胃内滞留系统的制作方法

专利名称：胃内滞留系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型胃内滞留系统，其为用可膨胀包衣、更具体而言用包含成膜聚合物和可膨胀组分的可膨胀包衣包被的片剂或胶囊的形式。
背景技术：
用不同的方法制备了胃内滞留系统。能够溶胀并保持在胃环境中的系统提供饱足的感觉，可以用于控制食欲，因此可用于控制肥胖。
对这些系统花费大量工作的另一个目的是控制药物递送。该控制可以是空间的、时间的或者两者兼是。可控的药物递送系统把药物递送到体内，以达到活性组分治疗有效的血中浓度，而且一旦达到该血中浓度，它们可以通过把药物低速率地递送到体内而在较长的持续时间里继续维持血中浓度不发生变化。由于避免了与常规剂型有关的血中浓度的峰谷现象，可控的药物递送系统降低了不良作用或副作用的发生率。非常重要地，从特定给药方案的剂量和顺应性的观点来看，可控的药物递送系统降低了服药的频率，这对于患者是很有利的。
众所周知，口服的可控药物递送系统将药物递送进胃肠液的速率可以不同于其把药物释放到受试水性液体中的速率，因为胃肠液的pH、组成和搅动强度会随着药物递送系统在胃肠道中即从胃到结肠的特异性定位、相对较快的进食状态、摄取食物的种类和量而改变，同时也取决于不同个体之间的这些因素的变化。另外，当它们从胃移动到结肠时，药物不是以同样的方式和倾向吸收的。某些药物具有“吸收窗”，即它们仅仅在胃肠道较上段的部分被吸收，相反另外的一些在结肠的吸收则是不均匀或不完全的。因此，可控的药物递送系统在胃肠道的位置和可控的药物递送系统从胃移动到结肠的速率是在设计口服的可控药物递送系统时需要考虑的重要因素。因此，本领域技术人员已经知道，口服的可控递送应当设计成，不仅控制其在药物递送期间释放药物的速率(时序控制)，而且控制其被递送时的位置(空间控制)。通过延长系统在胃中的滞留时间可以实现空间控制。当药物在胃中局部有效时，胃内滞留系统也是有利的。在胃肠道较上段部分的药物吸收显示出吸收差异性，其取决于个体之间和个体内在胃排空和胃肠蠕动方面的差异性。这种吸收的差异性也部分影响胃内滞留药物递送系统，并进一步影响包含药物的剂型的给药，以使得一部分药物可用于速释(immediate release)，一部分药物可用于缓释或控释。
用于实现空间控制的一个途径包括，通过包含高度可溶胀聚合物与气体发生剂混合物的组合物形成尺寸较大的并可漂浮于胃液上的系统来增加缓释或控释药物递送系统的胃内滞留。特别地，现在本领域技术人员公认包含可溶胀聚合物的系统能立即漂浮于胃液上，因为在系统内生成和引入的气体降低了密度。溶胀到较大的尺寸是胃内滞留系统的一个重要因素。大小小于5到7mm的固体在进食条件下能够延迟胃排空，但它们仍然会从胃中排空，因为它们的大小小于幽门括约肌。如果患者处于仰卧位，小于5到7mm的漂浮系统甚至也可以被排空。静止的幽门直径平均为大约13+7mm，据报道，膨胀状态时约12-18mm直径的剂型一般不会通过幽门括约肌。该系统也应当在胃能动性导致的搅动条件下在胃液中较长的时间里保持其大小。如此大的完整系统不会被排空，直到在消化间期开始时出现消化间期移行性复合运动。在大小和漂浮性上的组合增加使得系统的胃内滞留增加。导致当前技术水平的
(A)可溶胀的胃内滞留漂浮基质药物递送系统此处的术语“可溶胀的胃内滞留漂浮基质药物递送系统”所指的系统，包含药物和与基质混合或在基质中的赋形剂，该基质不是用聚合物包衣包被或者不是位于聚合物外壳或囊的里面，并且能够溶胀和漂浮。说明此类系统发展的代表性现有技术如下所述。
指定给Teijin.Limited的美国专利4,777,033(′033专利，优先权日为1985年6月11日)公开了一种持续释放的口服药物制剂，包含纤维素的低级烷基醚、聚丙烯酸和它的药学可接受的盐、药物、和有效量的泡腾形成剂。但是该组合物制备的片剂仍然有较大的缺点，当进行溶出度实验时，该片剂不能保持完整。因此该崩解片不能获得或维持适当的大小以在胃中滞留较长的时间。该现有技术存在的问题是，如果使用较大量的气体发生剂例如碳酸氢钠以显著地降低密度和在较长的时间里维持较低密度以实现系统的漂浮，那么然后同样形成的片剂也会崩解。
指定给Bayer AG的美国专利5,651,985(′985专利，优先权日为1994年2月28日)要求包括一种药物活性组合物，包含分散在聚乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸聚合物分子水平的均匀混合物中的药物活性化合物，该甲基丙烯酸聚合物具有的酸值为每g聚合物固体物质100到1,200mg KOH，及任选的气体产生添加物。使用气体产生添加物时，该系统的密度由于气体的产生而降低，该系统就能够漂浮在水性介质上。该片剂不会在水性介质中分解并显示出显著的溶胀并在溶胀状态下显示出较高的体积稳定性。这种体积稳定性是由于在系统中使用了非侵蚀性基质。但是，该系统相对于′033专利使用了相对较少量的气体发生剂，当使用的气体产生添加物较多时，系统能否保持体积稳定性是无从知道的。
指定给Temple University的美国专利5,783,212(′212专利，优先权日为1996年2月2日)要求一种控释药物片剂，包括含有第一可膨胀的侵蚀性聚合物的第一屏障层，含有第二可溶胀的侵蚀性聚合物的药物层，和含有第三可溶胀的侵蚀性聚合物的第二屏障层，其中所述第一和第二屏障层的溶胀和侵蚀快于所述药物层；所述第一和第三层的较快的溶胀和侵蚀能增加药物从溶出起始阶段的递送。该专利也涵盖一种系统，其中至少一个所述层包含释放气体的材料，其有助于系统的漂浮和增加片剂在胃中滞留的时间。该专利包括的实施例，其中多层片剂通过压制和包含相对较大量的气体发生剂的释放气体层而获得。所有的片剂在约15分钟内可以漂浮。所述实施例使用作为聚合物的聚环氧乙烷(PEO)。尽管PEO能够保持使用较大量的气体发生剂产生的较大量的气体，但其限制在于该专利仅举出了一种可以达到上述目的的聚合物的例子。
指定给Ranbaxy Laboratories的美国专利6,261,601(′601专利，优先权日为1997年9月17日)在组合物中使用了超级崩解剂。已知超级崩解剂能溶胀成自身体积的数倍，它们的溶胀性优于常规的形成水凝胶的可溶胀聚合物，例如在′033专利中使用的那些。该专利要求保护的药物组合物包含药物、气体产生组分、溶胀剂、粘溶剂、和任选的形成凝胶的聚合物。该气体发生剂是碳酸盐和重碳酸盐。该系统使用粘溶剂来防止系统崩解。该系统的缺点在于为了防止系统崩解，要求超级崩解剂、粘溶剂和气体发生剂的量最佳化。同时，也要求赋形剂的量使得系统立即漂浮，立即达到较大的膨胀尺寸和在所需的胃内滞留的足够时间里维持这些性质。同时达到这些目的是比较困难的，而且上述的设计也并不总是能够达到目的。此外，凝胶性基质在表面形成侵蚀层，而芯核则保持干燥。这样，在系统中的气体发生剂不能与系统中的酸全部反应。因此，系统的漂浮性能够通过配制系统来改善，该系统中有足够量的气体发生剂能够与环境中的酸反应。
利用了可溶胀胃内滞留漂浮基质药物递送系统的其他现有技术的参考文献包括WO 0110419A1，WO0023045A1，WO 0110417A1，WO 03011255A1和US 6,861,072。
