专利名称：用azd2171和5－fu和/或cpt－11进行的组合治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，特别是用于治疗癌症、尤其涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括如下中的一种与5-FU组合给予AZD2171、与CPT-11组合给予AZD2171、与5-FU和CPT-11组合给予AZD2171；涉及包括AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU与CPT-11中的一种的药物组合物；涉及用于对人类或动物体治疗的治疗方法的组合产品，包括AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU与CPT-11中的一种；涉及试剂盒，包括AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU与CPT-11中的一种；涉及AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU与CPT-11中的一种在制备用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
正常的血管生成在各种过程中起重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合与雌性生殖功能的若干组成部分。不合需要的或病理学的血管生成与疾病状态有关，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西氏肉瘤和血管瘤(Fan等人，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。据认为血管通透性的变化在正常的和病理学的生理学过程中起一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12303-324)。已经确定了若干多肽，其具有体外内皮细胞增长促进活性，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。根据其受体的限制性表达，与FGFs的活性相反，VEGF的生长因子活性对于内皮细胞具有相对的特定性。最近的证据表示，VEGF是正常和病理学血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research andTreatment，36139-155)和血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要激活剂。通过用抗体隔离VEGF而产生对VEGF活动的拮抗作用，可以导致肿瘤增长的抑制(Kim等人，1993，Nature 362841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在穿过细胞质膜的生化信号的传递中很重要。这些跨膜分子特有地由一种通过质膜中的片段与胞内酪氨酸激酶结构域相连接的细胞外配体-结合结构域构成。配体与受体的结合，导致受体相关的酪氨酸激酶的刺激作用，其在受体及其它胞内分子上引起酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化引发了可以导致各种细胞反应的信号级联。迄今为止，已经确定了至少十九个由氨基酸序列同源性定义的不同的RTK亚族。目前这些亚族中的一个由类fms酪氨酸激酶受体Flt-1(还称为VEGFR-1)、含有激酶嵌入结构域的受体KDR(还称为VEGFR-2或Flk-1)和另一种类fms酪氨酸激酶受体Flt-4所组成。这些相关的RTKs、Flt-1和KDR中的两种已经显示了具有高亲合性地与VEGF结合(De Vries等人，1992，Science255989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合，与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钙通量的变化有关。
VEGF是刺激血管发生和血管生成的关键。这种细胞因子通过引起内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移、和随后的细胞组构而诱导血管萌发显型，形成毛细管(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，和Connolly，D.T.，Science(WashingtonDC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49138-162，1996.)。此外，VEGF诱导显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，和Senger，D.R.，(Int.Arch.AllergyImmunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促进过度渗透、发育未全的血管网状物的形成，这是病理学血管生成的特征。
已经表明，KDR的独自活化足以促进对于VEGF的所有主要的表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活和血管通透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Butther，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol. Chem.，27632714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。
喹唑啉衍生物，其是VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂，描述在国际专利申请出版物WO 00/47212中。AZD2171描述在WO 00/47212中，并且是其中的实施例240。AZD2171是4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉 AZD2171AZD2171在体外(a)酶和(b)HUVEC试验中显示了出色的活性，这些描述在WO 00/47212(80-83页)中。在酶活性测定中，AZD2171抑制分离的KDR(VEGFR-2)和Flt-1(VEGFR-1)酪氨酸激酶活性的IC50值，分别是＜2nM和5±2nM。AZD2171有效地抑制VEGF-刺激的内皮细胞增殖(在HUVEC试验中，IC50值0.4±0.2nM)，但在＞1250倍大的浓度下没有可观地抑制基础内皮细胞增殖(IC50值＞500nM)。在WO 00/47212(83页)中描述的体内实性肿瘤模型中，Calu-6肿瘤异种移植物的生长，是每日一次分别用1.5、3和6mg/kg/天AZD2171口服治疗28天之后，49％**、69％***和91％***得以抑制的(P**＜0.01，P***＜0.0001；单尾t试验)。在每日口服一次之后，在大量模型中，AZD2171已经显示了其具有广谱抗肿瘤活性。
