4－取代哌啶衍生物的制作方法

专利名称：：4－取代哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为Rho激酶抑制剂的取代哌啶分子或化合物，具体涉及可为膜渗透性的并可促进神经突(neurite)生长的取代哌啶化合物，以及包括这些化合物的药物组合物。本发明还涉及所述组合物和化合物在修复对于神经细胞和中枢神经系统和外周神经系统中的神经结构的组分的损伤，以防止缺血性细胞死亡，和治疗不同疾病状况中的用途，其中治疗包括使Rho激酶失活或受到抑制。
背景技术：
：中枢神经系统(CNS)由颅骨中包含的脑和椎管中的脊髓(medullaspinalis)或脊髓(spinalcord)构成。脑含有12根颅神经。脊神经来自于脊髓，穿过椎间孔。脊髓紧接脑干下部开始，延伸至称为L1的第一节腰椎。在L1之外脊髓变成马尾(caudaequina)。脊髓由31对神经组成，其中包括8对颈脊髓神经，12对胸脊髓神经，5对腰脊髓神经，5对骶骨脊髓神经，和1对尾骨脊髓神经。第一颈神经(叫做枕下神经(suboccipitalnerve))自枕骨和寰椎之间的椎管出现；第八根颈神经出现在第七颈椎和第一胸椎之间。每一根神经都通过两个根与脊髓相连，前根或腹根(anteriororventralroot)，和后根或背根(posteriorordorsalroot)，后者的特征在于有神经节，脊髓神经节。每一根脊髓神经由包括来自运动神经元的轴突的腹根或前根，和包括来自感觉神经元的神经纤维的背根或后根形成。前根(脊神经前根(radixanterior)；腹根)在脊髓前表面出现，是很多细根或细丝(根系(filaradicularia))，它们接合后在靠近椎间孔的地方形成两股神经束。后根(脊神经后根(radixposterior)；背根)大于前根，因为其细根的尺寸和数量较大，所述细根沿着脊髓的后外侧沟(posterolateralfurrow)接合在一起，并联合形成连接脊神经节的两股神经束。第一颈神经的后根小于前根。脊神经节(神经节脊髓(ganglionspinale))是脊髓神经后根上的神经细胞的集合。每一个神经节都是椭圆形，红色，尺寸与其所在神经根成一定比例。在其通过两股后神经根的神经束结合处平均地分叉。在椎间孔内，就在神经根穿透硬脑脊膜(duramater)的位点的外侧通常但不总是存在神经节。第一和第二颈神经的神经节分别位于寰椎和枢椎的椎弓上，骶骨神经的神经节位于椎管内，而尾骨神经的后根上的神经节位于硬脑脊膜的鞘内。当背根和前根联合时，就形成脊髓神经，其提供运动和感觉的作用。脊髓神经分裂为两个主要的分支，后支(dorsalramus)支配背部的皮肤和背部深层的肌肉，而前支支配一切其它自颈部以下的部分，并形成作为会聚和/或分叉神经纤维的网络的神经丛。神经节由单极神经细胞(unipolarnervecell)组成，并由此形成后根的纤维。还存在两种其它形式的细胞，即，Dogiel细胞，其轴突分支与细胞(Golgi的II型)接近，完全分布在神经节内；以及多极细胞，其类似于交感神经节中存在的那些细胞。第一颈神经的神经节可能是不存在的，而在脊髓神经节和脊髓之间的后根上有时会发现由神经细胞群组成的小的异常神经节。每个神经根都有包含软脑膜(piamater)的外壳，并被蛛网膜松散地包围，后者延长直至根穿透硬脑脊膜的点。两种根各自独立地穿透硬脑脊膜，均从膜上接收鞘；当根结合形成脊神经时，此鞘仍旧作为神经的神经外膜的延续部分。最大的神经根和最大的脊神经是那些下面的腰神经和上面的骶骨神经，它们与脊髓在颈和腰的膨胀处相连。这些神经分布于下肢和上肢。其个体的细丝是所有脊神经中数量最多的。尾骨神经的根是最小的。就在神经节之外，前神经根和后神经根联合形成脊神经，出现并穿过椎间孔。每根脊神经均接收来自交感神经干邻近神经节的分支(灰色交通支(grayramuscommunican))，而胸和第一、第二腰神经均贡献分支(白色交通支(whiteramuscommunican))与毗邻的交感神经节相连。第二、第三和第四骶骨神经也提供白支。它们不与交感神经干的神经节相连，但直接进入交感神经系统的骨盆神经丛。典型的脊髓神经包括属于两个系统的纤维，即，体神经系统(somaticnervesystem)，和交感或内脏神经系统，以及将这些系统彼此相连的神经纤维。躯体纤维有传出和传入两种。传出纤维从脊髓前柱细胞开始，通过前神经根穿出后至脊髓神经。它们传导脉冲至随意肌，而且从其来源至外周分布是连续的。传入纤维向内传导感应，例如从皮肤，并在脊髓神经节的单极神经细胞中出现。这些细胞的单一过程分成外周和中枢纤维，后者通过后神经根进入脊髓。交感神经纤维也分为传出和传入两种。传出纤维，神经节前纤维，出现在脊髓后柱，通过前神经根和白色交通支传导至相应的交感神经干神经节，并在细胞周围形成突触(synapse)而终止，或穿过神经节至另一个交感神经干的神经节终止，或至一个交感神经丛中的多个位于远端的神经节终止。它们通过在其它神经细胞周围形成突触而终止。从交感神经干的神经节的细胞，其它纤维(节后神经纤维(postganglionic))发源；其中一些穿过灰色交通支连接到脊髓神经，延着脊髓神经直接或经一个末梢神经节中断后被带到干血管和支血管，其它则至内脏。传入纤维部分衍生自单极细胞，部分来自于脊髓神经节的多级细胞。它们的外周过程通过白色交通支进行，并在不间断地经过一个或多个交感神经节后终止于内脏组织。单极细胞的中枢进程通过后神经根进入脊髓，并在体传出神经元或交感神经传出神经元周围形成突触以构成完整的反射弧。多极神经细胞的树突在脊髓神经中的II型细胞(Dogiel细胞)的周围形成突触。通过该途径，最初的脉冲从交感神经系统传递至体系统，并通过其传导至感觉中枢。从椎间孔出现之后，每根脊髓神经发出小的脊膜支(meningealbranch)，其通过椎间孔重新进入椎管，供给椎骨和它们的韧带以及脊髓的血管和其膜。然后脊髓神经分成后神经或背神经，和前神经或腹神经，每种均接受来自两种神经根的纤维。脊髓提供脑和外周神经系统(PNS)的神经之间的运动和感觉方面的联系的手段，外周神经系统包括体神经系统(SNS)和自主神经系统(ANS)。体神经系统是自发的，包括用于肌肉骨骼系统和皮肤的神经，并对影响身体的外界刺激作出反应。自主植物神经系统是非自发性的，其控制并维持内环境稳定或正常功能。自发神经系统由与应激或应激反应有关的交感神经系统，和维持常规活动中有规律生命功能如心跳和呼吸的副交感神经系统组成。神经根通过椎间孔穿出脊椎管分布于身体，在前用于运动活动或在后用于感觉活动。前神经部分供给脊柱(spine)的前面，包括肢体，而后神经部分分布于脊柱后的肌肉。脑脊液从脑中的脉络膜丛(choroidsplexus)分泌，并存在于在脑室中，椎管中和脊髓中。脑脊液在这些组织中流动，缓冲CNS中的组织免受外部创伤的影响。普通成人的CNS含有约150ml的脑脊液。脑脊膜覆盖和保护脑和脊髓，其中包括强连接的硬脑脊膜组织，或硬脑脊膜，作为脊髓和神经根的灰色外层；薄于脑硬脊膜的蛛网膜；和软脑脊膜，其是最内层，作为精细的血管膜覆盖神经且向神经结构供血。覆盖颈部脊柱和神经根的硬脑脊膜被硬膜外腔包裹。神经穿过硬膜外腔至颈部，肩部和手臂。由于来自受损隔膜(disc)或脊柱骨结构的皱缩(contract)的刺激，这些神经根的炎症可以导致这些区域的疼痛。对中枢神经系统中神经的伤害，例如对脊髓内神经的伤害可以导致功能损伤，表现为感觉的持久丧失和截瘫的形式。大多数与脊髓损伤有关的缺陷如外伤性脊髓创伤，挤压伤(crushinjury)，或脊髓神经的损坏，起因于由脊髓和脑中的神经组成的中枢神经系统(CNS)中受损的脊髓神经元群的细胞死亡和轴突损失。CNS中的受损神经处，轴突不能以其它方式再生穿过损伤位点。CNS的神经变性疾病(neurodegenerativedisease)也与细胞死亡和轴突损失相关。CNS有代表性的疾病包括那些导致损伤的疾病，包括中风，人免疫缺陷病毒(HIV)痴呆，朊病毒病(priondisease)，帕金森病，阿尔茨海默氏症，多发性硬化，外伤性脑损伤，和青光眼。来自损伤的、损坏的，患病的或受其它方式侵袭的神经元群的刺激轴突生长的能力，将改善丧失的神经系统功能的恢复，而且保护细胞避免细胞死亡可限制CNS受损程度。例如，在白质中风后，尽管神经元细胞体还存活，但轴突受损而且丧失，而且灰质中的中风杀死许多神经元和非神经元(神经胶质)细胞。有效的神经元保护剂和神经元再生剂需要潜在地限制对于CNS的损伤和诱导对于CNS的修复。促进轴突在CNS的神经细胞中生长的化合物特别理想地用于治疗CNS中受损坏的，受损伤的，和/或患病的神经。促进轴突在外周神经系统(PNS)的神经细胞中生长的化合物也特别理想地用于治疗PNS中受损坏的，受损伤的，和/或患病的神经。脊髓的外伤性损伤能导致持久的功能损害。轴突在CNS的神经细胞中的再生不会发生在哺乳动物CNS中的损坏或损伤位点，因为在解剖结构中非常接近神经的作为底物结合蛋白的生长抑制蛋白阻止了轴突生长。解剖结构如非常接近神经的髓磷脂鞘被认为是抑制底物。虽然化合物如营养因子在组织培养中可增强神经元分化并刺激轴突生长，但大多数增强生长和分化的因子和化合物不能促进轴突在抑制底物上再生生长。刺激轴突在组织细胞培养物中生长和诱导轴突在生长抑制底物上生长的化合物，当其用于存在于CNS中的细胞，如直接用于CNS中损坏的位点时，具有用于轴突再生的治疗用途的潜力。在组织培养物中，能在允许的底物上刺激生长的营养和分化因子，即，在抑制蛋白缺失时或在抑制底物缺失时，包括神经营养因子(neurotrophin)如神经生长因子(NGF)和脑衍生的生长因子(BNDF)。NGF和BDNF均不能促进抑制底物上神经细胞中的神经突生长或轴突再生，也均不能有效促进体内CNS神经细胞中的轴突再生。细胞死亡可通过两种主要的机理发生，坏死和凋亡。坏死型细胞死亡导致细胞溶解和细胞内容物的释放，而细胞凋亡是程序性的细胞死亡，其导致相对整洁的细胞包装(cellpackaging)，该细胞的死亡伴随防止细胞内容物的释放。细胞凋亡的形态学特征在于细胞收缩、核固缩、染色质浓缩，和质膜起泡。外伤性损伤和缺血会导致神经元和非神经元细胞的细胞凋亡，这种细胞死亡是损伤或缺血后的功能缺陷的原因。分子事件和生化事件的级联与细胞凋亡有关，其包括激活内源性核酸内切酶，所述内切酶将DNA切割成可检测的寡核小体，作为在琼脂糖凝胶中DNA片段的阶梯。凋亡性核酸内切酶不仅通过产生经典的DNA阶梯影响细胞DNA，还在这些DNA片段的脱氧核糖端生成自由的3’-OH基团。一种称为Tunel标记的技术将DNA片段进行标记作为探测凋亡的细胞的方法。Rho激酶，一种存在于细胞如神经细胞的内部的酶，是治疗癌症、转移(metastasis)和高血压靶物。Rho激酶抑制剂可以用于治疗眼部疾病如青光眼，以及抑制癌细胞迁移和转移。Rho激酶拮抗剂可以用于治疗高血压、哮喘、和血管疾病如血栓。小的GTP-结合蛋白或小的G-蛋白的超家族(superfamily)可以根据氨基酸序列的相似性分为5组，其为Ras、Rho(Ras同源物的简称)、Rab、Arf以及其它。小的GTP-结合蛋白分子量为20,000-30,000道尔顿，特异性结合GDP和GTP，并且通过水解结合的GTP而显示鸟苷三磷酸酶(GTPase)活性。Rho是特异性ADP核糖基化的，并且由肉毒杆菌毒素C3导致失活。蛋白质激酶是通过将磷酸盐从ATP(三磷酸腺苷)转移到其它(目标)蛋白质上的氨基酸(如丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸)从而磷酸化并控制其它蛋白质活性的蛋白质。通过磷酸化调节的目标蛋白质包括在细胞环境内转导信号的酶和开启或关闭某些基因并因此能够调节许多不同疾病的进展的酶。Rho激酶调节细胞骨架组织(cytoskeletonorganization)、细胞粘着(celladhesion)和细胞运动性、以及细胞循环。Rho激酶是一个丝氨酸/苏氨酸激酶，并且是Rho结合蛋白质或为GTPase的Rho的效应物，GTPase催化反应GTP(鸟苷5’-三磷酸)+H2O(水)得到GDP(鸟苷5’-二磷酸)+磷酸离子，并且在其活跃状态下链接到细胞膜。通过本发明的化合物对Rho激酶的抑制可在哺乳动物中具有潜在的治疗应用，例如减少癌症中的肿瘤转移、减轻心血管疾病的血管压力、降低青光眼的眼压，以及其它的应用。两种不同的Rho激酶抑制剂，FasudilTM和RadicutTM，用于治疗人中风。Rho激酶被称为ROK(Rho-相关的激酶)和ROCK(Rho相关的Rho激酶)，ROKa或ROCKI。ROCK同种型有ROCKII(与ROCKI具有64％序列同一性，且ROKβ是90％同一的。该蛋白质具有三个重要的结构域Rho-结合域(RB)、C-末端PH(Pleckstrin(血小板-白细胞C激酶底物)同系)结构域，和催化结构域。ROCKI和ROCKII均由Rho激活。ROCKI和ROCKII之间的重要区别包括它们各自在哺乳动物中的体内组织分布(例如，参见Nakagawa等，FEBSLett.1996Aug26；392(2)189-93)。相关mRNA浓度水平分析显示ROCKI具有广泛的组织分布，但在脑和骨骼肌中有相对较少的ROCKI。ROCKII的表达在脑、心和肺中较高，但是在肝、胃、脾、肾和睾丸中较少。用于研究蛋白质浓度水平的Western印迹表明ROCKII浓度水平在肝和肾中较低(Wibberley等人2003，BritishJ.Pharmacology138757-766)，相比于ROCKI，ROCKII在脑中高表达(Leemhuis等2002，JPharmacolExpTher.3001000)。因此，对于哺乳动物CNS中的治疗和诊断用途，需要特异性抑制ROCKII的抑制剂。在这点上，已知Rho激酶抑制剂Y27632[(R)-(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-N-(4-吡啶基)环己烷-羧酰胺作为二盐酸盐]失活(抑制)ROCKI和ROCKII(Ishizaki等人2000，MolecularPharmacology57976)。此外，Rho激酶抑制剂临床用于治疗中风，已知RadicutTM(依达拉奉(edaravone)；3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮；5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-3H-吡唑啉-3-酮)，具有肾毒性。自从日本2001年批准使用以来，据估计已有180,000个患者服用了药物RadicutTM。93例患中风并伴有肾衰竭，40例死亡。可能无法预期对ROCKII特异性的Rho激酶抑制剂部分地显示这种副作用分布(adverseeffectprofile)，因为ROCKII在肝和肾中丰度低(Wibberley等2003，BritishJ.Pharmacology138757-766)。几乎所有已开发出来的蛋白激酶抑制剂都是ATP-竞争性的，因此蛋白激酶的″50％抑制所需的药物浓度″(IC50)依赖于检测中使用的ATP浓度。在细胞中抑制靶物质磷酸化作用所需的药物浓度，应高于体外抑制蛋白激酶所需的药物浓度。抑制Rho激酶活性的已知化合物是(R)-反式-4-(乙-1′-氨基)-N-(4″-吡啶基)环己烷羧酰胺二盐酸盐，称为Y-27632，其可由SigmaChemicalCompany和Calbiochem以粉末形式得到，而且其可溶于DMSO(二甲亚砜，Sigma)，并可用作参照Rho抑制化合物。Rho激酶调节神经细胞中轴突生长和再生，细胞活动和转移，平滑肌收缩，和细胞凋亡，并且是很多疾病应用中用于治疗的目标，其中包括修复中枢神经系统。Rho激酶被Rho和激活Rho激酶抑制剂阻止Rho发送信号。在临床肿瘤学样品中已发现Rho家族调节蛋白的突变，这表明干扰或改变或中断或干涉Rho信号发送途径可为有用的治疗模式。对Rho具有特异性的例子包括肝细胞癌当中的DLCl基因，已经在神经胶质瘤和星形细胞瘤中被改变的p-190-A区域，在白血病中具有丧失功能突变的GRAF，和在急性骨髓性白血病的基因融合中存在的LARG。遗传工程位点突变能激活RhoA，并在体外诱导细胞转化。Rho激酶抑制剂普遍具有用于治疗神经变性疾病的潜力，尤其是在Rho激酶抑制剂具有在神经元中增强可塑性和轴突再生的特性时。然而，有很多Rho信号发送和神经变性疾病之间直接联系的科学证据。在阿尔茨海默氏病(AD)的动物模型中，有证据清楚地表明Rho激酶抑制剂能减少该疾病的病理标记。反式-4-氨基(烷基)-1-吡啶基氨甲酰基环己烷，命名为Y27632，是一种Rho激酶抑制剂，并可由Calbiochem得到。Y27632在美国专利4,997,834中描述，其全部内容在这里并入作为参考。Y27632用于证明Rho激酶的抑制作用有效阻止了转移。其它化合物在美国专利5,478,838中表述，其全部内容在这里也并入作为参考。Rho信号发送拮抗剂可用于治疗高血压。例如，Y-27632可松弛平滑肌并增加血管的血流量。Y-27632是能进入细胞的小分子，并在30mg/kg口服给药10天后的大鼠中无毒性。Y-27632降低了患高血压大鼠的血压，但不影响正常大鼠的血压。已知大量Rho激酶抑制剂。例如，化合物NHM-1152可以用作血管痉挛的血管松弛剂。被称为羟基法舒地尔(hydroxyfasudil)的化合物静脉给药后能用于治疗中风，并可减少梗死量，改善结果，可在血管痉挛性绞痛(vasospasticangina)中具有抗缺血性质，并抑制中性白细胞在缺血脑中迁移。称为HA-1077的法舒地尔化合物是抗血管痉挛剂，其改善脑的血液动力活性，抑制由中性白细胞(neurotrophil)产生超氧阴离子(superoxideanion)，并可用于治疗脊髓损伤，中风，蛛网膜下出血，和脑梗死。美国专利6,218,410中公开的内容这里全文并入作为参考，其中描述了Rho激酶抑制剂。美国专利申请10/022,301(McKerracher等)出版号为US2002/0119140，其公开的内容在此全文并入作为参考，其中描述了Rho家族拮抗剂和它们用于阻滞神经突生长物的抑制的用途。加拿大专利申请2,304,981(McKerracher等)和2,325,842(McKerracher)，其每篇文献中公开的内容此处全文并入作为参考，其中公开了Rho拮抗剂的用途，例如C3和嵌合体C3蛋白质以及选自已知的反式-4-氨基(烷基)-1-吡啶基-氨甲酰基环己烷化合物或用于轴突再生的Rho激酶抑制剂的物质。C3通过ADP-核糖基化作用使Rho失活，在治疗有效剂量下对神经细胞相对无毒。美国专利4,857,301和5,741,792，其每篇文献公开的内容此处全文并入作为参考，描述了多种4-取代哌啶化合物。美国专利6,140,333，其中公开的内容此处全文并入作为参考，文献中描述了某些哌啶化合物，其中一个是4-氨甲基哌啶，在哌啶环的氮上被与羰基相邻的含碳基团酰化，在羰基的碳上连接芳基和羟基。美国专利6,020,352，其中公开的内容这里全文并入作为参考，描述了某些1-苯基-2-哌啶基烷醇衍生物在治疗视网膜和视神经的缺血性紊乱中的用途。美国专利4,849,521，4,584,303，4,866,077，4,933,353，和6,169,097，各篇文献中所公开的内容此处全文并入作为参考，其中公开了具有与哌啶的一个或多个环碳原子相连的取代基的多种哌啶的制备方法。美国专利6,545,022，其公开的内容此处全文并入作为参考，描述了制备某些4-取代-4-氨基烷基哌啶，包括某些4-取代亚甲基-4-氨甲基哌啶的方法。发明概述本发明提供了新的4-取代哌啶化合物，制备所述新的4-取代哌啶化合物的方法，和新的4-取代哌啶化合物的药用组合物。这些化合物可以增加神经细胞中的神经突(轴突和树突)在抑制底物上长出，而且向哺乳动物给药药物组合物时，可用于体内治疗CNS和PNS中受伤的、损坏的或患病的神经，本发明另一方面也包括这些治疗方法。在神经生长的过程中，神经元或神经细胞通过长出轴突和树突(总称为神经突)组装成功能网络。神经突通过突触与其它神经元的那些神经突相连，这对于彼此间的联系是重要的。虽然许多组织如肌肉、皮肤和肝具有损伤后修复和再生的能力，而CNS中的神经在损伤后具有非常有限的修复和再生的能力。本发明化合物能促进神经突生长，并对于神经损伤(如脊髓损伤和外伤性脑损伤)以及对于与神经相关疾病(如阿尔茨海默氏症、帕金森病和脑癌)具有潜在疗效。在神经生长过程中，神经元长出的轴突自行定向并到达适当接近的相邻神经元。生长的轴突直接与组织的细胞表面上或细胞外基质中的分子相互作用并通过这种方式生长。这些物理相互作用诱导轴突在某些方向上生长，并排斥或抑制其往其它方向生长。也存在看起来由组织分泌的和释放的可扩散分子，它们同样吸引和排斥生长的轴突。此外，靶细胞上的表面“标记物”或识别分子看起来指导轴突到目标组织的适当区域以形成突触。生长的轴突看起来感受吸引的或排斥的物质，并相应地确定生长的方向。轴突的生长顶端增大或多或少进入称为“生长圆锥”的圆锥形区域。生长圆锥是高度活动的结构，其伸长和收缩细胞质和膜的称为丝状伪足的细管。随着生长圆锥向前移动时轴突拉长，而且新的质膜加入生长圆锥中。组织培养基内活神经元中的生长锥是活性、高动态的区域；经常前进、缩回和改变方向。本发明的一个方面涉及式I的化合物及其组合物其中A可为碳，C，或氮，N；当A为碳时，则a可为1，或者当A为氮时，则a可为0；x可为0或1；X可为碳或硫，条件是仅当x为0时X可为碳，以及仅当x为1时X可为硫；N可为0或1；R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g和R1h各自为哌啶环取代基，且可各自独立地选自下述基团氢；C1至C30烷基，所述烷基可为直链或支链；C4至C30环烷基烷基，可具有C2至C5桥连基(bridginggroup)的螺环烷基，C3至C40烯基，C3至C10烷硫基烷基(例如甲硫基乙基)含有烷氧基的烷基(烷氧基烷基)，其可含有至少一个氧原子和2至30个碳原子，含有烷氧基的烯基，其可含有3至30个碳原子和可含有至少一个氧原子，氧原子可与烯丙基相连或进一步脱自烯基中的双键(allylictoorfurtherremovedfromadoublebondinthealkenylgroup)，可含有2至(约)30个氧原子的2-聚(2-氧乙基)乙基，其中2-聚(2-氧乙基)乙基末端连接羟基或甲氧基，可含有7至30个碳原子的芳烷基(即芳烷基，例如苄基)，其中芳基可以是取代的芳基，可含有7至30个碳原子(C7至C30)的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可含有醚基，和可含有7至30个碳原子(C7至C30)的芳烷基，被可含有3至30个氧原子的直链聚乙二醇基取代，取代基形式为omega(ω)-羟基-端接的聚(氧乙基)(或HO-PEG-)基或ω-甲氧基-端接的聚(氧乙基)(或CH3O-PEG-或MeO-PEG或MPEG)基，前提是R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g和R1h中至少四个可为氢，且R1a，R1b，R1g和R1h中至少两个可为氢，及R1c，R1d，R1e，和R1f中至少两个可为氢；R2和R2A可各自独立地选自下述基团氢，C1至C30烷基，即选自C1至C30烷基的烷基，可包括从C1至C10低级烷基的子基(subgroup)，C3至C10环烷基，即选自C3至C10环烷基的环烷基，可包括C3至C6低级环烷基的子基C4至C30环烷基烷基，即选自C4至C30环烷基烷基的环烷基烷基，可包括C4至C8低级环烷基烷基的子基，C3至C40烯基，即选自C3至C40烯基的烯基，可包括C3至C10低级烯基的子基，C3至C40炔基，即选自C3至C40炔基的炔基，可包括C3至C10低级炔基的子基，含有烷氧基的烷基，其含有至少一个醚氧原子和2至30个碳原子，即含有烷氧基的烷基或含有醚基的烷基，其可包括含有至少一个醚氧原子和2至30个碳原子的烷基或由含有至少一个醚氧原子和2至30个碳原子的烷基组成，其可包括含一个为醚氧原子形式的氧原子和2至10个碳原子的低级烷氧基的子基，含有羟基的烷基，其可含有2至30个碳原子，可含有至少一个羟基取代基，即可包括2至30个碳原子且含至少一个羟基取代基的含羟基的烷基，所述含有羟基的烷基可包括含一个羟基取代基和2至10个碳原子的低级烷基，含有羟基的烷基，其可包括4至30个碳原子的烷基，可含有至少一个羟基取代基和至少一个醚氧原子，其中所述羟基和醚基可以由至少2个碳原子间隔，所述含有羟基的烷基可包括可含一个羟基取代基和2至10个碳原子的低级烷基的子基，含有烷氧基的烯基，其可含有至少一个通过烯丙基相连的或更间接地脱自烯基中双键的氧原子，所述烯基可含有3至30个碳原子(analkoxy-containingalkenylgroupwhichmaycontainatleastoneoxygenatomthatmaybeallylictoormoredistantlyremovedfromadoublebondinthealkenylgroupwhichalkenylgroupmaycontainfrom3to30carbonatoms)，可含有2至约30个氧原子的2-聚(2-氧乙基)乙基，其中2-聚(2-氧乙基)乙基末端连接2-甲氧乙基(CH3-CH2CH2-)或2-羟乙基(HO-CH2CH2-)，含有6至10个环碳原子的芳基(例如，在苯基或萘基中未取代的)，所述芳基可为取代的芳基，所述取代基选自，例如低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，低级烯基，卤素(F-，Cl-，Br-，I-)，全氟-低级烷基，硝基，氰基，氨基，低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，羧基(HOOC-)，羧基取代的低级烷基(HOOC-取代的低级烷基)，羟基，苯氧基，含有例如3至30个氧原子的直链聚乙二醇基及其组合物，其为ω-羟基-端接的聚(氧乙基)(或HO-PEG-)基或ω-甲氧基-端接的聚(氧乙基)(或CH3O-PEG-或MeO-PEG或MPEG)基及其组合的形式，其中苯氧基可以被低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级环烷基、全氟-低级烷基、卤素及其组合取代，含有7至30个碳原子的芳烷基(即芳基烷基，例如苄基)，其中芳基可以是取代的芳基，含有7至30个碳原子(C3至C30)的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可含有醚基，和1-咪唑基，在其2-，4-或5-位上可含有烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基，所述聚乙二醇取代基含有3至30个氧原子且形式为PEG基或甲氧基端接的PEG基，2-咪唑基，在其1-，或4/5-位上可含有烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基，所述聚乙二醇取代基含有3至30个氧原子且形式为HO-PEG基或甲氧基端接的MPEG基，4-咪唑基，在其1-，或2-位上有烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基，其含有3至30个氧原子，其形式为羟基端接的PEG基或甲氧基端接的PEG基(MPEG)，吡啶基，可选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基，如式(基团-i)所示取代的吡啶基选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基或5-吡啶基或6-吡啶基，如式(基团-ii)所示1H-吲哚基，如式(基团-iii)所示含有1H-吲哚基的基团，如式(基团-iv)所示取代喹啉基，如式(基团-v)所示含有取代喹啉基的基团，如式(基团-vi)所示取代苯基，如式(基团-vii)所示含有取代苯基(或亚苯基)的基团，如式(基团-viii)所示取代哌啶基(或亚哌啶基)，如式(基团-ix)所示含有取代哌啶基(或亚哌啶基)的基团，如式(基团-x)所示1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，如式(基团-xi)所示含有1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基的基团，如式(基团-xii)所示异喹啉基，如式(基团-xiii)所示含有异喹啉基的基团，如式(基团-xiv)所示5-异喹啉基，可含有羟基取代基；1H-咪唑基，如式(基团-xv)所示含有1H-咪唑基的基团，如式(基团-xvi)所示1H-吲唑基，如式(基团-xvii)所示含有1H-吲唑基的基团，如式(基团-xviii)所示嘌呤基(9H-嘌呤基)，如式(基团-xix)所示含有嘌呤基(或含有9H-嘌呤基)的基团，如式(基团-xx)所示其中B是，例如亚烷基连接基团，选自(a)1至20个碳原子的未取代直链线性亚烷基(例如亚甲基，即-CH2-；亚乙基，即-CH2CH2-；三亚甲基，即-CH2CH2CH2-；四亚甲基，即-CH2CH2CH2CH2-；...