肠外施用，不论是皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮还是输注技术。该化合物还可以作为栓剂施用。
在优选的实施方案中，通过静脉、鼻内或支气管内施用。特别地，用于治疗或预防RSV的制剂可有利地经鼻内施用。因此，本发明还提供了吸入剂或雾化剂，其中含有药物，该药物包含(i)包含如上所定义的组分(a)和组分(b)的本发明组合物，和(ii)药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的抗-RSV组合物通常用药学上可接受的载体或稀释剂配制施用。例如，固体口服形式中可以含有一种或多种活性化合物，以及稀释剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、海藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾复合剂；染料；甜味剂；润湿剂如磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐；和通常用于药物制剂中的无毒、药理学非活性物质。这些制备物可用已知方法制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣的方法。
口服施用的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂和混悬剂。糖浆剂可包含如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作为载体。
混悬剂和乳剂可包含载体，如天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。肌内注射用的混悬剂或乳剂可包含除活性成分外的药学上可接受的载体，如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇如丙二醇，以及如果需要的话还含有适量的盐酸利多卡因。
注射或输注用溶液可包含载体，如无菌水，或者优选它们可以是无菌等渗盐水溶液的形式。
优选地，本发明的抗-RSV组合物溶解在载体中，其中含有(a)药学上可接受的油，选自甘油酯与链长C8-C10的植物油脂肪酸的酯化或聚醚产物，和(b)药学上可接受的表面活性剂，选自与环氧乙烷共聚的多元醇的油酸和月桂酸酯。特别优选的载体含有Labrafil作为油，吐温-20和吐温-80作为表面活性剂。
本发明的抗-RSV组合物还可以混悬在PEG400中用于口服施用。
向患者施用治疗有效量的本发明的抗-RSV组合物。根据具体组分的活性、所治疗对象的年龄、体重和状态、疾病的类型和严重程度以及施用途径和频率，通常的剂量为每1kg体重约0.001-50mg、通常为0.5-30mg、优选1-20mg活性成分。优选地，日剂量水平为5mg-2g活性成分。
以下实施例阐述本发明。但它们并非以任何方式限制本发明。鉴于此，实施例部分所用的具体测定法仅仅设计用于提供抗病毒活性的指征，了解这一点非常重要。存在许多试验可用于测定给定化合物对RSV的活性，因此任何特定试验中的负性结果并非是决定性的。
实施例中间体12-氯-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酸将4-氨基-2-氯苯甲酸(172mg)和乙烯磺酰基-乙烯(0.15ml)在含有碳酸钠(212mg)的水(3ml)中的混合物加热至100℃达18h。将混合物冷却，用2N HCl酸化。收集灰白色沉淀，干燥(263mg)。
LC/MS RT＝4.09min，ES-288，290。
中间体22-氯-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酸将5-氨基-2-氯苯甲酸(172mg)和乙烯磺酰基-乙烯(0.15ml)在水(3ml)中的混合物加热至100℃达18h。将混合物冷却，用二氯甲烷萃取。蒸发经干燥的萃取液，得到浅棕色固体(265mg)。
LC/MS RT＝4.13min，ES-288，290。
中间体32-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-烟酸该物质如对中间体1所述制备，不同的是使用2-氨基-烟酸(138mg)，分离标题化合物，为灰白色固体(93mg)。
中间体42-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-3-甲基-苯甲酸该物质如对中间体2所述制备，不同的是使用2-氨基-3-甲基-苯甲酸(302mg)，分离标题化合物，为浅棕色固体(486mg)。
中间体52-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-甲基-苯甲酸该物质如对中间体2所述制备，不同的是使用2-氨基-4-甲基-苯甲酸(302mg)，分离标题化合物，为棕色固体(430mg)。
中间体62-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-6-甲基-苯甲酸该物质如对中间体2所述制备，不同的是使用2-氨基-6-甲基-苯甲酸(302mg)，分离标题化合物，为棕色固体(490mg)。
中间体73-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酸将3-氯磺酰基-苯甲酸(89mg)、4-二甲氨基-吡啶(催化量)和N-甲基哌嗪(0.045ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加热至回流达2h，然后蒸发溶剂，粗品不经纯化或表征即用于下一合成步骤。
中间体83-哌啶-1-磺酰基-苯甲酸该物质如对中间体7所述制备，不同的是使用哌啶作为亲核试剂。如中间体7，使用该物质粗品。
中间体93-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酸该物质如对中间体7所述制备，不同的是使用吗啉作为亲核试剂。如中间体7，使用该物质粗品。
中间体102-氯-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酸该物质如对中间体2所述制备，不同的是使用2-氨基-6-氯-苯甲酸(343mg)，分离标题化合物，为米色固体(405mg)。
中间体115-氯-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酸该物质如对中间体2所述制备，不同的是使用2-氨基-5-氯-苯甲酸(200mg)。分离标题化合物，为白色固体(233mg)。
1H NMR(DMSO，δ)3.25(brs，4H)3.47(brs，4H)7.31(d，1H)7.54(dd，1H)7.71(d，1H)。
LC/MS RT＝4.66min实测值ES+＝290，292。
中间体122-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-5-氟-苯甲酸该物质如对中间体2所述制备，不同的是使用2-氨基-5-氟-苯甲酸(200mg)。分离标题化合物，为白色固体(310mg)。
1H NMR(DMSO，δ)3.28(m，4H)3.42(m，4H)7.33-7.56(m，3H)。
LC/MS RT＝4.28min，实测值ES-272。
中间体134-氟-2-硫吗啉-4-基-苯甲酸将2，4-二氟-苯甲酸(0.5g)、硫吗啉(0.33ml)和三乙胺(0.88ml)在乙腈(2ml)中的混合物在微波反应器中加热至200℃达20min。使残余物在水和二氯甲烷之间分配。蒸发经干燥的有机层，然后在硅胶SPE柱上纯化。用二氯甲烷洗脱，继之以用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨800∶8∶1至200∶8∶1梯度洗脱，得到标题物质，为白色固体(292mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.81(m，4H)3.27(m，4H)7.11(m，1H)7.40(dd，1H)7.95(m，1H)。
中间体142-(1，1-二氧代-4-氧基-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-氟-苯甲酸将含中间体11(262mg)和过氧化单硫酸钾(1.34g)的甲醇(5ml)和水(2.5ml)在室温搅拌6h。过滤收集生成的沉淀，然后溶解于碳酸氢钠水溶液中。用1M HCl酸化至pH3，形成白色沉淀，收集，干燥(194mg)。
1H NMR(DMSO，δ)3.2-3.48(brm，4H)3.59(t，2H)3.89(t，2H)6.96(m，1H)7.30(dd，1H)7.85(m，1H)。
中间体156-氯-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺将外消旋3-氨基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(1g)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.51g)、三乙胺(0.83ml)和6-氯-烟酸(0.63g)在20ml无水DMF中的混合物于室温搅拌1.5h，然后加入水(200ml)，将混合物剧烈搅拌10min。过滤收集无色沉淀，干燥(1.1g)。
1H NMR(DMSO，δ)5.50(d，1H)7.28-7.71(m，10H)8.42(dd，1H)9.01(d，1H)9.99(d，1H)10.95(s，1H)。
LC/MS RT＝4.96min，ES+391，393。
中间体16硫吗啉-1，1-二氧化物将9.98g硫吗啉和14.8g三氟甲磺酸酐一起在DCM中于室温搅拌2小时。然后使反应在1M K2CO3(水溶液)和DCM之间分配。分离有机层，再通过疏水玻璃料(frit)干燥，然后真空浓缩。将13.82g生成的油与85.2g过硫酸氢钾制剂(oxone)在50mL甲醇和50mL水中于室温搅拌18h。然后将反应物过滤，用甲醇洗涤，浓缩滤液。然后使其在水和乙酸乙酯之间分配，水层用乙酸乙酯洗涤3次。然后干燥合并的有机萃取液(MgSO4)，浓缩，得到白色固体。然后将其与40g K2CO3在80mL甲醇中于室温搅拌18h。然后在真空下除去甲醇，剩余物在DCM和饱和K2CO3水溶液之间分配。合并有机萃取液，通过疏水玻璃料，在真空下浓缩，得到标题化合物3.51g。
1H NMR(CDCl3，δ)1.54(s，1H)，2.93-2.97(m，4H)，3.24-3.28(m，4H)。