(B)在可膨胀聚合物外壳或囊中的气体产生组合物指定给Alza Corporation的美国专利3,786,813(′813专利，优先权日为1972年12月27日)要求保护一种控释和把药物连续施用于使用环境的药物递送装置，包含中空膨胀性闭合部件，其具有自身包含的使该部件膨胀的工具，和用于以可控速率在给定的时间里递送药物的附属于药物递送工具上的部件。该专利举例说明了一种系统，其中气体产生室与气囊相连，以使得与胃环境接触而生成的气体使气囊膨胀，这样系统就可以漂浮。
指定给McNeilab的美国专利4,207,890(′890专利，优先权日为1977年1月4日)要求保护一种控制和延长药物体内给药的药物分散装置，包含(a)由基本上非水合的、体液可渗透的、药物可渗透的聚合物膜形成的崩解的、可膨胀的、无孔的外壳；(b)药物计量工具，包含所述药物并保持在所述聚合物外壳中，其中药物按预定比例配制；和(c)包含在所述聚合物外壳中的有效膨胀量的膨胀剂，该试剂和该药物的组合当与体液接触时导致所述聚合物外壳膨胀到一定体积，使得该装置在所使用的环境中至少保持最小的所需时间。该专利要求保护的系统，其中聚合物膜不是直接应用于包含药物的芯核的表面，而是以外壳的形式存在。
指定给CibaGeigy Corporation的美国专利4,996,058(′058专利，优先权日为1987年9月18日)涉及一种由囊剂组成的剂型，该囊剂是用膜包被或者填充进胶囊中，该囊剂包含一种与胃液接触时膨胀的组分和能够释放二氧化碳或氮气的试剂。该专利没有公开在片剂或胶囊芯核的表面涂敷包含成膜聚合物和可膨胀组分的包衣组合物而形成的可膨胀包衣，以及在片剂或胶囊芯核的表面涂敷上述包衣组合物的方法。我们发现，当在本发明的片剂或胶囊芯核上包衣时，单独涂敷成膜聚合物的包衣组合物不能为系统提供所需的漂浮、溶胀和/或完整性。
指定给LTS Lohmann Therapie-Systeme AG的美国专利6,290,989(′989专利，优先权日为1997年1月14日)要求保护一种在胃肠道中控制活性化合物释放和延迟幽门通过的装置，该装置是对于′890和′058专利的改进。′890和′058专利没有告知如何在不依赖于形成囊剂的聚合物膜的渗透性的情况下控制活性化合物的释放速率。′989专利教导了，活性化合物可以多颗粒的形式掺入，其性质和组合物为控制活性化合物的释放速率提供了手段。多颗粒可以存在于囊剂中或者嵌入形成囊剂的膜中。
指定给LTS Lohmann Therapie-Systeme AG的PCT公开号WO 9959637(′637专利，优先权日为1998年5月18日)涉及一种控制活性剂在胃肠道释放并延长幽门通过的袋形装置，当系统中的气体产生组分与胃液接触而产生气体时，其就会膨胀。该袋是由单层膜制成的聚合物膜构成的，可以控制活性组合物在其中的释放，因此该系统具有和′890和′058专利相关的缺点，即，如果不依赖于形成囊剂的聚合物膜的渗透性，活性组分的释放就不能控制。
指定给LTS Lohmann Therapie-Systeme AG的美国专利6,776,999(′999专利，优先权日为1998年10月30日)，要求保护的是一种可吞食的、保留在胃中的装置，该装置可以延长口服摄取的药物形式通过胃的幽门，使至少一种活性化合物以可控的方式释放，所述装置包含(a)药物形式，其包含至少有一种药学活性化合物；(b)可膨胀组分，其与胃液接触产生气体；和(c)聚合物膜系统，其完全包被了上述的组分(a)和(b)，并且可以由于(b)与胃液接触产生的气体而膨胀，其中聚合物膜系统包含选自微孔膜、多孔膜和上述任一种与非多孔聚合物膜的组合的至少一种部件。该专利教导了一种囊剂形式的装置，其目的是用于便于给药和处理，该装置可以填充到生理可接受的材料制成的容器中，例如填充到硬明胶胶囊中。
指定给DepoMed Development Limited的PCT公开号WO04032906A1(′906专利，优先权日为2002年10月11日)要求包括一种给需要的患者口服的保留在胃中的左旋多巴的剂型，所述剂型包含(a)片剂，含有治疗有效量的左旋多巴、粘合剂和与胃液接触能释放二氧化碳的药学可接受的气体发生剂，和(b)可膨胀的、亲水的、透水的和基本上透气的包被上述片剂的膜，其中该膜会由于气体发生剂与胃液接触释放二氧化碳而膨胀，其中该剂型变得太大而不能通过患者的幽门括约肌。尽管该申请要求保护包含药物的芯核片剂被可膨胀的、不透气膜覆盖的系统，但是在该说明书和实施例所包括的系统中包含药物的片剂被引入到由可膨胀的、不透气的聚乙烯醇膜制成的囊剂或者囊中。该专利申请没有公开在片剂或胶囊芯核的表面涂敷包含成膜聚合物和可膨胀组分的包衣组合物而形成的可膨胀包衣，以及在片剂或胶囊芯核的表面包被上述组合物的方法。
(C)用聚合物膜包被的气体产生组合物指定给Zaidan Hojin BiseibutsuKagalcu Kenlcyu Kai的美国专利4,101,650(′650专利，优先权日为1977年4月6日)公开了一种制剂，其中用羟丙基甲基纤维素层包被包含碳酸氢钠、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮的颗粒。然后进一步用包含活性组分胃酶抑素和羟丙基甲基纤维素的悬浮液来包被，形成直径为0.1到2mm的漂浮性微囊。该系统的缺点在于微囊的大小远远小于在胃中滞留较长时间时的所需要的大小。此外，颗粒上的羟丙基甲基纤维素层不是可膨胀的聚合物膜，而是与水性介质接触成凝胶状的膜。
指定给Eisai.Co.的美国专利4,844,905(′905专利，优先权日为1986年2月24日)，公开了一种颗粒，包括含药的芯核；中间的气体产生层，包含碳酸钠和有机酸；和可膨胀聚合物膜的外层包衣。虽然试图保留在胃中，但该颗粒的缺点在于粒径较小。尽管在颗粒上的包衣发挥作用可以提供漂浮性颗粒，但我们发现当将这些包衣用于片剂或胶囊芯核上时，系统不能漂浮而且包衣分解。
指定给Astrazeneca AB.的美国专利6,284,271(′271专利，优先权日为1997年7月1日)，要求保护一种泡腾剂的剂型，包含作为第一组分的泡腾赋形剂和作为分离的第二组分的多个个体单元，该单元含有药物活性化合物和任选的药学可接受的赋形剂，其中每个单元提供有漂浮产生系统，包含至少两个包衣层，其中一层是气体产生层，另一层是围绕所产生气体的屏障层，其中第一组分和第二组分之间用漂浮产生系统的层分隔。该专利举例说明了一种剂型，其中药丸包括含活性组分的芯核，该药丸用内层的气体产生层和外层的疏水性聚合物层包被，然后将包衣的药丸和泡腾赋形剂混合，压制成片剂的剂型。该专利没有公开在片剂或胶囊芯核的表面涂敷包含成膜聚合物和可膨胀组分的包衣组合物而形成的可膨胀包衣，以及在片剂或胶囊芯核的表面包被上述组合物的方法。
上述的现有技术都没有公开或教导片剂或胶囊的芯核用可膨胀的包衣包被的胃内滞留药物递送系统，也没有教导用适当的包衣组合物制备该系统的方法。我们惊奇地发现了包含能产生内压力的试剂的片剂或胶囊芯核用包衣组合物包衣的系统，其中该包衣组合物包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分。