等至；十二亚甲基，即-CH2-(CH2)18-CH2-或-(CH2)20-；)，和(b)支链亚烷基，其中包括被含1至4个碳原子的被C1至C4烷基取代的1至20个碳原子的直链亚烷基(例如甲基亚甲基，即-C(CH3)H-；1-甲基亚乙基，即-CH(CH3)-CH2-；3-乙基-四亚甲基，-CH2-CH2-C(CH2CH3)H-CH2-；2，6-二甲基八亚甲基，即-CH2-C(CH3)H-CH2-CH2-CH2-C(CH3)H-CH2-CH2-；等，Rb可选自氢(H)、烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基；Rc可选自氢(H)，和烷基；和Rd可选自氢(H)，烷基和芳烷基，且此时n为1，R3和R4各自独立地选自氢，含有6至10个环碳原子的芳基(例如苄基、萘基)，其可被以下取代基取代低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，低级烯基，卤素(F-，Cl-，Br-，I-)，全氟-低级烷基，硝基，氰基，氨基，低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，羧基(HOOC-)，羧基取代的低级烷基(HOOC-取代的低级烷基)，羟基，苯氧基，含有3至30个氧原子的直链聚乙二醇基及其组合，其形式为ω-羟基-端接的聚(氧乙基)(或HO-PEG-)基或ω-甲氧基-端接的聚(氧乙基)(或CH3O-PEG-或MeO-PEG或MPEG)基，其中苯氧基可以被低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级环烷基、全氟-低级烷基、卤素及其组合取代，可含有7至30个碳原子的芳烷基(例如苄基、二苯甲基)，其中芳基可以是取代芳基，含有7至30个碳原子(C7至C30)的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可含有醚基，和吡啶基，选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基，如式(基团-i)所示取代吡啶基，选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基或5-吡啶基或6-吡啶基，如式(基团-ii)所示1H-吲哚基，如式(基团-iii)所示含有1H-吲哚基的基团，如式(基团-iv)所示取代喹啉基，如式(基团-v)所示含有取代喹啉基的基团，如式(基团-vi)所示取代苯基，如式(基团-vii)所示含有取代苯基(或亚苯基)的基团，如式(基团-viii)所示取代哌啶基(或亚哌啶基)，如式(基团-ix)所示含有取代哌啶基(或亚哌啶基)的基团，如式(基团-x)所示1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，如式(基团-xi)所示含有1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基的基团，如式(基团-xii)所示异喹啉基，如式(基团-xiii)所示含有异喹啉基的基团，如式(基团-xiv)所示1H-咪唑基，如式(基团-xv)所示含有1H-咪唑基的基团，如式(基团-xvi)所示1H-吲唑基，如式(基团-xvii)所示含有1H-吲唑基的基团，如式(基团-xviii)所示嘌呤基(9H-嘌呤基)，如式(基团-xix)所示含有嘌呤基(或含有9H-嘌呤基)的基团，如式(基团-xx)所示其中B是C1至C20未取代的(直链或线形)亚烷基(例如亚甲基，亚乙基、三亚甲基、四亚甲基，等)或被C1到C4烷基取代的C1至C20支链亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基，等)，Rb可选自氢(H)、烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基，Rc可选自氢(H)和烷基，和Rd可选自氢(H)、烷基和芳烷基，或R3和R4与连接它们的氮原子一起可以形成含氮杂环基(heterocyclicnitrogen-containingringgroup)，其中含氮环基可以是5到7个原子的单环，该单环含有所述氮原子且任选具有氧原子、硫原子，或其它的氮原子，或者其中含氮环基是8-16个碳原子的稠合环结构，包括所述氮原子，稠合环结构任选具有氧原子、硫原子，或其它的氮原子，含氮杂环基任选具有下述取代基，所述取代基可选自低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基，羧基(低级烷基)(例如，羧甲基或HOOC-CH2-)，N-[羧基-(低级烷基)]氨基(例如，羧甲基氨基或(HOOC-CH2)-NH-)，N，N-二-(羧基-低级烷基)氨基(例如，N，N-二(羧甲基)氨基或(HOOC-CH2)2-N-)，氨基或H2N-，二-(低级烷基)氨基，卤素和全氟-(低级烷基)；或当n是零，R3可选自6至10个环碳原子的芳基(例如苄基、萘基)，可以是取代芳基，取代基选自低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，低级烯基，卤素(F-，Cl-，Br-，I-)，全氟-低级烷基，硝基，氰基，氨基，低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，羧基(HOOC-)，羧基取代的低级烷基(HOOC-取代的低级烷基)，羟基，苯氧基，可含有3至30个氧原子的直链聚乙二醇基及其组合，该聚乙二醇取代基的形式为ω-羟基-端接的聚(氧乙基)(或HO-PEG-)基或ω-甲氧基-端接的聚(氧乙基)(或CH3O-PEG-或MeO-PEG或MPEG)基，其中苯氧基可以被低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级环烷基、全氟-低级烷基、卤素及其组合取代，7至30个碳原子的芳烷基(例如苄基、二苯甲基)，其中芳基可以是取代芳基，其中芳烷基的烷基部分可任选含有醚基，该醚基与X之间间隔至少两个碳原子，和直接通过杂芳环上的碳与X相连的杂芳基，或通过基团B以任选与X相连的杂芳基，基团B可与杂芳环上的碳原子结合，杂芳基选自吡啶基，1H-吲哚基，在未与X或B连接的碳上被基团Rc取代的喹啉基，在哌啶环的1-位上被基团Rd取代的哌啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，异喹啉基，1H-咪唑基，1H-吲唑基，和9H-嘌呤基，其中B可以是C1至C20直链亚烷基(例如亚甲基，亚乙基、三亚甲基、四亚甲基，等)，被1至4个碳原子的烷基任选取代，Rc可选自氢(H)、C1至C20烷基，和Rd可选自氢(H)、C1至C20烷基，和C7至C20芳烷基，前提是在基团R3中与X相连的碳原子可以既不含有羟基也不含有芳基，或既不含有羟基也不含有杂芳基；和其药学上可接受的盐(即式I或I’化合物的盐)。另一方面，本发明涉及式I’化合物及其药学上可接受的盐其中A可以是，例如碳或氮；a可以是例如0或1，其中A为碳时则a为1，和A为氮时则a可以为0；x可以是0或1；X可以是例如碳或硫，当x为0时X为碳和/或当x为1时X为硫；N客人是例如0或1；R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g和R1h各自独立地选自下述基团氢，C1至C30烷基，可以选自线性C1至C30烷基和支链C1至C30烷基，C4至C30环烷基烷基，具有例如C2至C5桥连基的螺环烷基，C3至C40烯基，C3至C10烷基硫代烷基，含有烷氧基的烷基，其含有例如至少一个氧原子和2至30个碳原子，含有烷氧基的烯基，其可含3至30个碳原子和至少一个氧原子，氧原子通过烯丙基相连或另外脱自烯基的双键，2-聚(2-氧乙基)乙基，其可含有例如2至30个氧原子，其中2-聚(2-氧乙基)乙基末端可任选端接羟基和甲氧基等的基团，芳烷基，其可含有例如7至30个碳原子，其中芳基可以任选被本文定义的取代基取代(即可以是取代的或未取代的)，和芳烷基，其可含有例如7至30个碳原子(C7至C30)，其中芳烷基的烷基部分可以含有例如醚基，例如，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g和R1h中至少四个可以是氢，且R1a，R1b，R1g和R1h中至少两个可以是氢及R1c，R1d，R1e，和R1f中至少两个可以是氢；R2和R2A各自独立地选自下述基团氢，C1至C30烷基，C3至C10环烷基，C4至C30环烷基烷基，C3至C40烯基，C3至C40炔基，含有烷氧基的烷基，可包括至少一个醚氧原子和可进一步含有2至30个碳原子，含有羟基的烷基，其可含有2至30个碳原子，其含有例如至少一个羟基取代基，含有羟基的烷基，其可包括4至30个碳原子的烷基，其含有例如至少一个羟基取代基，所述含羟基的烷基可进一步含有例如至少一个醚氧原子，所述羟基和醚基被至少1个或至少2个碳原子间隔，含有烷氧基的烯基，其可含有至少一个通过烯丙基相连的或更间接地脱自烯基中双键的氧原子，所述烯基可以含有例如3至30个碳原子，2-聚(2-氧乙基)乙基，其含有例如2至30个氧原子，其中2-聚(2-氧乙基)乙基可以任选连接2-甲氧基乙基、2-羟乙基基团或类似基团。含有6至10个环碳原子的芳基，其可以任选被以下取代基取代低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，低级烯基，卤素，全氟-低级烷基，硝基，氰基，氨基，低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，羧基，羧基取代的低级烷基，羟基，苯氧基，含有3至30个氧原子的线性聚乙二醇基及其组合，所述聚乙二醇基的形式为ω-羟基-端接的聚(氧乙基)(或HO-PEG-)基或ω-甲氧基-端接的聚(氧乙基)(或CH3O-PEG-或MeO-PEG或MPEG)基，其中苯氧基可以被低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级环烷基、全氟-低级烷基、卤素及其组合取代，可含有例如7至30个碳原子的芳烷基，其中该芳烷基的芳基部分可以被本文所定义的取代基任选取代，可含有例如7至30个碳原子的芳烷基，其中该芳烷基的烷基部分可含有醚基，和1-咪唑基，在其2-，4-或5-位上可以任选含有例如烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基，所述聚乙二醇取代基可以含有3至30个氧原子且形式为例如PEG基或甲氧基端接的PEG基或类似基团，2-咪唑基，在其1-，或4/5-位上可以任选含有例如烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基，所述聚乙二醇取代基可以含有例如3至30个氧原子且形式为HO-PEG基或甲氧基端接的MPEG基，4-咪唑基，在其1-，或2-位上可以任选含有例如选自烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基的基团，所述聚乙二醇取代基可以含有3至30个氧原子且其形式为羟基端接的PEG基或甲氧基端接的PEG基或类似基团，吡啶基，可选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基，如式(基团-i)所示取代吡啶基，可选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基或5-吡啶基或6-吡啶基，如式(基团-ii)所示1H-吲哚基，如式(基团-iii)所示含有1H-吲哚基的基团，如式(基团-iv)所示取代喹啉基，如式(基团-v)所示含有取代喹啉基的基团，如式(基团-vi)所示取代苯基，如式(基团-vii)所示含有取代苯基(或亚苯基)的基团，如式(基团-viii)所示取代哌啶基(或亚哌啶基)，如式(基团-ix)所示含有取代哌啶基(或亚哌啶基)的基团，如式(基团-x)所示1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，如式(基团-xi)所示含有1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基的基团，如式(基团-xii)所示异喹啉基，如式(基团-xiii)所示含有异喹啉基的基团，如式(基团-xiv)所示5-异喹啉基，可含有羟基取代基；1H-咪唑基，如式(基团-xv)所示含有1H-咪唑基的基团，如式(基团-xvi)所示1H-吲唑基，如式(基团-xvii)所示含有1H-吲唑基的基团，如式(基团-xviii)所示嘌呤基(9H-嘌呤基)，如式(基团-xix)所示含有嘌呤基(或含有9H-嘌呤基)的基团，如式(基团-xx)所示其中B可以是亚烷基连接基团，可选自例如1至20个碳原子的未取代直链线性亚烷基和支链亚烷基，所述支链亚烷基可以包括可被含1至4个碳原子的烷基(任选)取代的例如1至20个碳原子的线性亚烷基，Rb可选自例如氢、烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基；Rc可选自例如氢(H)，和烷基；和Rd可选自例如氢(H)，烷基和芳烷基，例如当n为1时，R3’和R4可以各自独立地选自氢，含有6至10个环碳原子的芳基，其可以任选被以下取代基取代低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，低级烯基，卤素，全氟-低级烷基，硝基，氰基，氨基，低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，羧基，羧基取代的低级烷基，羟基，苯氧基，可含有3至30个氧原子的直链聚乙二醇基以及类似基团及其组合，所述聚乙二醇的形式为ω-羟基-端接的聚(氧乙基)(或HO-PEG-)基或ω-甲氧基-端接的聚(氧乙基)(或CH3O-PEG-或MeO-PEG或MPEG)基，其中苯氧基可以被低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级环烷基、全氟-低级烷基、卤素及其组合取代，可含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳基可以被本文所定义的基团任选取代，可含有例如7至30个碳原子的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以含有醚基，和吡啶基，可选自2-吡啶基或3-吡啶基和4-吡啶基，如式(基团-i)所示取代吡啶基，可选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基或5-吡啶基和6-吡啶基，如式(基团-ii)所示1H-吲哚基，如式(基团-iii)所示含有1H-吲哚基的基团，如式(基团-iv)所示取代喹啉基，如式(基团-v)所示含有取代喹啉基的基团，如式(基团-vi)所示取代苯基，如式(基团-vii)所示含有取代苯基(或亚苯基)的基团，如式(基团-viii)所示取代哌啶基(或亚哌啶基)，如式(基团-ix)所示含有取代哌啶基(或亚哌啶基)的基团，如式(基团-x)所示1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，如式(基团-xi)所示含有1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基的基团，如式(基团-xii)所示异喹啉基，如式(基团-xiii)所示含有异喹啉基的基团，如式(基团-xiv)所示1H-咪唑基，如式(基团-xv)所示含有1H-咪唑基的基团，如式(基团-xvi)所示1H-吲唑基，如式(基团-xvii)所示含有1H-吲唑基的基团，如式(基团-xviii)所示嘌呤基(9H-嘌呤基)，如式(基团-xix)所示含有嘌呤基(或含有9H-嘌呤基)的基团，如式(基团-xx)所示其中B’可以是C1至C20直链或支链亚烷基，Rb’可以选自例如氢、烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基，Rc’可以选自例如氢和烷基，和Rd’可以选自例如氢、烷基和芳烷基，应当理解的是，式I’化合物的B’基团与式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，或IX化合物中相应的B基团是可以互换的。此外，式I’化合物的Rb’，Rc′或Rd′基团与式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，或IX化合物中相应的基团Rb，Rc或Rd是可以互换的。类似地，对于其它基团如B″，Rb″，Rc″或Rd″等，也可以与本文所描述的其它分子或化合物上相应的基团互换。或者，R3’和R4与连接它们的氮原子一起可以形成含氮杂环基，该含氮环基可以选自，例如，A)5到7个原子(例如在环部分)的单环，包括氮原子，单环上可以任选具有选自例如氧原子、硫原子和其它的氮原子的原子，和B)8至16个原子(例如在环部分)的稠合环结构，包括氮原子，稠合环结构可以任选具有氧原子、硫原子和其它的氮原子，含氮杂环基可以任选具有下述取代基例如，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基，羧基(低级烷基)，N-[羧基-(低级烷基)]氨基，N，N-二-(羧基-低级烷基)氨基，氨基，二-(低级烷基)氨基，卤素和全氟-(低级烷基)；或当n是0，R3’可以选自，例如6至10个环碳原子的芳基，可以被任选取代，7至30个碳原子的芳烷基，其中芳基可以被任选取代，其中芳烷基的烷基部分任选含有醚基，该醚基与X之间间隔至少两个碳原子，和直接通过杂芳环上的碳与X相连的杂芳基，或通过基团B”任选与X相连的杂芳基，基团B”可以与杂芳环上的碳原子结合，杂芳基可以选自例如，吡啶基，1H-吲哚基，在未与X或B”连接的碳上被基团Rc”取代的喹啉基，在哌啶环的1-位上被基团Rd”取代的哌啶，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，异喹啉基，1H-咪唑基，1H-吲唑基，和9H-嘌呤基，其中B”可以是例如C1至C20线性亚烷基，其被1至4个碳原子的烷基任选取代，Rc”可以选自例如氢、C1至C20烷基，和Rd”可以选自例如氢、C1至C20烷基，和C7至C20芳烷基，和前提是在基团R3’中与X相连的碳原子可以既不含有羟基也不含有芳基，或可以既不含有氰基也不含有杂芳基。一方面，本发明化合物的例子包括，结构I取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是1，A是碳，和n是0；或结构I取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，且n是0；或结构I的取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，R2和R2A之一是氢且另一个是烷基，和n是0。另一方面，本发明化合物的例子包括，例如，结构I取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是1，A是碳，和n是1；或结构I取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，且n是1；或结构I的取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，R2和R2A之一是氢且另一个是烷基，和n是1。另一方面，本发明化合物的例子包括，例如，结构I取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，和n是0；或结构I取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，且n是0；或结构I的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，R2和R2A之一是氢且另一个是烷基，和n是0。另一方面，本发明化合物的例子包括，例如，结构I取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，和n是1；或结构I取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，且n是1；或结构I的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，R2和R2A之一是氢且另一个是烷基，和n是1。另一方面，本发明化合物的例子包括，例如，结构I取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是0，A是氮，和n是0；或结构I取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是0，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，且n是0；或结构I的取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是0，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，R2选自氢和烷基，和n是0。另一方面，本发明化合物的例子包括，例如，结构I取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是0，A是氮，和n是1；或结构I取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是0，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，且n是1；或结构I的取代哌啶化合物，其中x是0，X是碳，a是0，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，R2选自氢和烷基，和n是1。另一方面，本发明化合物的例子包括，例如，结构I取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是0，A是氮，和n是0；或结构I取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是0，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，且n是0；或结构I的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是0，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，R2选自氢和烷基，和n是0。另一方面，本发明化合物的例子包括，例如，结构I取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是0，A是氮，和n是1；或结构I取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是0，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，且n是1；或结构I的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是0，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自是氢，R2选自氢和烷基，和n是1。另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其可以包括结构I或I’的化合物及其药学上可接受的载体，或特别是一种药物组合物，其可以包括结构式I或I’的化合物及其药学上可接受的载体，其中载体可以包括例如注射用无菌等渗溶液；或特别是一种药物组合物，其中包括结构式I或I’的化合物及其药学上可接受的载体，其中载体可以包括例如注射用无菌等渗溶液，其中所述溶液包括缓冲盐；或一种药物组合物，其可以包括结构式I或I’的化合物及其药学上可接受的载体，其中载体可以包括例如注射用无菌等渗溶液，其中所述溶液可以包括例如磷酸盐缓冲盐水。在另一个实施方式中，本发明还涉及药物组合物，其可以包括(至少一种)取代哌啶化合物(和/或其药学上可接受的盐)及其药学上可接受的载体；其中载体可以包括无菌等渗溶液，且所述溶液可以包括缓冲盐，如磷酸盐缓冲盐水。另一个方面，本发明还涉及治疗哺乳动物中枢神经系统损伤或疾病的方法，其可以包括给予哺乳动物治疗有效量的结构I或I’化合物；或特别是一种治疗哺乳动物中枢神经系统损伤或疾病的方法，其可以包括给予哺乳动物文中所述的治疗有效量的结构I或I’化合物。另一方面，本发明提供了一种治疗(用于治疗)哺乳动物中枢神经系统损伤或疾病的方法，其可以包括给予哺乳动物治疗有效量的药物组合物，该组合物包括结构I或I’的化合物及其药学上可接受的载体；或一种药物组合物，其包括文中所述的化合物及其药学上可接受的载体。另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物癌症的方法，其可以包括给予哺乳动物治疗有效量的结构I或I’化合物；其可以包括给予哺乳动物文中所述的治疗有效量的化合物。另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物癌症的方法，其可以包括给予哺乳动物治疗有效量的药物组合物，该组合物可以包括结构I或I’的化合物及其药学上可接受的载体；或更具体地给予以下药物组合物，其包括文中所述的化合物及其药学上可接受的载体。另一方面，本发明包括一种治疗哺乳动物黄斑变性的方法，其可以包括给予哺乳动物治疗有效量的结构I或I’化合物；其可以包括给予哺乳动物文中所述的治疗有效量的化合物。另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物黄斑变性的方法，其可以包括给予哺乳动物治疗有效量的药物组合物，该组合物包括结构I或I’的化合物及其药学上可接受的载体；或给予以下药物组合物，其可以包括文中所述的化合物及其药学上可接受的载体。另一方面，本发明包括一种抑制细胞内Rho激酶的方法，其可以包括给予细胞结构I或I’化合物；其中所述细胞可以是哺乳动物细胞。另一方面，本发明提供了一种抑制细胞内Rho激酶的方法，其可以包括给予细胞本发明的化合物，其中所述细胞可以是哺乳动物细胞。本发明还涉及文中所述化合物在治疗文中所述疾病(或患病个体)中的用途。本发明还涉及文中所述化合物在制备用于治疗文中所述疾病或病症的药物组合物中的用途。化合物或组合物(如包括具有式I或I’结构的化合物的组合物)包括各种空间或几何学上的异构体(其包括所有顺式-，和反式-环上取代异构体)、各种光学异构体和差向异构体，和光学异构体的混合物，外消旋混合物，非对映异构体，对映体，旋转异构体，镜像和构象异构体，以及以式I或I’化合物的盐的形式出现的异构体，如酸式盐，如药学上可接受的酸式盐。另一个方面，本发明化合物的例子是4-氨基烷基哌啶酰胺，其中哌啶-1-氮与酰胺的羰基相连，该酰胺化合物如式II所示，例如x是零，0；X是碳，C；a是一，1；A是碳，C；和n是零，0的式I化合物及其药学上可接受的盐；且其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，R1h，R2，R2A和R3各自定义如上述式I。另一方面，本发明化合物的例子是引入有4-(氨基烷基)哌啶的脲，其中哌啶-1-氮与脲上的羰基相连，该脲化合物如式III所示，其是x是零，0；X是碳，C；a是一，1；A是碳，C；和n是一，1的式I化合物，及其药学上可接受的盐；且其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，R1h，R2，R2A，R3和R4各自定义如上述式I。另一方面，本发明化合物的其它例子是4-(氨基烷基)-1-(磺酰基)哌啶，其中哌啶-1-氮与磺酰基上的硫相连，该磺酰基哌啶化合物如式IV所示，其x是一，1；X是硫，S；a是一，1；A是碳，C；和n是零，0的式I化合物，及其药学上可接受的盐；且其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，R1h，R2，R2A和R3各自定义如上述式I。另一方面，本发明的例子还包括4-(氨基烷基)-1-哌啶磺酰胺，其中哌啶-1-氮与磺酰基上的硫相连，该磺酰酰化合物如式V所示，其是x是一，1；X是硫，S；a是一，1；A是碳，C；和n是一，1的式I化合物；且其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，R1h，R2，R2A，R3和R4各自定义如上述式I，及其药学上可接受的盐。另一方面，本发明的例子还包括4-肼基哌啶酰胺，其中哌啶-1-氮与酰胺上的羰基相连，该酰胺化合物如式VI所示，其是x是零，0；X是碳，C；a是零，0；A是氮，N；和n是零，0的式I化合物，及其药学上可接受的盐；且其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，R1h，R2和R3各自定义如上述式I。另一方面，本发明化合物的例子还包括引入有4-肼基哌啶的脲，其中哌啶-1-氮与脲上的羰基相连，该脲化合物如式VII所示，其是x是零，0；X是碳，C；a是零，0；A是氮，N；和n是一，1的式I化合物，及其药学上可接受的盐；且其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，R1h，R2，R3和R4各自定义如上述式I。另一方面，本发明化合物的其它例子是4-(肼基)-1-(磺酰基)哌啶，其中哌啶-1-氮与磺酰基上的硫相连，该磺酰基哌啶化合物如式VIII所示，其为x是一，1；X是硫，S；a是零，0；A是氮，N；和n是零，0的式I化合物；且其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，R1h，R2和R3各自定义如上述式I，及其药学上可接受的盐。