中间体175-[{(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-呋喃-2-甲酸乙酯在室温、氮下，将0.5g 5-氯甲基-呋喃-2-甲酸乙酯和20ml 2M甲胺的THF溶液搅拌5天。然后将溶液浓缩，用SPE纯化。将得到的油与0.2mL甲磺酰基-乙烯在3ml乙腈中于200℃、微波下加热1小时。将溶液浓缩，通过色谱法纯化，生成标题化合物，为无色油。
LC/MS RT＝3.55min，实测值ES+＝290。
1H NMR(CDCl3，δ)1.29(t，3H)，2.25(s，3H)，2.92-2.88(m，2H)，2.99(s，3H)，3.06-2.99(t，2H)，3.6(s，2H)，4.26(q，2H)，6.28(d，1H)，7.04(d，1H)。
中间体185-二甲基氨基甲基-呋喃-2-甲酸在氮气氛、室温下，将0.16ml 2M二甲胺溶液加至搅拌的19.2mg氢化钠在2mL DMF中的悬液达30分钟。然后历经30分钟滴加5-氯甲基-呋喃-2-甲酸乙酯在2ml DMF中的溶液。然后将反应液搅拌2天。然后在真空除去溶剂，加入5ml乙醇和0.35ml 2M NaOH溶液，于80℃搅拌40min。恢复后，将反应酸化至pH5.0以下，真空下除去溶剂，经水解，得到标题化合物，以粗品用于下一阶段。
中间体19-23以类似方式制备，未经表征即用于下一合成步骤。
中间体195-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸中间体205-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-甲酸中间体215-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-甲酸中间体225-(哌啶-1-基甲基)-呋喃-2-甲酸中间体235-(吡咯烷-1-基甲基)-呋喃-2-甲酸中间体243-环丙基-1，3-二氢[4，5-b]吡啶-2-酮将2-氯-3-硝基-吡啶(2g)、环丙基胺(1.13ml)和碳酸钾(3.48g)在30ml乙腈中的混合物于室温搅拌18h。然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，蒸发经干燥的萃取液，得到亮黄色固体(2.1g)。
然后在大气压下，将该物质在乙醇(150ml)中经披钯碳催化剂(10％，100mg)氢化。当氢气吸收停止时，将混合物经硅藻土过滤，蒸发，得到黑色胶状物(1.7g)。
然后将该物质溶于无水THF(40ml)中，用碳基二咪唑(2.2g)回流处理2.5小时。然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。蒸发经干燥的有机萃取液，得到黑色胶状物，将其从乙酸乙酯/汽油中结晶，得到无色固体(1.2g)。
1H NMR(DMSO，δ)0.97-1.04(m，4H)2.92(m，1H)6.97(dd，1H)7.22(dd，1H)7.92(dd，1H)10.95(brs，1H)。
中间体252-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-甲酸甲酯将2-氯甲基-呋喃-3-甲酸甲酯(100mg)和吗啉(0.08ml)在乙腈(4ml)中的混合物于室温搅拌2小时。然后将混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。蒸发经干燥的有机层，得黄色油(75mg)。
1H NMR(CDCl3，δ)2.57(m，4H)3.74(m，4H)3.86(s，3H)3.97(s，2H)6.70(d，1H)7.38(d，1H)。
中间体263-吗啉-4-基甲基-苯甲酸甲酯该物质如中间体25制备。产物为无色油(210mg)。
1H NMR(CDCl3，δ)2.43(m，4H)3.53(s，2H)3.70(m，4H)3.91(s，3H)7.39(t，1H)7.42(dd，1H)7.93(dt，1H)7.99(brs，1H)。
中间体275-吗啉-4-基甲基-异噁唑-3-甲酸甲酯将5-甲基-异噁唑-3-甲酸甲酯(200mg)、N-溴代琥珀酰亚胺(252mg)和过氧化苯甲酰(30mg)在无水氯仿(4ml)中搅拌并加热至85℃达5小时。将溶液冷却至室温，用吗啉(0.27ml)处理。继续搅拌20h，然后将混合物在水和二氯甲烷之间分配。蒸发经干燥的有机萃取液，残余物经硅胶SPE柱纯化。用二氯甲烷洗脱，继之以用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨200∶8∶1洗脱，得到无色油(50mg)。
1H NMR(CDCl3，δ)2.46(m，4H)3.64(m，4H)3.67(s，2H)3.90(s，3H)6.55(s，1H)。
中间体28-30以与中间体25类似的方法制备。
中间体283-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸甲酯分离该化合物，为黄色油(189mg)。
1H NMR(CDCl3，δ)2.45(m，4H)3.65(m，4H)3.71(s，2H)3.85(s，3H)6.56(d，1H)7.45(d，1H)。
中间体293-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-甲酸甲酯分离该化合物，为黄色油(197mg)。
1H NMR(CDCl3，δ)2.50(m，4H)3.69(s，2H)3.72(m，4H)3.86(s，3H)6.90(d，1H)7.64(d，1H)。
中间体305-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-甲酸甲酯分离该化合物，为黄色油(214mg)。
1H NMR(CDCl3，δ)2.44(m，4H)3.64(m，4H)3.79(s，3H)3.84(s，2H)7.15(d，1H)7.36(d，1H)。
将中间体25-30水解成相应的羧酸，然后用于合成程序的最终偶联步骤。
中间体314-氟-2-吗啉-4-基-苯甲酸将2，4-二氟-苯甲酸(50mg)和吗啉(0.03ml)在乙腈(0.5ml)中于200℃微波下加热15分钟。蒸发溶剂，余下黑色胶状物，其不经纯化即用于下一合成步骤。
中间体324-氟-2-哌啶-1-基-苯甲酸以类似于中间体31的方法制备。
以类似于中间体31的方法制备中间体33-5，不同的是使用2-氟-4-三氟甲基-苯甲酸。
中间体332-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸中间体342-哌啶-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸中间体352-吗啉-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸以类似于中间体31的方法制备中间体36和37，不同的是使用2-氟-5-三氟甲基-苯甲酸。
中间体362-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯甲酸中间体372-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酸以类似于中间体31的方法制备中间体38和39，不同的是使用4-氰基-2-氟-苯甲酸。
中间体384-氰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸中间体394-氰基-2-哌啶-1-基-苯甲酸实施例16-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基-烟酰胺将中间体15(50mg)和N-甲基哌嗪(0.022ml)在含有三乙胺(0.027ml)的乙腈(1ml)中于200℃微波中加热10分钟。然后将混合物在水和二氯甲烷之间分配。蒸发经干燥的有机层，残余物经硅胶SPE柱纯化。用5-10％的甲醇二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到无色固体(10mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.28(s，3H)2.45(m，4H)3.68(m，4H)5.56(d，1H)6.93(d，1H)7.32-7.72(m，10H)8.20(dd，1H)8.82(d，1H)9.42(d，1H)10.94(s，1H)。
RT＝3.94min，ES+455。
实施例23，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例1制备，不同的是使用哌啶作为亲核试剂。产物为无色固体(15mg)。
1H NMR(DMSO，d)1.54-1.63(brm，6H)3.65(m，4H)5.48(d，1H)6.86(d，1H)7.25-7.65(m，10H)8.11(dd，1H)8.75(d，1H)9.32(d，1H)。
RT＝4.54min，ES+440。
实施例3(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基-苯甲酰胺将(S)-3-氨基-5-苯基-1，3-二氢-苯基[e][1，4]二氮杂-2-酮(100mg)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(150mg)、2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酸(102mg)和三乙胺(0.083ml)在无水DMF(1ml)中于室温搅拌1小时。然后加入水(10ml)，继续搅拌10分钟。过滤收集无色沉淀，然后在二氯甲烷和水之间分配。蒸发经干燥的有机相，残余物经硅胶SPE柱纯化。用乙酸乙酯∶汽油1∶1洗脱，得到标题化合物，为无色固体(140mg)。
1H NMR(DMSO，δ)3.49(brs，8H)5.48(d，1H)7.31-7.95(m，13H)10.86(d，1H)11.18(s，1H)。
实施例4(S)-2-氯-4-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-氯-4-吗啉-4-基-苯甲酸(86mg)。标题化合物为无色固体(112mg)。
1H NMR(DMSO，δ)3.21(m，4H)3.70(t，4H)5.36(d，1H)6.90-6.97(m，2H)7.21-7.66(m，10H)9.21(d，1H)10.86(s，1H)。