发明目的本发明的一个目的是提供一种包被可膨胀包衣的包衣片剂或胶囊形式的胃内滞留药物递送系统，使得同时实现下列所期望目标中的大多数或全部●该包衣允许水快速渗透进入芯核中以活化能在包衣上产生内压力的试剂●该芯核和包衣都能膨胀●可以配制芯核或者包衣或者两者，以控制治疗活性剂的释放速率●该系统快速完成漂浮和高度溶胀●该包衣维持它的物理完整性，与已知的成膜组合物相反，后者在产生内压力的情况下会爆裂或者破裂●该包衣在膨胀的情况下维持装置的原始形状●可以设计该系统，以提供速释形式和调释(modified release)形式的治疗活性剂。
本发明的另一个目的是提供一种能在胃环境中即时膨胀和漂浮的胃内滞留系统，以在用于肥胖的控制中给予饱足的感觉。
发明简述本发明涉及一种包衣片剂或胶囊形式的胃内滞留系统，其中该包衣包含一种或多种成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分，该系统能快速实现漂浮并能膨胀成适合该系统在胃中滞留的大小。
发明详述本发明提供一种包衣片剂形式的胃内滞留系统，包括(a)片剂形式的芯核，包含能在包衣上产生内压力的试剂，和(b)可膨胀包衣，通过在片剂芯核上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成。
该系统能快速实现漂浮并膨胀成适合该系统在胃中滞留的大小。
本发明还提供一种包衣胶囊形式的胃内滞留系统，包括(a)胶囊形式的芯核，该芯核包含能在包衣上产生内压力的试剂，和(b)可膨胀包衣，通过在胶囊芯核上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成。
该系统能同时实现所需要的双重性质，即立即漂浮和膨胀成适合该系统在胃中滞留的大小。
本发明的胃内滞留系统可以或者可以不包括治疗活性剂。不包括治疗活性组分的本发明的胃内滞留系统能够在胃环境中溶胀和漂浮。由于它在胃中的膨胀，可以给予饱足的感觉，从而降低食欲，这样就可以用于控制肥胖。
本发明也提供一种包含治疗活性剂的胃内滞留药物递送系统，其中该系统可用于提供改善的其中所包含的治疗活性剂的递送。这些治疗活性剂可以在芯核中、在包衣中或者两者兼有。可以用于本发明的胃内滞留药物递送系统的治疗活性剂选自下列物质，即，酒精滥用制剂、用于阿尔茨海默病的药物、麻醉药、肢端肥大剂、镇痛药、止喘药、抗癌剂、抗凝血和抗血栓剂、抗惊厥剂、抗糖尿病剂、止吐药、抗青光眼药、抗组胺剂、抗感染剂、抗震颤麻痹药、抗血小板药、抗风湿药、镇痉药和抗胆碱药、止咳药、碳酸酐酶抑制剂、心血管药物、胆碱酯酶抑制剂、治疗CNS疾病的药物、CNS兴奋剂、避孕药、囊性纤维化病治疗剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位症治疗剂、勃起机能障碍治疗剂、致育因子、胃肠药、免疫调节剂和免疫抑制剂、增强记忆药、偏头痛制剂、肌松药、核苷类似物、骨质疏松症治疗剂、拟副交感神经药、前列腺素、精神治疗药物、镇静药、安眠药和镇静剂、用于皮肤疾病的药物、类固醇类和激素类。
本发明的胃内滞留系统的芯核包括能产生内压力的试剂。产生内压力的试剂可以选自气体发生剂、一种或多种高度可溶胀聚合物、超级崩解剂及其混合物。在本发明的胃内滞留药物递送系统的芯核中使用的气体发生剂可以包括与胃液接触时产生气体的单个组分，或者可以包括气体产生物质对(couple)。可以用于本发明的产生气体的组分包括例如在体液作用下或者氢离子存在条件下释放气体尤其是二氧化碳或者氮气的固体。其例子包括碳酸盐例如碳酸钙，碳酸氢盐例如碳酸氢钠或钾，亚硫酸盐例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠等，铵阳离子或叠氮化钠或其混合物。这些盐可以单独使用或者与酸源物质联合作为气体产生物质对。这些酸源物质可以是可食用的有机酸、可食用有机酸的盐、或其混合物。可以使用的有机酸的例子包括柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、马来酸、抗坏血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸和它们的盐、及其混合物。碳酸氢钠是优选的气体发生剂。有机酸也可以是聚合物，例如丙烯酸聚合物和共聚物，例如可以商品名Carbopol、EudragitL-100-55、EudragitS-100、NoveonAA1得到的丙烯酸盐，其与碱金属或碱土金属化合物中的碳酸盐或碳酸氢盐化合物反应产生气体。上述这些一般作为辅助性酸源物质使用，其本身也会具有当与水性介质接触时溶胀而产生内压力的性质。气体发生剂的使用量为芯核重的约0.5％到约50％。
可以在本发明中用作产生内压力的试剂的高度可溶胀聚合物的例子包括但不限于，高分子量聚氧化乙烯、具有高度可溶胀性的丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇(vinyl glycol)的共聚物例如商品名为Noveon等的那些、及其混合物。高度可溶胀聚合物的使用量可以是芯核重的约0.5％到约90％。可以用作产生内压力的试剂的超级崩解剂的例子包括但不限于，交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、离子交换树脂及其混合物。超级崩解剂的使用量可以是芯核重的约0.5％到约90％。
本发明的胃内滞留系统的芯核可以是压制片剂，其制备方法包括压制能产生内压力的试剂和药学可接受的赋形剂，任选进一步包含治疗活性剂，或者该芯核可以是包含能产生内压力的试剂和药学可接受的赋形剂的共混物的胶囊，任选进一步包含治疗活性剂。该芯核可以是同质的或者异质的，即(i)它可以是活性剂和能产生内压力的试剂的混合物，其中可以压制该混合物，或(ii)它可以是分层的芯核，其中活性剂和能产生内压力的试剂存在于两个单独的层中，进一步地其中这两层可以是层状的或者同心的。胶囊或者片剂的芯核可以用本领域技术人员已知的常规方法获得。可以使用各种穿孔器和模具得到芯核，例如是胶囊状、标准凹面、椭圆形、三角形和常规用于药学领域的其它形状。
该胃内滞留系统的芯核是用包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物包被的。常规使用的和本领域技术人员已知的成膜聚合物适合用于本发明的包衣组合物。可以用于本发明的成膜聚合物的例子包括但不限于纤维素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交联聚合物及其混合物。成膜聚合物的使用量可以占包衣组合物重量的约0.5％到约70％。
本发明也提供一种胃内滞留系统，其中可膨胀包衣包含(a)涂敷包含能在包衣上产生内压力的试剂的包衣组合物而形成的第一包衣和(b)在第一包衣上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成的第二可膨胀包衣。可以在第一包衣中用于产生内压力的试剂如上所述。因此，本发明提供两种类型的胃内滞留系统—(1)包括片剂或者胶囊芯核和包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的可膨胀包衣的胃内滞留系统，和(2)包括片剂或者胶囊芯核、包含能产生内压力的试剂的第一包衣和包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的第二包衣的胃内滞留系统。应当注意的是，在第一个系统中可膨胀的包衣类似于在第二系统中的第二包衣，其可以称作外层包衣。第二系统的第一包衣可以称作底层包衣。该系统可以快速漂浮并且膨胀成适合该系统在胃中滞留的大小。