另一方面，本发明的例子还包括4-(肼基)-1-哌啶磺酰胺，其中哌啶-1氮与磺酰基上的硫相连，该磺酰胺化合物如式IX所示，其为x是一，1；X是硫，S；a是零，0；A是氮，N；和n是一，1的式I化合物，及其药学上可接受的盐；且其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，R1h，R2，R3和R4各自定义如上述式I。考虑到取代基R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h在式I哌啶环的环2，3，5和6位的取代模式，并考虑到由式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII和IX表示的本发明的其他方面，得到下述实施方式I-(i)至I-(xvii)。I-(i)全部氢的实施例在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物及其药学上可接受的盐的一个实施方式中，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均是氢。I-(ii)2-位一个取代基的实施例在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物及其药学上可接受的盐的另一实施方式中，R1a，R1b，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均是氢，且仅R1c和R1d之一是氢，而另一如上述定义但不是氢。在这一方面，如上所述R1c和R1d单一非氢取代基占据式Ia哌啶环的2-位(或任选对映的6-位)，可包括横向(equitorial)或轴向取代基，也可包括所有对映体镜像，且相对于哌啶4-位取代基可以是横向或轴向的。I-(iii)3-位一个取代基的实施例在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物及其药学上可接受的盐的另一实施方式中，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均是氢，且仅R1a和R1b之一是氢，而另一如上述定义但不是氢。在这方面，如上所述R1a和R1b单一非氢取代基占据式Ia哌啶环的3-位(或任选对映的5-位)，可包括横向或轴向取代基，也可包括所有对映体镜像，且相对于哌啶4-位取代基可以是横向或轴向的。I-(iv)2-位两个取代基的实施例，成对的在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，或IX化合物及其药学上可接受的盐的另一实施方式中，R1a，R1b，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均是氢，且R1c和R1d如上述定义但不是氢。在这方面，如上所述R1c和R1d两个非氢取代基占据式Ia哌啶环的2-位(或在镜像意义上，任选对映的6-位)，可包括2-位横向和轴向取代基。该实施方式包括4-位的所有对映体镜像和几何异构体。I-(v)3-位两个取代基的实施例，成对的在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，或IX化合物及其药学上可接受的盐的另一实施方式中，R1c，R1d，R1e，R1F，R1g，和R1h各自均是氢，R1a和R1b如上述定义但不是氢。在这方面，如上所述R1a和R1b两个非氢取代基占据式Ia哌啶环的3-位(或在镜像意义上，任选对映的5-位)，可包括3-位横向和轴向取代基。该实施方式包括4-位的所有对映体镜像和几何异构体。I-(vi)两个取代基的实施例，一个在2-位，一个在3-位，邻位的在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，或IX化合物及其药学上可接受的盐的另一实施方式中，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均是氢，且仅R1a和R1b之一是氢，而另一如上述定义但不是氢，仅R1c和R1d之一是氢，而另一如上述定义但不是氢。在这方面，如上所述R1a和R1b一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的3-位，如上所述R1c和R1d一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的2-位(或在镜像意义上，任选对映的5和6-位)。这两个取代基彼此可以是邻位的。两个取代基几何相关，均为横向，均为轴向，或一个横向而另一个轴向。该实施方式包括4-位的所有对映体镜像和几何异构体。I-(vii)两个取代基的实施例，一个在2-位和一个在5-位，对位的在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物及其药学上可接受的盐的另一实施方式中，R1a，R1b，R1e和R1f各自均是氢，且仅R1c和R1d之一是氢，而另一如上述定义但不是氢，且仅R1h和R1g之一是氢，而另一如上述定义但不是氢。在这方面，如上所述R1c和R1d一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的2-位，如上所述R1h和R1g一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的5-位(或在镜像意义上，分别任选对映的6和3位)。在六元环上，这两个取代基可以是对位的，两个取代基几何相关，均为横向，均为轴向，或一个横向而另一个轴向。该实施方式包括4-位的所有对映体镜像和几何异构体。I-(viii)两个取代基的实施例，一个在2-位和一个在6-位，间位的在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物及其药学上可接受的盐的另一实施方式中，R1a，R1b，R1g，和R1h各自均是氢，且仅R1c和R1d之一是氢，而另一如上述定义但不是氢，且仅R1e和R1f之一是氢，而另一如上述定义但不是氢。在这方面，如上所述R1c和R1d的一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的2-位，如上所述R1e和R1f的一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的6-位(或在镜像意义上，2和6位是相关的光学对映位置)。在六元环上，这两个取代基可以是间位的，两个取代基几何相关，均为横向，均为轴向，或一个横向而另一个轴向。该实施方式包括4-位的所有对映体镜像和几何异构体。I-(ix)两个取代基的实施例，一个在3-位，一个在5-位，间位的在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物及其药学上可接受的盐的另一实施方式中，R1c，R1d，R1e，和R1f各自均是氢，且仅R1a和R1b之一是氢，而另一如上述定义但不是氢，且仅R1g和R1h之一是氢，而另一如上述定义但不是氢。在这方面，如上所述R1a和R1b的一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的3-位，如上所述R1g和R1h的一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的5-位(或在镜像意义上，3和5位是相关的光学对映位置)。在六元环上，这两个取代基可以是间位的，两个取代基几何相关，均为横向，均为轴向，或一个横向而另一个轴向。该实施方式包括4-位的所有对映体镜像和几何异构体。I-(x)三个取代基的实施例，两个在2-位，一个在3-位在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物及其药学上可接受的盐的另一实施方式中，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均是氢，且仅R1a和R1b之一是氢，而另一如上述定义但不是氢，R1c和R1d如上述定义但不是氢。在这方面，如上所述R1a和R1b的一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的3-位，如上所述R1c和R1d两个非氢取代基占据式Ia哌啶环的2-位[在镜像意义上，3和5位是相关的光学对映位置，且2，2和6，6位是相关的光学对映位置。在六元环上这两个2-位取代基是成对的，一个取代基位于所述两成对取代基之一的邻位。单个R1a或R1b取代基可以是轴向或横向，而R1c可以是轴向或横向，R1d是横向或轴向。该实施方式包括4-位的所有对映体镜像和几何异构体。I-(xi)三个取代基的实施例，两个在2-位，一个在5-位在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，或IX化合物及其药学上可接受的盐的另一实施方式中，R1a，R1b，R1e，和R1f各自均是氢，且仅R1g和R1h之一是氢，而另一如上述定义但不是氢，R1c和R1d如上述定义但不是氢。在这方面，如上所述R1g和R1h的一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的5-位，如上所述R1c和R1d两个非氢取代基占据式Ia哌啶环的2-位[在镜像意义上，5和3位是相关的光学对映位置，且2，2和6，6位是相关的光学对映位置]。在六元环上这两个2-位取代基是成对的，一个取代基位于所述两成对取代基之一的对位。单个R1g或R1h取代基可以是轴向或横向，而R1c可以是轴向或横向，R1d是横向或轴向。该实施方式包括4-位的所有对映体镜像和几何异构体。I-(xii)三个取代基的实施例，两个在2-位，一个在6-位在式I化合物或式I′，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物及其药学上可接受的盐的另一实施方式中，R1a，R1b，R1g和R1h各自均是氢，且仅R1e和R1f之一是氢，而另一如上述定义但不是氢，R1c和R1d如上述定义但不是氢。在这方面，如上所述R1e和R1f中的一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的6-位，如上所述R1c和R1d两个非氢取代基占据式Ia哌啶环的2-位[在镜像意义上，2，2，6和2，6，6位是相关的光学对映位置]。在六元环上这两个2-位取代基是成对的，一个取代基位于所述两成对取代基之一的间位。单个R1e或R1f取代基可以是轴向或横向，而R1c可以是轴向或横向，R1d是横向或轴向。该实施方式包括4-位的所有对映体镜像和几何异构体。I-(xiii)三个取代基的实施例，一个在2-位，两个在3-位在式I化合物或式I’，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物或它们的可药用盐的另一实施方式中，R1e，R1f，R1g和R1h均可以是氢，R1c和R1d只有一个可以是氢，而R1c和R1d中的另一个可以如上所定义，但不是氢。R1a和R1b如上定义但不是氢。在该方面，R1c和R1d中的一个如上定义的非氢取代基可以占据式Ia吡啶环的2-位，且R1a和R1b中的两个如上定义的非氢取代基可以占据式Ia吡啶环的3-位[在镜像意义上，2，3，3和6，5，5位是相关的光学对映位置]。在该六元环中，这两个取代基在3-位是成对的，且一个取代基可以位于这两个成对取代基的任一个的邻位。分别地，在单个取代基R1c或R1d可以是轴向的或横向的(equitorial)，而Ria可以是轴向的或横向的，而Rib是横向的或轴向的。该实施方式包括所有相对于4-位的对映体镜像和几何异构体。I-(xiv)三个取代基的实例，一个位于5-位，两个位于3-位在式I化合物或式I’，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物或它们的可药用盐的另一实施方式中，R1c，R1d，R1e，和R1f均可以是氢，R1g和R1h只有一个可以是氢，而R1g和R1h中的另一个可以如上所定义，但不是氢，R1a和R1b中每一个都如上定义但不是氢。在该方面，R1g和R1h中的一个如上定义的非氢取代基可以占据式Ia吡啶环的5-位，且R1a和R1b两个如上定义的非氢取代基可以占据式Ia吡啶环的3-位[在镜像意义上，3，3，5和5，5，3位是相关的光学对映位置]。在该六元环中，这两个取代基在3-位是成对的，且一个取代基可以位于这两个成对取代基的任一个的间位。分别地，单个取代基R1g或R1h可以是轴向的或横向的，而R1a可以是轴向的或横向的，而R1b是横向的或轴向的。该实施方式包括所有4-位的对映体镜像和几何异构体。I-(xv)三个取代基的实例，一个位于6-位，两个位于3-位在式I化合物或式I’，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物或它们的可药用盐的另一实施方式中，R1c，R1d，R1e和R1f均可以是氢，R1e和R1f只有一个可以是氢，而R1e和R1f中的另一个可以如上所定义，但不是氢，R1a和R1b中每一个都如上定义但不是氢。在该方面，R1e和R1f的一个如上定义的非氢取代基可以占据式Ia吡啶环的6-位，且R1a和R1b的两个如上定义的非氢取代基可以占据式Ia吡啶环的3-位[在镜像意义上，3，3，5和5，5，3位是相关的光学对映位置]。在该六元环中，这两个取代基在3-位是成对的，且一个取代基可以位于这两个成对取代基的任一个的对位。分别地，单个取代基R1e或R1f可以是轴向的或横向的，而R1a可以是轴向的或横向的，而R1b是横向的或轴向的。该实施方式包括所有相对于4-位的对映体镜像和几何异构体。I-(xvi)四个取代基的实例，分别在2，3，5和6-位在式I化合物或式I’，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物或它们的可药用盐的另一实施方式中，R1a和R1b中只有一个可以是氢，R1c和R1d中只有一个可以是氢，R1e和R1f中只有一个可以是氢，R1g和R1h中只有一个可以是氢而R1a和R1b中的另一个可以如上所定义但不是氢，R1c和R1d中的另一个可以如上所定义但不是氢，R1e和R1f中的另一个可以如上所定义但不是氢，R1g和R1h中的另一个可以如上所定义但不是氢，。在该方面，如上所述R1c和R1d中的一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的2-位，如上所述R1a和R1b中的一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的3-位，如上所述R1g和R1h中的一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的5-位，如上所述R1e和R1f中的一个非氢取代基占据式Ia哌啶环的6-位。在该六元环中，所述四个取代基可以轴向的或横向的位于哌啶环上。该实施方式包括所有相对于4-位的对映体镜像和几何异构体。I-(xvii)四个取代基的实例，分别在2，2，3和3-位在式I化合物或式I’，II，III，IV，V，VI，VII，VIII或IX化合物或它们的可药用盐的另一实施方式中，R1g，R1h，R1e，和R1f均可以是氢，R1a、R1b、R1c和R1d如上所定义但不是氢。该实施方式包括所有相对于4-位的对映体镜像和几何异构体。在式I化合物中，当氢以外的取代基位于吡啶环的2-位或3-位时，所述取代基可以选自低级烷基、低级烯基、低级环烷基烷基、低级烷氧基烷基、芳烷基、PEG和MPEG。更具体地，根据本发明式(基团-i)的基团可以是式(基团-i-a)表示的4-吡啶基或者式(基团-i-b)表示的3-吡啶基；式(基团-ii)的基团可以是式(基团-ii-a)表示的3-吡啶基甲基、式(基团-ii-b)表示的4-吡啶基甲基，或式(基团-ii-c)表示的2-吡啶基乙基；式(基团-iii)的基团可以是式(基团-iii-a)表示的5-1H-吲哚基；式(基团-iv)的基团可以是式(基团-iv-a)表示的2-(3-1H-吲哚基)乙基；式(基团-v)的基团可以是式(基团-v-a)表示的3-喹啉基、(基团-v-b)表示的5-喹啉基，或式(基团-v-c)表示的4-(2-甲基喹啉基)；式(基团-viii)的基团可以是式(基团-viii-a)表示的4-(N，N-二甲基氨基苯基)甲基；式(基团-ix)的基团可以是式(基团-ix-a)表示的4-(N-苄基哌啶基)；式(基团-xi)的基团可以是式(基团-xi-a)表示的4-(1H-吡咯并[2，3～b]吡啶基)；式(基团-xiii)的基团可以是式(基团-xiii-a)表示的8-异喹啉基；式(基团-xv)的基团可以是式(基团-xv-a)表示的2-1H-咪唑基式(基团-xvii)的基团可以是式(基团-xvii-a)表示的5-(1H-吲唑基)；式(基团-xix)的基团可以是式(基团-xix-a)表示的6-(9H-嘌呤基)；以及其可药用盐，例如，可以用本文中使用的通式″.HCl″表示的HCl盐。在本发明的具体方面，参见式(I)的示例性化合物，当A是CH、X是C，x是0且n是0时，获得式II所示的4-氨基甲基哌啶-1-基酰胺及其可药用盐作为一个方面，其中R1，R2和R3可以如上定义。更具体地，本发明的这个方面的化合物可以包括式II的化合物，其中在II(a)中R1是H，R2是丙基且R3是2-吡啶基(任选地作为盐酸盐或二盐酸盐)。在本发明的具体方面，参见式(I)的示例性化合物，当A是CH、X是C，x是0且n是1时，获得式III所示的4-氨基甲基哌啶-1-基(R3R4)脲及其可药用盐作为另一个方面，其中R1，R2，和R3和R4可以如上定义。在本发明的具体方面，参见式(I)的示例性化合物，当A是CH、X是S，x是1且n是0时，获得式IV表示的磺酰基哌啶，例如4-氨基甲基-1-(R3-磺酰基)吡啶及其可药用盐作为另一个方面，其中R1，R2，和R3可以如上定义。更具体地，本发明的这个方面的化合物可以包括式IV的化合物，其中在IV(a)中R1是H，R2是正丙基且R3是5-异喹啉基(任选地作为盐酸盐或二盐酸盐)；且在IV(b)中R1是H，R2是甲基，且R3是5-异喹啉基(任选地作为盐酸盐或二盐酸盐)。在本发明的另一具体方面，参见式(I)的示例性化合物，当A是CH、X是S，x是1且n是1时，获得式V表示的磺酰胺，例如4-氨基甲基-1-哌啶(R3R4)磺酰胺及其可药用盐作为另一个方面，其中R1，R2，和R3和R4可以如上定义。在本发明的具体方面，参见式(I)的示例性化合物，当A是N、X是C，x是0且n是0时，获得式VI表示的酰胺，例如4-肼基哌啶-1-基酰胺及其可药用盐作为另一个方面，其中R1，R2，和R3可以如上定义。更具体地，本发明的这个方面的化合物可以包括式VI的化合物，其中在VI(a)中R1是H，R2是正辛基且R3是4-吡啶基(任选地作为盐酸盐或二盐酸盐)；在VI(b)中R1是H，R2是正丙基且R3是4-吡啶基(任选地作为盐酸盐或二盐酸盐)；在VI(c)中R1是H，R2是正辛基且R3是3-吡啶基(任选地作为盐酸盐或二盐酸盐)；且在VI(d)中R1是H，R2是甲基，且R3是3-吡啶基(任选地作为盐酸盐或二盐酸盐)。在本发明的另一具体方面，参见式(I)的示例性化合物，当A是N、X是C，x是0且n是1时，获得式VII表示的脲，例如4-肼基哌啶-1-基(R3R4)脲及其可药用盐作为另一个方面，其中R1，R2，和R3和R4可以如上定义。在本发明的另一具体方面，参见式(I)的示例性化合物，当A是N、X是S，x是1且n是0时，获得式VIII表示的磺酰基哌啶，例如4-肼基-1-(R3-磺酰基)哌啶及其可药用盐作为另一个方面，其中R1，R2，和R3可以如上定义。更具体地，本发明的这个方面的化合物可以包括式VIII的化合物，其中在VIII(a)中R1是H，R2是正辛基且R3是5-异喹啉基(任选地作为盐酸盐或二盐酸盐)；且在VIII(b)中R1是H，R2是正丙基，且R3是5-异喹啉基(任选地作为盐酸盐或二盐酸盐)；在VIII(c)中R1是H，R2是甲基，且R3是5-异喹啉基(任选地作为盐酸盐或二盐酸盐)。在本发明的另一具体方面，参见式(I)，当A是N、X是S，x是1且n是1时，获得式IX表示的哌啶磺酰胺，例如4-肼基-1-哌啶(R3R4)磺酰胺及其可药用盐作为另一个方面，其中R1，R2，和R3和R4可以如上定义。本发明化合物的其他实例包括由结构式AM-1至AM-39和H-1至H-12表示的那些及其可药用盐。在一方面，烷基可以是C1至C30烷基，其可以是直链烷基、支链烷基或环烷基，其实例包括甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，庚基，辛基，3-乙基己基，4-乙基-己基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，环己基，环丙基，十八烷基，十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基。一方面，烷基取代基可以是具有1-10个碳原子的直链或支化烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基等，进一步是具有1-4个碳原子的烷基。一方面，环烷基取代基可以具有3至7碳原子，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。一方面，环烷基烷基可以是环烷基环取代的环烷基烷基，例如，烷基环烷基烷基和烷氧基环烷基烷基，例如，C4至C30环烷基烷基，例如，环丙基甲基，2-环丙基乙基，3-环丙基丙基，2-环己基乙基，4-环丙基丁基，2-甲基环戊基甲基，4-乙基环己基甲基，2-(4-乙基环己基)乙基，4-异丙基环己基甲基，4-萘烷基环己基甲基，2-二环[4.4.0]癸基甲基；2，2-二甲基环丙基甲基，2，3-二甲基环丙基甲基，3-(4-甲氧基乙氧基环己基)丙基，和4-(4-乙氧基环己基)甲基环己基甲基。一方面，环烷基烷基可以含有具有3至7个碳原子的上述环烷基以及具有1-6个碳原子的直链或支化的烷基部分(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基等)，例如，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，环丙基乙基，环戊基乙基，环己基乙基，环庚基乙基，环丙基丙基，环戊基丙基，环己基丙基，环庚基丙基，环丙基丁基，环戊基丁基，环己基丁基，环庚基丁基，环丙基己基，环戊基己基，环己基己基，环庚基己基等。一方面，螺环烷基可以是C2至C5桥连亚烷基，其中亚烷基的端点连接到它们共同连接的环上的同一个碳原子上，例如，与共同连接的环碳形成3-元环的亚乙基；与共同连接的环碳形成4元环的亚丙基；与共同连接的环碳形成5-元环的亚丁基。任选地，螺基团可以被低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷基或者低级烷基氨基取代。一方面，烯基可以含有1-11个双键，其包括C3至C40烯基，其可以是直链的、支化的或环状的，其中环状基团可以是饱和或不饱和和/或被含低级烷基、环烷基的直链或支化烯基取代，其可以含有顺式和/或反式双键，其实例包括烯丙基，顺-丁-2-烯基，反-丁-2-烯基，顺-和反-戊-2-烯基、戊-3-烯基、异戊烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、异己烯基、庚-6-烯基、辛-2-烯基、异丙烯基己基、4-异丙烯基环己基甲基，9-十六烯基，顺-9-十八烯基，11-十八烯基，顺，顺-9，12-十八碳二烯基，9，12，15-十八碳三烯基，6，9，12-十八碳三烯基，9，11，13-十八碳三烯基，8，11-二十碳二烯基，5，8，11-二十碳三烯基，5，8，11，14-二十碳四烯基，顺-15-二十四烯基，以及胡萝卜素基。一方面，含烷氧基的烷基可以是其中烷基如上定义的那些，且可以含有1-6个氧原子以及2-30个碳原子，例如，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基。一方面，2-聚(2-氧乙基)乙基可以是PEG基聚醚，例如，含有2-约30个碳原子的聚(2-氧乙基)氧乙基，其PEG基团可以用羟基封端(PEG-OH)或者用甲氧基封端(PEG-OMe)或者用乙氧基封端(PEG-OEt)，例如，2-乙氧基乙基，2-(2-甲氧基乙基)氧乙基，4-甲氧基环己基甲基，10-甲氧基-5，8-二氧癸-2-烯基，以及含有3-30个氧原子的2-(ω-甲氧基-(聚氧乙基)氧乙基。一方面，芳烷基可以含有芳基和烷基部分，其中烷基可以具有1至4个碳原子，例如，苯基烷基，例如，苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基等。示例性芳烷基可以含有上述取代的芳基。一方面，任选被取代的苯基环的取代基以及位于任选被取代的芳烷基环上的取代基可以是卤素，包括氯、溴、氟和碘；上述烷基；烷氧基，其是具有1-6个碳原子的直链或支化烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等；烷基巯基，其可以是具有1-6个碳原子的直链或支化的烷基巯基，例如，甲基巯基(CH3S-)，乙基巯基(CH3CH2S-)，丙基巯基(CH3CH2CH2S-)，异丙基巯基，丁基巯基(CH3CH2CH2CH2S-)，异丁基巯基，仲-丁基巯基，叔丁基巯基，戊基巯基(CH3CH2CH2CH2CH2S-)，己基巯基(CH3CH2CH2CH2CH2CH2S-)等；上述芳烷基；氟代烷基，其中烷基如上所述但是1个至全部氢原子被氟原子取代(即，全氟烷基)，例如，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，3，3，3-五氟丙基等；硝基；氨基；氰基；叠氮化物等。一方面，任选取代的环烷基环的取代基以及任选取代的环烷基烷基的取代基可以是氯和氟；上述烷基；烷氧基，其可以是具有1-6个碳原子的直链或支化的烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等；烷基巯基，其可以是具有1-6个碳原子的直链或支化的烷基巯基，例如，甲基巯基(CH3S-)，乙基巯基(CH3CH2S-)，丙基巯基(CH3CH2CH2S-)，异丙基巯基，丁基巯基(CH3CH2CH2CH2S-)，异丁基巯基，仲丁基巯基，叔丁基巯基，戊基巯基(CH3CH2CH2CH2CH2S-)，己基巯基(CH3CH2CH2CH2CH2CH2S-)等；上述芳烷基；氟代烷基，其中烷基如上所述但是1个至全部氢原子被氟原子取代(即，全氟烷基)，例如，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，3，3，3-五氟丙基等)；硝基；氨基；氰基；叠氮化物等。一方面，由R3和R4以及相邻氮原子组合形成的杂环基例如选自5-元环，6-元环，与5-元环稠合的5-元环，与6-元环稠合的5-元环，以及与6-元环稠合的6-元环，每一个任选被上述取代基取代的基团，其中所述杂环的环中可以任选具有氧原子，硫原子或任选取代的氮原子。包含R3和R4以及相邻氮原子的组合的杂环的实例包括1-吡咯烷基，哌啶子基，1-哌嗪基，吗啉代，硫代吗啉代，1-咪唑基，2，3-二氢噻唑-3-基，咪唑-2-基，噻唑-2-基，噁唑-2-基，咪唑啉-2-基，3，4，5，6-四氢吡啶-2-基，3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，1，3-噁唑啉-2-基，1，3-噻唑啉-2-基，或任选取代的苯并咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基，苯并噁唑-2-基以及具有取代基的其他基团，所述取代基例如是，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基(例如，氟代烷基，氯代烷基，溴代烷基，碘代烷基)，硝基，氨基，苯基，芳烷基等，其中取代基卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基以及芳烷基定义如上。任选取代的氮原子的取代基可以是上述定义的烷基，芳烷基，卤代烷基等。一方面，侧接于式I的A上的氨基可以被具有2-6个碳原子的烷酰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基等)、苯甲酰基或苯基烷酰基酰化成酰胺，其中烷酰基部分可以具有2至4个碳原子(例如，苯基乙酰基，苯基丙酰基，苯基丁酰基等)。一方面，烷基氨基可以指可以被一个或两个烷基部分取代的氨基，该烷基氨基的烷基部分具有1-6个碳原子的直链或支化的烷基，例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基，仲-丁基氨基，叔丁基氨基，戊基氨基，己基氨基等。一方面，酰氨基可以是其中酰基部分是具有2-6个碳原子的烷酰基、苄基、其中烷酰基具有2-4个碳原子的苯基烷酰基等，例如，乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基，戊酰基氨基，新戊酰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基乙酰基氨基，苯基丙酰基氨基，苯基丁酰基氨基等。一方面，烷基巯基可以指与硫原子连接的烷基部分(作为硫醚)，其中烷基部分可以是具有1-6个碳原子的直链或支化的烷基，例如，甲基巯基，乙基巯基，丙基巯基，异丙基巯基，丁基巯基，异丁基巯基，仲丁基巯基，叔丁基巯基，戊基巯基，己基巯基等。