实施例5(S)-2-(1，1-二氧代-4-氧基-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-氟-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-(1，1-二氧代-4-氧基-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酸(中间体14，30mg)。标题化合物为无色固体(29mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.32-3.98(m，8H)5.34(d，1H)6.99(dt，1H)7.16-7.65(m，11H)9.51(d，1H)10.98(s，1H)。
RT＝5.09min，ES+523。
实施例6(S)-5-氯-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-氯-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酸(中间体11，58mg)。标题化合物为无色固体(70mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.54(s，8H)5.53(d，1H)7.37-7.75(m，11H)7.90(d，1H)10.84(d，1H)11.24(s，1H)。
RT＝5.38min，ES+523，525。
实施例7(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-5-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酸(中间体12，54mg)。标题化合物为无色固体(70mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.49(m，8H)5.47(d，1H)7.34-7.69(m，12H)11.12(d，1H)11.20(s，1H)。
RT＝5.19min，ES+507。
实施例8(S)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-甲酸(中间体21)。标题化合物为无色固体(15mg)。
1H NMR(CDCl3，d)2.23(s，3H)，2.43-2.51(m，8H)，3.56(s，2H)，5.65(d，1H)，6.29(d，1H)，7.05-7.51(m，11H)，7.92(d，1H)。
RT＝4.10min，ES+458。
实施例9(S)-5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-(吡咯烷-1-基甲基)-呋喃-2-甲酸(中间体23)。标题化合物为无色固体(52mg)。
1H NMR(CDCl3，d)1.76-1.77(m，4H)，2.60-2.62(m，4H)，3.71(s，2H)，5.64(d，1H)，6.31(d，1H)，7.05-7.50(m，10H)，7.98(d，1H)，8.04(s，1H)。
RT＝4.09min，ES+403。
实施例10(S)-5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-(哌啶-1-基甲基)-呋喃-2-甲酸(中间体22)。标题化合物为无色固体(21mg)。
1H NMR(CDCl3，d)1.36-1.45(m，2H)，1.53-1.60(m，4H)，2.45-2.55(m，4H)，3.62(s，2H)，5.65(d，1H)，6.34(d，1H)，7.06-5.52(m，10H)，7.81-7.89(m，1H)，7.96(d，1H)。
RT＝4.16min，ES+443。
实施例11(S)-5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-甲酸(中间体18)。标题化合物为无色固体(5mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.35(s，6H)，3.69(s，2H)，5.56(d，1H)，6.65(d，1H)，7.48-7.85(m，10H)，9.1(d，1H)，11.13(s，1H)。
RT＝4.09min，ES+403。
实施例12(S)-4-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-哌啶-1-基-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用4-氟-2-哌啶-1-基-苯甲酸(中间体32)。标题化合物为无色固体(58mg)。
1H NMR(DMSO，d)1.62-1.67(m，2H)1.91-1.99(m，4H)3.08-3.16(m，4H)5.56(d，1H)7.15-7.79(m，11H)8.10-8.13(m，1H)11.08(s和d，2H)。
RT＝6.02min，ES+457。
实施例13(S)-4-氟-2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用4-氟-2-吗啉-4-基-苯甲酸(中间体31)。标题化合物为无色固体(19mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.94-3.00(m，4H)3.71-3.82(m，4H)5.35(d，1H)6.98-7.85(m，12H)10.52(d，1H)10.90(s，1H)。
RT＝5.34min，ES+459。
实施例14(S)-4-氰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用4-氰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(中间体38)。标题化合物为无色固体(13mg)。
1H NMR(DMSO，d)1.87(brs，4H)3.29(brs，4H)5.37(d，1H)7.01-7.65(m，12H)9.60(d，1H)10.88(s，1H)。
RT＝5.45min，ES+450。
实施例15(S)-4-氰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-哌啶-1-基-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用4-氰基-2-哌啶-1-基-苯甲酸(中间体39)。标题化合物为无色固体(27mg)。
1H NMR(DMSO，d)1.32-1.36(m，2H)1.58-1.67(m，4H)2.81-2.89(m，4H)5.25(d，1H)7.10-7.83(m，12H)10.70(d，1H)10.81(s，1H)。
RT＝5.88min，ES+464。
实施例16(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体33)。标题化合物为无色固体(5mg)。
1H NMR(DMSO，d)1.89-1.92(brs，4H)3.29-3.32(brs，4H)5.40(d，1H)6.88(s，1H)6.94(d，1H)7.24-7.67(m，10H)9.56(d，1H)10.89(s，1H)。
RT＝5.91min，ES+493。
实施例17(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-哌啶-1-基-4-三氟甲基-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-哌啶-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体34)。标题化合物为无色固体(14mg)。
1H NMR(DMSO，d)1.53-1.57(m，2H)1.80-1.91(m，4H)3.00-3.14(m，4H)5.46(d，1H)7.30-7.72(m，11H)8.09(d，1H)10.98(d，1H)10.99(s，1H)。
RT＝6.39min，ES+507。
实施例18(S)-2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-吗啉-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体35)。标题化合物为无色固体(14mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.18-3.24(m，4H)3.90-3.96(m，4H)5.52(d，1H)7.36-8.10(m，12H)10.59(d，1H)11.10(s，1H)。
RT＝5.72min，ES+509。
实施例19(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯甲酸(中间体36)。标题化合物为无色固体(8mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.00-2.02(brs，4H)3.40-3.43(brs，4H)5.48(d，1H)6.90(d，1H)7.34-7.74(m，11H)9.71(d，1H)10.98(s，1H)。
RT＝5.84min，ES+493。
实施例20(S)-2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酸(中间体37)。标题化合物为无色固体(19mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.13-3.18(m，4H)3.85-3.90(m，4H)5.46(d，1H)7.30-7.69(m，10H)7.88(dd，1H)8.04(d，1H)10.37(d，1H)11.04(s，1H)。
RT＝5.72min，ES+509。
实施例21(S)-2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-吗啉-4-基-烟酸。标题化合物为无色固体(45mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.30-3.36(m，4H)3.82-3.85(m，4H)5.45(d，1H)7.14-7.17(m，1H)7.19-7.71(m，9H)8.07(dd，1H)8.44(dd，1H)10.00(d，1H)11.05(s，1H)。
RT＝4.86min，ES+442。
实施例22(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-烟酸(中间体3)。标题化合物为无色固体(10mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.25(t，2H)3.40(t，2H)3.75-3.88(m，4H)5.47(d，1H)6.67-6.72(m，1H)7.28-7.67(m，8H)8.24-8.38(m，3H)9.56(d，1H)10.92(s，1H)。