可以用于外层包衣组合物的可膨胀组分选自包括气体发生剂、高度可溶胀聚合物、超级崩解剂及其混合物的集合。可以使用的气体发生剂和它们的使用量如上述定义。可以用于本发明的高度可溶胀聚合物包括●高度可溶胀级的纤维素醚类，例如羟基C1-4烷基C1-4烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羟基C1-4烷基纤维素，优选羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，更优选高粘度级的羟乙基纤维素；●来源于植物、动物、矿物或合成的胶，例如(i)来源于海生植物的琼脂、藻酸盐、角叉菜胶、帚叉藻聚糖，(ii)来源于陆生植物的瓜儿胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、卡拉牙胶、豆角胶、果胶，(iii)微生物多糖例如葡聚糖、胶凝糖、拉姆珊胶(rhamsan gum)、韦兰胶(welan gum)、汉生胶，和(iv)合成或半合成胶例如藻酸丙二醇酯、羟丙基瓜胶和变性淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠；●丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸和乙烯基二醇的交联聚合物和通常所知的聚卡波非、商品名为Carbopol的聚合物等；●乙烯吡咯烷酮聚合物例如交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯聚吡咯烷酮；乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；或者其混合物。
高度可溶胀聚合物的使用量可以占包衣组合物重量的约0.5％到约40％。可以使用的超级崩解剂的例子包括但不限于，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、直链淀粉、交联直链淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素和纤维素衍生物、α-，β-，γ-环糊精和糊精衍生物。超级崩解剂的使用量可以占包衣组合物重量的0.5％到约40％。用包衣组合物包被该芯核，使其增加的重量至高达到芯核重量的约2倍。在本发明的一个实施方案中，该包衣通过使用包含羟基乙酸淀粉钠、碳酸氢钠、至少一种丙烯酸聚合物和聚卡波非的混合物来获得。
外层包衣组合物可以进一步包含药学可接受的赋形剂例如通道形成物，其选自水溶性赋形剂例如甘露醇、乳糖、碱金属和碱土金属的卤盐等及其混合物。这些通道形成物的使用量可以占包衣组合物重量的约0.5％到约95％。该包衣组合物还可以进一步包含pH调节剂，例如碱金属和碱土金属盐中的碳酸盐和碳酸氢盐、氨基糖例如葡甲胺、药学可接受的酸及其混合物。这些pH调节剂的使用量可以占包衣组合物重量的约0.5％到约50％。该包衣组合物可以包含抗粘剂，例如滑石、胶体硅等。抗粘剂的使用量可以占包衣组合物重量的约0.5％到约10％。该包衣组合物可以进一步包含增塑剂例如吐温、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇等及其混合物。这些增塑剂的使用量可以占包衣组合物重量的约5％到约20％。该包衣组合物还可以包含本领域常规使用的粘合剂。这些粘合剂的量可以占包衣组合物重量的约0.5％到约50％。
第一包衣，或者也可称作底层包衣，包含能在包衣上产生内压力的试剂。可以用作能产生内压力的试剂的药学赋形剂的例子和它们的使用量如上所述。第一包衣组合物还可以进一步包含超级崩解剂，其选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、离子交换树脂及其混合物。超级崩解剂的使用量可以占包衣组合物的0.5％到约90％。包被底层包衣，使其增加的重量为芯核重的约15％到约50％。在一个实施方案中，用藻酸、碳酸氢钠和羟基乙酸淀粉钠的混合物来获得该底层包衣。可以使用本领域技术人员已知的压制包衣、膜包衣或者干粉包衣技术来提供在芯核上的第一包衣。
获得外层包衣的方法，包括用包衣组合物包被片剂或胶囊芯核，该包衣组合物是通过混合成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分获得的，这样使得可膨胀组分悬浮在非溶剂载体中。作为替代，可以使用已知的粉末包衣技术用成膜聚合物的溶液或悬浮液和一种或多种可膨胀组分的干粉包衣包被该芯核。
本发明也提供一种新型包衣方法。将底层包衣沉积于片剂或胶囊芯核上的方法，包括使用在非溶剂载体中的包含能产生内压力的试剂例如气体产生物质对的悬浮液。使用非溶剂载体能确保当芯核进行包衣时气体发生剂不会开始反应或者产生气体，直至该系统与水性介质接触。外层包衣的沉积包括，使用在非溶剂中的成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的悬浮液。这样形成的膜能够膨胀，具有特殊的物理强度，同时相对容易即可形成。用于本发明的这种新的包衣方法使得在芯核上沉积较大量的固体成为可能，而这是用本领域已知的常规膜包衣方法不可能达到的。这种新的包衣方法也使得高分子量的成膜聚合物和高粘度聚合物的使用成为可能。常规的包衣方法仅仅能方便地使用调节到低粘度的低分子量聚合物。使用高分子量和/或高粘度聚合物来提供连续的薄膜，其中该膜能够膨胀并在使用的状态下在延长的时间里维持其物理完整性，这在本领域还是未知的。本发明的新型包衣方法还可以用于包被本领域已知很难包衣或不可能包衣的明胶胶囊。因此，本发明提供了一种新型包衣组合物和一种包被片剂和胶囊的新方法，其中该方法与常规包衣方法相比能沉积较大量的固体，而且也提供一种紧密的包衣剂型。需要注意的是，用例如压制包衣的方法在芯核上沉积较大量的固体也是可能的，但这样获得的包衣剂型相对较大而且难以吞咽。
本发明的系统也可以包含各种药学可接受的赋形剂，例如崩解剂例如淀粉、纤维素衍生物、胶、交联聚合物等；粘合剂例如淀粉、明胶、糖、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酸、氢化植物油、胶体二氧化硅、聚乙二醇、纤维素衍生物例如羧烷基纤维素和它的碱金属盐等；及其混合物。
本发明的系统可以进一步包括围绕外层包衣的顶层包衣，其中该顶层包衣通过涂敷包含成膜聚合物和速释的治疗活性剂的包衣组合物而获得。在顶层包衣中的治疗活性剂可以与在系统芯核中的治疗活性剂相同或者不同。该顶层包衣使用的是本领域技术人员已知的和在药物包衣领域常规使用的成膜聚合物。此外，该系统可以在外层包衣和顶层包衣之间包含惰性封闭包衣。该封闭包衣通过涂敷包含常规成膜剂的包衣组合物而获得。该封闭包衣也可以存在于芯核与底层包衣或者外层包衣之间。