国际专利申请PCT/GB2004/005359描述了AZD2171马来酸盐，并说明AZD2171马来酸盐可以用作单独的治疗，或可以与一或多种其它物质和/或治疗一起使用。所给予的其它物质包括5-氟尿嘧啶、伊立替康。
在WO 00/47212中，说明本发明的化合物“可以用作单独治疗或可以包括除了本发明化合物之外的一或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可以通过同时、顺序或分开给予疗法的独立组分来实现”。
然后WO 00/47212接着描述了这种联合治疗的例子，包括手术、放射疗法和各种型式的化疗剂，化疗剂包括5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康(CPT-11)。
在WO 00/47212中没有描述所建议的AZD2171和CPT-11和/或5-FU的特定联用。
在WO 00/47212中没有说明使用任一项本发明化合物与其它治疗将产生令人吃惊的有益效果。
出乎意料地和令人吃惊地，我们现在已经发现，与具体选择的组合治疗组合使用的具体化合物AZD2171，即与5-FU、CPT-11和5-FU与CPT-11中的一种组合使用，可以比单独使用AZD2171、5-FU、CPT-11、和5-FU与CPT-11中的任何一种产生显著好的抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果。按照本发明的一个方面，与5-FU、CPT-11、和5-FU与CPT-11中的一种组合使用AZD2171，可以比单独使用AZD2171、5-FU、CPT-11、和5-FU与CPT-11中的任何一种产生显著好的抗癌症效果。按照本发明的一个方面，与5-FU、CPT-11、和5-FU与CPT-11中的一种组合使用AZD2171，可以在实性肿瘤上比单独使用AZD2171、5-FU、CPT-11、和5-FU与CPT-11中的任何一种产生显著好的效果。按照本发明的一个方面，与5-FU、CPT-11、和5-FU与CPT-11中的一种组合使用AZD2171，可以在结肠直肠癌症中比单独使用AZD2171、5-FU、CPT-11、和5-FU与CPT-11中的任何一种产生显著好的效果。
本发明治疗方法的抗癌症效果包括但不局限于，抗肿瘤效果、响应速率、至疾病进展的时间和存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤效果包括但不局限于抑制肿瘤生长，延迟肿瘤生长，肿瘤的消落，肿瘤的缩小，停止治疗后至肿瘤再生长的增加时间和疾病发展的缓慢程度。可以预期当向需要对有或者没有实性肿瘤的癌症治疗的温血动物例如人类给予本发明的治疗方法时，所述治疗方法会产生可通过例如一或多种以下参数来测定的效果抗肿瘤效果的程度、响应速率、至疾病进展的时间和存活率。抗癌症效果包括预防性治疗以及已存在疾病的治疗。
按照本发明，提供了一种在温血动物例如人类中用于产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11。
按照本发明，提供了一种在温血动物例如人类中用于产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，AZD2171马来酸盐除外a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，AZD2171马来酸盐除外5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，AZD2171马来酸盐除外5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗结肠直肠癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗结肠直肠癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，AZD2171马来酸盐除外5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11；其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，AZD2171马来酸盐除外5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11；其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了一种在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11；其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了一种在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，AZD2171马来酸盐除外5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11；其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了一种在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11；其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了一种在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，AZD2171马来酸盐除外5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11；其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗结肠直肠癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11；其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗结肠直肠癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，AZD2171马来酸盐除外5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11；其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了一种药物组合物，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及5-FU，与药学可接受的赋形剂或载体结合。
按照本发明的进一步方面，提供了一种药物组合物，其包括AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐和5-FU，与药学可接受的赋形剂或载体结合。
按照本发明的进一步方面，提供了一种药物组合物，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及CPT-11，与药学可接受的赋形剂或载体结合。
按照本发明的进一步方面，提供了一种药物组合物，其包括AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐和CPT-11，与药学可接受的赋形剂或载体结合。