一方面，芳烷氧基可以指其中烷基部分可以具有1-4个碳原子的芳烷基醚，例如，苄氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基，4-苯基丁氧基等。一方面，芳烷基巯基可以指与硫原子连接的芳烷基巯基部分(作为硫醚)，其中烷基部分可以具有1-4个碳原子，例如，苄基巯基，1-苯基乙基巯基，2-苯基乙基巯基，3-苯基丙基巯基，4-苯基丁基巯基等。一方面，烷基氨基甲酰基可以指被具有1-4个碳原子的烷基单取代或二取代的氨基甲酰基，例如，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，二丁基氨基甲酰基等。一方面，羟基烷基可以指含醇的烷基，其中烷基可以是可被1至3个羟基取代的1-6个碳原子的直链或支化烷基，例如，羟基甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，3-羟基丙基，4-羟基丁基等。一方面，氨基烷基可以指胺取代的烷基，其中烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支化的烷基，例如，氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，5-氨基戊基，6-氨基己基等。一方面，烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基分别可以指单烷基取代或二烷基取代的氨基烷基，其中烷基可以具有1-4个碳原子，例如，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，二乙基氨基甲基，丙基氨基甲基，二丙基氨基甲基，丁基氨基甲基，二丁基氨基甲基，2-二甲基氨基乙基，2-二乙基氨基乙基等。一方面，氨基甲酰基烷基的烷基可以是被氨基甲酰基取代的1-6个碳原子的直链或支化烷基，例如，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，1-氨基甲酰基乙基，3-氨基甲酰基丙基，4-氨基甲酰基丁基，5-氨基甲酰基戊基，6-氨基甲酰基己基等。一方面，邻苯二甲酰亚胺基烷基的烷基可以是被邻苯二甲酰亚胺取代的1-6个碳原子的直链或支化烷基，例如，邻苯二甲酰亚胺基甲基，2-邻苯二甲酰亚胺基乙基，1-邻苯二甲酰亚胺基乙基，3-邻苯二甲酰亚胺基丙基，4-邻苯二甲酰亚胺基丁基，5-邻苯二甲酰亚胺基戊基，6-邻苯二甲酰亚胺基己基等。一方面，亚烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支化的亚烷基，例如，亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2CH2-)；三亚甲基(-CH2CH2CH2-)，其也可以是亚丙基；四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)，其也可以是亚丁基；五亚甲基(-CH2GH2CH2CH2CH2-)，其可以是亚戊基；六亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，其也可以是亚己基等。一方面，亚烯基(alkenylene)可以是具有2-6个碳原子和至少一个-C＝C或双键的直链或支化亚烯基，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。一方面，在式I或I′以及相关通式(例如，II至IX)的R3(和R4)处，杂环基可以是单环杂环基，例如，吡啶，嘧啶，哒嗪，三嗪，吡唑，三唑等。一方面，在式I或I′以及相关通式(例如，II至IX)的R3(和R4)处，杂环基可以是稠合环杂环基，例如，吡咯并吡啶，包括1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，以及1H-吡咯并[3，4-b]吡啶；吡唑并吡啶，包括1H-吡唑并[3，4-b]吡啶和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；咪唑并吡啶，包括1H-咪唑并[4，5-b]吡啶；吡咯并嘧啶，包括1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶和1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶；吡唑并嘧啶，包括1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，吡唑并[1，5-a[嘧啶，1H-吡唑并]4，3-d]嘧啶；咪唑并嘧啶，包括咪唑并[1，2-a]嘧啶和1H-咪唑并[4，5-d]嘧啶；吡咯并三嗪，包括吡咯并[1，2-a]-1，3，5-三嗪和吡咯并[2，1-f]-1，2，4-三嗪；吡唑并三嗪，包括吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪；三唑并吡啶，包括1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶；三唑并嘧啶，包括1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶，1，2，4-三唑并[4，3-a]嘧啶和1H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶；噌啉；喹唑啉；喹啉；异喹啉；吡啶并哒嗪，包括吡啶并[2，3-c]哒嗪；吡啶并吡嗪，包括吡啶并[2，3-b]吡嗪；吡啶并嘧啶，包括吡啶并[2，3-d]嘧啶和吡啶并[3，2-d]嘧啶；嘧啶并嘧啶，包括嘧啶并[4，5-d]嘧啶和嘧啶并[5，4-d]嘧啶；吡嗪并嘧啶，包括吡嗪并[2，3-d]嘧啶；萘啶，包括1，8-萘啶；四唑并嘧啶，包括四唑并[1，5-a]嘧啶；噻吩并吡啶，包括噻吩并[2，3-b]吡啶；噻吩并嘧啶，包括噻吩并[2，3-d]嘧啶；噻唑并吡啶，包括噻唑并[4，5-b]吡啶和噻唑并[5，4-b]吡啶；噻唑并嘧啶，包括噻唑并[4，5-d]嘧啶和噻唑并[5，4-d]嘧啶；噁唑并吡啶，包括噁唑并[4，5-b]吡啶和噁唑并[5，4-b]吡啶；噁唑并嘧啶，包括噁唑并[4，5-d]嘧啶和噁唑并[5，4-d]嘧啶；呋喃并吡啶，包括呋喃并[2，3-b]吡啶和呋喃并[3，2-b]吡啶；呋喃并嘧啶，包括呋喃并[2，3-d]嘧啶和呋喃并[3，2-d]嘧啶；2，3-二氢吡咯并吡啶，包括2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；2，3-二氢吡咯并嘧啶，包括2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶；5，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-d]嘧啶；5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶；以及5，6，7，8-四氢喹啉；2，3-二氢-2-氧代吡咯并吡啶；2，3-二氢-2，3-二氧代吡咯并吡啶；7，8-二氢-7-氧代-1，8-萘啶；5，6，7，8-四氢-7-氧代-1，8-萘啶等。杂环可以被取代基取代，所述取代基例如是，卤素；烷基；烷氧基；芳烷基；卤代烷基，例如，全氟烷基；硝基；氨基；烷基氨基；氰基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；叠氮化物；羧基(HOOC-)；羧基烷基；氨基甲酰基；烷基氨基甲酰基；烷氧基烷基，包括甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基等；以及任选取代的肼，其中任选取代的肼的取代基包括如上一方面定义的烷基，如上一方面定义的芳烷基，硝基，氰基等，还包括例如甲基肼基，乙基肼基，苄基肼等。在本发明的一方面，术语″低级烷基″表示直链或支化的C1至C10烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基。更具体地，术语″低级烷基″表示直链或支化的C1至C6烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基或己基。卤代低级烷基可以是全氟低级烷基，例如，三氟甲基。术语″低级烯基″表示含有双键的C3至C10直链或支化烷基，例如，2-丙烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，2-己烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-庚烯基，2-辛烯基，异-辛烯基，2-壬烯基或2-癸烯基。术语″杂芳基″是指在杂环中不含饱和碳原子的芳族杂环基。杂芳基可以包括上述基团-i，基团-iii，基团-v，基团-xi，基团-xiii，基团-xv，基团-xvii和基团xix。术语″低级链二烯基″表示含有两个双键的C5至C10直链或支化烷基，例如，2，4-戊二烯基，2-甲基-2，4-戊二烯基，2，4-己二烯基，2，4-庚二烯基，2，4-辛二烯己，2，4-壬二烯己或2，4-癸二烯己。术语″低级炔基″表示含有叁键的C3至C10直链或支化烷基，例如，2-丙炔基，2-丁炔基，2-戊炔基，2-己炔基或4-甲基-2-戊炔基，2-庚炔基，2-辛炔基，2-壬炔基或2-癸炔基。当苯基被卤素，低级烷基，或低级烷氧基取代时，它们可以被单取代、二取代或三取代，且当它们被二取代或三取代时，上述取代基可以相同或不同。术语″低级烷氧基″表示连接有低级烷基的氧。所述基团的实例包括甲氧基和乙氧基。本发明的化合物可以通过多种方法合成，例如，根据下述非限制性方法和反应方案合成。含氮基团的可用保护基团，例如，胺，含氧基团，例如，醇，含硫基团，例如，硫醇等是本领域已知的且可以在例如，Greene等人的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第二版，JohnWiley和Sons，1991中找到。方法1参见方法1的方案，氧代哌啶，有时也称作哌啶-4-酮，1，在哌啶酮基氮处被合适的保护基保护，例如，被苄氧基羰基保护基或叔丁氧基羰基保护基等保护。根据熟知的方法，使用市售(Sigma-Aldrich)试剂提供N-保护的哌啶-4-酮，2。N保护的哌啶-4-酮，2，与适当保护的肼(有用的化合物包括，例如，叔丁基卡巴肼，苄基卡巴肼等，在方法1的步骤“1)”中表示为H2NNHZ))反应，以提供得到的腙。然后，例如通过使用如氰基硼氢化钠和对甲苯磺酸或其他合适的还原介质处理腙来还原腙得到的，从而提供肼3。肼3和醛(例如甲醛、丙醛、辛醛等，作为式I中R2的前体)中的羰基的还原胺化，或者肼3与酮(例如丙酮、甲乙酮等，作为式I中R2的前体，其中-R2包括醛或酮的-CR5R6链段)的还原胺化使用合适的还原剂介质进行，例如，在乙酸存在下使用氰基硼氢化钠得到包含保护基Y的肼4。脱去结构体4中的哌啶基氮上的保护基Y，得到式5化合物。方法2参见方法2的方案，胺5与磺酰氯(例如5-异喹啉磺酰氯，3-吡啶磺酰氯等)在三乙胺存在下偶合，得到相应的含Z保护基团的磺酰基哌啶6，通过脱去Z保护基对其进行脱保护，得到式VIII化合物。方法3参见方法3的方案，胺5与羧酸(例如异烟酸或烟酸等)或与羧酸等同物(酸酐，N-羟基琥珀酰亚胺酯，酰基氯)使用合适的偶合条件(例如，使用碳二亚胺脱水)偶合，以提供相应的含Z保护基团的酰胺7，通过脱去Z保护基对其进行脱保护，得到式VI的酰胺化合物。方法4参见方法4的方案，胺5与异氰酸酯，例如，4-吡啶异氰酸酯或苯基异氰酸酯等反应，以提供相应的含Z保护基团的脲，通过脱去Z保护基对其进行脱保护，得到式VII的脲化合物。方法5参见方法5的方案，4-羟基甲基哌啶5中的哌啶氮被合适的保护基(例如，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基等)保护，得到式10的化合物，然后例如使用氯代铬酸吡啶鎓，Dess-Martin过碘烷(periodinane)等氧化式10化合物，得到醛11。向醛11中加入有机金属试剂，例如Grignard试剂、铜酸盐、硼烷等，得到醇12。通过借助甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、溴化物等将醇官能团转化为更活泼的离去基团(例如磺酸酯或卤化物)，活化醇官能团。通过将醇活化为合适的离去基团来制备叠氮化物13，例如通过使用甲磺酰氯和三乙胺酰化醇12，然后用叠氮化物离子置换。使用合适的还原试剂，例如三苯基膦和水等还原叠氮化物13，得到胺14。保护胺14中的胺基，得到式15化合物。方法6参见方法6的方案，使用例如氯代铬酸吡啶鎓，Dess-Martin过碘烷等氧化哌啶醇12，得到酮16。向酮16中加入有机金属试剂(例如，Grignard试剂、铜酸盐、硼烷等)得到醇17。通过借助甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、溴化物等将醇官能团转化为更活泼的离去基团(例如磺酸酯或卤化物)，活化醇官能团。通过将醇活化为合适的离去基团来制备叠氮化物18，例如通过使用甲磺酰氯和三乙胺酰化醇17，然后用氮化物离子置换。使用合适的还原试剂，例如三苯基膦和水等还原叠氮化物18，得到胺19。保护胺19中的胺基，得到式20化合物。方法7参见方法7的方案，使用例如氰基硼氢化钠和乙酸铵在乙酸存在下对哌啶醛11进行还原胺化，得到胺21。然后使用合适保护基(例如叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等)保护21中的氨基，得到式22的胺保护化合物。方法8参见方法8的方案，通过使式23化合物与用于交叉烯烃置换(crossolefinmetathesis)的已知试剂(例如所谓的第一或第二次产生的钌有机金属络合物等)反应或者与用于交叉偶联反应的有机试剂(例如钯有机金属络合物、硼酸等)反应，并且通过对所得产物的后续处理(例如通过还原、氧化、卤代和其他官能团控制等)，得到化合物24，从而得到式25化合物。对化合物24脱保护，得到式25化合物。方法9参见方法9的方案，胺25与磺酰氯(例如，5-异喹啉磺酰氯，3-吡啶磺酰氯等)在碱(例如三乙胺)的存在下反应，得到磺酰基哌啶26。然后通过脱去Z基团对氨基氮脱保护，得到式IV化合物。方法10参见方法10的方案，使用合适的偶合条件，例如在碳二亚胺(例如当使用羧酸时，二环己基碳二亚胺)存在下，使胺25与羧酸(例如异烟酸、烟酸等)偶合或者与活化的羧酸等同物(例如羧酸氯化物、酸酐、活泼酯(例如N-羟基琥珀酰亚胺酯等))偶合，得到相应的酰胺27。然后通过脱去Z基团对氨基氮脱保护，得到式II化合物。方法11参见方法11的方案，胺25可以与异氰酸酯(例如，4-吡啶异氰酸酯，苯基异氰酸酯等)反应，得到脲28。然后通过脱去Z基团对氨基氮脱保护，得到式III化合物。方法12参见方法12的方案，β-氨基酸29与2，2-二烷基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(例如，Meldrum氏酸(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮，它是丙二酸环亚异丙基酯))在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[即EDC]和4-(二甲基氨基)吡啶[即DMAP]存在下缩合，然后在温溶剂(例如约80℃的乙酸乙酯)中环化，得到二氧代哌啶30，其中29中氮的α取代基变成式2c，d表示的哌啶-4-酮中的2-位取代基。用合适的还原剂，例如硼氢化钠或者氰基硼氢化钠还原30中的4-羰基得到式31的羟基内酰胺(环酰胺)。例如通过用硼烷甲基硫化物处理30而得到羟基哌啶32，可以进一步还原酰胺或内酰胺羰基。然后用例如氯代铬酸吡啶鎓或者Dess-Martin过碘烷(periodinane)(其也称作1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂环戊烯-3-(1H)-酮)等氧化醇32的羟基，得到哌啶-4-酮，2c，d，其中R1c和R1d为来自Meldrum′s酸的甲基，作为非限定性实例。方法13参考方法13的方案，用碱，例如双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、NaH等等处理二氧代哌啶30，形成稳定化的阴离子(在烯醇化步骤中)，然后用亲电试剂例如烷基卤等等处理(在烷基化步骤中)得到式33的2，2，5-三取代的二氧代哌啶化合物。在相似的反应条件下进行第二次烯醇化-烷基化过程，得到2，2，5，5-四取代的二氧哌啶34。用适当的还原剂，例如NaBH4、NaBH3CN等等还原34中的羰基酮基，得到式35的醇，然后用例如硼烷二甲基硫化物进一步还原该醇得到醇36。醇36用合适的氧化剂，例如氯代铬酸吡啶鎓、Dess-Martin过碘烷等氧化，得到4-氧代哌啶2c，d，g，h。方法14参考方法14的方案，通过使用碱的过程在羰基的α位的碳上形成阴离子，接着用亲电试剂例如烷基卤化物(其充当烷基化试剂)处理得到结构37的化合物，从而在酯的羰基的α位取代N-保护的(例如用Z基团)氨基酯29。可以用碱和其它(或相同)烷基化剂例如烷基卤化物，例如在与方法13中相似的条件下，对化合物37进行类似处理，得到化合物38。通过使用反应条件，例如方法12中描述的条件，将酯37和38转化为哌啶类似物例如哌啶二酮40、含羟基的内酰胺41、4-羟基哌啶42和哌啶-4-酮2a，b，c，d。例如，在含可混溶溶剂(例如二烷)中用氢氧化钠水解氨基酯38得到氨基酸39。用Meldrum′s酸在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-(二甲基氨基)吡啶存在下缩合式29化合物，接着例如在高于室温的高温下，例如80℃，在溶剂，例如乙酸乙酯中环化，得到二氧代哌啶40。用还原剂，例如硼氢化钠或者氰基硼氢化钠选择性还原二氧代哌啶40中的酮基，得到式41的化合物。用合适的还原剂，例如硼烷甲基硫化物络合物还原化合物41的酰胺羰基，得到4-羟基哌啶42。式42的4-羟基哌啶的羟基用适当氧化剂，例如氯代铬酸吡啶鎓、Dess-Martin过碘烷等等氧化，得到哌啶-4-酮2a，b，c，d。方法15参考方法15的方案，哌啶-4-酮2a，b，c，d(其中哌啶-1-氮例如通过Z基团保护)用适于在哌啶4-位引入烯烃亚甲基的试剂(例如三甲基甲硅烷基甲基氯化物衍生的格氏试剂即TMSCH2MgCl或者三甲基甲硅烷基甲基镁氯化物)以及乙酸(AcOH)处理，得到式43的烯烃。用例如9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-borabicyclo[3.3.1]nonane)或者9-BBN对烯烃43进行处理，接着用合适氧化剂例如过氧化物(例如过氧化氢)和氢氧化钠(NaOH)氧化得到4-羟基甲基哌啶或者哌啶甲醇10c，d，g，h。方法16参考方法16的方案，N-保护的哌啶-4-酮(有时称作N-保护的氧代哌啶)2c，d以类似于方法15所描述方式用(三甲基甲硅烷基甲基)氯化镁和乙酸处理，得到式44的烯烃，4-亚甲基哌啶。用硼氢化剂例如9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)和酸，例如乙酸(AcOH)使烯烃44硼氢化，接着用适当氧化剂，例如过氧化氢和氢氧化钠处理，得到哌啶甲醇10c，d。方法17参考方法17的方案，N-保护的哌啶-4-酮(有时称作N-保护的氧代哌啶)2a，b，c，d通过用三甲基甲硅烷基甲基镁氯化物和乙酸处理转化为烯烃45。用9-硼双环[3.3.1]壬烷或者9-BBN硼氢化烯烃45，接着用合适氧化剂，例如用过氧化氢和氢氧化钠处理得到4-羟甲基哌啶或者哌啶-4-甲醇10a，b，c，d。参考方法18的方案，其中R4表示式I中R1a-R1h中任一个，哌啶-4-酮的氮原子用本领域已知的适当保护基团保护，由Rpg表示，(例如苄氧基羰基等等)和哌啶-4-酮的羰基通过在一个氮上封端(例如叔丁氧基羰基或者BOC作为示例基团)的肼还原性胺化。所得4-(封端的肼基)-1-(封端的)哌啶用例如醛或酮(例如用氰基硼氢化钠)还原性胺化，在所示肼的氮上引入R2基团。哌啶环的氮然后解封端，除去Rpg保护基团(例如在碳负载的钯存在下氢化)，以释放仲胺。具有游离仲胺的哌啶然后和含R3的磺酰基或者羰基化合物(在离去基团(例如酰卤)存在下反应活化或者脱水偶合(例如与碳二亚胺))反应，形成酰胺或者磺酰胺。在肼上的封端基团然后被除去(例如HCl)，得到式I的酰胺或者磺酰胺。或者，具有游离仲胺的哌啶可以与含R3的异氰酸酯反应，得到脲。然后除去肼上的封端基团得到式I的脲。参考方法19的方案，其中R4表示式I中R1a-R1h的任一个，4-羟甲基哌啶的氮用本领域已知的合适保护基团保护，例如Rpg，(例如苄氧基羰基，苄基等)，并氧化醇OH(例如二氯铬酸酯DCC，二甲基亚砜DMSO和磷酸H3PO4)，得到1-N-保护的哌啶-4-甲醛。用有机金属试剂(例如格氏试剂、铜酸盐等等)处理醛，以将R2基团加成到羰基的碳上，同时从羰基产生羟基。羟基被活化用于置换(例如磺酸盐与甲烷磺酰基氯(如甲磺酰氯)得到甲磺酸酯，或者与甲苯磺酰氯(如甲苯磺酰氯)得到甲苯磺酸酯等等)和然后用叠氮离子置换磺酸酯得到叠氮化物-N3。还原叠氮化物(例如催化氢化)得到伯胺基团，然后用保护基团(例如叔丁氧基羰基或者BOC)将其保护。然后任选地将基团R2变换，除去哌啶氮上的保护基团(例如对于苄基则使用Pd/C，HCOOH，MeOH)得到含1-H-哌啶的化合物。然后将该含有游离仲胺的哌啶与含R3的磺酰基或者羰基化合物(在离去基团(例如酰卤)存在下反应活化或者脱水偶合(例如与碳二亚胺))处理，形成酰胺或者磺酰胺。在4-烷基氨的氮上的封端基团然后被除去(例如HCl)，得到式I的酰胺或者磺酰胺。或者，具有游离仲胺的哌啶可以与含R3的异氰酸酯反应，得到脲。然后除去4-烷基胺的氨上的封端基团得到式I的脲。对于本发明的化合物或者对于本发明对映异构体或者非对映体化合物的混合物，包含本发明化合物的富含对映体组分或者包含本发明化合物的富含非对映体组分或者本发明的对映纯化合物或者本发明非对映纯的化合物可以例如通过使用手性试剂，例如手性有机金属试剂，例如根据本文描述的方法5和6制备；或者可以从包含这些组分的混合物，例如通过使用手性拆分技术(chiralresolutiontechniques)，使用来自异构体混合物的一种异构体的选择性结晶，和/或使用色谱纯化技术(该技术利用结合到固体载体上的手性物质，使用本领域已知的方法和技艺)获得。在制备本发明化合物中可用的各种取代哌啶是本领域已知的和/或来自大量来源，例如来自Sigma/AldrichChemicalCo.。可以用于本发明化合物制备的哌啶和哌啶的酸式盐包括哌啶和哌啶的酸式盐，例如哌啶盐酸盐、4-氨基-1-苄基哌啶、1-乙酰基-3-甲基哌啶、Δ-戊内酰胺或者2-哌啶酮、3-甲基哌啶、(2S)-2-甲基哌啶、4-甲基哌啶、1-哌啶二胺、4-哌啶胺、4-羟基哌啶或者4-哌啶醇(piperidinol)、3-羟基哌啶或者3-哌啶醇、1-哌啶甲腈或者1-氰基哌啶；双环哌啶，例如3-氮杂双环[3.1.0]己烷，例如3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，奎宁环(其在1-氮杂双环[2.2.2]辛烷结构上的碳原子可以氧化)，托烷或者8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺，例如(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺，3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸，例如(1S，2S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸，3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸例如顺-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸或者(1R，2S，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸，(1R，2S，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸，3-奎宁醇(quinuclidinol)或者奎宁-3-醇，托品酮或者8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮，托品醇或者(1R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇，2-甲基奎宁-3-醇，4-甲基-1-丙基哌啶，N-甲基-1-哌啶甲酰胺、N，N-二甲基(2-哌啶基)甲胺，十氢喹啉，例如顺-十氢喹啉或者反-十氢喹啉，，全氢异喹啉或者十氢异喹啉，戊二酰亚胺或者2，6-哌啶二酮，1-甲基-2-哌啶酮，1-甲基-4-哌啶酮，1-哌啶甲醛，顺-2，6-二甲基哌啶，(2R，6S)-2，6-二甲基哌啶，2-乙基哌啶，3，5-二甲基哌啶，顺-3，5-二甲基哌啶，反-3，5-二甲基哌啶，作为顺反异构体混合物的3，5-二甲基哌啶，1-乙基哌啶，作为顺和/或反异构体的2，6-二甲基哌啶，4-哌啶酮肟，1-亚硝基哌啶，4-哌啶基甲胺或者4-氨基甲基哌啶，3-羟基-2-哌啶酮，2-哌啶甲醇或者2-哌啶基甲醇，4-哌啶甲醇或者4-哌啶基甲醇，1-甲基-4-哌啶醇，3-哌啶甲醇或者3-哌啶基甲醇，1-甲基-3-哌啶醇，(2E)-2-亚哌啶基氰酰胺(2-piperidinylidenecyanamide)，1-哌啶基乙腈，1-乙基-4-哌啶酮，1-乙基-4-甲基哌啶，2-丙基哌啶或者外消旋(±)-毒芹碱或者(+)-毒芹碱或者(-)-毒芹碱，4-丙基哌啶，5-乙基-2-甲基哌啶，3-哌啶甲酰胺，1-哌啶甲酰胺，4-哌啶甲酰胺，1-氨基-2，6-二甲基哌啶或者2，6-二甲基-1-哌啶胺，1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶或者N，1-二甲基-4-哌啶胺，N，N-二甲基-4-哌啶胺，1-氨基-顺-2，6-二甲基哌啶或者(2R，6S)-2，6-二甲基-1-哌啶胺，1-乙基-3-哌啶胺，2-哌啶子基乙基胺或者2-(1-哌啶基)乙胺，1-羟基-2，6-哌啶二酮，2-哌啶羧酸或者DL-2-哌啶-羧酸，六氢异烟酸或者4-哌啶羧酸，3-哌啶羧酸或者3-哌啶甲酸或者(±)-3-哌啶甲酸或者其任选纯异构体，例如(S)-(+)-3-哌啶甲酸或者(3S)-3-哌啶羧酸，DL-2-哌啶酸，例如四水合物，或者2-哌啶羧酸，DL-2-哌啶酸或者2-哌啶羧酸，D-2-哌啶酸或者(2R)-2-哌啶羧酸，(R)-(-)-3-哌啶甲酸或者(3R)-3-哌啶羧酸，L-2-哌啶酸或者(2S)-2-哌啶羧酸，1-(2-羟基乙基)哌啶或者2-(1-哌啶基)乙醇，1-甲基-2-哌啶甲醇或者(1-甲基-2-哌啶基)甲醇，2-哌啶乙醇或者2-(2-哌啶基)乙醇，1-乙基-3-哌啶醇，2-(4-哌啶基)乙醇，4-氯-1-甲基哌啶，3-氨基哌啶作为酸式盐，例如二盐酸盐，或者3-哌啶胺盐酸盐，3-羟基哌啶，例如(R)-(+)-3-羟基哌啶盐酸盐或者(3R)-3-哌啶醇盐酸盐，4-羟基哌啶，例如酸式盐，例如4-羟基哌啶盐酸盐或者4-哌啶醇盐酸盐，3-羟基哌啶，例如酸式盐，例如3-羟基哌啶盐酸盐，或者3-哌啶醇盐酸盐，迈克尔(Michael)加成化合物，例如1-哌啶丙腈或者3-(1-哌啶基)丙腈，1-(2-甲基-1-丙烯基)哌啶，1-乙酰基-4-哌啶酮或者1-乙酰基-4-哌啶酮，1-丙基-4-哌啶酮或者1-丙基-4-哌啶酮，1-乙酰基-4-甲基哌啶，1-乙酰基-3-甲基哌啶，1-异丙基-4-哌啶酮，2，6-二甲基-1-哌啶甲醛，3-(1-哌啶基)-1-丙胺，1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，甲基异烟酸酯或者甲基4-哌啶羧酸酯，1-(1-哌啶基)-2-丙醇，4-哌啶基甲胺，4-哌啶甲酰胺，N～1～-(4-哌啶基甲基)-1，2-乙二胺，4-(乙基氨基)-4-哌啶甲酰胺，1-异戊基-4-哌啶甲酰胺，1-戊基-4-哌啶甲酰胺，3-氨基奎宁环，例如盐，例如二盐酸盐或者1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基胺二盐酸盐，N-苯基喹啉-3-胺，4-(二甲基氨基)-4-哌啶甲酰胺盐酸盐，1-己基-4-哌啶甲酰胺，叔丁基4-(氨基甲基)-1-哌啶羧酸酯，N-苄基喹啉-3-胺，4-苯胺基-4-哌啶甲酰胺，4-(环己基氨基)-4-哌啶甲酰胺，1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮，N-[(4-苯基-4-哌啶基)甲基]乙酰胺，1-苄基-4-(甲基氨基)-4-哌啶甲酰胺，1-苄基-4-(乙基氨基)-4-哌啶甲酰胺，1-苄基-4-(异丙基氨基)-4-哌啶甲酰胺，1-苄基-4-(丙基氨基)-4-哌啶甲酰胺，1-苄基-4-(1-哌啶基)-4-哌啶甲酰胺，(1-苄基-4-苯基-4-哌啶基)甲基甲酰胺，4-苯胺基-1-苄基-4-哌啶甲酰胺，N-[(1-苄基-4-苯基-4-哌啶基)甲基]乙酰胺，和1-苄基-4-(4-甲苯氨基)-4-哌啶甲酰胺。