RT＝4.43min，ES+508。
实施例23(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-3-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-3-甲基-苯甲酸(中间体4)。标题化合物为无色固体(65mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.36(s，3H)3.24(brs，4H)3.49(brs，4H)5.43(d，1H)7.11-7.68(m，12H)9.61(d，1H)10.99(s，1H)。
RT＝5.04min，ES+503。
实施例24(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-甲基-苯甲酸(中间体5)。标题化合物为无色固体(72mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.39(s，3H)3.44-3.54(brm，8H)5.46(d，1H)7.14(d，1H)7.31-7.69(m，10H)7.86(d，1H)10.94(d，1H)11.17(s，1H)。
RT＝5.20min，ES+503。
实施例25(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-6-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-6-甲基-苯甲酸(中间体6)。标题化合物为无色固体(32mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.27(s，3H)3.24-3.27(m，4H)3.41-3.43(m，4H)5.56(d，1H)7.03(d，1H)7.11(d，1H)7.25-7.68(m，10H)9.44(d，1H)10.96(s，1H)。
RT＝5.03min，ES+503。
实施例26(S)-2-氯-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-氯-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酸(中间体10)。标题化合物为无色固体(51mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.43-3.47(m，4H)3.59-3.61(m，4H)5.63(d，1H)7.39-7.83(m，12H)9.86(d，1H)11.14(s，1H)。
RT＝5.07min，ES+523，525。
实施例27(S)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺将3-环丙基-1，3-二氢[4，5-b]吡啶-2-酮(中间体24，35mg)、三乙胺(0.028ml)和三光气(20mg)于室温下在二氯甲烷(3ml)中搅拌1小时。然后加入(S)-3-氨基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(50mg)，继续搅拌18h。蒸发溶剂，残余物经硅胶SPE柱纯化。用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨200∶8∶1洗脱，得到无色固体(3mg)。
1H NMR(DMSO，d)0.88-1.09(m，4H)2.92(m，1H)5.25(d，1H)7.06-7.71(m，10H)8.08(m，2H)9.94(d，1H)11.08(s，1H)。
RT＝4.90min，ES+453。
实施例28(S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酸(中间体7)。标题化合物为淡黄色固体(23mg)。
1H NMR(CDCl3，d)2.19(s，3H)，2.39-2.43(m，4H)，2.95-3.05(m，4H)，5.68(d，1H)，6.5(s，IH)，7.13(t，2H)，7.19(s，IH)，7.32-7.83(m，8H)，8.08-8.11(m，2H)，8.28-8.29(m，IH)。
RT＝4.25min，ES+518。
实施例29(S)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(中间体7)。标题化合物为无色固体(46mg)。
1H NMR(CDCl3，d)2.30(s，3H)，2.50-2.54(m，4H)，3.26-3.30(m，4H)，5.70(d，1H)，6.86(d，2H)，7.14(t，1H)，7.17-7.50(m，8H)，7.74(d，1H)，7.80(d，2H)，8.25-8.40(m，1H)。
RT＝4.16min，ES+454。
实施例30(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-3-(哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用3-哌啶-1-磺酰基-苯甲酸(中间体8)。标题化合物为无色固体(35mg)。
1H NMR(CDCl3，d)1.35-1.38(m，2H)，1.57-1.65(m，4H)，2.91-2.99(m，4H)，5.70(d，1H)，7.14(t，2H)，7.19(s，2H)，7.31-7.84(m，7H)，8.04-8.12(m，2H)，8.28-8.29(m，1H)，8.41(s，1H)。
RT＝5.47min，ES+503。
实施例31(S)-3-(吗啉-4-磺酰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用3-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酸(中间体9)。标题化合物为无色固体(29mg)。
1H NMR(CDCl3，d)2.97-3.00(m，4H)，3.66-3.70(m，4H)，5.68(d，1H)，7.10-8.18(m，13H)，8.29-8.31(m，2H)。
RT＝5.06min，ES+505。
实施例32(S)-5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸(中间体19)。标题化合物为无色固体(35mg)。
1H NMR(CDCl3，d)2.46-2.49(m，4H)，3.55(s，2H)，3.66-3.70(m，4H)，5.65(d，1H)，6.30(d，1H)，7.06-7.51(m，10H)，7.95(d，1H)，8.38(s，1H)。
RT＝4.28min，ES+445。
实施例33(S)-5-羟甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-氯甲基-呋喃-2-甲酸乙酯的水解产物。标题化合物为无色固体(48mg)。
1H NMR(CDCl3，d)2.78(s，1H)，4.55-4.56(m，2H)，5.63(d，1H)，6.25(d，1H)，7.00(d，1H)，7.09(t，2H)，7.15-7.49(m，7H)，8.10(d，1H)，8.46(s，1H)。
RT＝4.54min，ES+376。
实施例34(S)-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-甲酸(中间体20)。标题化合物为无色固体(192mg)。
1H NMR(CDCl3，d)3.00-3.10(m，8H)，3.68(s，2H)，5.65(d，1H)，6.32(d，1H)，7.06-7.50(m，10H)，7.95(d，1H)，8.08-8.16(s，1H)。
RT＝4.65min，ES+493。
实施例35(S)-2-氯-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-氯-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酸(中间体1)。标题化合物为无色固体(41mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.15(brs，4H)3.92(brs，4H)5.41(d，1H)7.10-7.68(m，12H)9.26(d，1H)10.92(s，1H)。
RT＝4.70min，ES+523，525。
实施例36(S)-2-氯-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-氯-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酸(中间体2)。标题化合物为无色固体(69mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.14(brs，4H)3.81(brs，4H)5.37(d，1H)7.08-7.63(m，12H)9.56(d，1H)10.84(s，1H)。
RT＝4.76min，ES+523，525。
实施例37
(S)-5-{[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-{[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-呋喃-2-甲酸乙酯(中间体17)。标题化合物为无色固体(87mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.05(s，3H)，2.61(t，2H)，2.84(s，3H)，3.12(t，2H)，3.48(s，2H)，5.21(d，1H)，6.34(d，1H)，7.05-7.39(m，9H)，7.50(td，1H)，8.77(d，1H)，10.78(s，1H)。
RT＝4.78min，ES+495。
实施例38(S)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-吡啶-3-基-噻唑-4-甲酸。标题化合物为无色固体(55mg)。
1H NMR(DMSO，d)5.64(d，1H)7.48-7.86(m，10H)8.66(dt，1H)8.73(s，1H)8.93(dd，1H)9.31(d，IH)9.47(d，1H)11.28(s，1H)。
RT＝4.70min，ES+440。