本发明的系统在胃肠液中快速溶胀，同时维持其物理完整性，而不会破裂或者爆裂。气体发生剂产生的气体滞留降低了密度，使得该系统漂浮在胃液中。溶胀和气体滞留能够快速地发生，使得当置于水性介质中时，其中芯核为片剂的该系统能够漂浮少于30分钟，优选少于15分钟。当置于水性介质中时，其中芯核为胶囊的胃内滞留系统能够立即漂浮。当置于水性介质中时，本发明的胃内滞留系统能够在约30分钟内膨胀成其原始体积的至少2倍。外层包衣基本上是可膨胀的，并能在膨胀时保持其刚性，这样即使芯核可以崩解，也能保持该装置的原始形状。该系统外层包衣的膨胀、漂浮和物理完整性确保和增加了该系统在胃环境中的滞留时间。
存在于本发明的胃内滞留药物递送系统中的治疗活性剂可以是速释形式或者调释形式，或者是速释形式和调释形式的组合。该系统可以包含一种或多种治疗活性剂。在提供治疗活性剂控制释放的系统中，药学可接受的释放速率控制赋形剂存在于与治疗活性剂的混合物中。此处的术语“与……的混合物”包括速率控制赋形剂和活性剂在芯核中的物理混合物，以及用速率控制膜覆盖治疗活性剂组合物。例如，治疗活性剂可以是控制释放的多颗粒的形式，即包含治疗活性剂和一种或多种释放速率控制赋形剂的混合物的颗粒、药丸、珠或小丸。该多颗粒可以存在于本发明的胃内滞留药物递送系统的芯核中或者包衣中。该多颗粒可以用于提供治疗活性剂释放的独立控制，也可以用于提供治疗活性剂和不相容赋形剂的隔离。用于本发明的速率控制赋形剂是本领域技术人员已知的和常规使用的。
本发明可以总结如下A1.一种包衣片剂形式的胃内滞留系统，包括(a)片剂形式的芯核，包含能在包衣上产生内压力的试剂，和(b)可膨胀包衣，通过在片剂芯核上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成。
B1.如A1所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂选自包括气体发生剂、高度可溶胀聚合物、超级崩解剂及其混合物的集合。
C1.一种胃内滞留药物递送系统，包含如B1所述的胃内滞留系统和一种或多种治疗活性剂。
D1.如C1所述的胃内滞留药物递送系统，其中治疗活性剂存在于芯核中或者包衣中或者两者兼有。
E1.如D1所述的胃内滞留药物递送系统，其中存在于芯核中和包衣中的治疗活性剂相同或者不同。
F1.如B1所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂是选自包括碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、铵阳离子、叠氮化纳及其混合物的集合的气体发生剂。
G1.如F1所述的胃内滞留系统，其中气体发生剂的存在量占芯核重的约0.5％到约50％。
H1.如F1所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂是碳酸氢钠。
I1.如F1所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂进一步包含酸源物质，所述酸源物质选自包括有机酸例如柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、马来酸、抗坏血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸或它们的盐、丙烯酸聚合物和共聚物及其混合物的集合。
J1.如B1所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂是超级崩解剂，选自包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、离子交换树脂及其混合物的集合。
K1.如J1所述的胃内滞留系统，其中超级崩解剂的量占芯核重的约0.5％到约90％。
L1.如B1所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂是高度可溶胀聚合物，选自包括高分子量的聚环氧乙烷、高度可溶胀的丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的共聚物等及其混合物的集合。
M1.如L1所述的胃内滞留系统，其中高度可溶胀聚合物的量占芯核重的约0.5％到约90％。
N1.如A1所述的胃内滞留系统，其中该包衣包含成膜聚合物，选自包括纤维素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交联聚合物及其混合物的集合。
O1.如N1所述的胃内滞留系统，其中成膜聚合物的量占包衣组合物重量的约0.5％到约70％。
P1.如A1所述的胃内滞留系统，其中可膨胀组分选自能产生气体的试剂、高度可溶胀聚合物、超级崩解剂及其混合物。
Q1.如P1所述的胃内滞留系统，其中能产生气体的试剂选自包括碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、铵阳离子、叠氮化纳及其混合物的集合。
R1.如Q1所述的胃内滞留系统，其中能产生气体的试剂进一步包含酸源物质，选自包括有机酸例如柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、马来酸、抗坏血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸或它们的盐、及其混合物的集合。
S1.如Q1所述的胃内滞留系统，其中能产生气体的试剂的量占包衣组合物重量的约0.5％到约30％。
T1.如Q1所述的胃内滞留系统，其中能产生气体的试剂是碳酸氢钠。
U1.如T1所述的胃内滞留系统，其中该包衣进一步包含藻酸。
V1.如P1所述的胃内滞留系统，其中高度可溶胀聚合物选自包括纤维素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交联聚合物、及其混合物的集合。
W1.如V1所述的胃内滞留系统，其中高度可溶胀聚合物的量占包衣组合物重量的约0.5％到约40％。
X1.如P1所述的胃内滞留系统，其中超级崩解剂选自包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、离子交换树脂及其混合物的集合。
Y1.如X1所述的胃内滞留系统，其中超级崩解剂的量占包衣组合物重量的约0.5％到约40％。
Z1.如P1所述的胃内滞留系统，其中可膨胀组分是包含至少一种丙烯酸聚合物、羟基乙酸淀粉钠、碳酸氢钠和聚卡波非的混合物。
A2.如A1所述的胃内滞留系统，其中包被该包衣组合物，使增加的重量至高达到芯核重量的2倍。
B2.如C1所述的胃内滞留药物递送系统，其中一种或多种治疗活性剂以速释形式和/或调释形式存在，以提供一种或多种治疗活性剂的速释剂量和/或相同或不同治疗活性剂的调释剂量。
C2.如A1所述的胃内滞留系统，其中当置于水性介质中时，该系统的漂浮时间小于30分钟。
D2.如C2所述的胃内滞留系统，其中当置于水性介质中时，该系统的漂浮时间小于15分钟。
E2.如A1所述的胃内滞留系统，其中当置于水性介质中时，该系统在约30分钟内能溶胀为原始体积的至少约2倍。
F2.如A1所述的一种包衣片剂形式的胃内滞留系统，其中该可膨胀包衣包括