本发明的化合物可以证实在哺乳动物细胞中，例如在体外神经细胞中的Rho激酶抑制活性，并且当作为药物组合物体内给药给哺乳动物时，并可以作为试剂诱导在受损的神经细胞和受损的神经组织或者神经位置损伤导致神经突再生(neuriteregeneration)。术语″神经损伤位置″是指外部神经损伤或者外部神经损坏的位置或者神经损伤或者神经损坏或者由疾病，特别是哺乳动物中引起的神经变态的位置。在一方面，神经损伤可以包括完全切断神经，其中正常产生的神经(normallyoccurringnerve)切断或者断裂为至少两个包括原始神经的残余神经部分，并且其中在切断神经的一部分的末端上的细胞之间的距离为大约1微米-大约1000微米。另一方面，神经损坏可以包括部分切断神经，其中正常产生的神经在原始神经的受损位置约1％-约99％切断或者断裂，以及其中原始神经在神经损坏的位置保持约1％-约99％的完整性。神经损伤可以在单一的神经(例如在坐骨神经)或者在神经束或者在包括多个神经的神经结构中出现(例如神经损伤位置可以包括脊髓的受损区域)。神经损伤位置可以在中枢神经系统(例如在脑和/或脊髓中)或者在周围神经系统或者在需要修复的任何神经区域中。可以由于中风(stroke)而形成神经损伤位置。神经损伤位置可以位于脑内并包括可能出现的对脑组织的损害，例如其原因是外科手术过程，其中部分正常连接的脑组织被切割或者完全切断，或者部分成为至少两个部分或者区域，或者由于外科手术除去脑肿瘤或者由于例如放射治疗或者化疗等治疗，例如在存在癌变时或者除去癌性损伤(cancerouslesion)后。神经损伤位置可能源于中风、帕金森疾病、阿尔茨海默疾病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、糖尿病，或任何其它类型的神经变性疾病。本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默疾病。阿尔茨海默疾病(AD)是进行性神经变性疾病。AD的独特的病理特征是淀粉状蛋白细胞外沉淀物的聚集。淀粉样蛋白斑是由淀粉状蛋白-β肽(Aβ)聚集而得到的，其是由通过β-和γ-分泌酶加工淀粉状蛋白前体蛋白(APP)而形成的。已知的减少炎症的非甾体抗炎药(NSAID)的研究已经显示出炎症和Rho信号转导之间有关联(例如，Zhou等人Science302，1215-1217，2003)。只有作为Rho抑制剂的NAID可以降低体内Aβ形成。此外该Rho激酶抑制剂Y-27632减少体外淀粉状蛋白聚集和体内淀粉样蛋白斑的形成。NSAIDs可减少病理Aβ和降低AD发展的风险(McGeer等人，1990；Lancet335，1037.Weggen等人，2001Nature414，212-216)。本发明的Rho激酶抑制剂也能减少病理Aβ(参见Zhou等人Science302，1215-1217，2003)。重要的是，当用来治疗AD时，Rho激酶抑制剂是预期比NSAID更有效的。Rho激酶对疾病进展中的另一条重要途径起作用，这一途径是存在于神经斑中的神经原纤维缠结的形成。神经原纤维缠结是AD的标志，其是由称为Tau蛋白的高度磷酸化形式而组成，所述Tau是微管相关蛋白(参见Lee等人，2001AnnRev.Neurosci.241121)。Rho激活两种磷酸化Tau的激酶(Sayas等人，2002J.Neurosci.226863)。在这点上，本发明的Rho激酶抑制剂可减少神经元纤维缠结的形成，因为Tau的非磷酸化形式不形成缠结。本发明的Rho激酶抑制剂不仅可以用于有效治疗AD，而且用来治疗前额的痴呆，其病理特征为Tau缠结的形成，是Tau蛋白病变(taupathies)。此外，血胆固醇过多通常用他汀类药物(statins)治疗，其是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂。他汀类药物可减少胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)的血清浓度水平。已经在服用他汀类药物的病人中观察到AD发病率的显著降低(Lancet2000；356(9242)1627-31)。他汀类药物可以与Rho激酶抑制剂相似的方式作用来减少通过活性Rho的信号转导(Kato等人(2004)Biochem.Biophys.Acta.1689267)。本发明的Rho激酶抑制剂可为用来治疗AD和降低患者中的AD进一步发展的风险的有效药物。本发明的化合物可发现在治疗疾病症状有效，例如，高血压、心绞痛、脑血管收缩、哮喘、外周循环疾病，早产，动脉硬化，癌症，炎症，免疫性疾病，自身免疫性疾病，AIDS，消化道细菌感染，骨质疏松，视网膜病，脑功能疾病，外伤性脑损伤，脊髓损伤等。癌症包括骨髓白血病，淋巴细胞白血病，胃癌，结肠癌，肺癌，胰腺癌，肝癌，食道癌，卵巢癌，乳腺癌，皮肤癌，子宫颈癌，睾丸瘤，成神经细胞瘤，泌尿上皮癌，多发性骨髓瘤，子宫癌，黑素瘤，脑肿瘤和中枢神经系统的癌症等；抗癌意思是抑制如上述的肿瘤的形成，渗透，转移，生长等。所述的癌症的病理进展包含不正常的细胞生长，其可导致肿瘤的形成，并增长可导致扩散特性和转移的细胞活力。激活Rho激酶的所有RhoA，B，和C，在通过调节细胞生长和活力的肿瘤发展和转移进展中起作用。例如，用活性Rho转染的培养的成纤维细胞在形态上发生变化并比未转染的细胞以更高密度生长(delPeso等人，1997Oncogene，153047-57)。一种有用的评价本发明化合物的体外抗增生活性的模型包含皮下(s.c.)肿瘤模型。在这种模型中，人癌细胞通过皮下注射接种到小鼠。使用典型的缺乏免疫力的小鼠细胞系，例如CD-1裸小鼠，用来防止移植排斥反应。免疫性疾病包括过敏性疾病，器官移植排斥等。自身免疫性疾病包括关节风湿病，全身性红斑狼疮，干燥综合征(Sjogren’sdisease)，多发性硬化症，重症肌无力，I型糖尿病，内分泌性眼病，原发性胆汁性肝硬变，克罗恩病(Crohn’sdisease)，肾小球肾炎，伯克氏病，牛皮癣，天疱疮，舌腹甲贫血(hyoplasticanemia)，特发性血小板减少性紫癜等。消化道细菌感染意思是由以下细菌进入肠内粘膜上皮细胞而引起的不同的疾病沙门氏菌，痢疾杆菌，肠内致病的大肠杆菌等。视网膜病意思是血管病性视网膜病，动脉硬化视网膜病，血管痉挛性中心性视网膜病，浆液性中心性视网膜炎，环状视网膜炎，糖尿病性视网膜病，异常蛋白血症性视网膜病，高血压性视网膜病，白血病性视网膜病，脂血症视网膜炎，增生性视网膜病，肾性视网膜病，子痫性视网膜炎等。脑功能疾病包括涉及以下或由以下引起的精神病情况脑出血，脑血栓，脑栓子，蛛网膜下出血，一过性脑缺血中风，高血压性脑病，脑动脉硬化，硬脑膜下血肿，硬膜外血肿，脑组织缺氧，脑水肿，脑炎，脑肿瘤，头部外损伤，精神病，药物代谢物中毒，药物中毒，暂时性呼吸停止，手术中深麻醉，身体疾病等，和后遗症，注意力降低，活动过强，语言障碍，迟发性心理发展，记忆缺失，由上述疾病引起的痴呆(包括神志不清的，夜间谵妄的，好斗的行为等与痴呆相关的)。本发明的化合物作为药物制剂是有效的，尤其作为预防和治疗这些由Rho引起的或通过抑制Rho激酶介导的疾病的药剂，例如作为治疗药剂用于治疗高血压，治疗药剂用于治疗心绞痛，抑制剂用于治疗脑血管收缩，治疗药剂用于治疗哮喘，治疗药剂用于治疗外周循环疾病，预防剂用于治疗早产，治疗药剂用于治疗动脉硬化，抗癌药物用于治疗癌症，抗炎药剂用于治疗炎症疾病，免疫抑制剂用于治疗自身免疫性疾病，治疗药剂用于治疗自身免疫性疾病，治疗药剂用于治疗AIDS，避孕剂，消化道感染的预防药剂，治疗药剂用于治疗骨质疏松，治疗药剂用于治疗视网膜病，治疗药剂用于治疗脑癌引起的脑损伤，治疗药剂用于治疗脊髓损伤，根据本发明的式I或I′的化合物或其可药用盐可以根据已知的技术配制在可药用的载体中给药，例如，那些在Remington中描述的，该ScienceAndPracticeofPharmacy(9thEd.1995)在此被全文引入作为参考。本发明也提供了包含根据本发明的化合物的″药物组合物″(称为，式(I)(II)，(IIa)等的化合物，包括其可药用盐)和可药用的载体。″药物组合物″可包含一种或多种本发明的化合物。在此也该理解″药物组合物″的表述指的是包含治疗有效量的一种或多种活性药剂的组合物，其中该活性药剂包含根据本发明的化合物，称为包含其可药用盐的式(I)(II)，(IIa)等的化合物。在此使用的″治疗有效量″指的是对于特定的情况和给药配方提供治疗效果的量。所述的术语″可药用载体″在此理解为指的是在医学上可接受的与本发明的化合物一起向病人给药的任何物质，其不会对药理学活性产生不期望的影响；因此″可药用载体″可例如是选自下列的可药用物质的一种或多种员稀释剂，防腐剂，增溶剂，乳化剂，佐剂，张度改良剂，缓冲剂和其它生理上可接受的载体。这种可药用载体包含本领域中已知的载体，例如，磷酸盐缓冲液如0.01M至0.1M磷酸盐缓冲液，和例如0.05M磷酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲盐水，和0.8％盐水溶液。另外，这样的药学上可接受的载体可以是水性或非水性溶液，悬液和乳状液。这样的溶液、悬液和乳状液可以是水性的。非水性溶剂的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油或大豆油和适合用于注射制剂的药学上可接受的有机酯，例如油酸乙酯。水性的载体可包括水，醇性/水性溶液，乳状液或悬液，包括盐水和缓冲的介质。胃肠外赋形剂可包括氯化钠溶液，林格氏(Ringer’s)右旋糖，右旋糖和氯化钠，乳酸林格氏液，或非挥发油。静脉内赋形剂可包含液体和营养物补充剂、电解质补充剂例如基于林格式右旋糖的那些，诸如此类。还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂(collatingagents)，惰性气体，诸如此类。本发明的化合物的配制可以在，例如，无氧条件下进行，例如在惰性气氛例如氮气或氩气下。本发明的组合物制剂的制备中使用的液体可以在使用前用惰性气体充气从而基本上去除不希望的溶解气体例如空气和氧气。另外，这样的组合物可以，更具体地，是液体，或者冻干的或其他方式干燥的制剂，并包括具有多种缓冲成分(例如Tris-HCl，乙酸盐，磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂；可以防止本发明的活性化合物吸附到玻璃等表面的添加剂例如白蛋白或明胶，药学上可接受的去污剂(例如吐温20，吐温80，PluronicF68，胆酸盐)；增溶剂(例如甘油，聚乙二醇)；抗氧化剂(例如抗坏血酸，焦亚硫酸钠)；防腐剂(例如乙基汞硫代水杨酸钠(thimerosal)，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯类(parabens))；填充物质或张度调节剂(tonicitymodifiers)(例如乳糖，甘露醇)。该活性剂可以例如与脂质体，乳状液、微乳液、胶束、单层或多层囊泡(vesicles)、红细胞血影，或原生质球伴随。这些组合物的载体成分可以基于影响物理状态、溶解性、稳定性、体内释放速率和体内清除速率的考虑来选择。本发明的组合物可以包含控释或缓释的组合物，且可包含配制在亲脂性储库(depots)(例如脂肪酸，蜡，油)中的本发明的化合物。所述药物组合物可以配制为以下列方式施用给或用于施用给需要治疗的病人胃肠外、癌周围(paracancerally)、经粘膜、经皮、肌肉内、静脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内、瘤内、或更具体地，直接施用于中枢神经系统(CNS)病损部位或周围神经系统(PNS)病损部位。准备用于注射或植入哺乳动物的本发明的组合物可以用下面的方式灭菌例如，通过用于所述用途的膜或滤器过滤；辐射，例如用来自放射性同位素或紫外线辐射；或热灭菌，例如通过蒸汽灭菌(例如121℃达有效的时间，例如大约15分钟或更多)或无蒸汽的热灭菌。本发明的可注射组合物可包含，例如，单位计量的本发明的化合物，其可以被填充到容器例如小瓶或注射器或药学上可接受的塑料袋中，和例如，在惰性气氛例如氮气或氩气等，或在基本上惰性的气氛中，例如基本上由氮气或氩气等组成的气氛中，用例如塞子和小瓶用带箍帽密封，并灭菌。在本发明的一个实施方式中，治疗哺乳动物的方法可包括通过下列途径施用药学上可接受的载体中的本发明的化合物胃肠外、癌周围、经粘膜、经皮、肌肉内、静脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内、瘤内、或更具体地，直接施用于中枢神经系统(CNS)病损部位或周围神经系统(PNS)病损部位。准备用于注射或植入哺乳动物的本发明的组合物可包含试剂盒(kitofparts)。本发明的试剂盒可包含两个组成部分，其中，例如，该组的一个组成部分可以包含本发明的干燥组合物，例如本发明的化合物的冻干制剂，其密封在第一容器例如小瓶或注射器腔中；该试剂盒的另一个组成部分可由无菌水溶液组成，例如无菌的水或缓冲的水，其密封在第二容器中，其中所述第二容器中的所述水溶液可以是这样的量，其适于加入所述第一容器中的冻干制剂中，以形成本发明的化合物的可注射单位剂型，其可以均匀地溶解或分散于所述水性介质中。在容器间转移水性介质可以通过注射器或套管等进行，转移的方式使得环境微生物造成的污染最小。根据本发明制备的单位剂型可以通过注射使用。可选地，试剂盒可包含第三组成部分，其可以是容器或者包装材料，其形状适于在本发明的制剂的施用以及任选在该制剂再水合过程中甚至施用过程中，将所述试剂盒的其他组成部分归拢。所述试剂盒的第三组成部分例如可以包含第一插座(socket)或支架(cradle)，其大小适于固定(任选地，牢固地或永久性地固定)该试剂盒的第一容器，以及第二插座或支架，其大小适于固定(任选地，牢固地或永久性地固定)该试剂盒的第二容器，还可选地包含套管，用于将所述水性介质从第二容器转移到第一容器。根据本发明的化合物包含，当可能和需要时，药学上可接受的盐(例如药学上可接受的铵盐，如酸加成盐)。因此，例如，式(I)、(II)、(Ia)、(IIa)等的化合物，当适宜和/或需要时，可以通过常规的方式，以其药学上可接受的酸加成盐的形式得到，或转化为其药学上可接受的酸加成盐。用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸可以合适地选自无机酸(例如盐酸、氢溴酸，硫酸，磷酸等)和有机酸(例如乙酸，甲磺酸，马来酸，富马酸等)。这些盐可以通过常规方式转化为相应的游离碱，例如，通过与碱例如氢氧化钠或氢氧化钾反应而转化。式(I)、(II)、(IIa)等的化合物，当适宜和/或需要时，还可以转化为其季铵盐。如果式(I)、(II)、(Ia)、(IIa)等的化合物是具有羧基取代基的化合物，该羧基可以转化为盐，例如包含金属离子(例如钠、钾、钙、铝)或氨基酸离子(例如赖氨酸，鸟氨酸)的盐。如果式(I)、(II)、(IIa)等的化合物包含酸官能(例如羧基)，则合适和/或需要时，该化合物可以以包含药学上可接受的金属离子(例如碱金属离子如钠离子，或碱土金属离子如钙离子)的盐的形式获得，或转化为该盐。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐的药学上可接受的酸包括并选自乙酸、苯磺酸、苯甲酸、二碳酸(bicarbonicacid)、二酒石酸(bitartaricacid)、二氢依地酸钙(calciumdihydrogenedeticacid)、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、十二烷基磺酸、依地酸、1，2-乙二磺酸、丙酸酯十二烷基硫酸(estolicacid)、乙磺酸、2-乙基琥珀酸、富马酸、葡庚糖酸、葡乳醛酸(glubionicacid)、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇氨苯胂酸(glycollyarsanilicacid)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinicacid)、氢溴酸、盐酸、羟萘甲酸、3-羟萘甲酸、氢碘酸(hydrioicacid)、2-羟基乙磺酸、羟乙磺酸(isethionicacid)、乳酸、乳糖酸、十二烷基硫酸、乙酰丙酸、苹果酸、马来酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、巴莫酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、糖酸、硬脂酸、碱式乙酸(subaceticacid)、琥珀酸、氨基磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、theoclicacid、8-chlorothiophyllinicacid、triethodicacid，和其组合。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的酸可选自己二酸、海藻酸、氨基水杨酸、脱水亚甲基柠檬酸、槟榔碱、天冬氨酸、氢硫酸(hydrogensulfuricacid)、樟脑酸、二葡糖酸、氢琥珀酸、甘油磷酸、氢氟酸、亚甲基双水杨酸、萘二磺酸(napadisylic)、1，5-萘二磺酸、果胶酯酸、过硫酸、苯乙基巴比妥酸、苦味酸、丙酸、硫氰酸、甲苯磺酸，和十一烷酸，及其组合。例如羟基萘甲酸、萘二磺酸、萘磺酸和巴莫酸可以减少本发明的化合物的水溶性。在根据本发明的药物制剂的制备中，式I的化合物，或式I或I’的化合物的混合物，其中可包含其一种或多种生理上可接受的盐，通常与药学上可接受的载体等混合。所述载体可是固体，液体或二者，并可以与式I的化合物制成单位剂量制剂，例如片剂或可注射悬液或可注射溶液，其可包含从0.01％到99％，或从0.5％到95％以重量计的式I化合物或式I化合物的混合物。施用本发明的制剂的方法可以选自下列口腔、直肠、局部、含服、舌下、阴道、胃肠外、皮下、肌肉内、真皮内、静脉内、表面、经皮、经粘膜、吸入、硬膜下注射、植入于神经病损位点、从植入或注射到神经损伤位点的储库或基质中控释，或其组合。在任何给定的情况下最适合的途径要取决于被治疗的病症的性质和严重性，尤其当病症是癌时。当癌是全身性的情况下，可以使用可注射的制剂。当实体瘤存在于组织中时，可以使用可注射的制剂。其他制剂可以包括局部和吸入制剂。本发明的化合物可以制成药学上可接受的剂型，例如用于注射、口服、吸入、经皮，经膜等的剂型。适用于口服给药的制剂可以为离散的单位或剂型，例如胶囊、扁囊剂、锭剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、口香糖、混悬剂、溶液等。每种剂型包含预定量的本发明的化合物。本发明的化合物或其药学上可接受的盐的溶液和悬浮液可以在水性液体中，例如用药学上可接受的pH缓冲液缓冲，或可以在非水性液体(例如DMSO)中，或制备为水包油或油包水型乳液。可注射的剂型可以用药学上可接受的方式灭菌，例如通过对密封在小瓶中的水溶液在惰性气体气氛下120℃蒸汽灭菌15到20分钟，或者用0.2或更小孔径的滤器对溶液进行灭菌过滤，接着任选地进行冻干步骤，或者通过用来自放射性核素源的射线对含有本发明的化合物的组合物进行辐射。本明的化合物或其药学上可接受的盐的制剂可以用任何合适的制药方法制备。一种示例性的方法可包括例如通过混合、溶解、悬浮、共混、制粒等手段，组合本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体例如液体，如包含水的液体；药学上可接受的缓冲剂的水溶液；药学上可接受的醇的水溶液；药学上可接受的油例如食用油例如甘油三酯或天然来源的甘油三酯例如食用植物油的混合物；和药学上可接受的油在含有水的水性介质中的乳液，所述水性介质可含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如选自下列的赋形剂pH缓冲剂、形成基质的糖、药学上可接受的聚合物、药学上可接受的张力改性剂、表面改性剂或可用于形成胶束或脂质体或形成乳液的表面活性剂及诸如此类。有用的药学上可接受的赋形剂可以在theHandbookofPharmaceuticalExpedients，secondEdition，Wade等，1994中找到，将其通过引用并入本文。本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以以固体形式与药学上可接受的赋形剂组合，所述药学上可接受的赋形剂例如用于形成片剂的成分，例如释放剂(releaseagents)和压缩剂(compressingagents)，二氧化硅、纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、甘露醇、乳糖、着色剂和染料，并形成剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒等。任选地，所述片剂和相关剂型可以用聚合物包层包衣，所述聚合物包层例如肠溶性和/或水分屏障(moisturebarrier)聚合物包层，其可以通过喷雾、喷雾干燥或流化床干燥方法来施加。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以在水性或水性-有机，或有机液体溶剂中与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合起来，然后干燥，例如在惰性或非氧化气氛中通过喷雾干燥、冻干、流化床干燥或蒸发来干燥，以形成固体，其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐被吸收或均匀地分散或悬浮在该固体中。本发明的制剂可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与液体或细分散的固体载体或形成基质的赋形剂或赋形剂的混合物混合，例如通过均匀而密切地混合；然后，如果必要，将所得混合物成形为适用于希望的用途的剂型。例如，片剂可以如下制备将含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的粉末或颗粒，任选地与一种或多种辅助成分一起，进行压缩或模压。压片(compressedtablets)可以通过在压片机中挤压本发明的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形物的混合物来制备，所述混合物可以是自由流动的形式，例如粉末或颗粒，任选地与选自下列的药学上可接受的物质混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂、分散剂，和其组合。模压片(moldedtablets)可以通过在模压机中将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体粉末状混合物进行模压来制备，其中所述混合物用惰性的液体粘合剂例如水或醇来湿润。适用于通过含服或舌下含服施用给需要用本发明的化合物或其药学上可接受的盐治疗的病人的制剂，可以包含锭剂，例如包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐和有味道的基质，例如蔗糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶之类的锭剂；和软锭剂(pastille)，例如包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐和惰性的基质(例如明胶、甘油、蔗糖、阿拉伯胶之类)的软锭剂。含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于植入哺乳动物损坏的神经附近或神经病损位点附近的组合物，可以通过下述方法制得其无菌形式将本发明的化合物或其药学上可接受的盐，任选地以药学上可接受的溶剂或载体中的溶液或悬液的形式，吸收到形成基质的赋形剂或用于该化合物的储库中，其中该化合物的浓度和基质的形状和尺寸适于其希望的用途。一种有用的组合物包含存在于凝胶泡沫可吸收明胶中的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其可用包含所述化合物的无菌的水性等渗流体(例如凝胶泡沫可以是来自Pharmacia&Upjohn的Gelfoam)来溶胀，用于植入神经的病损部位附近。在用于将本发明的Rho激酶拮抗剂化合物施用给哺乳动物的剂型中，本发明的Rho激酶拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效浓度取决于该化合物的活性(例如，通过其在体外细胞试验中的LC50浓度来确定其作为Rho激酶拮抗剂的活性而进行衡量)，和该化合物在体内的生物利用度。合适的剂型中的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的量可以至少为该化合物或其盐的治疗有效量。该化合物的量可以是，例如，所述剂型的大约0.01重量％到大约50重量％，或大约0.1重量％到大约40重量％。更多的浓度可以从下列选择剂型的0.1％到5重量％(重量百分比)，0.1％到10重量％，0.1％到20重量％，1％到10重量％，和1％到5％重量％。根据剂型，剂型重量的余量可以为药学上可接受的赋形剂和溶剂例如水。赋形剂例如糖(乳糖、甘露糖，蔗糖之类，及非还原糖)；聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，明胶，药学上可接受的纤维素衍生物，二氧化硅，糊精，以及可生成包合络合物来提高本发明的化合物的溶解性和生物利用度的环糊精可以用于固体口服剂型。适用于胃肠外给药的本发明的制剂可以包含无菌的水溶液，和有机溶剂中的非水溶液，所述有机溶剂可安全地用于注射本发明的化合物或其药学上可接受的盐。含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的有用的可注射剂型可以是与希望的接受者的血液等渗的。剂型的张度可以通过加入药学上可接受用于注射的水溶性赋形剂例如糖，缓冲盐和其组合来调节和/或维持。这些剂型可以任选地含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，以及使该制剂与希望的接受者的血液等渗的溶解的溶质。水性和非水性的无菌悬液可包含药学上可接受的悬浮剂和增稠剂。本发明的制剂可以存在与单位剂量和多剂量的容器中。例如，用于注射时，制剂可密封在安瓿或小瓶中，例如，密封为无氧形式，例如在惰性无氧气体例如氮气或氩气或其他非反应性气体，或非反应性气体混合物下的小瓶。在另一个实施方式中，本发明的剂型可以以冷冻干燥(freeze-dried)或冻干(lyophilized)形式保存为无水固体，或含少量水，例如干燥剂型重量的0.01％到大约5％的水的固体，所述剂型需要加入无菌液体载体，例如等渗的水性盐溶液，并任选地缓冲至大约pH5到9，或pH6到pH8之间，或通过在使用前加入注射用水。使用上述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂可以制备临时调配的注射溶液和悬液。含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐，适用于直肠给药的本发明的制剂可以是单位剂量的栓剂。含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的栓剂剂型可以如下制备将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种常规的药学上可接受的固体载体，例如可可脂混合，以形成含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的混合物，然后对所得混合物成型。适用于局部给药，例如适用于皮肤或肿瘤切除后的肿瘤边缘(tumormargin)的本发明的制剂可以是软膏剂、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷剂、气溶胶、油剂或其组合的形式。本实施方式中的药学上可接受的载体可以选自石油膏，白凡士林、羊毛脂、甘油、鲸蜡醇之类，硬脂酸甘油酯、棕榈酸异丙酯、硬脂醇、合成蜂蜡、己二醇、磷酸、丙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇、聚乙二醇醚或酯、醇、经皮促渗剂(transdermalpenetrationenhancer)，生物可吸收(bioabsorbable)聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸和乙醇酸的共聚物，生物可吸收的明胶例如凝胶泡沫(gelform)、磷脂和其组合。适用于经皮给药本发明的化合物或其药学上可接受的盐的本发明的制剂可以是离散的贴剂(patch)剂型。可以使贴剂能够与接受者的表皮或角质层长时间保持密切接触，例如8小时到大约48小时或更长。适于经皮给药的制剂还可以通过离子透入给药(iontophoreticdelivery)机制来给药，例如通过在该剂型的两个部分之间施加电压差，其中每个部分都与患者的皮肤接触。本发明的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效剂量(其使用包括在本发明的范围内)可以根据不同的化合物，不同的患者而变化，其可能取决于下述因素，例如患者年龄，患者被诊断的病症，以及对该患者使用所述剂型的途径。