实施例39(S)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-吡啶-4-基-噻唑-4-甲酸。标题化合物为无色固体(54mg)。
1H NMR(DMSO，d)5.36(d，1H)7.19-7.58(m，9H)7.96(dd，2H)8.53(s，IH)8.69(dd，2H)9.02(d，1H)11.01(s，1H)。
RT＝4.69min，ES+440。
实施例40
(S)-4-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-5-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用4-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-5-甲酸。标题化合物为无色固体(67mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.56(s，3H)5.25(d，1H)7.10-7.49(m，9H)8.58-8.63(s+dd，2H)9.16(d，1H)9.38(d，1H)10.78(s，1H)。
RT＝4.82min，ES+455。
实施例41(S)-2-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-甲酸(中间体25)。标题化合物为无色固体(24mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.58(brm，4H)3.67(brm，4H)3.91(s，2H)5.45(d，1H)6.88(d，1H)7.33-7.75(m，10H)10.95(s，1H)11.01(d，1H)。
RT＝5.04min，ES+445。
实施例42(S)-3-吗啉-4-基甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用3-吗啉-4-基甲基-苯甲酸(中间体26)。标题化合物为无色固体(24mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.39(brm，4H)3.55(s，2H)3.60(brm，4H)5.51(d，1H)7.28-7.71(m，11H)7.93(s，1H)7.97(s，1H)9.50(d，1H)10.93(s，1H)。
RT＝4.86min，ES+455。
实施例43(S)-5-吗啉-4-基甲基-异噁唑-3-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-吗啉-4-基甲基-异噁唑-3-甲酸(中间体27)。标题化合物为无色固体(11mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.93(m，4H)3.46(m，4H)3.66(brs，2H)5.26(d，1H)6.77(s，1H)7.13-7.38(m，9H)9.17(d，1H)10.90(s，1H)。
RT＝4.75min，ES+446。
实施例44(S)-3-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用3-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸(中间体28)。标题化合物为无色固体(20mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.52(brm，4H)3.62(brs，4H)3.67(m，2H)5.39(d，1H)6.67(d，1H)7.25-7.71(m，9H)7.84(d，IM 10.93(s，1H)11.34(d，1H)。
RT＝4.96min，ES+445。
实施例45(S)-5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲酸。标题化合物为无色固体(32mg)。
1H NMR(DMSO，d)5.58(d，1H)7.37-7.77(m，10H)7.96-7.99(m，2H)8.10(d，1H)8.32(d，1H)8.67(d，1H)9.81(d，1H)11.03(s，1H)。
RT＝4.91min，ES+439。
实施例46(S)-2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-呋喃-3-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-呋喃-3-甲酸。标题化合物为无色固体(75mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.77(s，3H)3.26(m，4H)3.85(m，4H)5.60(d，1H)7.43-7.83(m，9H)8.23(s，1H)9.68(d，1H)11.07(s，1H)。
RT＝4.90min，ES+509。
实施例47(S)-6-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用6-吗啉-4-烟酸。标题化合物为无色固体(28mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.58-3.61(m，4H)3.70-3.73(m，4H)5.51(d，1H)6.89(d，1H)7.24-7.71(m，9H)8.19(dd，1H)8.80(d，1H)9.39(d，1H)10.89(s，1H)。
RT＝4.59min，ES+442。
实施例48(S)-3-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用3-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-甲酸(中间体29)。标题化合物为无色固体(34mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.43(m，4H)3.59(m，4H)3.70(s，2H)5.45(d，1H)7.05(d，1H)7.24-7.70(m，9H)8.05(d，1H)9.54(d，1H)10.92(s，1H)。
RT＝5.02min，ES+461。
实施例49(S)-5-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺该物质如实施例3制备，不同的是使用5-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-甲酸(中间体30)。标题化合物为无色固体(41mg)。
1H NMR(DMSO，d)2.28(brm，4H)3.38(brm，4H)3.56(s，2H)5.16(d，1H)6.90(d，1H)7.04-7.44(m，9H)7.52(d，1H)10.68(s，1H)11.82(d，1H)。
RT＝5.33min，ES+461。
实施例502-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺该物质如中间体15制备，不同的是使用2-吗啉-4-基-苯甲酸(49mg)。标题化合物为无色固体(33mg)。
1H NMR(DMSO，d)3.01-3.12(m，4H)3.86-3.93(m，4H)5.44(d，1H)7.21-7.71(m，12H)7.93(dd，1H)10.99(d，1H)11.02(s，1H)。
RT＝5.47，ES+441。
实施例51(S)-5-苯基-噁唑-4-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺将(S)-3-氨基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(60mg)、三乙胺(0.037m])和5-苯基-噁唑-4-碳酰氯(50mg)在THF(3ml)中于室温搅拌2小时。然后将该混合物在水和二氯甲烷之间分配。蒸发经干燥的有机相，残留物经硅胶SPE柱纯化。用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨400∶8∶1洗脱，得标题化合物，为无色固体(42mg)。
1H NMR(DMSO，δ)5.40(d，1H)7.27-7.70(m，12H)8.22-8.26(m，2H)8.72(s，1H)8.88(d，1H)11.14(s，1H)。
RT＝5.22，ES+423.49。
实施例52
1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲将外消旋3-氨基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(30mg)和1-异氰酰-4-苯氧基-苯(0.022ml)在干THF(4ml)中于室温搅拌18小时。然后将该混合物在水和二氯甲烷之间分配。蒸发经干燥的有机层，残余物在二氯甲烷/二乙酯中研磨，得到标题化合物，为白色固体(25mg)。
1H NMR(DMSO，d)5.23(d，1H)6.98-7.03(m，3H)7.11(t，1H)7.33-7.58(m，13H)7.71(dt，1H)9.18(s，1H)11.03(brs，1H)。
RT＝5.57，ES+463.45。
实施例53如WO00195910所述制备3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺、1-甲磺酰基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸苄基酰胺、5-{3-[1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-戊腈、7-[2-(3-异丙烯基-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-庚腈、1-乙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-乙基-3-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-异丙烯基-3-[1-(3-氧代-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-(4-羟基-苄基)-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-异丙烯基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮和1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮。