按照本发明的进一步方面，提供了一种药物组合物，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及5-FU与CPT-11，与药学可接受的赋形剂或载体结合。
按照本发明的进一步方面，提供了一种药物组合物，其包括AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐和5-FU与CPT-11，与药学可接受的赋形剂或载体结合。
按照本发明的进一步方面，提供了一种用于对人类或动物体治疗的治疗方法的组合产品，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及5-FU。
按照本发明的进一步方面，提供了一种用于治疗人类或动物体的治疗方法的组合产品，其包括AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐以及5-FU。
按照本发明的进一步方面，提供了一种用于治疗人类或动物体的治疗方法的组合产品，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种用于治疗人类或动物体的治疗方法的组合产品，其包括AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐以及CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种用于治疗人类或动物体的治疗方法的组合产品，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及5-FU与CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种用于治疗人类或动物体的治疗方法的组合产品，其包括AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐以及5-FU与CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及5-FU。
按照本发明的进一步方面除外提供了一种试剂盒，其包括AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐以及5-FU。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，其包括AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐以及CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及5-FU与CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，其包括AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐以及5-FU与CPT-11。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或其药学可接受的盐，在第一单位剂型中；b)5-FU，在第二单位剂型中；和c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，在第一单位剂型中；b)5-FU，在第二单位剂型中；和c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或其药学可接受的盐，在第一单位剂型中；b)CPT-11，在第二单位剂型中；和c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，在第一单位剂型中；b)CPT-11，在第二单位剂型中；和c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或其药学可接受的盐，在第一单位剂型中；b)5-FU，在第二单位剂型中；c)CPT-11，在第三单位剂型中；和d)用于容纳所述第一、第二和第三剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，在第一单位剂型中；b)5-FU，在第二单位剂型中；c)CPT-11，在第三单位剂型中；和d)用于容纳所述第一、第二和第三剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或载体，在第一单位剂型中；b)5-FU以及药学可接受的赋形剂或载体，在第二单位剂型中；和c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或载体，在第一单位剂型中；b)5-FU以及药学可接受的赋形剂或载体，在第二单位剂型中；和c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或载体，在第一单位剂型中；b)CPT-11，以及药学可接受的赋形剂或载体，在第二单位剂型中；和c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或载体，在第一单位剂型中；b)CPT-11，以及药学可接受的赋形剂或载体，在第二单位剂型中；和c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或载体，在第一单位剂型中；b)5-FU以及药学可接受的赋形剂或载体，在第二单位剂型中；
c)CPT-11以及药学可接受的赋形剂或载体，在第三单位剂型中；和d)用于容纳所述第一、第二和第三剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，包括a)AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或载体，在第一单位剂型中；b)5-FU以及药学可接受的赋形剂或载体，在第二单位剂型中；c)CPT-11以及药学可接受的赋形剂或载体，在第三单位剂型中；和d)用于容纳所述第一、第二和第三剂型的容器。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和下列中的一种a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11在制备用于在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐和下列中的一种a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11在制备用于温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和下列中的一种a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11在制备用于温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐和下列中的一种