治疗有效剂量和剂型给药频率可以根据本领域技术人员所知的常规药理学方法来决定。剂量和给药频率可以作为时间和治疗的具体病症的函数而变化。例如，大约0.1到1000mg/kg，或大约1到大约100mg/kg的剂量，可能适用于治疗癌症例如乳腺癌或脑癌，特别是在肿瘤切除后，其中所述化合物的药物剂型，或Rho激酶抑制剂或药剂，可以给药到残留的组织中的切除的肿瘤的残余边缘处。当用于治疗中枢神经系统中损坏的神经时，可以作为溶液或作为适合于从注射的药物剂型(例如囊泡)中缓释的悬液，注射到脑脊液中来给药。可以通过在被损坏神经的病损位点注射，例如通过硬膜、蛛网膜和软脑膜微注射来给药。本发明的组合物当给药至神经或神经细胞时可以从细胞的外部环境穿过神经细胞的外膜进入细胞的内部环境(例如液体或膜)，从而进入神经细胞。本发明的化合物可以诱导轴突再生和神经细胞的生长，还可以诱导轴突跨越损坏的或损伤的或被挤压的神经中的损害的瘢痕组织而生长。本发明的组合物当施用给哺乳动物后可以用于治疗脊髓损伤，外伤性脊髓损伤，脊髓挤压伤，脊神经中的病损，中风，人免疫缺陷病毒(HIV)痴呆，朊病毒(prion)病，帕金森氏病，阿耳茨海默氏病、多发性硬化、外伤性脑损伤和青光眼，还可用于治疗癌症，尤其是预防肿瘤转移和手术切除肿瘤后切除边缘中的肿瘤再生。在一个方面中，本发明的化合物是Rho激酶抑制剂化合物，可作为治疗活性剂用于制备药物，所述药物可用于治疗这样的疾病，在该疾病中，抑制Rho激酶可以有治疗上有益的、治标的、或治愈的效果，或者可以停止或减缓疾病发展速度或延长患者生命，或减少不适，或减少或消除疾病症状。在一个方面，本发明的化合物可以是治疗活性剂，其可用于刺激神经细胞和神经细胞连接(connectivity)中的轴突生长跨越损坏神经的病损位点。在一个实施方式中，本发明的化合物可以是治疗活性剂，其可用于防止或抑制中枢神经系统缺血后的凋亡或细胞死亡。在另一个实施方式中，本发明的化合物可以是治疗活性剂，其可用于中风或者神经变性疾病患者的治疗。在另一个实施方式中，本发明的化合物可以是治疗活性剂，其可用于阿耳茨海默氏病的治疗。在另一个实施方式中，本发明的化合物可以是治疗活性剂，其可用于促进神经变性疾病中神经细胞的修复，所述疾病包括但不限于中风、外伤性脑损伤、帕金森氏病，阿耳茨海默氏病和ALS。在另一个实施方式中，本发明的化合物可以是治疗活性剂，其可用于治疗眼的疾病，例如青光眼。在另一个实施方式中，本发明的化合物可以是治疗活性剂，其可用于治疗与平滑肌舒张异常相关的疾病，例如高血压、哮喘、血管疾病和阴茎勃起障碍。在一个方面中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效的剂量可以是大约20到大约35mg/kg。在一个方面中，本发明的化合物可以是药学上可接受的盐的形式，例如质子化的胺的形式或去质子化的羧酸或其他酸的形式。有时，本发明的Rho激酶抑制剂的静脉内剂型可以高达约20mg/kg。大约30mg/kg到大约50mg/kg的剂型可以用于口服给药。大约20mg/kg到大约30mg/kg的剂型可以用于肌肉内注射。本发明的剂型的给药频率可以是每天一次，或两次，或三次，或四次。有用的患者治疗持续时间可以从大约1或2天到大约5或7天，到2或3周，或直到患者的疾病状态的症状基本得到控制。本发明的化合物作为Rho激酶抑制剂的相对活性可以通过Rho激酶抑制剂组织培养生物测定系统来测定。Rho激酶抑制剂活性生物测定可用来鉴定可能对促进脊髓损伤，中风或神经变性疾病中的轴突再生有效的本发明的Rho激酶抑制剂化合物。Rho激酶抑制剂活性生物测定还可用来鉴定可能对刺激神经细胞中的神经突在例如轴突生长抑制性基质(如髓磷脂)上的生长有活性的本发明化合物。神经元并不在抑制性的髓磷脂基质上生长神经突。当组织培养中将神经元置于抑制性基质上时，神经元保持圆形。当向神经元加入有效的Rho激酶抑制化合物时，神经元就可以在髓磷脂基质上生长神经突。神经元在加入Rho激酶抑制剂化合物后生长神经突所需的时间(以T-髓磷脂表示)和当神经元被铺在生长允许性基质(growthpermissivesubstrate)例如层粘连蛋白或聚赖氨酸上时，神经元生长神经突所需的时间(以T-允许表示)大约相同。时间T-髓磷脂和T-允许在神经元细胞培养物中通常可以在大约20小时到大约60小时范围内。培养的神经元上的相应神经突生长可以用目视方法来计数评估。可以进行一种神经突生长的定量评估，其中T-髓磷脂时间后，例如1到2天后，培养的神经元上的神经突长度可以在单独的培养物上测量，所述培养物按如下培养。这些单独的神经元细胞培养物含有具有相同细胞类型的神经元，并可包含，例如，下面各组神经元培养物神经元培养物组a)，其作为一种或多种对照的神经元培养物，其中在每个对照培养物中，神经元被铺在抑制性的髓磷脂基质上，且神经元没有用Rho激酶抑制剂化合物处理，且被培养的神经元被允许生长T-髓磷脂时间；神经元培养物组b)其作为一种或多种阳性对照的神经元培养物，其中在每个对照培养物中，神经元被铺在允许性的基质，例如聚赖氨酸基质上，且神经元没有用Rho激酶抑制剂化合物处理，且被培养的神经元被允许生长T-髓磷脂时间；神经元培养物组c)其包含多个单独的神经元培养物，每个培养物都用与神经元培养物组a)类似的方式培养，其中组c)中的神经元培养物被分别用标准量的快速推注等分溶液，所述溶液含有给定的试验浓度的本发明的Rho激酶抑制剂化合物，其中所述给定的试验浓度可以选自在含有DMSO的溶剂中以对数递减稀释的所述化合物的单独浓度，其中所述对数递减的浓度可以这样实现使用较高的第一浓度的所述Rho激酶抑制剂化合物，例如该化合物在DMSO中的1M或0.1M溶液，(在起始时刻T-0将标准量的等份的该溶液加入组c)的第一个神经元培养物中)，然后形成所述化合物的的试验浓度递减、顺序稀释的一系列溶液，其是通过这样的过程得到的将第一浓度稀释10倍得到第二浓度，其可以为第一浓度的0.1倍(在起始时刻T-0将标准量的等份的第一浓度溶液加入组c)的第二个神经元培养物中)，用例如PBS将第二浓度以稀释因子10稀释，形成第三浓度，其可为所述化合物的第二浓度的浓度的0.1倍(在起始时刻T-0将标准量的等份的第二浓度溶液加入组c)的第三个神经元培养物中)，如此进行，以得到包含3到12个稀释度的对数稀释范围，其中，在T-0时刻后，每个神经元培养物允许生长T-髓磷脂时间；及神经元培养物组d)，其包含多个单独的神经元培养物，每个都以类似于神经元培养物b)的那些的条件培养，其中组d)中的神经元培养物分别如组c)中那样用标准量的快速推注等分溶液处理，所述溶液来自系列稀释的含有组c)中所用的本发明的Rho激酶抑制剂化合物的溶液，并且，向该组组中的培养物中加入等分溶液的时刻T-0后，每个培养的神经元允许生长T-髓磷脂时间。T-髓磷脂时间终了时，每个来自组a)、b)、c)和d)的神经元培养物可以用显微镜观察，来通过测量确定中值长度(medianlength)和在神经元上生长的轴突的数目。还可以使用一种快速测定方法来评估本发明的Rho激酶抑制剂化合物促进神经元上的神经突生长的能力。在该测定中，将NG108神经细胞在有或没有试验物质例如本发明的Rho激酶抑制剂化合物的存在下铺在塑料(例如聚苯乙烯)上。定性地看，较有效的Rho激酶抑制剂能够比不太有效的Rho激酶抑制剂促进更快的神经突生长。无效的Rho激酶抑制剂不能促进神经突生长。相对有效性可以如下评估在塑料上铺上细胞5小时后，固定培养物，然后计算生长了神经突的NG108细胞的数目。Rho激酶抑制剂在其促进神经突生长的能力上与生长因子不同。生长因子例如神经生长因子(NGF)不能克服髓磷脂的生长抑制。本文描述的组织培养实验都是在有生长因子(对于视网膜神经节细胞为BDNF(脑源性神经营养因子)、对于PC-12细胞为NGF，对于NG108细胞为cAMP)存在下进行的，。生长因子可以在体内暂时地防止凋亡，但是由于生长因子不能促进生长抑制基质上的神经突生长，生长因子不能促进健壮的神经突再生。通过下面的方法，本发明的化合物可以被鉴定为Rho激酶抑制剂，该方法包括a)在Hela细胞或另一种合适的细胞类型中，通过转染，表达重组的Rho激酶，其可用特异的标记物，例如myc表位标记物，或GST标记物或任何其他合适的能够得到用于后续免疫沉淀的的抗体的标记物；b)将所述细胞匀浆，并通过使用一种或多种针对所述特异的标记物的抗体(例如分别针对myc标签的抗体或针对GST标记物的抗体)进行免疫沉淀，将这样获得的所表达的特异标记物的Rho激酶从剩余的细胞匀浆物中纯化出来(纯化的Rho激酶也可以从UpstateBiotechnologyInc.购买)；c)从b)回收带标记物的Rho激酶的免疫沉淀物，将其与放射性核素标记的[32P]ATP及作为底物的2型组蛋白在有或没有受试化合物，例如本发明的Rho激酶抑制剂的存在下共温育；d)分离所述组蛋白或磷酸化组蛋白，和e)通过检测磷放射性核素的放射来确定组蛋白是否磷酸化，其中Rho激酶的磷酸化活性(即磷酸化组蛋白)被受试化合物所阻断，当不存在Rho激酶抑制剂时Rho激酶磷酸化组蛋白，当存在Rho激酶抑制剂时Rho激酶的磷酸化活性(即磷酸化组蛋白)被阻断，由此将所述化合物鉴定为Rho激酶拮抗剂。本发明的化合物对Rho激酶活性的抑制可以使用任何其他已知的方法，例如使用商业上可获得的筛选方法来确定。本发明的Rho激酶拮抗剂可以用来治疗脊髓损伤来促进损坏的神经结构的功能修复。本发明的Rho激酶拮抗剂可以用来治疗神经变性疾病例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病，其中有效的治疗可能需要药物渗透到受影响的神经元群体。这样的渗透可以通过扩散、药物动力学分配、灌注、或直接置入例如通过植入或注射本发明的化合物的药物组合物而实现。本发明的Rho激酶抑制剂对中风和外伤性脑损伤的治疗也有好处。作为Rho激酶拮抗剂的本发明的化合物可以用于治疗癌症，例如通过缓和或防止或减少癌细胞迁移。Rho激酶拮抗剂化合物还可用于治疗涉及平滑肌的疾病，例如血管疾病、高血压、哮喘和阴茎功能障碍。在一个方面中，为了治疗脊髓损伤，本发明的Rho激酶抑制剂化合物可以用于细胞移植。已经对多种不同细胞移植物的促进再生和修复的潜能进行了深入的研究，这些细胞包括，但不限于，施万细胞，被修饰以表达生长因子的成纤维细胞，胎儿脊髓移植物，巨噬细胞，胚胎或成体干细胞和嗅鞘胶质细胞(olfactoryensheathingglia)。本发明的Rho激酶抑制剂化合物可以与一种或多种神经营养因子、一种或多种凋亡抑制剂、或一种或多种其他阻止细胞死亡的物质联合给药至患者。本发明的Rho激酶抑制剂化合物可以与细胞粘附分子例如L1，层粘连蛋白，和促进轴突生长的人工生长基质联合使用。本发明的Rho激酶抑制剂化合物的使用还可以与单克隆或多克隆抗体，例如阻断生长抑制蛋白基质以促进轴突生长的单克隆抗体IN-1联合给药，或者本发明的Rho激酶抑制剂化合物的使用还可以与治疗性的疫苗联合给药。本发明在一个方面中涉及药物组合物，其包含式(I)(II)等的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐(例如酸加成盐(acidadditionsalt))作为活性成分。这种药物组合物可用作抗高血压药、用作抗心绞痛的治疗剂、用作哮喘的治疗剂，用作改进外周循环的药剂等等。本发明的式(I)、(II)等的化合物、其几何异构体和可药用的盐可具有增加冠状血管和脑血流量的作用以及肾动脉和外周动脉血流量的作用。所述血流量增加作用可持续长时间，其范围从大约1分钟到长至大约1小时，或到长至大约6小时，或到长至大约12小时，或到长至大约24小时，或到长至大约48小时，或到长至大约1周，或更长，而且抗高血压作用可非常强以至于足够在延续作用期间或化合物的治疗有效性期间将患者的异常血流量状况改变为正常水平，任选地直到将该化合物的后续剂量给予需要治疗的患者。因此，本发明的化合物可用作抗高血压剂并作为预防和治疗循环器官疾病的试剂，如治疗冠状动脉、脑动脉、肾动脉和外周动脉疾病的试剂。本发明的化合物可为用于预防和/或治疗疾病，如高血压、心绞痛、脑血管收缩、哮喘、外周循环疾病、早产、动脉硬化、癌症、发炎、免疫疾病、自身免疫性疾病、AIDS、受精和受精卵的着床、骨质疏松症、视网膜病变、脑功能紊乱、消化道的细菌感染等等的有效试剂。本发明在一个方面涉及提供可作为Rho激酶抑制剂的化合物。本发明的Rho激酶抑制剂化合物可显示抗高血压作用，抗心绞痛作用、脑血管收缩抑制作用，抗哮喘作用、外周循环改进作用、早产预防作用、抗动脉硬化作用、抗癌作用、抗炎作用、免疫抑制作用、自身免疫性疾病改善作用、抗AIDS作用、防止受精和受精卵的着床的作用、骨质疏松症治疗作用、视网膜病变治疗作用、脑功能改进作用、消化道的细菌感染的预防作用。本发明的Rho激酶抑制剂化合物可用作药剂(pharmaceuticalagent)，具体作为高血压的治疗剂、心绞痛的治疗剂、脑血管收缩的抑制剂、哮喘的治疗剂、外周循环疾病的治疗剂、早产的预防药物、动脉硬化的治疗剂、抗癌药、抗炎剂、免疫抑制剂、自身免疫性疾病的治疗剂、抗AIDS药、骨质疏松症的治疗剂、视网膜病变的治疗剂、脑功能改进药、避孕药和消化道感染的预防药物。本发明的抑制Rho激酶的化合物可用作用于研究酶Rho和Rho激酶的试剂，并作为用于诊断疾病的诊断剂，其中Rho和/或Rho激酶的抑制或拮抗对于疾病的结果或症状具有干扰的作用。本发明包括含有本发明的化合物的药剂。本发明在又一方面包含药剂，该药剂含有本发明的化合物，其可为，例如，用于治疗至少一种选自下述的病症或疾病的治疗剂脊髓损伤，中风，神经变性疾病，青光眼，高血压，心绞痛，脑血管异常，其中所述试剂可为脑血管收缩的抑制剂，哮喘，外周循环疾病，动脉硬化，癌症，其中所述试剂可为抗癌药，发炎，其中所述试剂可为抗炎剂，与组织或器官植入或移植相关的疾病或病症，其中所述试剂可为免疫抑制剂，自身免疫性疾病，AIDS，其中所述试剂可为抗AIDS或抗HIV(人类免疫缺陷)药，骨质疏松症，视网膜病变，脑功能异常，其中所述试剂可为，例如，脑功能改进药，早产，其中所述试剂可为早产的预防药物，避孕药，其中所述试剂可，例如，用于防止或逆转(reversal)受精卵的着床，和用于治疗消化道感染的预防药物。本发明包括药物组合物，其含有治疗有效量的本发明的化合物和所需量的可药用添加剂。本发明包括含有本发明的化合物的试剂。本发明包括含有本发明的化合物的诊断剂。本发明包括药剂，其含有式(I)、(II)等的化合物、其几何异构体和/或其可药用的盐，该药剂可为，例如，至少一种选自下述的疾病的治疗剂高血压，心绞痛，脑血管收缩，哮喘和外周循环疾病，所述疾病与Rho激酶活性相关。本发明包括药剂，其含有式(I)、(II)等的化合物、其几何异构体和/或其可药用的酸加成盐，该药剂可为，例如，至少一种选自下述的治疗剂动脉硬化的治疗剂、抗癌药、抗炎剂、免疫抑制剂、自身免疫性疾病的治疗剂、抗AIDS药、骨质疏松症的治疗剂、视网膜病变的治疗剂、脑功能改进药、早产的预防药物、避孕药和消化道感染的预防药物。本发明包括可通过体内抑制Rho激酶而治疗的疾病或损伤的治疗方法，其中，所述疾病可为，例如，至少一种选自下述的疾病高血压、心绞痛、脑血管收缩、哮喘、外周循环疾病、动脉硬化、癌症、发炎、免疫疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松症、视网膜病变、脑功能紊乱、早产、受精和受精卵的着床、以及消化道的感染，所述方法可包括对患者施用药物有效量的本发明的化合物或药物组合物。本发明包括治疗至少一种选自下述的疾病的方法高血压、心绞痛、脑血管收缩、哮喘和外周循环疾病，它们由Rho激酶引起，以及动脉硬化、癌症、发炎、免疫疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松症、视网膜病变、脑功能紊乱、早产、受精和受精卵的着床、以及消化道的感染，所述方法包括施用药物有效量的式(I)、(II)等的化合物、其几何异构体和/或其可药用的盐。本发明包括本发明的化合物用于生产药剂或药物的用途，所述药剂或药物用于治疗可通过抑制Rho激酶来治疗的疾病。本发明在一方面涉及药物组合物，其含有式(I)、(II)等的化合物、其几何异构体或其可药用的盐(例如，酸加成盐)作为活性成分。所述药物组合物可用作抗高血压剂，用作心绞痛的治疗剂，用作哮喘的治疗剂，用作改善外周循环的试剂等等。本发明的式(I)、(II)等的化合物、其几何异构体和可药用的盐可具有增加冠状血管和脑血流量的作用以及肾动脉和外周动脉血流量的作用。所述血流量增加作用可持续长时间，其范围从大约1分钟到长至大约1小时，或到长至大约6小时，或到长至大约12小时，或到长至大约24小时，或到长至大约48小时，或到长至大约1周，或更长，而且抗高血压作用可非常强以至于足够在延续作用期间或化合物的治疗有效性期间将患者的异常血流量状况改变为正常水平，任选地直到可将该化合物的后续剂量给予需要治疗的患者。因此，本发明的化合物可用作抗高血压剂并作为预防和治疗循环器官疾病的试剂，如治疗冠状动脉、脑动脉、肾动脉和外周动脉疾病的试剂。本发明的化合物可为用于预防和/或治疗疾病，如高血压、心绞痛、脑血管收缩、哮喘、外周循环疾病、早产、动脉硬化、癌症、发炎、免疫疾病、自身免疫性疾病、AIDS、受精和受精卵的着床、骨质疏松症、视网膜病变、脑功能紊乱、消化道的细菌感染等等的有效试剂。本发明在一个方面涉及提供可作为Rho激酶抑制剂的化合物。本发明的Rho激酶抑制剂化合物可显示抗高血压作用，抗心绞痛作用、脑血管收缩抑制作用，抗哮喘作用、外周循环改进作用、早产预防作用、抗动脉硬化作用、抗癌作用、抗炎作用、免疫抑制作用、自身免疫性疾病改善作用、抗AIDS作用、防止受精和受精卵的着床的作用、骨质疏松症治疗作用、视网膜病变治疗作用、脑功能改进作用、消化道细菌感染的预防作用。本发明的Rho激酶抑制剂化合物可用作药剂，具体作为高血压的治疗剂、心绞痛的治疗剂、脑血管收缩的抑制剂、哮喘的治疗剂、外周循环疾病的治疗剂、早产的预防药物、动脉硬化的治疗剂、抗癌药、抗炎剂、免疫抑制剂、自身免疫性疾病的治疗剂、抗AIDS药、骨质疏松症的治疗剂、视网膜病变的治疗剂、脑功能改进药、避孕药和消化道感染的预防药物。本发明的抑制Rho激酶的化合物可用作用于研究酶Rho和Rho激酶的试剂，并作为用于诊断疾病的诊断剂，其中Rho和/或Rho激酶的抑制或拮抗对于疾病的结果或症状具有干扰的作用。本发明包括含有本发明的化合物的药剂。本发明包含药剂，该药剂含有本发明的化合物，其可为，例如，用于治疗至少一种选自下述的病症或疾病的治疗剂脊髓损伤，中风，神经变性疾病，青光眼，高血压，心绞痛，脑血管异常，其中所述试剂可为脑血管收缩的抑制剂，哮喘，外周循环疾病，动脉硬化，癌症，其中所述试剂可为，例如，抗癌药，发炎，其中所述试剂可为，例如，抗炎剂，与组织或器官植入或移植相关的疾病或病症，其中所述试剂可为，例如，免疫抑制剂，自身免疫性疾病，AIDS，其中所述试剂可为抗AIDS或抗HIV(人类免疫缺陷)药，骨质疏松症，视网膜病变，脑功能异常，其中所述试剂可为，例如，脑功能改进药，早产，其中所述试剂可为早产的预防药物，避孕药，其中所述试剂可用于防止或逆转受精卵的着床，和用于治疗消化道感染的预防药物。本发明包括药物组合物，其含有治疗有效量的本发明的化合物和所需量的可药用添加剂。本发明包括含有本发明的化合物的试剂。本发明包括含有本发明的化合物的诊断剂。本发明包括药剂，其含有式(I)、(II)等的化合物、其几何异构体和/或其可药用的盐，该药剂可为至少一种选自下述的疾病的治疗剂高血压，心绞痛，脑血管收缩，哮喘和外周循环疾病，所述疾病与Rho激酶活性相关。本发明包括药剂，其含有式(I)、(II)等的化合物、其几何异构体，和/或其可药用的酸加成盐，该药剂可为，例如，至少一种选自下述的治疗剂动脉硬化的治疗剂、抗癌药、抗炎剂、免疫抑制剂、自身免疫性疾病的治疗剂、抗AIDS药、骨质疏松症的治疗剂、视网膜病变的治疗剂、脑功能改进药、早产的预防药物、避孕药和消化道感染的预防药物。本发明包括可通过体内抑制Rho激酶而治疗的疾病或损伤的治疗方法，其中，所述疾病可为，例如，至少一种选自下述的疾病高血压、心绞痛、脑血管收缩、哮喘、外周循环疾病、动脉硬化、癌症、发炎、免疫疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松症、视网膜病变、脑功能紊乱、早产、受精和受精卵的着床、以及消化道感染，所述方法可包括对患者施用药物有效量的本发明的化合物或药物组合物。本发明包括治疗至少一种选自下述的疾病的方法高血压、心绞痛、脑血管收缩、哮喘和外周循环疾病，它们由Rho激酶引起，以及动脉硬化、癌症、发炎、免疫疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松症、视网膜病变、脑功能紊乱、早产、受精和受精卵的着床、以及消化道的感染，所述方法包括施用药物有效量的式(I)、(II)等的化合物、其几何异构体和/或其可药用的盐。本发明包括本发明的化合物用于生产药剂或药物的用途，所述药剂或药物用于治疗可通过抑制Rho激酶来治疗的疾病。虽然本发明的组合物和方法将根据或针对CNS中的修复进行一般的描述，但本文描述的发明的组合物和方法可扩展用于许多其它疾病，其包括，但不限于，癌症、转移、高血压、心脏病、中风、糖尿病神经病变，和神经变性疾病，如中风、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。使用本发明的化合物包括其可药用盐进行的治疗，(例如Rho激酶抑制剂)可用于增强神经，如外周神经的轴突生长速率，并由此有效用于在手术后，例如在重新连接(reattaching)已切断的肢体或前列腺手术后修复损坏的外周神经。而且，使用本发明的化合物包括其合适的盐进行的治疗，由于其轴突生长促进作用可有效用于治疗各种外周神经病(如糖尿病神经病变)。本发明的化合物和组合物可用作Rho激酶抑制剂，并用于治疗哺乳动物中外伤性损坏的神经系统。本发明的组合物和方法也可应用于治疗由疾病状况和原因引起的疾病和细胞损伤，如在中风、多发性硬化症、HIV痴呆、帕金森病、阿尔茨海默氏病、外伤性脑损伤、朊病毒病或CNS环境中轴突损坏的CNS的其它疾病，并包括本文中所述的那些疾病状况。本发明的取代哌啶化合物为Rho激酶抑制剂并可透过细胞膜，其可用作疾病治疗中的药剂，其中Rho激酶活性的抑制是有用的。本发明的取代哌啶化合物为Rho激酶抑制剂并可透过细胞膜，其包含诊断有用的部分，如放射性核素、荧光发射生色团如红外或可见光荧光发射生色团，可用作诊断剂，例如用于检测在细胞中抑制Rho激酶活性的原因和/或作用，尤其是疾病过程可能涉及对rho激酶的抑制或细胞(如损坏的或患病的神经中邻近损伤位置的神经细胞)损伤修复可能需要对rho激酶的抑制的细胞中。本发明的化合物可影响平滑肌和内皮细胞，并可应用于多种治疗方面，如用在移植片固定膜(stent)上作为涂覆的移植片固定膜以防止再狭窄(restenosis)。在一个方面，本发明的化合物和组合物可用于在哺乳动物中修复神经系统的组分，如中枢神经系统(CNS)损伤位点或外周神经系统(PNS)损伤位点，使轴突再生和/或轴突萌发，使神经突生长和/或保护其免于神经变性和缺血性损伤。在另一个方面，本发明的化合物和组合物靶向包括Rho和Rho激酶的细胞内信号传导机制，用于促进轴突再生和轴突生长。在另一个方面，本发明的化合物和组合物可促进轴突在神经细胞中在CNS中的神经周围的抑制性底物上的生长，并可促进损伤的CNS中神经的修复。在另一个方面，本发明的化合物和组合物可刺激或促进损伤的、切断的、压碎的，或其它方式损坏的轴突(即神经损伤的位点)的再生，而且本发明可刺激或促进轴突跨过神经损伤的再生。本发明的Rho激酶抑制剂可具有治疗用途，用于治疗癌症和恶性转化的癌症和细胞的异常增殖。本发明的Rho激酶抑制剂可用于治疗高血压、哮喘、肺血管收缩、血管疾病、阴茎勃起功能障碍、青光眼、恶性细胞转化、前列腺癌转移、肝细胞癌和转移、纤维化或器官如肝和肾、心脏保护和异体移植物存活，和脑血管痉挛。本发明的化合物或Rho激酶抑制剂提供了相对于已知的Rho激酶抑制剂如Rho激酶抑制性的Y27632改进的替代物。当与Y27632比较时，本发明的化合物或抑制剂，可显示不同的且改进的激酶抑制曲线(profile)和/或也可促进更多的神经突在生长抑制底物上长出。本发明的化合物和组合物的优势在于抑制Rho激酶的活性。这些化合物和组合物可优于蛋白质和肽，如抑制Rho激酶活性的C3，而且其可产生体内免疫反应，因为所述取代哌啶可不产生不需要的免疫反应。本发明的化合物的又一个优势是可透过细胞。本发明的另一个优势在于本文公开的新型化合物和组合物当施用于损伤的哺乳动物中枢神经系统时，可促进神经细胞和神经结构的修复。本发明的化合物和组合物可促进神经突在生长抑制底物上的生长。虽然本发明的新型化合物和组合物可用于促进轴突再生和神经保护，但可以理解的是所述化合物和组合物可在如将在本文中提及的其它环境中使用，包括疾病如癌症的治疗。本发明的化合物和组合物可用于治疗和修复CNS和PNS中受伤的、损坏的，或患病的神经。在CNS的脑和脊髓中，本发明的化合物和组合物可用于治疗和修复选自下述的受伤的、损坏的，或患病的神经脑神经、颈脊神经、胸脊神经、腰脊神经、骶骨脊神经、尾骨脊神经、枕下神经、灰色交通支的神经、白色交通支的神经和其组合。本发明的化合物和组合物可用于治疗和修复受伤的、损坏的，或患病的神经中枢。本发明的化合物和组合物可用于治疗和修复受伤的、损坏的，或患病的脊髓神经纤维，其属于体神经系统、交感或内脏神经系统、相互连接这些系统的神经纤维，和其组合。本发明的化合物和组合物可用于治疗和修复受伤的、损坏的，或患病的神经细胞，其选自单极的神经细胞、Dogiel细胞和多极细胞。可将本发明的化合物和组合物直接施用于神经，例如通过在软脑脊膜覆盖物下给药，在硬脑脊膜鞘的覆盖物下给药，或通过直接给药于脑室中、脊椎管中，或脊髓中的脑脊液。将本发明的化合物和组合物给药至神经可通过施用于处于脑脊膜(包括硬脑脊膜组织、蛛网膜和软脑脊膜)下需要治疗的神经，。将本发明的化合物和组合物给药至神经可通过施用于软脑脊膜的血管部分来完成。本发明的化合物和组合物对于神经的给药可通过施用于处于硬膜外隙中需要治疗的神经。本发明的化合物和组合物可用于处理和治疗CNS的神经变性疾病，及与细胞死亡有关的疾病，以及与轴突损失有关的疾病和外伤。有代表性的CNS的疾病和外伤包括中风、人类免疫缺陷病毒(HIV)痴呆、朊病毒病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、外伤性脑损伤和青光眼，等等。本发明的化合物和组合物可用于刺激来自受伤的、损坏的、患病的或其它异常的神经元群体的轴突的生长。在本文中可以理解的是，例如本文提到的所述化合物式(即式(I)、(II)、(I’)等)每个都包括文中描述的每个和每个单独的化合物(包括其几何异构体)以及化合物的每个和每个可能的类或亚组或亚类；因此可理解的是，本文的定义相对于任何所述单独的化合物、类或亚类包括肯定的(positive)以及否定的(negative)或排除的(exclusionary)定义，即本文的定义包括任何及所有定义，所述定义可表达为肯定地包括具体的单独的化合物、类或子类和/或表达为排除具体的单独的化合物、类或亚类或其组合；例如式(例如(I)等)的排除式定义可理解如下“条件是当x是0时X是碳，而当x是1时X是硫”。图1是rho激酶抑制剂活性(ROCKII)(y轴)作为本发明的化合物BA-1049(化合物E-23a)的对照培育中的活性百分数相对于log10摩尔浓度(x轴)的曲线，所述数据用于计算791nM的IC50值。图2是化合物E-7a至E-25在10μM下对ROCKII活性的抑制率的图。重复进行实验。实验中ATP以100μM存在。图3是rho激酶抑制剂活性(ROCKI)(y轴)作为本发明的化合物BA-1049(化合物E-23a)的对照培育中的活性百分数相对于log10摩尔浓度(x轴)的IC50曲线，所述数据用于计算20.6微摩尔(μM)的IC50值。重复进行实验。实验中ATP以100μM存在。图4是Western印迹，其显示ROCKI和ROCKII在脊髓、肝、脑和视网膜中的表达模式。蛋白质提取自大鼠脊髓、肝、脑或视网膜；将20μg上样于7％SDS-PAGE上。使用对于ROCKI或ROCKII特异性的抗体(SantaCruzBiotechnologyInc.)通过Western印迹显示特异性的蛋白表达。结果显示ROCKIII在脊髓、脑和视网膜中表达。相比之下，ROCKI更多地在肝中表达。图5是柱状图，其显示化合物E-23a在10μM下对于不同激酶底物sSRC、GSK3B、JNKlα1、MAPK1、MAPK2、MSK1、PKA、PKCα、PRK2、ROCKI、ROCKII和Trkb测试的激酶选择性。E-23a抑制ROCKII为83％。E-23a对ROCKI的抑制率为31％。E-23a对MSK1的抑制率为43％。E-23a对PRK2的抑制率为52％。上述数值表达为每种激酶的抑制百分数。重复进行实验。实验中ATP以100μM存在。图6是柱状图，其显示用化合物E-7a至E-25在35μM的浓度下处理NG-108细胞的细胞培养物之后检测神经突长出的实验结果。具有神经突的细胞对于化合物E-7a至E-25在35μM的百分数。实验重复进行三次。将细胞(1×104个细胞/mL)在存在DMSO0.35％(对照)或溶于DMSO的测试化合物(35μM)的条件下温育4小时。具有神经突的细胞的百分数由具有比1细胞体直径更长的神经突的细胞的计数来测定。图7显示HEC-1B细胞减少的增殖，其用在存在不同浓度的E-23a(x轴)的条件下温育72小时后对照细胞的百分数(Y-轴)表示。硫酸镉水合物(cadmiumsulfatehydrate)(CAD)用作正对照物。处理之后，使用AlamarBlue实验测定增殖速率。图8显示E-23a相对于对照物对于降低肿瘤大小的生长速率的效果。施用本发明的化合物E-23a和施用对照载体对改变肿瘤大小的效果用各自初始肿瘤体积的百分数表示，所述的初始肿瘤体积是在治疗方案的一开始时测定的。