实施例54
{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]乙基}-二乙基-胺如WO00004900所述制备。
实施例55{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺如WO03053344所述制备。
实施例56二(5-脒基-2-苯并咪唑基)-甲烷如US4,324794所述制备。
实施例572-{2-[1-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇如WO0100612所述制备。
活性实施例1RSV融合抑制剂活性的测定RSV通过附着宿主细胞膜并与之融合而进入宿主细胞，抑制剂对特定的病毒-细胞融合事件的效果可通过使用荧光减淬灭系统(fluorescencede-quenching system)定性测定。
该试验的设计利用了如下事实RSV在4℃和37℃与细胞结合，但融合仅在18℃以上的温度发生。
将用十八烷基罗丹明染料(R18)标记的RSV与接种于6-孔板中的Hep-2细胞在4℃预培养1小时，使发生结合。冲洗单层细胞将未附着的病毒除去。然后向病毒-细胞复合物加入抑制剂，然后将板转移至37℃达1小时，以诱导融合。
可直接在荧光显微镜下观察病毒-细胞融合。当2个相同的荧光基团密切接近时，荧光发射被淬灭。在被标记的病毒与细胞膜融合后，荧光基团之间的距离由于染料扩散而增加，荧光淬灭减小。观察到R18的荧光强度增加。因此，抑制融合将导致R18荧光与未处理的对照组相比降低。如果在抑制剂存在时的R18荧光产生与未处理的对照组相当，这表明抑制剂对融合蛋白没有发挥作用。
活性实施例2RSV复制抑制剂活性的测定在96孔组织培养板的60个内孔中，以4×104细胞/孔接种Hep-2细胞于100μl介质中，用于化合物活性和毒性研究，并在37℃孵育过夜或直至接近融合。
将细胞用25μlRSV如RSS病毒株感染，预先滴定至细胞杀灭率为80％。每孔中加入25μM供试化合物。DMSO终浓度为0.5％。向板的外侧孔中加入约200μl无菌蒸馏水，在37℃孵育6天。向XTT贮备液加入约0.25μl/ml的PMS，PMS的终浓度为25μM。然后向各孔中加入25μl经温热的XTT/PMS溶液，在37℃孵育1小时。
最大OD450nm读数(未感染、未处理的对照细胞)相当于100％抑制。最小OD450nm读数(感染的对照细胞)相当于0％抑制。以Log10浓度对OD450nm绘图，由图中50％值或利用回归分析计算IC50值。
活性实施例3RSV融合抑制剂与抗-RSV苯并二氮杂类的协同作用对强效苯并二氮杂类RSV复制抑制剂与一种RSV融合抑制剂的合用效果进行ELISA试验苯并二氮杂类RSV复制抑制剂为2-氯-4-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺或5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺(化合物A)，RSV融合抑制剂选自1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物B)或1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物B)。
ELISA试验方案使用RSV的磷蛋白(P)、核壳(N)和融合(F)蛋白的鼠单克隆抗体和兔抗-鼠-辣根过氧化物酶(HRP)缀合的二抗，通过将邻苯二胺二盐酸盐(OPD)底物转化为有色产物，以证明RSV抗原减少。这通过光密度(OD)测量定量。
方法本测定法采用平底96-孔板的全部96孔进行。在3天测定期间，外侧孔与内侧孔相比未经历更大量的蒸发(即未见“边缘效应”)。
将板在加入病毒和化合物前一天装配。然后测定进行3天，于第4天进行ELISA。
第0天装配测定板将微量滴定板的全部96孔以5×103Hep-2细胞/孔的密度、100μl/孔生长培养基(GM)中接种，生长培养基的组成为Dulbecco′s MEM(DMEM)与Glutamax-1、丙酮酸钠、1000mg/l葡萄糖和吡哆醇(Invitrogen，产品编号21885-025)，并添加有10％FBS(见板1)。
在组织培养时，细胞粘附于组织培养瓶，在37℃、5％CO2条件下生长，直至90％融合。
用20ml无菌PBS冲洗单细胞层，以除去血清，用1ml胰蛋白酶处理，使细胞与瓶脱离。
将细胞混悬在少量已知体积的生长培养基中，用血细胞计数器计数。将细胞混悬液用生长培养基补至所需浓度，通过多通道移液器加至孔中。短暂、轻轻地振摇使细胞在各孔中分散更均匀。
板1
然后将板保持静置于37℃、5％CO2下达24小时，期间细胞沉积成均匀的单层细胞。
第1天加入病毒将RSV(RSS毒株由Virogen公司提供)贮备液冷冻瓶从-80冷冻箱或液氮中取出，用生长培养基稀释成已知的感染复数(m.o.i)。
通过预先滴定病毒贮备液(通过ELISA测定法)，计算m.o.i，为在感染和未感染对照孔之间获得至少0.8OD单位的窗口所需的病毒加入量。
用多通道移液器将50μl稀释的病毒加至感染的各孔中，通过多通道移液器将50μl生长培养基加至未感染的细胞对照孔中。
板的侧面用条纹标记，以便在板盖分离时能鉴别各板。
将板在37℃孵育1小时，使病毒吸附。
化合物稀释将化合物“A”在板上水平横向滴加，将化合物“B”在板上垂直纵向滴加，形成棋盘状。两种化合物以1/2-log或二倍稀释法横向(水平)或纵向(垂直)滴加至存在有病毒的板上。每一化合物稀释一式两份或一式三份。对于一式三份，设置3个相同的板。对于一式两份，则在同一个板上设置重复的两孔。稀释范围所覆盖的浓度从仅仅高于化合物IC50至低于化合物IC50，并包括每一化合物的0μM对照。
将各化合物用含有2％DMSO的GM(测定中DMSO的终浓度为0.5％)在分别的微量滴定板上以8×浓度配制。
根据标出的棋盘格，用多通道移液器将25μl化合物“A”稀释液系列和25μl化合物“B”稀释液系列转移至测定板的适当各孔中。
将25μl GM(含2％DMSO)加至接受0μM化合物“A”或0μM化合物“B”的孔中，将50μl GM(含2％DMSO)加至两种化合物均不含有的孔中。
病毒感染的、未处理孔用作病毒对照(VC)；未感染的、未处理孔用作细胞对照(CC)。CC孔与VC孔的吸光率差值即为测定窗。
将板在37℃、5％CO2下孵育3天。
ELISA阶段第4天将培养基从孔中直接倾出置于Virkon(1％水溶液)中，再将板浸泡在含PBS的塑料盒中洗涤。
用多通道移液器加入50μl/孔75％/25％体积比的丙酮/甲醇固定剂，放置3分钟。
将丙酮/甲醇从孔中倾出置于Virkon中，并将各孔如上用PBS洗涤。
用多通道移液器向每孔加入约200μl阻断溶液(2％Marvel磷酸盐缓冲液，含0.05％吐温)。将板在振荡孵育器中于37℃孵育60分钟。
将阻断溶液弃于水槽，直接向孔中加入稀释的第一抗体(即无需洗涤)。
将RSV鼠单克隆抗体NCL-RSV3(Novocastra)用PBS/2％Marvel/0.05％吐温稀释至1/400，向每孔加入50μl。将各板在37℃振荡孵育器中孵育90分钟。
将抗体弃于水槽，将板浸于PBS/0.05％吐温中洗涤4次。
将DAKo兔抗-鼠HRP缀合物(DAKO产品编号P0260)用PBS/2％Marvel/0.05％吐温稀释至1/1000，向每孔加入50μl。将各板在37℃振荡孵育器中孵育60分钟。
将抗体弃于水槽，将板浸于PBS/0.05％吐温中洗涤6次。
将1片尿素片溶于20ml水，提前制备底物(SigmaFast OPD)。临用前将1片OPD片剂加至尿素溶液中(NB.OPD对光敏感)，涡旋混合。向每孔加入50μl底物。
一旦形成充足的颜色但同时细胞对照背景仍然较低(约5分钟)时，即加入25μl/孔20％的硫酸，中止反应。
在SpectraMax(Molecular Devices)分光光度计上于400nm波长处、利用SOFTmax Pro软件对各板读数。
倾空各孔，用自来水洗涤，单细胞层用50μl/孔的2％结晶紫的20％甲醇水溶液染色至少1小时。然后洗涤各孔，风干，于显微镜下检查单细胞层的细胞毒指征。
结果将SOFTmax数据文件输出至Excel中。数据处理使用内部写入的Excel模板，绘制剂量效应曲线图，从获得的曲线计算IC50值。
对所有的重复孔取均值。从病毒对照(VC)均值中减去细胞对照(CC)均值，计算测定窗。对于每一化合物，从每一浓度点的均值中减去CC均值。然后计算每一浓度点的对照％作为测定窗口的百分比。用对照％相对化合物浓度绘图。将曲线拟合成直线，斜率和截距函数用于计算IC50。
对于每一化合物“B”背景浓度，计算化合物“A”的IC50值。类似地，对于每一化合物“A”的背景浓度，计算化合物“B”的IC50值。
实施例3a2-氯-4-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺(化合物A)与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物B)的组合化合物A对RSV RSS毒株的ELISA IC50值为1.6μM。
化合物B对RSV RSS毒株的ELISA IC50值为0.015μM。
在组合中，在化合物A的浓度低于其IC50时，化合物B的IC50从0.15μM减少到至少0.003μM(减小5倍)。在化合物B的浓度低于其IC50时，化合物A的IC50从1.6μM减少到至少1μM(减小1.6倍)。
实施例3b5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺(化合物A)与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物B)的组合化合物A对RSV RSS毒株的ELISA IC50值为3.5μM。
化合物B对RSV RSS毒株的ELISA IC50值为0.06μM。
在组合中，在化合物A的浓度低于其IC50时，化合物B的IC50从0.06μM减少到至少0.006μM(减小10倍)。在化合物B的浓度低于其IC50时，化合物A的IC50从3.5μM减少到至少0.312μM(减小11.2倍)。
下式可用于判定相互协同相互作用。
FIC＝分级抑制浓度(Fractional Inhibitory concentration)比较组合(化合物A+化合物B)中化合物的活性与单一化合物(化合物A或化合物B)的活性。
其中，FIC值 ＜0.5 协同作用0.5-1.0加合1.0-2.0无差别＞2.0 拮抗作用
2-氯-4-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-一二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮的组合，FIC为0.3。