a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11在制备用于温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和下列中的一种a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11在制备用于温血动物例如人类中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐和下列中的一种a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11在制备用于温血动物例如人类中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和下列中的一种a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11在制备用于温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途，其中癌症是结肠直肠癌症。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐和下列中的一种a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11在制备用于温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途，其中癌症是结肠直肠癌症。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的5-FU、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，其中AZD2171和5-FU可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的5-FU、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，其中AZD2171和5-FU可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的CPT-11、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，其中AZD2171和CPT-11可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的CPT-11、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，其中AZD2171和CPT-11可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的5-FU、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的CPT-11、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，其中AZD2171、5-FU与CPT-11可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的5-FU、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的CPT-11、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，其中AZD2171、5-FU与CPT-11可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
本文定义的本发明的组合治疗可以通过同时、顺序或分开给予所述治疗的独立部分来实现。如本文所定义的组合治疗，可以作为单独治疗来施行，或除了本发明的组合治疗之外，还可以包括手术或放射疗法，或给予额外的化疗剂。手术可以包括部分或完全切除肿瘤的步骤，在给予本文描述的利用AZD2171的组合治疗之前、期间或之后来进行。
与本发明的组合治疗一起任选使用的其它化疗剂包括描述在WO00/47212中的那些，本文中将其引入作为参考。这种化学治疗可以包括5种主要的治疗剂类型(i)包括血管靶向药剂的其它抗血管生成药剂；(ii)细胞生长抑制剂；(iii)生物反应调节物(例如干扰素)；(iv)抗体(例如依决洛单抗)；和(v)在医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药和其组合；其它类型作用物是(vi)反义疗法；(vii)基因治疗方法；和(ix)免疫疗法。
与本发明的组合治疗一起使用的化疗剂的具体例子是雷替曲塞(raltitrexed)，鬼臼亚乙苷，长春瑞宾，太平洋紫杉醇，多西他赛，顺铂，奥沙利铂，吉西他滨；这种组合尤其可用于下列部位癌症的治疗肺，头和颈部，结肠，脑，甲状腺，直肠，食道，胃，宫颈，卵巢，皮肤，乳房，膀胱和胰腺。
AZD2171、5-FU与电离辐射，或AZD2171、CPT-11与电离辐射，或AZD2171、5-FU、CPT-11与电离辐射的多重组合给予，可以比单独使用AZD2171、5-FU、CPT-11和电离辐射中的任一项产生更大的效果，例如抗肿瘤效果。AZD2171、5-FU与电离辐射，或AZD2171、CPT-11与电离辐射，或AZD2171、5-FU、CPT-11与电离辐射的多重组合给予，可以产生效果，例如抗肿瘤效果，这种效果大于AZD2171与5-FU联用所得到的效果，大于AZD2171与CPT-11联用所得到的效果，大于AZD2171、5-FU与CPT-11联用所得到的效果。AZD2171、5-FU与电离辐射，或AZD2171、CPT-11与电离辐射，或AZD2171、5-FU、CPT-11与电离辐射的多重组合给予，可以产生效果，例如抗肿瘤效果，这种效果大于AZD2171与电离辐射联用所得到的效果，大于5-FU与电离辐射联用所得到的效果，大于CPT-11与电离辐射联用所得到的效果，大于5-FU、CPT-11与电离辐射联用所得到的效果。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。
按照本发明，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐。
尤其是，涉及实性肿瘤的癌症是结肠直肠癌症。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和5-FU可以每个任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，其中AZD2171和5-FU可以每个任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和CPT-11可以每个任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，其中AZD2171和CPT-11可以每个任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171、5-FU和CPT-11可以每个任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，其中AZD2171、5-FU和CPT-11可以每个任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和5-FU每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