(a)在片剂芯核上涂敷包含能在包衣上产生内压力的试剂的包衣组合物而形成的第一包衣，和(b)在第一包衣上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成的第二包衣。
G2.如F2所述的胃内滞留系统，其中在第一包衣中的能产生内压力的试剂选自包括气体发生剂、高度可溶胀聚合物、超级崩解剂及其混合物的集合。
H2.一种胃内滞留药物递送系统，包含如G2所述的胃内滞留系统和一种或多种治疗活性剂。
I2.如G2所述的胃内滞留系统，其中第一包衣组合物进一步包含超级崩解剂，选自包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、离子交换树脂及其混合物的集合。
J2.如G2所述的胃内滞留系统，其中包被该第一包衣组合物，使增加的重量为芯核重量的约15％到约50％。
K2.如G2所述的胃内滞留系统，其中包被该第二包衣组合物，使增加的重量至高达到包被第一包衣的芯核的重量的2倍。
L2.如C1所述的胃内滞留药物递送系统，其中该系统进一步包含顶层包衣，该顶层包衣包含成膜聚合物和速释的治疗活性剂。
M2.如H2所述的胃内滞留药物递送系统，其中该系统进一步包含顶层包衣，该顶层包衣包含成膜聚合物和速释的治疗活性剂。
N2.如C1所述的胃内滞留药物递送系统，其中该系统进一步包含嵌入在包衣中的颗粒形式的治疗活性剂。
O2.如C1所述的胃内滞留药物递送系统，其中该系统进一步包含控制释放的多颗粒，其包含一种或多种治疗活性剂。
P2.如O2所述的胃内滞留药物递送系统，其中该多颗粒存在于芯核中、包衣中或者两者兼有。
Q2.如A1所述的胃内滞留系统，其中可膨胀包衣使得在膨胀时维持该系统的原始形状。
R2.一种包衣胶囊形式的胃内滞留系统，包括(a)胶囊形式的芯核，包含能在包衣上产生内压力的试剂，和(b)可膨胀包衣，由在胶囊芯核上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成。
S2.如R2所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂选自包括气体发生剂、高度可溶胀聚合物、超级崩解剂及其混合物的集合。
T2.一种胃内滞留药物递送系统，包含如S2所述的胃内滞留系统和一种或多种治疗活性剂。
U2.如T2所述的胃内滞留药物递送系统，其中治疗活性剂存在于芯核中或者包衣中。
U2.如T2所述的胃内滞留药物递送系统，其中存在于芯核中和包衣中的治疗活性剂相同或者不同。
V2.如S2所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂是气体发生剂，选自包括碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、铵阳离子、叠氮化纳及其混合物的集合。
W2.如V2所述的胃内滞留系统，其中气体发生剂的量占芯核重的约0.5％到约50％。
X2.如W2所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂是碳酸氢钠。
Y2.如X2所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂进一步包含酸源物质，选自包括有机酸例如柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、马来酸、抗坏血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸或它们的盐、丙烯酸聚合物和共聚物及其混合物的集合。
Z2.如S2所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂是高度可溶胀聚合物，选自包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、离子交换树脂及其混合物的集合。
A3.如Z2所述的胃内滞留系统，其中高度可溶胀聚合物的量占芯核重的约0.5％到约90％。
B3.如R2所述的胃内滞留系统，其中该包衣包含成膜聚合物，选自包括纤维素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交联聚合物及其混合物的集合。
C3.如B3所述的胃内滞留系统，其中成膜聚合物的量占包衣组合物重量的约0.5％到约70％。
D3.如R2所述的胃内滞留系统，其中该包衣包含可膨胀组分，选自能产生气体的试剂、高度可溶胀聚合物、超级崩解剂及其混合物。
E3.如D3所述的胃内滞留系统，其中能产生气体的试剂选自包括碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、铵阳离子、叠氮化纳及其混合物的集合。
F3.如E3所述的胃内滞留系统，其中能产生气体的试剂进一步包含酸源物质，选自包括有机酸例如柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、马来酸、抗坏血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸或它们的盐、及其混合物的集合。
G3.如E3所述的胃内滞留系统，其中能产生气体的试剂的量占包衣组合物重量的约0.5％到约30％。
H3.如E3所述的胃内滞留系统，其中能产生气体的试剂是碳酸氢钠。
I3.如D3所述的胃内滞留系统，其中超级崩解剂选自包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、离子交换树脂及其混合物的集合。
J3.如I3所述的胃内滞留系统，其中超级崩解剂的量占包衣组合物重量的约0.5％到约40％。
K3.如D3所述的胃内滞留系统，其中高度可溶胀聚合物选自包括纤维素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交联聚合物、及其混合物的集合。
L3.如K3所述的胃内滞留系统，其中高度可溶胀聚合物的量占包衣组合物重量的约0.5％到约40％。
M3.如D3所述的胃内滞留系统，其中可膨胀组分是包含至少一种丙烯酸聚合物、羟基乙酸淀粉钠、碳酸氢钠和聚卡波非的混合物。
N3.如R2所述的胃内滞留系统，其中包被该包衣组合物，使增加的重量至高达到芯核重量的2倍。
O3.如T2所述的胃内滞留药物递送系统，其中一种或多种治疗活性剂是速释形式和/或调释的形式，以提供一种或多种治疗活性剂的速释剂量和/或相同或不同治疗活性剂的调释剂量。
P3.如R2所述的胃内滞留系统，其中当置于水性介质中时，该系统在约30分钟内能膨胀为原始体积的至少约2倍。
Q3.如R2所述的胃内滞留系统，其中当置于水性介质中时，该系统能立即漂浮。
R3.如R2所述的一种包衣胶囊形式的胃内滞留系统，其中该可膨胀包衣包含(a)涂敷包含能在包衣上产生内压力的试剂的包衣组合物而形成的第一包衣，和(b)在第一包衣上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成的第二可膨胀包衣。