5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺(化合物A)与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮的组合，FIC为0.14。
权利要求
1.药物组合物，包含药学上可接受的载体或稀释剂和(a)RSV融合蛋白抑制剂；和(b)能够抑制RSV复制的苯并二氮杂衍生物。
2.根据权利要求1的组合物，其中组分(b)为式(V)化合物，或其药学上可接受的盐， 其中-R1表示C1-6烷基、芳基或杂芳基；-R2表示氢或C1-6烷基；-R3各自相同或不同，表示卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′、-S(O)NR′R″或-S(O)2NR′R″，其中R′和R″各自相同或不同，表示氢或C1-6烷基；-n为0至3；-R4表示氢或C1-6烷基；-X表示-CO-、-CO-NR′-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R′为氢或C1-6烷基；和-R5表示芳基、杂芳基或杂环基，被C1-C6羟基烷基或-(C1-C4烷基)-X1-(C1-C4烷基)-X2-(C1-C4烷基)取代，其中X1表示-O-、-S-或-NR′-，其中R′表示H或C1-C4烷基，X2表示-CO-、-SO-或-SO2-，或者R5表示-A1-Y-A2，其中-A1为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；-Y表示直接的键或C1-C4亚烷基、-SO2-、-CO-、-O-、-S-或-NR′-部分，其中R′为C1-C6烷基；和-A2为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基。
3.根据权利要求2的组合物，其中R1为C1-2烷基或苯基。
4.根据权利要求2或权利要求3的组合物，其中R2为氢。
5.根据权利要求2至4任意一项的组合物，其中R3为卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、单(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基。
6.根据权利要求5的组合物，其中R3为氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基、氨基、单(C1-2烷基)氨基或二(C1-2烷基)氨基。
7.根据权利要求2至6任意一项的组合物，其中R4为氢或C1-2烷基。
8.根据权利要求2至7任意一项的组合物，其中X为-CO-或-CO-NR′-，其中R′表示氢或C1-C2烷基。
9.根据权利要求2至8任意一项的组合物，其中R5为5-至6-元杂环基、芳基或杂芳基环，其被C1-C6羟基烷基或-(C1-C4烷基)-X1-(C1-C4烷基)-X2-(C1-C4烷基)基团取代，其中X1和X2如权利要求2所定义。
10.根据权利要求9的组合物，其中R5为5-或6-元杂芳基，其被-CH2-OH或-(C1-C4烷基)-NR′-(C1-C4烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)取代基取代，其中R′为氢或C1-C2烷基。
11.根据权利要求2至10的组合物，其中A1为芳基或杂芳基。
12.根据权利要求11的组合物，其中A1为苯基、单环5-或6-元杂芳基团或与单环氧代取代的5-至6-元杂环基稠合的5-至6-元杂芳基。
13.根据权利要求2至12的组合物，其中A1未被取代或被1或2个选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
14.根据权利要求2至13的组合物，其中Y表示直接的键、C1-C2亚烷基、-SO2-或-O-。
15.根据权利要求2至14的组合物，其中A2为苯基、5-至6-元杂芳基、5-至6-元杂环基或C3-C6环烷基。
16.根据权利要求2至15的组合物，其中A2为通过氮原子与Y部分连接的杂环基。
17.根据权利要求2至16的组合物，其中A2未被取代或被1或2个取代基取代，当A2为杂芳基或芳基时取代基选自C1-C4烷基和卤素，当A2为碳环或杂环基团时取代基选自C1-C4烷基、卤素和氧代基。
18.根据权利要求2至17的组合物，其中A2为哌嗪基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、环丙基、苯基或S，S-二氧代-硫吗啉基，其未被取代或被C1-C2烷基取代。
19.根据权利要求2至18任意一项的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂衍生物为式(Va)的苯并二氮杂衍生物 其中-X为-CO-或-CO-NH-；和-R5为5-至6-元杂芳基，例如呋喃基，其被-CH2-OH或-(C1-C4烷基)-N(CH3)-(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)取代，或者R5表示-A1-Y-A2，其中-A1为苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基或1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-(3H)-酮部分，其未被取代或被1或2个选自卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代；-Y为直接的键、C1-C2亚烷基、-SO2-或-O-；和-A2为哌嗪基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、环丙基、苯基或S，S-二氧代-硫吗啉基，其未被取代或被C1-C2烷基取代。
20.根据权利要求1的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂衍生物为6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺；3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氧-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基-苯甲酰胺；(S)-2-氯-4-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-氟-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基-苯甲酰胺；(S)-5-氯-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氧-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-5-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-4-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-哌啶-1-基-苯甲酰胺；(S)-4-氟-2-吗啉代-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-4-氰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺；(S)-4-氰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-哌啶-1-基-苯甲酰胺；(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯甲酰胺；(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-哌啶-1-基-4-三氟甲基-苯甲酰胺；(S)-2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-2-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；(S)-2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；(S)-2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-2-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-6-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-2-氯-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-3-(哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰胺；(S)-3-(吗啉-4-磺酰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-5-羟基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-2-氯-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-2-氯-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-5-{[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基-酰胺；(S)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-4-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-5-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-2-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-3-吗啉-4-基甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-5-吗啉-4-基甲基-异噁唑-3-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-3-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