，其中AZD2171和5-FU每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，其中AZD2171和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和5-FU每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，其中AZD2171和5-FU每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，其中AZD2171和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人类中治疗涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU以前、之后或同时，在给予有效量的CPT-11以前、之后或同时和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐，其中AZD2171、5-FU和CPT-11每个可以任选地与药学可接受的赋形剂或载体一起给予。
尤其是，所述温血动物例如人类患有结肠直肠癌症。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐与5-FU在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐与5-FU在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和5-FU与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐和5-FU与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐与5-FU在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐与5-FU在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和5-FU与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐和5-FU与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
尤其是，所述温血动物例如人类患有结肠直肠癌症。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐与5-FU在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐与5-FU在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和5-FU与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐和5-FU与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的5-FU、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的电离辐射，其中AZD2171、5-FU与电离辐射可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的5-FU、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的电离辐射，其中AZD2171、5-FU与电离辐射可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的CPT-11、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的电离辐射，其中AZD2171、CPT-11与电离辐射可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的CPT-11、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的电离辐射，其中AZD2171、CPT-11与电离辐射可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的5-FU、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的CPT-11、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的电离辐射，其中AZD2171、5-FU、CPT-11与电离辐射可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
按照本发明的进一步方面，提供了治疗学的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的AZD2171或除AZD2171马来酸盐以外的其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的5-FU、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的CPT-11、以及任选的药学可接受的赋形剂或载体，和给予有效量的电离辐射，其中AZD2171、5-FU、CPT-11与电离辐射可以同时、顺序或分开给予，以任何顺序。
正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类是指在给予药物或组合治疗以前、之后或同时用电离辐射治疗的温血动物例如人类，所述药物或组合治疗包括AZD2171和下列中的一种5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11。例如，可以在给予药物或组合治疗的一周以前至一周之后的期间之内，给予温血动物例如人类所述电离辐射，所述药物或组合治疗包括AZD2171和下列中的一种5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11。这是指AZD2171、5-FU、CPT-11和电离辐射可以以任何顺序分开或顺序给予，或可以同时给予。温血动物可以同时感受AZD2171、5-FU、CPT-11和辐射的每个的效果。
按照本发明的一个方面，在给予AZD2171和下列中一种之中的一项以前给予电离辐射5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11，或在给予AZD2171和下列中的一种之中的一项之后给予电离辐射5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11。
按照本发明的一个方面，在给予AZD2171和下列中一种之中的任一项以前给予电离辐射5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11，或在给予全部AZD2171和下列中的一种之后给予电离辐射5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11。