图9显示相对的抗增殖效果，其用化合物E-23a和曲尼司特(tranilast)的对照的百分数表示，其为人内皮细胞浓度的函数。图10显示在单独的纤连蛋白(对照)上、在含10和50μM的E-23a纤连蛋白上铺平板之后，形成HUVEC管的显微照片。相对于对照物，管的形成在存在E-23a的条件下大量减少。图11显示在存在浓度增加的E-23a和用作阳性对照的曲尼司特的条件下对HUVEC细胞的管形成进行定量的柱状图。图12是柱状图，其显示在博伊登室(Boydenchamber)的底部小室中存在VEGF的条件下，E-23a和曲尼司特对于内皮细胞迁移的影响。实施例下述实施例阐述了本发明潜在应用的宽广范围，但并非意图限于本发明的范围。在不违背本发明的精神和范围的情况下，可在本发明范围内进行修改和变化。尽管描述了示例性的化合物、方法和材料，但是在试验本发明的实践中，可使用类似于或等同于在本发明中所述的那些方法和材料的任何方法和材料。除非另有指明，所有化学物质购自AldrichChemicalsInc.，并且直接使用而没有进一步纯化。将溶剂(N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、四氢呋喃(THF))经过溶剂分配系统的中性氧化铝柱过滤，从而对其脱水。在230-400目硅胶上进行柱色谱。在氘代氯仿(CDCl3)或甲醇(CD3OD)中，于BrukerARX400和AV400光谱仪上记录质子核磁共振(1HNMR)光谱。相对于残余溶剂信号的化学位移的单位为ppm(δ单位)。偶合常数(J)的单位为赫兹(Hz)。以下以非限制的方式阐述本发明化合物的制备，其中对下述结构的化合物的制备进行了概述。这些化合物编号为E-1、E-2等，其中E表示下述合成实施例中涉及的化合物。E-3R1＝H，R2＝CO2CH2PhE-4aR1＝C8H17，R2＝CO2CH2PhE-4bR1＝C3H7，R2＝CO2CH2PhE-4cR1＝CH3，R2＝CO2CH2PhE-5aR1＝C8H17，R2＝HE-5bR1＝C3H7，R2＝HE-5cR1＝CH3，R2＝HE-6aR1＝C8H17，R2＝CO2tBuE-6bR1＝C3H7，R2＝CO2tBuE-6cR1＝CH3，R2＝CO2tBuE-7aR1＝C8H17，R2＝HE-7bR1＝C3H7，R2＝HE-7cR1＝CH3，R2＝HE-8aR1＝C8H17，R2＝CO2tBuE-8bR1＝C3H7，R2＝CO2tBuE-9aR1＝C8H17，R2＝HE-9bR1＝C3H7，R2＝HE-10aR1＝C8H17，R2＝CO2tBuE-10bR1＝CH3，R2＝CO2tBuE-11aR1＝C8H17，R2＝HE-11bR1＝CH3，R2＝HE-14aR1＝OH，R2＝CH3，R3＝CH2PhE-14bR1＝OH，R2＝CH2CH＝CH2，R3＝CH2PhE-15aR1＝OMs，R2＝CH3，R3＝CH2PhE-15bR1＝OMS，R2＝CH2CH＝CH2，R3＝CH2PhE-16aR1＝N3，R2＝CH3，R3＝CH2PhE-16bR1＝N3，R2＝CH2CH＝CH2，R3＝CH2PhE-17aR1＝NH2，R2＝CH3，R3＝CH2PhE-17bR1＝NH2，R2＝CH2CH＝CH2，R3＝CH2PhE-18aR1＝CO2tBu，R2＝CH3，R3＝CO2CH2PhE-18bR1＝CO2tBu，R2＝CH2CH＝CH2，R3＝CO2CH2PhE-19aR1＝CO2tBu，R2＝CH3，R3＝HE-19bR1＝CO2tBu，R2＝C3H7，R3＝HE-20R1＝CO2tBu，R2＝C3H7E-21R1＝H，R2＝C3H7E-22aR1＝CO2tBu，R2＝CH3E-22bR1＝CO2tBu，R2＝C3H7E-23aR1＝H，R2＝CH3E-23bR1＝H，R2＝C3H7E-24R1＝CO2tBu，R2＝CH3E-25R1＝H，R2＝CH3实施例1N-苄氧基羰基-4-氧代哌啶(E-1)将4-氧代哌啶盐酸盐一水化物(1.0g，6.5mmol)的无水二氯甲烷(DCM，40mL)的搅拌溶液冷却至0℃，用二异丙基乙胺(3.40mL，19.5mmol)处理，搅拌5分钟，在20分钟内用氯甲酸苄基酯(1.54mL，10.7mmol)处理20分钟，加热至室温，并搅拌2小时。在DCM(25mL)和水(15mL)之间分配该混合物。分离各层，水相用DCM(2×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(1×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至残余物，使用梯度为20至40％EtOAc/己烷作为洗脱液，通过柱色谱纯化所述残余物。蒸发收集的级分，得到氨基甲酸酯E-1(1.20g，85％)，为透明油状物C13H15NO3(M+)的HRMS计算值233.1051，实测值233.1048；1HNMR(CDCl3)δ2.43(s，4H)3.78(d，4H，J＝5.96)，5.16(s，2H)，7.35(m，5H)。实施例2N-苄氧基羰基-4-[(N″-(叔丁氧基羰基)肼叉]哌啶(E-2).室温下，向N-苄氧基羰基-4-氧代哌啶(E-1，1.02g，4.65mmol)的无水甲苯(25mL)的搅拌溶液中加入肼基甲酸叔丁基酯(tert-butylcarbazate)(616mg，4.65mmol)。将该混合物搅拌5分钟，室温静置24小时，用Na2SO4(1g)处理，在室温下搅拌3小时，然后过滤。蒸发滤出物，定量得到油状物腙E-2，在下一步骤中直接使用该油状物，而没有进一步纯化C18H26N3O4[(MH)+]的HRMS计算值348.1923，实测值348.1935，1HNMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.35(m，2H)，2.51(m，2H)，3.62(m，4H)，5.13(s，2H)，7.33(m，5H)，7.77(brs，1H)。实施例3N-苄氧基羰基-4-[N″-(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶(E-3)在室温下，用氰基硼氢化钠(353mg，5.61mmol)处理N-苄氧基羰基-4-[(N″-(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶(E-2，1.56g，4.49mmol)的无水四氢呋喃(THF，7.5mL)的搅拌溶液，然后用溴甲酚绿(2mg)处理。在室温下，剧烈搅拌该混合物，用对甲苯磺酸(773mg，4.49mmol)的无水THF(8mL)溶液处理2小时，以维持绿色的混合物。将反应产物分配至EtOAc(25mL)和盐水(20mL)之间。分离各相，水相用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和的NaHCO3(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发得到残余物，将该残余物悬浮在二噁烷(10mL)中，用氢氧化钠水溶液(1N，3mL)缓慢处理，在室温下搅拌5分钟，并且分配至EtOAc(25mL)和水(5mL)之间。分离各相，水相用EtOAc(1×10mL)萃取。合并的有机相用盐水(1×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发得到残余物，使用梯度为30至45％的EtOAc/己烷作为洗脱液，通过柱色谱纯化所述残余物，得到肼E-3(931mg，61％)，为白色固体熔点122-124℃；C18H28N3O4[(MH)+]的HRMS计算值350.2079，实测值350.2079；1HNMR(CDCl3)δ1.29(m，2H)，1.45-1.51(m，10H)，1.79(m，2H)，2.94(m，3H)，4.06(s，2H)，5.11(s，2H)，6.14(s，1H)，7.34(m，5H)。实施例4N-苄氧基羰基-4-[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-辛基)肼基]哌啶(E-4a)N-苄氧基羰基-4-[N″-(叔丁氧基羰基)-肼基]哌啶(E-3，225mg，0.65mmol)在无水乙腈(4mL)中的搅拌溶液在室温下用辛醛(494uL，3.16mmol)处理，接着用氰基硼氢化钠(82mg，1.4mmol)处理，在室温下搅拌15分钟，用乙酸处理到pH为约6(约30μL/100mg的E-3，68μL)，搅拌5小时。在反应过程中，将少量等分乙酸(5μL/100mg的E-3，13uL)加入，以便保持反应pH为约6。在水(4mL)和EtOAc(20mL)之间分离反应物。分离各相，水相用EtOAc(2×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相(1×15mL)，用Na2SO4干燥，蒸发得到残余物，使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液柱色谱纯化，得到相应的肼E-4a(210mg，70％)，为无色油状物HRMS计算值C26H44N3O4[(MH)+]462.3318，实测值462.3316；1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝5.88)，1.25(s，11H)，1.43-1.52(m，13H)，1.80(m，2H)，2.67(m，2H)，2.81(m，2H)，4.16(brs，2H)，5.11(s，2H)，5.32(s，1H)，7.34(m，5H).实施例5N-苄氧基羰基-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-丙基)]肼基}哌啶(E-4b)按照上述过程使用丙醛(684uL，9.48mmol)N-苄氧基羰基-4-[N”-(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶(E-3，680mg，1.95mmol)反应得到465mg(66％)相应肼E-4b，为油状物C21H33N3O4(M+)的HRMS计算值392.2549，实测值392.2547；1HNMR(CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.6)，1.42(m，13H)，1.79(m，2H)，2.64(m，2H)，2.81(m，3H)，4.15(m，2H)，5.10(s，2H)，5.33(brs，1H)，7.31(m，5H).实施例6N-苄氧基羰基-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-甲基)]肼基}哌啶(E-4c)按照上述过程使用甲醛(889uL，11.0mmol)，N-苄氧基羰基-4-[N”-(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶(E-3,800mg，2.29mmol)反应得到589mg(71％)相应肼E-4c，为油状物C19H29N3O4(M+)的HRMS计算值363.2158，实测值363.2162；1HNMR(CDCl3)δ1.23(m，11H)，1.79(m，2H)，2.58(s，3H)，2.70(m，1H)2.84(m，2H)，4.10(m，2H)，5.09(s，2H)，5.56(brs，1H)，7.32(m，5H).实施例74-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-辛基)]肼基}哌啶(E-5a).N-苄氧基羰基-4-{[N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(1’-辛基)]肼基}哌啶(E-4a，200mg，0.430mmol)的甲醇(15mL)搅拌溶液在室温下用碳负载的钯(10％wt，24mg)处理和在H2(1大气压)气氛中搅拌12小时。在Celite上过滤并蒸发滤液至干燥，得到E-5a(125mg，89％)，无需将其进一步纯化而在下一步直接使用C18H37N3O2(M+)的HRMS计算值328.2964，实测值328.2962；1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝6.28)，1.26(m，12H)，1.43(s，12H)，1.84(d，2H，J＝11.36)，2.64(m，5H)，3.16(d，2H，J＝12.16)，5.29(s，1H).实施例84-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-丙基)]肼基}哌啶(E-5b)按照上述合成E-5a的过程，N-苄氧基羰基-4-{N”-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-丙基)]肼基}哌啶(E-4b，180mg，0.470mmol)氢化，得到103mg(83％)肼E-5b，为油状物C13H27N3O2(M+)的HRMS计算值257.2089，实测值257.2094；1HNMR(CDCl3)δ0.84(m，3H)，1.35(m，11H)，1.88(m，2H)，2.01(m，2H)，2.64(m，2H)，2.98(m，3H)，3.43(m，2H)，5.95(brs，1H)，9.06(brs，1H).实施例94-{[N”-(叔丁氧基羰基)-N’-(甲基)]肼基}哌啶(E-5c)按照上述合成E-5a的过程，N-苄氧基羰基-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N’-(1’-甲基)]肼基}哌啶(E-4c，140mg，0.390mmol)氢化得到76mg(86％)肼E-5c，为油状物m/z(FAB)230.2[(MH)+]；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.91(m，2H)，2.09(m，2H)，2.62(s，3H)，2.94(m，1H)，3.04(m，2H)，3.46(m，2H)，6.24(brs，1H)，9.07(brs，1H).实施例10N-(5-异喹啉磺酰基)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-辛基)]肼基}哌啶(E-6a)4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N’-(1′-辛基)]肼基}哌啶(E-5a，50mg，0.15mmol)的3mL无水DCM的搅拌溶液在室温下用三乙胺(63uL，0.45mmol)和5-异喹啉磺酰氯(82mg，0.3mmol)处理。搅拌反应物18小时，用DCM(5mL)稀释并用饱和NaHCO3(1×2mL)水溶液、水(1×5mL)和盐水(1×2mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，并蒸发得到残余物，将其使用2％MeOH的DCM溶液作为洗脱液进行柱色谱纯化，得到32mg(40％)化合物E-6a，为油状物C26H42O4N4S(M+)的HRMS计算值519.2998，实测值519.2997；1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝6.68)，1.23(m，10H)，1.41-1.53(m，11H)，1.58(m，2H)，1.87(d，2H，J＝11.12)，2.67(m，5H)，3.84(d，2H，J＝1.56)，5.27(brs，1H)，7.77(t，1H，J＝7.8)，8.27(d，1H，J＝8.16)，8.43(d，1H，J＝7.24)，8.69(m，2H)，9.42(brs，1H).实施例11N-(5-异喹啉磺酰基)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-丙基)]肼基}哌啶(E-6b)按照上述合成E-6a的过程，4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1’-丙基)]肼基}哌啶(E-5b，60mg，0.23mmol)反应得到44mg(42％)化合物E-6b，为油状物1HNMR(CDCl3)δ0.83(t，3H，J＝7.28)，1.41(m，14H)，1.83(d，2H，J＝12.6)，2.58(m，5H)3.85(d，2H，J＝11.4)，7.85(t，1H，J＝8.16)，8.43(t，2H，J＝7.28)，8.60(d，2H，J＝6.48)，9.39(s，1H).实施例12N-(5-异喹啉磺酰基)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-甲基)]肼基}哌啶(E-6c)按照上述合成E-6a的过程，4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N’-(1’-甲基)]肼基}哌啶(E-5c，50mg，0.20mmol)反应得到35mg(38％)化合物E-6c，为油状物C20H29O4N4S[(MH)+]的HRMS计算值421.1909，实测值419.1904；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)，1.53(m，2H)，1.86(d，2H，J＝11.2)，2.54(m，4H)，2.68(m，2H)，3.76(m，2H)，5.46(brs，1H)，7.70(t，1H，J＝7.64)，8.21(d，1H，J＝8.12)，8.36(d，1H，J＝7.36)，8.50(m，1H)，8.83(brs，1H)，9.36(brs，1H).实施例13N-(5-异喹啉磺酰基)-4-[N′-(1′-辛基)肼基]哌啶二盐酸盐(E-7；BA-1041)N-(5-异喹啉磺酰基)-4-{[N”-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-辛基)]肼基}哌啶(E-6a，30mg，0.06mmol)的甲醇(1.5mL)溶液冷却到0℃，然后用HCl的MeOH(5.6M，3mL)溶液逐滴处理。将混合物温热到室温，搅拌4小时和蒸发至干燥，得到23mg(90％)相应盐酸盐E-7am/z(FAB)419.4[(MH)+]；1HNMR(CD3OD)δ0.90(t，3H，J＝6.84)，1.35(m，12H)，1.84(m，4H)，2.11(d，2H，J＝9.96)，2.82(q，2H，J＝6.24)，3.13(m，2H)，4.08(q，2H，J＝3.48)，8.22(t，1H，J＝7.64)，8.84(m，3H)，9.20(d，1H，J＝6.6)，10.01(s，1H).实施例14N-(5-异喹啉磺酰基)-4-[N′-(1′-丙基)肼基]哌啶二盐酸盐(E-7b；BA-1042)按照上述合成E-7a的过程，N-(5-异喹啉磺酰基)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N’-(1’-丙基]肼基}哌啶(E-6b，14mg，0.030mmol)脱保护得到10mg(86％)化合物E-7b，为油状物m/z(FAB)349.2[(MH)+]；1HNMR(CD3OD)δ0.97(t，3H，J＝6.4)，1.63-1.89(m，4H)，2.07(m，2H)，2.77(t，2H，J＝11)，3.14(m，2H)，3.31(s，3H)，4.08(d，2H，J＝11.92)，8.18(t，1H，J＝7.88)，8.79(m，3H)，9.13(d，1H，J＝7.12)，9.93(s，1H).实施例15N-(5-异喹啉磺酰基)-4-[N′-(1′-甲基)肼基哌啶二盐酸盐(E-7c；BA-1043)按照上述合成E-7a的过程，N-(5-异喹啉磺酰基)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-甲基]肼基}哌啶(E-6c，23mg，0.050mmol)脱保护得到15mg(86％)盐酸盐E-7c，为黄色固体m/z(FAB)321.2[(MH)+]；1HNMR(CD3OD)δ1.75(m，2H)，2.11(m，2H)，2.76(t，2H，J＝10.6)，2.87(s，3H)，4.06(d，2H，J＝11.04)，8.20(t，1H，J＝7.92)，8.82(m，3H)，9.17(d，1H，J＝6.88)，9.98(s，1H).实施例16N-(4-吡啶羰基)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N’-(1′-辛基)]肼基}哌啶(E-8a)向4-[N″-(叔丁氧基羰基)-N’-(1’-辛基)肼基]哌啶(E-5a，23mg，0.07mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)的搅拌溶液中，室温下加入DIEA(74uL，0.42mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐(TBTU，91mg，0.28mmol)，接着加入异烟酸(35mg，0.28mmol)。混合物搅拌过夜。减压除去挥发物，在EtOAc(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)之间分配残余物，剧烈搅拌2分钟。分离两相，用水(3×5mL)和盐水(3mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发得到残余物，使用1％甲醇的CHCl3溶液进行柱色谱纯化得到相应的酰胺E-8a，为油状物m/z(MAB)432.4(M+)；1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7)，1.26(m，11H)，1.54(m，11H)，1.59(m，1H)，1.78(d，1H，J＝11)，1.95(d，1H，J＝10.6)，2.71(m，2H)，3.05(m，3H)，3.64(d，1H，J＝13.4)，4.56(d，1H，J＝11.2)，5.28(s，1H)，7.28(d，2H，J＝5.76)，8.69(m，2H).实施例17N-(4-吡啶羰基)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-丙基)]肼基}哌啶(E-8b)按照上述合成E-8a的过程，4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-丙基)]肼基}哌啶(E-5b，46mg，0.18mmol)反应得到25mg(46％)酰胺E-8b，为黄色油状物m/z(MAB)362.2(M+)；1HNMR(CDCl3)δ0.91(t，3H，J＝7.28)，1.44(m，13H)，1.82(m，1H)，1.97(m，1H)，2.71(m，2H)，3.01(m，3H)，3.64(d，1H，J＝13.5)，4.56(d，1H，J＝12.2)，5.33(brs，1H)，7.28(d，2H，J＝5.28)，8.68(m，2H).实施例18N-(4-吡啶羰基)-4-[N′-(1′-辛基)肼基]哌啶二盐酸盐(E-9a；BA-1044)将N-(4-吡啶)-4-{[N”-(叔丁氧基羰基)-N’-(1’-辛基)]肼基}哌啶(E-8a，12mg，0.03mmol)的甲醇(500uL)搅拌溶液冷却到0℃，用HCl的MeOH(5.6M，1.5mL)溶液逐滴处理，温热到室温并搅拌4小时，蒸发至干燥得到8mg(89％)盐酸盐E-9a，为黄色固体C19H32ON4(M+)的HRMS计算值332.2562，实测值332.2564；1HNMR(CD3OD)δ0.91(t，3H，J＝6.96)，1.18(m，13H)，1.85(m，3H)，2.02(m，1H)，2.18(m，1H)，3.01(t，1H，J＝12.7)，3.28(m，2H)，3.66(d，1H，J＝7)，4.78(d，1H，J＝12.1)，8.19(d，2H，J＝5.48)，9.01(d，2H，J＝5.36).实施例19N-(4-吡啶羰基)-4-[N′-(1′-丙基)肼基]哌啶二盐酸盐(E-9b；BA-1045)按照上述合成E-9a的过程，N-(4-吡啶)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′)-(1’-丙基)]肼基}哌啶(E-8b，24mg，0.070mmol)反应得到15mg(88％)盐酸盐E-9b，为黄色固体C14H22ON4(M+)的HRMS计算值262.1794，实测值262.1803；1HNMR(CD3OD)δ1.02(t，3H，J＝7.4)，1.82(m，3H)，2.02(m，1H)，2.20(m，1H)，3.01(t，1H，J＝12.7)，3.16(m，2H)，3.31(q，2H，J＝11.6)，3.58(m，1H)，3.67(d，1H，J＝13.8)，4.77(d，1H，J＝13.4)，8.19(d，2H，J＝6.24)，9.01(d，2H，J＝6.16).实施例20N-(3-吡啶羰基)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-辛基)]肼基}哌啶(E-10a)向4-{[N”-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-辛基)]肼基}哌啶(E-5a，60mg，0.18mmol)的二甲基甲酰胺(9mL)的搅拌溶液中在室温下加入DIEA(160uL，0.900mmol)和TBTU(176mg，0.540mmol)，接着加入烟酸(67mg，0.54mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物并且在EtOAc(20mL)和氢氧化钠水溶液1N(4mL)之间分配残余物，剧烈搅拌2分钟。分离两相，用水(3×10mL)和盐水(6mL)洗涤有机相，在Na2SO4上干燥和蒸发得到残余物，通过使用梯度为1-3％甲醇的CHCl3溶液的洗脱液进行柱色谱纯化，得到45mg(56％)酰胺E-10a，为油状物C20H40O3N4(M+)的HRMS计算值432.3101，实测值432.3109；1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝6.96)，1.25(m，9H)，1.43(m，14H)，1.85(m，2H)，2.70(m，2H)，3.07(m，3H)，3.74(m，1H)，4.56(m，1H)，5.35(brs，1H)，7.37(m，1H)，7.75(d，1H，J＝7.68)，8.65(brs，2H).实施例21N-(3-吡啶羰基)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N′-(1′-甲基)]肼基}哌啶(E-10b)按照上述合成E-10a的过程，4-{[N”-(叔丁氧基羰基)-N’-(1’-甲基)]肼基}哌啶(E-5c，52mg，0.23mmol)反应得到25mg(34％)酰胺E-10b，为油状物C17H26O3N4(M)+的HRMS计算值334.2005，实测值334.2007；1HNMR(CDCl3)δ1.43(m，12H)，1.59(m，1H)，1.83(m，1H)，1.95(m，1H)，2.63(s，3H)，2.83(m，1H)，3.07(m，1H)，3.73(m，1H)，4.52(m，1H)，7.36(m，1H)，7.74(d，1H，J＝7.8)，8.65(brs，2H).实施例22N-(3-吡啶羰基)-4-[N′-(1′-辛基)肼基]哌啶二盐酸盐(E-11a；BA-1046)将N-(3-吡啶)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N’-(1’-辛基)]肼基}哌啶(E-10a，45mg，0.10mmol)的甲醇(1mL)搅拌溶液冷却到0℃，然后用HCl的MeOH(5.6M，2mL)溶液逐滴处理。将混合物温热到室温，搅拌4小时和蒸发至干燥，得到30mg(86％)盐酸盐E-11a，为黄色固体m/z(FAB)333.3[(MH)+]；1HNMR(CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝6.92)，1.34(m，11H)，1.77(m，4H)，2.05(m，2H)，2.99(m，1H)，3.17(m，2H)，3.47(m，1H)，3.79(m，1H)，4.76(m，1H)，8.17(m，1H)，8.71(d，1H，J＝7.68)，8.96(d，1H，J＝5.16)，9.07(s，1H).实施例23N-(3-吡啶羰基)-4-[N′-(1′-甲基)肼基]哌啶二盐酸盐(E-11b；BA-1047)按照上述合成E-11a的过程，N-(3-吡啶)-4-{[N″-(叔丁氧基羰基)-N’-(1’-甲基)]肼基}哌啶(E-10b，18mg，0.05mmol)脱保护得到10mg(83％)盐酸盐E-11b，为棕色固体m/z(FAB)235.3[(MH)+]；1HNMR(CDCl3)δ1.81(m，2H)，2.06(m，1H)，2.21(m，1H)，2.94(s，3H)，3.03(m，1H)，3.43(m，2H)，3.80(m，1H)，4.76(m，1H)，8.21(m，1H)，8.75(d，1H，J＝7.24)，8.98(m，1H)，9.11(brs，1H).