S3.如R3所述的胃内滞留系统，其中在第一包衣中的能产生内压力的试剂选自能产生气体的试剂、高度可溶胀聚合物、超级崩解剂及其混合物。
T3.一种胃内滞留药物递送系统，包含如S3所述的胃内滞留系统和一种或多种治疗活性剂。
U3.一种如T3所述的胃内滞留药物递送系统，其中治疗活性剂存在于芯核中、包衣中或两者兼有。
V3.如S3所述的胃内滞留系统，其中超级崩解剂选自包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、离子交换树脂及其混合物的集合。
W3.如R3所述的胃内滞留系统，其中包被该第一包衣组合物，使其增加的重量为芯核重的约15％到约50％。
X3.如R3所述的胃内滞留系统，其中包被该第二包衣组合物，使增加的重量至高达到包被第一包衣的芯核的重量的2倍。
Y3.如T2所述的胃内滞留药物递送系统，其中该系统进一步包含顶层包衣，该顶层包衣包含成膜聚合物和速释的治疗活性剂。
Z3.如T3所述的胃内滞留药物递送系统，其中该系统进一步包含顶层包衣，该顶层包衣包含成膜聚合物和速释的治疗活性剂。
A4.如T2所述的胃内滞留药物递送系统，其中该系统进一步包含嵌入在包衣中的颗粒形式的治疗活性剂。
B4.如T2所述的胃内滞留药物递送系统，其中该系统进一步包含控制释放的多颗粒，其包含一种或多种治疗活性剂。
C4.如B4所述的胃内滞留药物递送系统，其中该多颗粒可以存在于芯核中、包衣中或者两者兼有。
D4.如R2所述的胃内滞留系统，其中可膨胀包衣使得在膨胀时维持系统的原始形状。
E4.一种包被片剂或胶囊芯核的方法，包括涂敷包含可膨胀组分的干粉形式或者悬浮于非溶剂载体中的包衣组合物。
F4.如E4所述的方法，其中可膨胀组分选自能产生气体的试剂、高度可溶胀聚合物、超级崩解剂及其混合物。
G4.如F4所述的方法，其中能产生气体的试剂选自包括碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、铵阳离子、叠氮化纳及其混合物的集合。
H4.如G4所述的方法，其中能产生气体的试剂进一步包含酸源物质，选自包括有机酸例如柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、马来酸、抗坏血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸或它们的盐、及其混合物的集合。
I4.如G4所述的方法，其中能产生气体的试剂的量占包衣组合物重量的约0.5％到约30％。
J4.如G4所述的方法，其中能产生气体的试剂是碳酸氢钠。
K4.如F4所述的方法，其中超级崩解剂选自包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、离子交换树脂及其混合物的集合。
L4.如K4所述的方法，其中超级崩解剂的量占包衣组合物重量的约0.5％到约40％。
M4.如F4所述的方法，其中高度可溶胀聚合物选自包括纤维素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交联聚合物、及其混合物的集合。
N4.如M4所述的方法，其中高度可溶胀聚合物的量占包衣组合物重量的约0.5％到约40％。
O4.如F4所述的方法，其中可膨胀组分是包含至少一种丙烯酸聚合物、羟基乙酸淀粉钠、碳酸氢钠和聚卡波非的混合物。
下面的实施例并不是限定本发明的范围，而仅仅是用于解释说明。
比较实施例1一种包含二甲双胍的胃内滞留药物递送系统，如下面表1所述而获得。
表1
将盐酸二甲双胍、HPMC E50LV、聚乙烯聚吡咯烷酮和PVP K-90F混合，并用纯化水粒化。干燥所得到的颗粒，研磨并与碳酸氢钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、ProsolvSMCC 90、胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸镁混合。压制所得到的混合物，得到芯核。然后用在异丙醇中的包含藻酸、碳酸氢钠、羟基乙酸淀粉钠、甘露醇、PVPK-90F、滑石和吐温20的悬浮液包被该芯核，使其增加的重量为芯核重的20％，得到底层包衣。然后进一步用在异丙醇中的包含Eudragit L-100-55、吐温20、PEG400和滑石的包衣组合物包被，使其增加的重量为包被底层包衣的芯核重量的约8.5％。
当置于100ml的0.01N盐酸中时，这样获得的片剂在至高达到8小时的时间里没有漂浮。该片剂也没有显著地膨胀，即发现它们在20小时结束时仅能膨胀到它们体积的1.5倍。因此本实施例中的片剂不具有所需要的均一且延长的胃内滞留的性质。
比较实施例2一种胃内滞留药物递送系统，包含如对比实施例1的芯核，并包被如对比实施例1的底层包衣，其用下面表2所述的外层包衣包被。
表2
底层包衣片剂的制备如上述比较实施例1。外层包衣通过用在异丙醇和二氯甲烷中的HPMC E5、Eudragit L-100-55和包衣助剂的溶液包被至增加的重量为包被底层包衣的芯核重的约8.5％而获得。
评价这样获得的片剂漂浮所需的时间即漂浮时间和溶胀指数即该剂型体积的增加。结果记录在下面的表3中。
表3
该片剂直到约7小时才漂浮。在30分钟时观察到包衣上有小水泡，该包衣在1小时内破裂，观测到气体以水泡的形式逃逸。因此这样的包衣对于胃内滞留系统是不适合的。
实施例1一种包含二甲双胍的胃内滞留药物递送系统，如下面表4所述而获得。
表4
用如上述比较实施例1的方法获得包被底层包衣的芯核。然后进一步用包含Noveon AA1、碳酸氢钠、Eudragit L-100-55、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、吐温20、PEG 400、滑石和异丙醇的包衣组合物包被至增加的重量为约8.5％。这样获得的片剂再用包含盐酸二甲双胍和欧巴代的包衣组合物包被成顶层包衣，该顶层包衣包含盐酸二甲双胍的速释部分。
在本实施例和所有其他实施例中用于获得底层包衣和外层包衣的包衣组合物的制备方法包括，混合该包衣组合物的各组分并将它们悬浮于适当的载体中，用高架搅拌器搅拌该混合物，然后把该混合物引入胶体磨机中。把该混合物研磨约30分钟，这样获得的分散体就可以用于包衣。
使用美国药典溶出度装置、II型、50rpm、1000ml溶解介质，对该片剂进行溶出度研究。结果记录如下面的表5中。
表5
用漂浮所需的时间即漂浮时间和溶胀指数即该剂型体积的增加评价该片剂。将该片剂引入到100ml的0.01N HCl和pH 4.5缓冲液中来评价。本发明的剂型的溶胀指数按如下方法评测。把制备好的剂型，无论是胶囊还是锭都假设成相当于三维体积的固体的圆柱体，即忽略该胶囊/锭弯曲的边缘，从而评测其体积。用在30，60，120和240分钟结束时体积的增加来评价溶胀指数，假定膨胀后的物体也是圆柱体。结果记录在下面的表6中，其中漂浮时间的单位是时间，溶胀指数是作为时间的函数的该剂型体积增加的倍数。
表6
因此从上述实施例中显而易见地，外层包衣的组合物显著影响本发明的胃内滞留药物递送系统的漂浮和溶胀指数。
实施例2一种胃内滞留药物递送系统，包含类似于实施例1的包被底层包衣的芯核，并用下面表7所述的外层包衣组合物包被。
表7
用漂浮所需的时间即漂浮时间和溶胀指数即该剂型体积的增加来评价这样获得的片剂。结果记录在下面的表8中。