按照本发明的一个方面，在已经用电离辐射治疗温血动物之后，给予该温血动物AZD2171。
关于如上所述的本发明的组合治疗，即AZD2171(任选地与电离辐射组合)与下列中的一种组合5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11，如本文所定义，对它们的抗血管生成和/或血管通透性效果感兴趣。血管生成和/或增加的血管通透性存在于许多疾病状态中，包括癌症(包括白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤)，糖尿病，牛皮癣，类风湿性关节炎，卡波西氏肉瘤，血管瘤，急性和慢性的肾病，粉瘤，动脉再狭窄，自身免疫疾病，急性炎症，淋巴水肿，过多的瘢痕形成和粘着物，子宫内膜异位，功能性子宫出血和带有视网膜脉管增殖的眼睛疾病(包括年龄相关的黄斑变性)。本发明的组合治疗在预防和治疗疾病例如癌症和卡波西氏肉瘤中尤其有效。
本发明的组合治疗可以用来治疗癌症，尤其是涉及实性肿瘤的癌症。尤其是，本发明的组合治疗可以有利地减缓原发性和复发性的实性肿瘤的生长，例如结肠、脑、甲状腺、乳房、前列腺、肺和皮肤肿瘤。更尤其是，本发明的这种组合治疗可以抑制与VEGF相关的任何形式的癌症，包括白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤，以及例如，抑制那些与VEGF有关的原发性和复发性的实性肿瘤，特别是那些生长和蔓延显著取决于VEGF的肿瘤，包括例如，结肠、脑、甲状腺、乳房、前列腺、肺、外阴和皮肤的某些肿瘤。
按照本发明的一个方面，本发明的这种组合治疗可以有利地减缓结肠直肠癌症中的原发性和继发性(复发性)肿瘤的生长。
在本发明的另一个方面，AZD2171(任选与电离辐射组合)与下列中的一种5-FU；CPT-11；和5-FU与CPT-11，可以抑制那些与VEGF有关的原发性和复发性的实性肿瘤的生长，特别是那些生长和蔓延显著取决于VEGF的肿瘤。
按照本发明的另一个方面，本发明治疗方法的效果至少相当于单独使用的每个所述治疗部分的效果的加和，即单独使用的每个AZD2171、5-FU、CPT-11和电离辐射的效果的加和。
按照本发明的另一个方面，本发明治疗方法的效果大于单独使用的每个所述治疗部分的效果的加和，即单独使用的每个AZD2171、5-FU、CPT-11和电离辐射的效果的加和。
按照本发明的另一个方面，本发明治疗方法的效果是协同效果。
按照本发明，如果治疗效果较好，将组合治疗定义为提供协同作用，该效果通过例如以常规剂量给予组合治疗中的一种或其它组分所能达到的响应程度、响应速率、至疾病进展的时间或生存期间来测定。例如，如果治疗效果优于单独使用AZD2171、5-FU、CPT-11、5-FU与CPT-11、或电离辐射所能达到的效果，组合治疗的效果是协同效果。进一步，如果在对于单独使用AZD2171、5-FU、CPT-11、5-FU与CPT-11、或电离辐射没有响应(或响应不充分)的患者组中获得有益的效果，组合治疗的效果是协同效果。另外，如果一种组分以其常规剂量给药且其它组分以减少的剂量给药，且通过例如响应程度、响应速率、至疾病进展的时间或生存期间测定的治疗效果，相当于以组合治疗组分的常规量给药所能达到的效果，则将组合治疗效果定义为提供协同效应。特别地，如果可以减少AZD2171、5-FU、CPT-11、5-FU与CPT-11、或电离辐射的常规剂量而对响应程度、响应速率、至疾病进展的时间和存活数据中的一种或多种没有损害，特别是对于响应的长短没有损害，但却具有比使用每个组份的常规剂量时出现较少和/或较小的讨厌的副作用，则认为存在协同作用。
本文中描述的组合物可以以适合于口服给予的形式，例如片剂或胶囊，适合于鼻部给予或吸入给予的形式，例如粉末或溶液，适合于肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输液)的形式，例如无菌溶液、悬浮液或乳浊液，适合于局部给予的形式，例如油膏或乳膏剂，适合于直肠给予的形式，例如栓剂，或给药途径可以是通过直接注射到肿瘤中的形式，或通过区域递送或通过局部递送。在本发明的其它实施方案中，组合治疗中的AZD2171可以通过内窥镜、气管内、病灶内、经皮肤、静脉内、皮下、腹膜内或肿瘤内递送。优选口服给予AZD2171。通常本文中描述的组合物可以使用常规的赋形剂、以常规的方式来制备。有利地，本发明的组合物以单位剂型存在。
通常以每平方米的动物体面积1-50mg范围内的单位剂量给予温血动物AZD2171，例如在人类中大约0.03-1.5mg/kg。单位剂量可在例如0.01-1.5mg/kg、优选0.03-0.5mg/kg的范围，并且这通常是治疗有效剂量。单位剂型例如片剂或胶囊通常含有例如1-50mg的活性组分。优选使用0.03-0.5mg/kg范围内的日剂量。
CPT-11亦称为伊立替康。CPT-11可以按照任何已知的给药途径和剂量给予。例如CPT-11可以以每3周、以350mg/m2的剂量、以静脉内输液的方式、用30至90分钟给药。
CPT-11是喜树碱(camptothecin)的半合成衍生物，并且体内代谢为活性代谢物SN-38。
5-FU是5-氟尿嘧啶。5-FU可以按照任何已知的给药途径和剂量给予。例如，可以将5-FU稀释在500ml的5％葡萄糖溶液中，或稀释在500ml的0.9％氯化钠溶液中，每日以15mg/kg静脉内输液的方式给予以40滴每分钟的速率，用4小时；或用30至60分钟输液；或每日连续输液24小时。5-FU的推荐日剂量不超过1g。5-FU通常以这些方法中的一种每日进行给予，直至已经给予12-15g，并且这构成了5-FU的一个疗程。通常办法是在5-FU的疗程之间保留4至6周。或者，5-FU可以通过静脉注射，以12mg/kg在三个连续日给药，而后在第5、7和9天，即在之后的三个间隔日给药6mg/kg，而后通过静脉注射一周一次给予5-15mg/kg的维持剂量。或者5-FU可以在整个患者治疗时期内通过静脉注射以15mg/kg的剂量一周给予一次。5-FU还可以动脉内给药，以局部灌注的方式、以5-7.5mg/kg24小时连续输液。5-FU还可以口服给药，以15mg/kg的剂量，一周一次；或以15mg/kg的剂量，连续六天，而后15mg/kg，一周一次。
5-FU通常与甲酰四氢叶酸一起给予。为了避免疑问，本发明的组合治疗包括使用伴有或不伴有甲酰四氢叶酸给药的5-FU。
甲酰四氢叶酸可以按照任何已知的给药途径和剂量给予。例如可以口服给予甲酰四氢叶酸。当与5-FU组合使用时，以甲酰四氢叶酸钙的形式方便地给予甲酰四氢叶酸，并静脉内给予。例如，可以以200mg/m2的剂量、通过缓慢的静脉注射给予甲酰四氢叶酸钙，而后立刻以370mg/m2的初剂量、通过静脉注射给予5-FU。注射甲酰四氢叶酸不应该比3-5分钟更快，这是由于溶液的钙含量。每日重复这种治疗，连续5日。在21-28天的无治疗间隔期间之后，可以进行随后的疗程。
或者可以使用下面的方案每周给予甲酰四氢叶酸500mg/m2，2小时输液，持续6周，这6周期间的中途，以iv推注剂(bolus)的方式给予500mg/m2的5-FU。
或者可以使用下面的方案iv给予甲酰四氢叶酸200mg/m2，输液2小时，而后5-FU 400mg/m2iv推注，而后iv给予600mg/m2的5-FU，输液22小时，重复2个连续日。每2周重复该循环。