-呋喃-3-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-6-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-烟酰胺；(S)-3-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；(S)-5-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；2-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺；(S)-5-苯基-噁唑-4-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲；任意以上化合物的N-氧化物；或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂衍生物为(S)-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺或(S)-2-氯-4-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求21的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂衍生物为(S)-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-甲酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
23.根据上述任意一项权利要求的组合物，其中组分(a)为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐， 其中-X为H或C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被卤素、OCOR4或S(O)n-C1-6烷基取代；-Y为R4、NR4R5、NCOR4、＝N-OR4、-CONHR4、COOR4、-OR4、芳基、杂芳基、环基或杂环基，其中R4和R5为H或C1-6烷基；-Z为CR6R7，其中R6和R7独立地为H，或直链、支链或环状C1-6烷基；-n为1-6；-R1为CONR4R5、CO2R4或C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选被OR4或NR8R9取代；-R8和R9相互独立地为H、C1-6烷基、SO2R5、CO2R4或COR4；-R2选自NH2、CONR6R7、杂芳基、C2-6链烯基、CO2R4、N＝CPh2、C(＝NH)NH2和C1-6烷基；所述烷基任选地被选自卤素、CN、NR10R11、OSO2R4和OR4的基团取代；-R9和R10相互独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、CO2R4、COR4和SO2R4；-R3选自(1)CO2R9；(2)任选被CN、OR4或NR6R7取代的C1-6烷基；和(3)被CN取代的C2-6链烯基；-Q为选自下组的成员 A为C或N，任选被H、卤素、直链、支链或环状C1-6烷基、C2-6链烯基、CO2R4、芳基或C3-6环烷基取代，当A为碳时，其还可以任选被O或S通过双键取代；B为C或N；当B为C时，其任选被H、C1-6烷基、NO2、CN、卤素、COR4、COOR4、CONHR4C(＝NH)NH2或C(＝NOH)NH2取代。
24.根据权利要求23的组合物，其中组分(a)为如上定义的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3的至少两个为氢，另一个为氢或-C(NH)-NH2，和/或-X-Y为H，或X为未取代的或被羟基取代的C1-C6亚烷基，Y为H、OH、CN、-NR′R″、-COR′、-SO2R′或苯基，其中R′和R″相同或不同，表示C1-C4烷基，和/或Z为-CH2-，和/或Q为如下部分 其中B为-CH-或-N-，A1为-C(O)-或-NH-，A2为-CH2-、-CHR′-或-NR″-，其中R′为卤素原子，R″表示H或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-N(C1-C6烷基)2或-(CO-NH)a-(C1-C4烷基)-苯基，其中a为0或1，该基团未被取代或被羟基或氰基取代基取代。
25.根据权利要求1至22的组合物，其中组分(a)为式(II)化合物，或其药学上可接受的盐， 其中-L1为-CH2-或-CHR2-CO-；-X各自相同或不同，为CH或N；-R1各自相同或不同，为C1-6烷基、卤素、羟基、苯基或(CH2)m＝NH2；-n为1或2；-R2为C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-苯基；-R3为C1-6烷基；-L2为-CH2-或-NH-；-Y为C1-6烷基或C1-6链烯基；-Z为H、N(R4)2、-C(＝O)-R5、-C(＝CH2)-R5、-CH(OH)-R5、-CH(CH3)-R5、-CH(OCH3)-R5；-R4各自相同或不同，为H、C1-6烷基；-R5为C1-6烷基-羰基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基；和-m＝1-6。
26.根据权利要求1至22任意一项的组合物，其中组分(a)为1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]乙基}-二乙基-胺；{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺；1-异丙烯基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(4-羟基-苄基)-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-异丙烯基-3-[1-(3-氧代-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；7-[2-(3-异丙烯基-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-庚腈；5-{3-[1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-戊腈；3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸苄基酰胺；1-甲磺酰基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺；1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；二(5-脒基-2-苯并咪唑基)-甲烷；2-{2-[1-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇；或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1至22任意一项的组合物，其中组分(a)为1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮、{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]}乙基}-二乙基-胺、{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1至22任意一项的组合物，其中组分(a)为1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮或1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮或其药学上可接受的盐。
29.根据上述任意一项权利要求的组合物，其中组分(a)的含量为0.025重量％至10重量％。
30.根据上述任意一项权利要求的组合物，其中组分(b)的含量为0.025重量％至10重量％。
31.根据上述任意一项权利要求的组合物，用于治疗人或动物体。
32.(a)权利要求1和23至28任意一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂；和(b)权利要求1至22任意一项所定义的苯并二氮杂衍生物在制备用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
33.根据权利要求32的用途，其中的药物是权利要求29或30所定义的组合物。
34.产品，包含(a)权利要求1和23至28任意一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂；和(b)权利要求1至22任意一项所定义的苯并二氮杂衍生物；用于分别、同时或依次使用以治疗人或动物体。
35.根据权利要求34的产品，用于分别、同时或依次使用以治疗或预防RSV感染。
36.治疗或预防患者RSV感染的方法，该方法包括向所述患者施用(a)权利要求1和23至28任意一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂；和(b)权利要求1至22任意一项所定义的苯并二氮杂衍生物。
37.权利要求1和23至28任意一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂在制备通过与权利要求1至22任意一项所定义的苯并二氮杂衍生物共同施用治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
38.权利要求1至22任意一项所定义的苯并二氮杂衍生物在制备通过与权利要求1和23至28任意一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂共同施用治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，其包含药学可接受的载体或稀释剂和(a)RSV融合蛋白抑制剂；和(b)能够抑制RSV复制的苯并二氮杂衍生物，该药物组合物具有高度的抗RSV活性。
文档编号A61K31/5513GK1933841SQ200580008920
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月18日 优先权日2004年3月19日
发明者K·鲍威尔, R·凯尔西, M·卡特, V·多德尔, D·阿伯尔, E·亨德森 申请人:阿罗医疗有限公司