表8
实施例3一种胃内滞留药物递送系统，包含类似于实施例1的包被底层包衣的芯核，并用下面表9所述的外层包衣组合物包被。
表9
用漂浮所需的时间即漂浮时间和溶胀指数即该剂型体积的增加来评价这样获得的片剂。结果记录在下面的表10中。
表10
实施例4一种胃内滞留药物递送系统，包含类似于实施例1的包被底层包衣的芯核，并用下面表11所述的外层包衣组合物包被。
表11
用漂浮所需的时间即漂浮时间和溶胀指数即该剂型体积的增加来评价这样获得的片剂。结果记录在下面的表12中。
表12
实施例5一种胃内滞留药物递送系统，包含类似于实施例1的包被底层包衣的芯核，并用下面表13所述的外层包衣组合物包被。
表13
用漂浮所需的时间即漂浮时间和溶胀指数即该剂型体积的增加来评价这样获得的片剂。结果记录在下面的表14中。
表14
实施例6一种胃内滞留药物递送系统，包含类似于实施例1的包被底层包衣的芯核，并用下面表15所述的外层包衣组合物包被。
表15
用漂浮所需的时间即漂浮时间和溶胀指数即该剂型体积的增加来评价这样获得的片剂。结果记录在下面的表16中。
表16
实施例7一种胃内滞留药物递送系统，包含类似于实施例1的包被底层包衣的芯核，并用下面表17所述的外层包衣组合物包被。
表17
用漂浮所需的时间即漂浮时间和溶胀指数即该剂型体积的增加来评价这样获得的片剂。结果记录在下面的表18中。
表18
实施例8一种胃内滞留药物递送系统，包含类似于实施例1的包被底层包衣的芯核，并用下面表19所述的外层包衣组合物包被。
表19
用漂浮所需的时间即漂浮时间和溶胀指数即该剂型体积的增加来评价这样获得的片剂。结果记录在下面的表20中。
表20
实施例9一种包含巴氯芬的胃内滞留药物递送系统，如下面的表21所示进行制备。
表21
将巴氯芬、延胡索酸、甘露醇、羟丙基纤维素、碳酸氢钠、胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸镁混合，得到共混物，然后将其填充到大小为0的硬明胶胶囊中。该填充的胶囊用包衣悬浮液包被直至增加的重量为芯核胶囊重量的约25％，该包衣悬浮液包含在异丙醇中的藻酸、碳酸氢钠、羟基乙酸淀粉钠、甘露醇、聚维酮、滑石、吐温20。然后引入外层包衣，使用的包衣溶液包含在异丙醇中的Noveon AA1、碳酸氢钠、Eudragit L-100-55、Eudragit S-100、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、吐温20、PEG、滑石和邻苯二甲酸二乙酯，用该溶液包被直至约18％重量。最后在该胶囊上用在纯化水中的包衣溶液引入顶层包衣，其包含巴氯芬、聚维酮K-30、滑石和吐温20。
由此发现这样获得的胶囊在浸入水性介质中时立即漂浮。用溶胀指数即该剂型体积的增加来评价该胶囊。结果记录在下面的表22中。
表22
实施例10一种包含卡比多巴和左旋多巴的胃内滞留药物递送系统，如下面的表23所示进行制备。
表23
该包衣胶囊的制备方法如上面的实施例所述。
实施例11一种包含巴氯芬的胃内滞留药物递送系统，如下面的表24所示进行制备。
表24
该芯核通过将巴氯芬和赋形剂共混并将其填充到硬明胶胶囊中来获得。然后将该胶囊用与上面的实施例类似的底层包衣和外层包衣包被。
实施例12一种包含巴氯芬的胃内滞留药物递送系统，如下面的表25所示进行制备。
表25
该包衣片剂的获得如上面的实施例所述。将包被底层包衣的芯核置于100ml0.01N HCl和pH 4.5的缓冲液中。发现该包被底层包衣的片剂保持在容器的底部，在约3分钟后开始崩解，在约6分钟内完全崩解。
用外层包衣包被该包被了底层包衣的芯核，并置于100ml 0.01N HCl和pH 4.5的缓冲液中。用漂浮所需的时间即漂浮时间和溶胀指数即该剂型体积的增加来评价该片剂。结果记录在下面的表26中。
表26
尽管通过具体实施方案对本发明进行了描述，但它仅仅是用于解释说明的目的，而不应被解释为对本发明的精神或范围进行限制。
权利要求
1.一种包衣片剂形式的胃内滞留系统，包括(a)片剂形式的芯核，包含能在包衣上产生内压力的试剂，和(b)可膨胀包衣，通过在片剂芯核上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成。
2.如权利要求1所述的胃内滞留药物递送系统，其中能产生内压力的试剂选自包括气体发生剂、高度可溶胀聚合物、超级崩解剂及其混合物的集合。
3.一种胃内滞留药物递送系统，包含如权利要求2所述的胃内滞留系统和一种或多种治疗活性剂。
4.如权利要求3所述的胃内滞留药物递送系统，其中一种或多种治疗活性剂以速释形式和/或调释形式存在，以提供一种或多种治疗活性剂的速释剂量和/或相同或不同治疗活性剂的调释剂量。
5.如权利要求4所述的胃内滞留药物递送系统，其中当置于水性介质中时，该系统的漂浮时间小于15分钟。
6.如权利要求1所述的包衣片剂形式的胃内滞留系统，其中所述可膨胀包衣包括(a)通过在片剂芯核上涂敷包含能在包衣上产生内压力的试剂的包衣组合物而形成的第一包衣，和(b)通过在第一包衣上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成的第二包衣。
7.一种胃内滞留药物递送系统，包含如权利要求6所述的胃内滞留系统和一种或多种治疗活性剂。
8.一种包衣胶囊形式的胃内滞留系统，包括(a)胶囊形式的芯核，该芯核包含能在包衣上产生内压力的试剂，和(b)可膨胀包衣，通过在胶囊芯核上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成。
9.如权利要求8所述的胃内滞留系统，其中能产生内压力的试剂选自包括气体发生剂、高度可溶胀聚合物、超级崩解剂及其混合物的集合。
10.一种胃内滞留药物递送系统，包含如权利要求9所述的胃内滞留系统和一种或多种治疗活性剂。
11.如权利要求10所述的胃内滞留药物递送系统，其中一种或多种治疗活性剂以速释形式和/或调释形式存在，以提供一种或多种治疗活性剂的速释剂量和/或相同或不同治疗活性剂的调释剂量。
12.如权利要求10所述的胃内滞留药物递送系统，其中当置于水性介质中时，该系统能够立即漂浮。
13.如权利要求6所述的一种包衣胶囊形式的胃内滞留系统，其中所述可膨胀包衣包括(a)通过涂敷包含能在包衣上产生内压力的试剂的包衣组合物而形成的第一包衣，和(b)通过在第一包衣上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成的第二可膨胀包衣。
14.一种胃内滞留药物递送系统，包含如权利要求13所述的胃内滞留系统和一种或多种治疗活性剂。
15.一种包被片剂或胶囊芯核的方法，包括涂敷包含可膨胀组分的干粉形式或者悬浮于非溶剂载体中的包衣组合物。
全文摘要
本发明提供一种新型的胃内滞留系统，其为用可膨胀包衣、更优选用包含成膜聚合物和可膨胀组分的包衣包被的片剂或胶囊的形式。
文档编号A61K9/00GK1960711SQ200580009243
公开日2007年5月9日 申请日期2005年3月24日 优先权日2004年3月25日
发明者尼廷·巴拉钱德拉·达尔马迪卡里, 亚绍拉杰·鲁普西恩·扎拉 申请人:太阳医药工业有限公司