或者，可以以卡培他滨(XelodaTM)、替加氟或TS-1的形式给予5-FU。卡培他滨是相对非细胞毒性的氟嘧啶氨基甲酸酯，其作为口服给予的5-FU前体物发挥功能。可以按照任何已知的剂量给予卡培他滨。例如，可以口服给予1250mg/m2的剂量，每天两次，(相当于2500mg/m2的日剂量)，持续14天，而后休息7天。
本发明的组合治疗包括，在以任何形式给予时(包括系统地或在肿瘤内转变为5-FU的前体药物和前体物形式)，在通过任何途径给予时，在与或不与甲酰四氢叶酸一起给予时，使用5-FU。
本发明的组合治疗包括，在以任何形式给予时(包括系统地或在肿瘤内转变为SN-38的前体药物和前体物形式，并且包括脂质体制剂)，在通过任何途径给予时，使用CPT-11或SN-38。
放射疗法可以按照已知的临床放射疗法中的实践来实施。电离辐射的剂量是在临床放射疗法中使用的已知剂量。所使用的放射治疗包括例如使用γ-射线，X-射线，和/或直接给予放射性同位素的辐射。DNA损伤因素的其它形式也包括在本发明中，例如微波和紫外线照射。例如X-射线可以以1.8-2.0Gy的日剂量给予，一周5天，保持5-6星期。通常分次剂量的总和在45-60Gy范围内。单一较大的剂量，例如5-10Gy，可以作为放射疗法的一个疗程的一部分来给予。可以在手术中给予单一剂量。可以使用高分次(Hyperfractionated)放射疗法，由此小剂量的X-射线可以在一段时期内有规则地给予，例如在若干天内每小时给予0.1Gy。放射性同位素的剂量范围可在很大程度上改变，取决于同位素的半衰期、发出辐射的强度和类型，并取决于细胞的吸收量。
治疗或预防性治疗具体疾病状态所需要的各个疗法的剂量大小，必要地根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重度来改变。相应地，可以通过治疗任何具体患者的医师来确定最佳剂量。例如，为了减少毒性，减少以上所述的联合治疗组分的剂量可能是必要或所希望的。
本发明的组合治疗包括AZD2171与5-FU；AZD2171与CPT-11；AZD2171、5-FU与CPT-11；AZD2171、5-FU与电离辐射；AZD2171、CPT-11与电离辐射；AZD2171、5-FU、CPT-11与电离辐射。其中的作用物可以以任何顺序分开或顺序给予，或可以同时给予。
本发明包括5-FU或CPT-11或5-FU和CPT-11与AZD2171或与AZD2171的盐的组合。具体的盐是AZD2171马来酸盐。
尤其是，本发明涉及5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11与AZD2171游离碱形式的组合。
用于药物组合物的AZD2171的盐，是药学可接受的盐，但其它盐可能在AZD2171和其药学可接受的盐的制备中是有用的。药学可接受的盐可以例如包括酸加成盐。这种酸加成盐包括例如与可提供药学可接受的阴离子的无机或有机酸成的盐，例如与卤化氢或与硫酸或磷酸、或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸成的盐。此外，药学可接受的盐可以与能够提供药学可接受的阳离子的无机或有机碱形成。这种与无机或有机碱成的盐包括例如碱金属盐，例如钠或钾盐，和碱土金属盐例如钙或镁盐。
AZD2171可以按照WO 00/47212中描述的方法、尤其是在WO00/47212的实施例240中描述的方法来合成。
AZD2171马来酸盐可以按照国际专利申请PCT/GB2004/005359中描述的方法合成。
下面的试验可以用来说明与5-FU和CPT-11组合的AZD2171的活性在裸鼠中的人类LS-174T结肠肿瘤异种移植物将107个LS-174T肿瘤细胞皮下注射(s.c.)到无胸腺(nu/nu基因型，Swiss)小鼠的胁腹。当肿瘤达到100至200mm3的体积(移植之后10天)时，将小鼠随机分组(每组15只)，并开始治疗。
(a)5-FU+AZD2171□使对照组(第1组)每日接受口服(p.o.)给予AZD2171赋形剂，进行14个连续日(第0-13天)。
□对于第2组，治疗由如下组成每日以3mg/kg/给药的剂量p.o.单独给予AZD2171，进行14个连续日(第0-13天)。以悬浮液的形式在1％聚山梨酯80中制备AZD2171(即1％(v/v)的聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯的去离子水溶液)。
□对于第3组，治疗由如下组成每日以1.5mg/kg/给药的剂量p.o.单独给予AZD2171，进行14个连续日(第0-13天)。以悬浮液的形式在1％聚山梨酯80中制备AZD2171(即1％(v/v)的聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯的去离子水溶液)。
□第4组每日以3mg/kg/给药的剂量接受p.o.给予AZD2171，进行14个连续日(第0-13天)，并在第0和7天共接受两次i.v.注射50mg/kg/给药的5-FU。
□第5组每日以1.5mg/kg/给药的剂量接受p.o.给予AZD2171，进行14个连续日(第0-13天)，并在第0和7天共接受两次i.v.注射50mg/kg/给药的5-FU。
□第6组在第0和7天共接受两次i.v.注射50mg/kg/给药的5-FU。AZD2171的给药体积是10.0ml/kg(对于一个20g小鼠为200μl)。5-FU的注射体积是10.0ml/kg(对于一个20g小鼠为200μl)。在动物接受AZD2171和5-FU两者的那些天中，在口服给药AZD2171之后2小时给予5-FU。
每周至少两次通过双边游标卡尺测量来评价肿瘤体积(mm3)，采用穿过肿瘤的最长直径作为长度，相应的垂线作为宽度，使用式(π/6)×(长度×宽度)×(长度×宽度)的平方根来计算。通过比较对照和治疗组之间肿瘤体积的差异，评价从治疗开始时的生长抑制。另外，通过将接受5-FU外加AZD2171的动物组中的肿瘤生长与只接受单一药剂治疗的动物组中的肿瘤生长进行比较，评价组合治疗的效果。
AZD2171和5-FU的组合研究数据示于
图1和2中，其中AZD2171以3或1.5mg/kg的剂量给药。使用单尾的两个样品的t-试验来评价统计显著性。
5-FU与3mg/kg剂量的AZD2171的组合，比单独的5-FU或单独的AZD2171产生显著更大的抑制肿瘤生长的效果(图1)。当AZD2171的剂量减少到1.5mg/kg时，通过AZD2171和5-FU两个药剂的组合所产生的肿瘤生长抑制，仍大于任何一个单独药剂所产生的肿瘤生长抑制(图2)。
(b)CPT-11+AZD2171□使对照组(第1组)每日接受口服(p.o.)给予AZD2171赋形剂，进行14个连续日(第0-13天)。
□对于第2组，治疗由如下组成每日以3mg/kg/给药的剂量p.o.单独给予AZD2171，进行14个连续日(第0-13天)。以悬浮液的形式在1％聚山梨酯80中制备AZD2171(即1％(v/v)的聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯的去离子水溶液)。
□对于第3组，治疗由如下组成每日以1.5mg/kg/给药的剂量p.o.单独给予AZD2171，进行14个连续日(第0-13天)。以悬浮液的形式在1％聚山梨酯80中制备AZD2171(即1％(v/v)的聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯的去离子水溶液)。
□第4组每日以3mg/kg/给药的剂量接受p.o.给予AZD2171，进行14个连续日(第0-13天)，并在第0和7天共接受两次i.v.注射25mg/kg/注射的CPT-11。
□第5组每日以1.5mg/kg/给药的剂量接受p.o.给予AZD2171，进行14个连续日(第0-13天)，并在第0和7天共接受两次i.v.注射25mg/kg/注射的CPT-11。
□第6组在第0和7天共接受两次i.v.注射25mg/kg/注射的CPT-11。AZD2171的给药体积是10.0ml/kg(对于一个20g小鼠为200μl)。CPT-11的注射体积是10.0ml/kg(对于一个20g小鼠为200μl)。在动物接受AZD2171和CPT-11两者的那些天中，在口服给药AZD2171之后2小时给予CPT-11。
每周至少两次通过双边游标卡尺测量来评价肿瘤体积(mm3)，采用穿过肿瘤的最长直径作为长度，相应的垂线作为宽度，使用式(π/6)×(长度×宽度)×(长度×宽度)的平方根来计算。通过比较对照和治疗组之间肿瘤体积的差异，评价从治疗开始时的生长抑制。另外，通过将接受CPT-11外加AZD2171的动物组中的肿瘤生长与只接受单一药剂治疗的动物组中的肿瘤生长进行比较，评价组合治疗的效果。
AZD2171和CPT-11的组合研究数据示于图3和4中，其中AZD2171以3或1.5mg/kg的剂量给药。
使用单尾的两个样品的t-试验来评价统计显著性。
CPT-11与3mg/kg或1.5mg/kg剂量的AZD2171的组合，比单独的CPT-11或单独的AZD2171产生显著更大的抑制肿瘤生长的效果(图3和4)。
在这种动物模型中，可以使用类似的实验来考察AZD2171、5-FU与CPT-11的组合。
在这种动物模型中，可以使用类似的实验来考察AZD2171、5-FU、CPT-11与电离辐射的组合。
权利要求
1.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐以外的药学可接受的盐和下列中的一种a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11在制备用于在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
2.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐以外的药学可接受的盐和下列中的一种a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11在制备用于在温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
3.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐以外的药学可接受的盐和下列中的一种a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11在制备用于在温血动物例如人类中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
4.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐以外的药学可接受的盐与5-FU在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
5.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐以外的药学可接受的盐与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
6.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐以外的药学可接受的盐和5-FU与CPT-11在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗癌症效果的药物中的用途。
7.按照权利要求2、4、5和6的任一项的用途，其中癌症是结肠直肠癌症。
8.按照权利要求1-7的任一项的用途，其中AZD2171是游离碱的形式。
9.一种药物组合物，其包括AZD2171或其除AZD2171马来酸盐以外的药学可接受的盐和5-FU，与药学可接受的赋形剂或载体结合。
10.一种药物组合物，其包括AZD2171或其除AZD2171马来酸盐以外的药学可接受的盐和CPT-11，与药学可接受的赋形剂或载体结合。
11.一种药物组合物，其包括AZD2171或其药学可接受的盐和5-FU与CPT-11，与药学可接受的赋形剂或载体结合。
12.一种试剂盒，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及5-FU。
13.一种试剂盒，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及CPT-11。
14.一种试剂盒，其包括AZD2171或其药学可接受的盐以及5-FU和CPT-11。
15.在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐以外的药学可接受的盐a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11。
16.在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的下列中的一种以前、之后或同时a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU与CPT-11；和在给予有效量的电离辐射以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐以外的药学可接受的盐。
17.按照权利要求15或权利要求16的方法，其中AZD2171是游离碱的形式。
18.在温血动物例如人类中治疗癌症的方法，其包括在给予有效量的5-FU与CPT-11以前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171马来酸盐。
19.AZD2171马来酸盐和5-FU与CPT-11在制备用于在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，特别是用于治疗癌症、尤其涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括AZD2171与5－FU、CPT－11或5－FU与CPT－11的组合给予；涉及包括AZD2171与5－FU、CPT－11或5－FU和CPT－11的药物组合物；涉及一种用于治疗人类或动物体的治疗方法的组合产品，包括AZD2171与5－FU、CPT－11或5－FU和CPT－11；涉及包括AZD2171与5－FU、CPT－11或5－FU和CPT－11的试剂盒；涉及AZD2171与5－FU、CPT－11或5－FU和CPT－11在制备用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
文档编号A61K31/4965GK1964742SQ200580009218
公开日2007年5月16日 申请日期2005年3月22日 优先权日2004年3月23日
发明者S·R·韦格 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司