实施例24N-苄氧基羰基-4-(羟基甲基)哌啶(E-12)将4-羟基甲基哌啶(2.0g，17.4mmol)的无水二氯甲烷(DCM，100mL)搅拌溶液冷却到0℃，用三乙胺(4.8mL，34.8mmol)处理，接着用氯甲酸苄基酯(3.7mL，34.8mmol)处理，使之温热至室温，并搅拌2小时。混合物在DCM(50mL)和水(30mL)之间分配。分离两层，并用DCM(2×50mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相(1×30mL)，在Na2SO4上干燥并蒸发得到残余物，将其通过使用梯度70-100％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱纯化，得到3.85g(89％)E-12，为无色油1HNMR(CDCl3)δ1.17(m，2H)，1.72(m，3H)，2.15(brs，1H)，2.78(t，2H，J＝12.24)，3.47(d，2H，J＝6.04)，4.20(d，2H，J＝11.68)，5.12(s，2H)，7.33(m，5H).实施例25N-苄氧基羰基-4-(甲酰基)-哌啶(E-13)N-(苄氧基羰基)-4-羟基甲基)-哌啶(E-12，2g，8mmol)和CeliteTM(4g)的无水DCM(120mL)搅拌悬浮液在室温下用氯代铬酸吡啶鎓(3.5g，16.0mmol)处理，搅拌3小时，和用CeliteTM过滤。蒸发滤液得到黑色残余物，将其通过使用梯度25-50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱纯化得到1.5g(75％)醛E-13，为无色油状物，其在下一步骤中直接使用1HNMR(CDCl3)δ1.43(dd，2H，J＝10)，1.78(m，2H)，2.31(m，1H)，2.91(t，2H，J＝10.6)，3.96(m，2H)，5.05(s，2H)，7.24(m，5H)，9.52(s，1H).实施例26(R，S)-N-苄氧基羰基-4-[1′-(羟基)乙基]哌啶(E-14a)N-(苄氧基羰基)-4-(甲酰基)-哌啶(E-13，1g，4mmol)的二乙醚(Et2O，40mL)溶液冷却到-78℃，用溴化甲基镁的Et2O(3M，3.2mL，9.6mmol)溶液处理20分钟，在-78℃搅拌2小时和在Et2O(100mL)和NH4Cl饱和溶液(15mL)之间分配。分离两相，用Et2O(2×20mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相(1×30mL)，在Na2SO4上干燥并蒸发得到残余物，将其通过使用梯度35-50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱纯化，得到715mg(67％)醇E-13，为油状物C15H21O3N(M+)的HRMS计算值263.1521，实测值263.1526；1HNMR(CDCl3)δ1.18(d，3H，J＝6.32)，1.25(m，2H)，1.44(m，1H)，1.63(d，1H，J＝12.6)，1.85(d，1H，J＝13)，2.75(t，2H，J＝12.4)，3.59(m，1H)，4.25(d，2H，J＝10.1)，5.13(s，2H)，7.33(m，5H).实施例27(R，S)-N-苄氧基羰基-4-[1′-(羟基)丁-3’-烯基]哌啶(E-14b)将N-(苄氧基羰基)-4-(甲酰基)-哌啶(E-13，1.5g，6.3mmol)的Et2O(60mL)溶液冷却至-78℃，用溴化烯丙基镁的Et2O(1M，12.5mL，12.5mmol)溶液处理20分钟，搅拌2小时和在Et2O(100mL)和NH4Cl饱和溶液(15mL)之间分配。分离两相，水相用Et2O(2×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相(1×30mL)，在Na2SO4上干燥，蒸发得到残余物，将其通过使用梯度25-45％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱纯化得到1.25g(71％)醇E-14b，为黄色油状物C17H23O3N(M+)的HRMS计算值289.1677，实测值289.1676；1HNMR(CDCl3)δ1.22(m，2H)，1.55(m，2H)，1.79(d，1H，J＝12.7)，2.06(m，1H)，2.28(m，1H)，2.64(m，3H)，3.36(m，1H)，4.19(m，2H)，5.07(m，4H)，5.82(tt，1H，J＝6.32)，7.30(m，5H).实施例28(R，S)-N-苄氧基羰基-4-[1′-甲磺酰氧基)乙基]哌啶(15a)将(R，S)-N-苄氧基羰基-4-[1’-(羟基)乙基]哌啶(E-14a，700mg，2.66mmol)的DCM(100mL)溶液冷却到0℃，用甲磺酰氯(412uL，5.32mmol)和三乙胺(1.1mL，7.98mmol)处理，搅拌1小、时，温热到室温并搅拌2小时。用DCM(100mL)洗涤反应混合物并用1MNaH2PO4(2×50mL)和盐水(1×25mL)洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，蒸发得到残余物，将其使用40％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱纯化得到747mg(82％)甲磺酸酯E-15a，为油状物C16H23O5NS(M)+的HRMS计算值341.1297，实测值341.1302；1HNMR(CDCl3)δ1.27(m，2H)，1.39((d，3H，J＝3.28)，1.73(m，3H)，2.74(m，2H)，2.98(s，3H)，4.24(m，2H)，4.61(m，1H)，5.11(s，2H)，7.33(m，5H).实施例29(R，S)-N-苄氧基羰基-4-[1′-(甲磺酰氧基)丁-3′-烯基]哌啶(E-15b)按照上述合成E-15a的过程，(R，S)-N-苄氧基羰基-4-[1′-(羟基)丁-3′-烯基]-哌啶(E-14b，1.0g，3.5mmol)转化为997mg(79％)相应甲磺酸酯E-15b，为油状物1HNMR(CDCl3)δ1.23(m，2H)，1.64(m，1H)，1.76(m，2H)，2.45(m，2H)，2.69(m，2H)，2.95(s，3H)，4.21(m，2H)，4.54(d，1H，J＝5.24)，5.12(m，4H)，5.78(tt，1H，J＝9.84)，7.28(m，5H).实施例30(R，S)-N-苄氧基羰基-4-(1′-叠氮基-乙基)哌啶(E-16a)(R，S)-N-苄氧基羰基-4-[1’-甲磺酰氧基)乙基]哌啶(E-15a，740mg，2.17mmol)的DMF(50mL)搅拌溶液用叠氮化钠(417mg，6.51mmol)处理，加热到80℃和搅拌过夜。减压除去挥发物，将残余物悬浮在Et2O中，用水(2×50mL)和盐水(1×25mL)洗涤。在Na2SO4干燥有机相并蒸发得到350mg(56％)叠氮化物E-16a，为油状物。该叠氮化合物的纯度足以直接在下一步使用而无需进一步纯化C15H20O2N4(M+)的HRMS计算值288.1586，实测值288.15881HNMR(CDCl3)δ1.24(m，5H)，1.45(m，1H)，1.61(m，1H)，1.78(d，1H，J＝12.9)，2.72(m，2H)，3.28(m，1H)，4.24(m，2H)，5.12(s，2H)，7.35(m，5H).实施例31(R，S)-N-苄氧基羰基-4-(1′-叠氮基-丁-3′-烯基)哌啶(E-16b)按照上述合成E-16a的过程，(R，S)-N-苄氧基羰基-4-[1′-(甲磺酰氧基)丁-3′-烯基]哌啶(E-15b，990mg，2.70mmol)转化为655mg(77％)叠氮化物E-16b，为油状物C17H23O2N4[(MH)+]的HRMS计算值315.1821，实测值315.1816；1HNMR(CDCl3)δ1.22(m，2H)，1.53(m，2H)，1.70(d，1H，J＝17.3)，2.26(m，2H)，2.66(m，2H)，3.12(m，1H)，4.19(m，2H)，5，12(m，4H)，5.75(m，1H)，7.29(m，5H).实施例32(R，S)-N-苄氧基羰基-4-(乙-1′-氨基)哌啶(E-17a)(R，S)-N-苄氧基羰基-4-(1’-叠氮基-乙基)哌啶(E-16a，350mg，1.21mmol)的THF(25mL)溶液在室温下用三苯基膦(639mg，2.43mmol)和水(217uL，12.1mmol)处理，在45℃加热过夜，用Et2O(100mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和蒸发得到270mg(85％)胺E-17a，为油状物。该胺的纯度足以在下一步直接使用而无需进一步纯化1HNMR(CDCl3)δ1.05(d，3H，J＝8.6)，1.25(m，3H)，1.48-1.71(m，4H)，2.71(m，3H)，4.21(brs，2H)，5.13(s，2H)，7.46(m，5H).实施例33(R，S)-N-苄氧基羰基-4-(丁-3′-烯-1′-胺)哌啶(E-17b)按照上述合成E-17a的过程，(R，S)-N-苄氧基羰基-4-(1′-叠氮基丁-3′-烯基)哌啶(E-16b，650mg，2.07mmol)转化为488mg(82％)胺E-17b，为油状物1HNMR(CDCl3)δ1.24(m，2H)，1.67(m，3H)，1.98(m，2H)，2.26(m，1H)，3.73(m，3H)，3.73(t，1H，J＝6.16)，4.25(brs，2H)，5.14(m，4H)，5.78(m，1H)，7.31(m，5H).实施例34(R，S)-N-(苄氧基羰基)-4-[N′-(叔丁氧基羰基)-乙-1′-氨基]哌啶(E-18a)(R，S)-N-苄氧基羰基-4-(乙-1’-氨基)哌啶(E-17a，300mg，1.14mmol)在二甲氧基乙烷和水(1∶1v∶v，30mL)混合物中的搅拌溶液在室温下用碳酸钠(127mg，1.19mmol)和碳酸氢钠(100mg，1.19mg)处理，接着用二叔丁基二碳酸酯(285mg，1.3mmol)处理。在室温下搅拌混合物过夜，在NH4Cl饱和溶液(10mL)和EtOAc(30mL)之间分配。分离两相，水相用EtOAc(2×.25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相(1×15mL)，在Na2SO4干燥并蒸发得到残余物，将其通过使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱纯化，得到212mg(51％)氨基甲酸酯E-18a，为油状物C20H30O4N2(M+)的HRMS计算值362.2205，实测值263.2205；1HNMR(CDCl3)δ1.07(d，3H，J＝9.04)，1.20(m，1H)，1.43(m，10H)，1.66(m，2H)，2.69(m，2H)，3.48(m，2H)，4.28(m，2H)，4.36(m，1H)，5.11(s，2H)，7.35(m，5H).实施例35(R，S)-N-苄氧基羰基-4-[N′-叔丁氧基羰基)-丁-3′-烯-1′-氨基]哌啶(E-18b)按照上述合成E-18a的过程，(R，S)-N-苄氧基羰基-4-(丁-3′-烯-1′-氨基)哌啶(580mg，2.01mmol)反应得到476mg(61％)氨基甲酸酯E-18b，为油状物C22H32O4N2(M4)的HRMS计算值388.2362，实测值388.2364；1HNMR(CDCl3)δ1.24(m，2H)，1.42(s，9H)，1.55(m，1H)，1.67(m，2H)，2.08(m，1H)，2.25(m，1H)，2.72(m，2H)，3.56(m，1H)，4.22(m，2H)，4.37(m，1H)，5.12(m，4H)，5.75(m，1H)，7.31(m，5H).实施例36(R，S)-4-[N′-叔丁氧基羰基)乙-1′-氨基]哌啶(E-19a)(R，S)-N-(苄氧基羰基)-4-[N’-(叔丁氧基羰基)-乙-1′-氨基]哌啶(E-18a，65mg，0.17mmol)的甲醇(5mL)搅拌溶液在室温下用碳负载的钯(10％wt，7mg)处理并在H2(1大气压)下搅拌12小时。在Celite过滤反应物并蒸发滤液至干燥得到E-19a(37mg，95％)，无需将其进一步纯化而在下一步直接使用C12H24O2N2(M+)的HRMS计算值228.1838，实测值228.1839；1HNMR(CDCl3)δ1.08(d，3H，J＝3.88)，1.39(s，9H)，1.65(m，2H)，1.80(m，2H)，2.81(m，3H)，3.48(m，2H)，3.58(m，1H)，4.47(brs，1H)，9.22(brs，1H).实施例37(R，S)-4-[N’-(叔丁氧基羰基)丁-1′-氨基]哌啶(E-19b)按照上述合成E-19a的过程，(R，S)-N-苄氧基羰基-4-[N′-叔丁氧基羰基)-丁-3′-烯-1′-氨基]哌啶(E-18b，120mg，0.31mmol)转化为77mg(97％)E-19b，为油状物C14H28O2N2(M+)的HRMS计算值256.2151，实测值256.2163；1HNMR(CDCl3)δ0.86(t，3H，J＝6.64)，1.24(m，3H)，1.38(m，10H)，1.68(m，3H)，1.82(m，2H)，2.80(m，2H)，3.47(m，3H)，4.38(d，1H，J＝8.88)，9.14(brs，1H).实施例38(R，S)-N′-(3″-吡啶羰基)-4-[N′-(叔丁氧基羰基)-丁-1′-氨基]哌啶(E-20)(R，S)-4-[N′-(叔丁氧基羰基)丁-1′-氨基]哌啶(E-19b，40mg，0.16mmol的二甲基甲酰胺(5mL)搅拌溶液用DIEA(140uL，0.80mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐(TBTU，156mg，0.48mmol)，接着用烟酸(60mg，0.48mmol)处理，在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，强烈搅拌2分钟，使残余物分配在EtOAc(15mL)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)之间。分离两相，有机相用水(3×10mL)和盐水(6mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并蒸发得到残余物，将其通过使用梯度2-5％甲醇的CHCl3溶液的柱色谱纯化，得到31mg(55％)酰胺E-20，为油状物C20H31O3N3(M+)的HRMS计算值361.2365，实测值361.2357；1HNMR(CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝6.92)，1.30(m，4H)，1.42(m，11H)，1.64(m，2H)，1.73(m，1H)，2.73(m，1H)，3.01(m，1H)，3.51(m，1H)，3.73(m，1H)，4.30(d，1H，J＝9.56)，4.76(m，1H)，7.35(m，1H)，7.73(d，1H，J＝7.48)，8.65(s，2H).实施例39(R，S)-N-(3″-吡啶羰基)-4-[丁-1′-氨基]哌啶二盐酸盐(E-21；BA-1048)(R，S)-N-(3″-吡啶羰基)-4-[N’-(叔丁氧基羰基)-丁-1′-氨基]哌啶(E-20，25mg，0.07mmol)的甲醇(500uL)搅拌溶液冷却到0℃，用HCl的MeOH(5.6M，1.5mL)溶液逐滴处理，温热到室温，搅拌4小时和蒸发至干燥，得到15mg(83％)盐酸盐E-21，为白色固体m/z(FAB)262.2[(MH)+]；1HNMR(CD3OD)δ0.96(t，3H，J＝7.12)，1.36-1.68(m，8H)，1.85(m，1H)，1.99(m，1H)，2.99(t，1H，J＝11.9)，3.17(m，1H)，3.69(m，1H)，4.69(d，1H，J＝12.1)，8.19(t，1H，J＝7.56)，8.72(d，1H，J＝7.72)，8.95(d，1H，J＝5.4)，9.06(s，1H).实施例40(R，S)-N-(5″-异喹啉磺酰基)-4-[N’-(叔丁氧基羰基)乙-1′-氨基]哌啶(E-22a)(R，S)-4-[N′-(叔丁氧基羰基)-乙-1’-氨基]哌啶(E-19a，25mg，0.11mmol)的2mL无水DCM搅拌溶液在室温下用三乙基胺(46uL，0.33mmol)和5-异喹啉磺酰氯(60mg，0.22mmol)处理。搅拌反应物18小时，用DCM(5mL)稀释，用饱和NaHCO3(1×2mL)水溶液、水(1×5mL)和盐水(1×2mL)洗涤。在Na2SO4上干燥并蒸发得到残余物，将其使用2％MeOH的DCM溶液作为洗脱液的柱色谱纯化，得到19mg(48％)E-22a，为油状物1HMR(CDCl3)δ1.02(d，3H，J＝9.12)，1.26(m，3H)，1.40(s，9H)，1.71(m，2H)，2.46(t，2H，J＝11.3)，3.37(m，1H)，3.90(d，2H，J＝12.0)，4.28(d，1H，J＝7.68)，7.72(t，1H，J＝7.6)，8.22(d，1H，J＝8.2)，8.38(d，1H，J＝7.24)，8.53(d，1H，J＝5.6)，8.67(d，1H，J＝5.72)，9.36(brs，1H).实施例41(R，S)-N-(5″-异喹啉磺酰基)-4-[N′-(叔丁氧基羰基)-丁-1′-氨基]哌啶(E-22b)按照上述合成E-22a所述的过程，将(R，S)-4-[N′-(叔丁氧基羰基)-丁-1′-氨基]哌啶(E-37，45mg，0.17mmol)转化为29mg(37％)E-22b，为油状物C23H34O4N3S[(MH)+]的HRMS计算值448.2270，实测值448.2262；1HNMR(CDCl3)δ0.85(t，3H，J＝6.65)，1.31(m，6H)，1.39(m，10H)，1.67(m，2H)，2.45(t，2H，J＝11.3)，3.41(m，1H)，3.90(d，2H，J＝11.4)，4.24(d，1H，J＝9.41)，7.71(t，1H，J＝7.56)，8.21(d，1H，J＝8.16)，8.36(d，1H，J＝7.4)，8.51(d，1H，J＝5.64)，8.67(d，1H，J＝4.64)，9.35(s，1H)。实施例42(R，S)-N-(5″-异喹啉磺酰基)-4-[乙-1′-氨基]哌啶二盐酸盐(E-23a；BA-1049)将(R，S)-N-(5-异喹啉磺酰基)-4-[N’-(叔丁氧基羰基)-乙基-1’-氨基]哌啶(E-22a，15mg，0.04mmol)的MeOH(500uL)溶液冷却到0℃，用HCl的MeOH(5.6M，1.5mL)溶液处理，温热到室温，搅拌4小时并蒸发至干燥，得到9mg(82％)盐酸盐E-23，为白色固体m/z(FAB)320.2[(MH+)]；1HNMR(CD3OD)δ1.24(d，3H，J＝9.01)，1.42(m，2H)，1.62(m，1H)，1.83(m，2H)，2.64(m，2H)，3.16(m，1H)，4.01(m，2H)，8.20(m，1H)，8.81(m，3H)，9.21(m，1H)，10.00(m，1H).实施例43((R，S))-N-(5′-异喹啉基磺酰基)-4-[丁烷-1’-氨基]哌啶二盐酸盐(E-23b；BA-1050)按照上述合成E-23a的程序，(R，S)-N-(5″-异喹啉磺酰基)-4-[N′-(叔丁氧基羰基)-丁-1’-氨基]哌啶(E-22b，25mg，0.06mmol)转化为16mg(84％)盐酸盐E-23b，为白色固体m/z(FAB)348.2[(MH+)]；1HNMR(CD3OD)δ0.92(t，3H，7＝7.12)，1.23-1.67(m，6H)，1.70(m，1H)，1.76(t，2H，J＝11.2)，2.58(t，2H，J＝12)，3.03(m，1H)3.96(d，2H，J＝10.5)，8.17(t，1H，J＝7.96)，8.76(d，2H，J＝7.44)，8.81(d，1H，J＝8.22)，9.17(d，1H，J＝6.84)，10.00(s，1H)。实施例44(R，S)-N-[(4-吡啶基)氨基羰基]-4-[N′-(叔丁氧基羰基)乙-1′-氨基]哌啶(E-24)用4-吡啶基异氰酸酯(72mg，0.6mmol)处理(R，S)-4-[N′-(叔丁氧基羰基)-乙-1’-氨基]哌啶(E-19a，65mg，0.3mmol)的THF(7mL)溶液，回流加热5小时。在减压下除去溶剂，使用7％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过柱色谱纯化残余物，得到89mg(89％)的E-24，为油状物1HNMR(CDCl3)δ1.06(d，3H，J＝6.8)，1.21(m，2H)，1.41(s，9H)，1.49(m，1H)，1.65(d，1H，J＝12.8)，1.72(d，1H，J＝12.7)，2.78(t，2H，J＝12.8)，3.53(m，1H)，4.16(d，2H，J＝12.7)，4.56(d，1H，J＝8.6)，7.36(d，2H，J＝6.24)，7.72(s，1H)，8.33(d，2H，J＝6.16)。实施例45(R，S)-N-[(4-吡啶基)氨基羰基]-4-[乙-1′-氨基]哌啶二盐酸盐(E-25；BA-1051)将(R，S)-N-[(4-吡啶基)氨基羰基]-4-[N′-(叔丁氧基羰基)乙-1’-氨基]哌啶(E-24，10mg，0.03mmol)的MeOH(500μL)溶液冷却至0℃，用HCl的MeOH溶液(5.5M，1.5mL)处理，升温至室温，搅拌4小时，并且蒸发干燥，得到6mg(84％)的盐酸盐E-25，为白色固体1HNMR(CD3OD)δ1.31(d，3H，J＝6.72)，1.46(m，2H)，1.85(m，3H)，2.99(t，2H，J＝12.96)，3.19(m，1H)，4.36(d，2H，J＝13.6)，8.02(d，2H，J＝7.08)，8.47(d，2H，J＝7.04)。实施例46制备COS细胞内表达的人Rho激酶(ROK)已经制备了ROK，并且也已经报道过从大量来源克隆的cDNAs和人p160-ROKcDNA(p160-ROCK1)的克隆(Ishizakietal.，1996，EMBOJ.151885；U.S.Patent5,906,819)。哺乳动物细胞内人Rho激酶的过表达提供了ROK活性的便利和容易更新的来源。ROK以pCAG-myc-p160内克隆的形式获得(Ishizakietal.，1997，FEBSLett.404118)。该表达质粒中的myc标记物允许使用免疫技术进行纯化。使用midi-kit(Qiagen)，从含有pCAG-myc-p160myc-727(Ishizakietal.，1997)的大肠埃希氏杆菌(DH5a或XLl-Blue)制备转染品质DNA(transfection-qualityDNA)。这种构建体组成型表达ROK活性，并且产生了约98kDa的多肽。将COS细胞(获自ATCC，AmericanTypeCultureCollection)铺板，并生长过夜。使用lipofectamine(Qiagen)引入表达载体DNA，然后培育18小时。在冰上进行下述步骤。用预先冷却的PBS洗涤转染的细胞，然后用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的混合物的缓冲液(20mMTris-HCl(pH＝7.5)，1mMEDTA，1mMEGTA，5mMMgCl2，25mMNaF，10mMβ磷酸甘油，5mM焦磷酸钠，0.2mM苯基甲基磺酰氟，2mM二硫苏糖醇，0.2mM钒酸钠，0.05％TritonX-100，0.1μM花萼海绵诱癌素A)裂解。将细胞刮进1.5mL埃彭道夫管(Eppendorftube)中，在10,000g离心分离10分钟。将上清液转移至干净的管中，抛弃沉淀物(pellet)。加入抗myc抗体(9E10；Sigma#M5546)，在4℃旋转该管2小时。加入在裂解缓冲液中预先洗涤的蛋白G-Sepharose(Sigma，#P3296)，然后继续培养和旋转再2小时。然后在1,000g离心分离该悬浮液5分钟，沉淀物用裂解缓冲液洗涤3次，用ROK激酶缓冲液(50mMHepes-NaOH(pH＝7.4)，10mMMgCl2，5mMMnCl2，2mM二硫苏糖醇，0.02％Brij35)洗涤1次。将沉淀物悬浮在ROK激酶缓冲液中，得到固定化ROK的标准酶产物。ROK也可以商购。实施例47对本发明化合物作为Rho激酶(ROK)活性的抑制剂的评价可以使用重组ROK酶、放射性ATP和髓鞘碱性蛋白(Myelinbasicprotein(MBP购自Upstate，LakePlacid，NY))，在无细胞的测定系统中，检测本发明化合物抑制ROK活性的能力。MBP是高度磷酸化的蛋白，其纯化的形式价格便宜，可被ROK磷酸化，可用作磷酸化的测定底物。Rho相关的激酶(ROK)活性的测量对确定新型抑制剂的效力是重要的。MBP是用于ROK和大量其它蛋白激酶的底物，从而使其适用于定量确定ROK活性和表明ROK新型抑制剂的效力和特异性。可以调整条件用于分析其它底物。必要时改良测定方法，以提供最佳的缓冲液和培育条件，来检测其它蛋白激酶的IC50(失活浓度50％)值，从而提供ROK激酶的特异性指数。用于估计ROK特异性的其它蛋白激酶包括PKCa、PKA、PKN和MLCK。实施例48激酶测定在添加或不添加参比Rho激酶抑制剂的情况下，在20mMMOPS，pH7.2，25mMβ-磷酸甘油，5mMEGTA，1mM正钒酸钠，1mM二硫苏糖醇以及作为底物的脱磷酸化的髓鞘碱性蛋白(MBP，0.2mg/ml)中测定ROCKII(购自Upstate，LakePlacid，NY)的活性。使用放射性标记的[32P]ATP(获自Perkin-Elmer)，以50μl体积，于30℃进行活性测定反应30分钟。ATP和氯化镁的浓度分别为100μM和75mM。向各反应混合物中添加Mg2+/ATP，以开始测定反应，中止测定反应时将40μl的各反应混合物点样至磷酸纤维素纸(P81纸，Whatman)上，然后在0.75％磷酸中洗涤，以除去ATP，接着进行干燥。将点样的纸放置在闪烁混合物中，并计数以测量32P的掺入。使用闪烁计数器测量放射性。具体浓度抑制剂的活性百分比计算成100*(a-b)/(c-b)，其中a＝cpm(酶+抑制剂)，b＝cpm(底物和激酶的自磷酸化)和c＝cpm(酶-抑制剂)。为评价的每种抑制剂化合物制作剂量响应图表，然后测定IC50(50％抑制时的抑制剂浓度)，表示为该化合物作为Rho激酶抑制剂效力的量度。以测试抑制剂化合物浓度的对数(x轴)和激酶活性抑制百分比(y轴)绘图。可对该曲线进行内推，以估计各种化合物呈现出50％Rho激酶抑制时的浓度。重复实验两次或三次。RQCKII和脱磷酸化的髓鞘碱性蛋白(MBP)可购自Upstate(LakePlacid，NY)。ATP获自BoehringerMannheim，[γ-32P]ATP获自Perkin-Elmer。ROCK-II(h)是人ROCK-II。一个单位的Rho激酶可定义为在30℃，每分钟将1pmol磷酸掺入底物中所需的rho激酶的量。能够评价本发明化合物(UpstateLtd.，UnitedKingdom)抑制RockII激酶的相对能力以及确定获得抑制50％Rok-II激酶活性所需的相应浓度(IC50值)。在有100μMATP的情况中，将10μM本发明化合物在100％DMSO中的溶液添加至GSK3β(h)和添加至ROCK-II(r)中，评价本发明化合物的激酶抑制活性。可在10μM水平测试本发明化合物的试样。可检测10μM试样对cSRC(h)，JNKlal(h)，MAPK2(h)，PKA(b)，PKCa(h)，PKBa(h)和Fyn(h)的抑制活性，其中ATP为100μM。也可检测10μM试样对CDK5/p35(h)，JNKlal(h)，MAPK1(h)，PKA(b)，PKCa(h)，PRK2(h)，ROCK-II(r)，GSK3β(h)，PKBa(h)和Fyn(h)的抑制活性，其中ATP为100μM。使用下述方程，可将激酶测定表示为活性(％对照)可使用MicrosoftExcel，例如2002VersionSP-2分析该生物测定获得的结果。数据可表示为在参比化合物浓度为3.5μM和35μM时的相对ROCK激酶抑制，其中0表示在测试的ATP浓度(100μM)彻底抑制。ROCK激酶活性与ROCK激酶抑制相对，并且将其与GSKB激酶活性相比较。例如，可使用100μM浓度的ATP，确定本发明化合物的IC50值。激酶抑制剂频繁地与ATP结合竞争，它们都是ATP竞争型的。50％抑制所需的药物浓度(IC50)取决于测定中所使用的ATP浓度。可从本发明化合物的浓度对应于ROCK-II(h)激酶活性的图中确定本发明化合物的IC50值。本发明化合物的IC50值可以以微摩尔、毫微摩尔(nanomolar)和微微摩尔(picomolar)等单位来表示。在测量人Rho激酶，ROCK-II(h)的抑制的测定(本发明描述的方法)中，从表示为对照的百分比的rho激酶抑制剂活性对log10浓度的图中，测得本发明化合物IV(b)的二盐酸盐加成盐(在本发明中该化合物有时称作化合物BA-1049)的IC50值为791nM。浓度和表示为对照数据百分比的活性示于表1中。在表1中，rho激酶抑制剂的浓度为微摩尔，CPM(countsperminute)为每分钟的次数，SD为标准偏差。重复测试rho激酶抑制剂活性两次。在每次中，激酶活性表示为对照培育中激酶活性的百分比。IC50值获自Upstate的PRISM。ATP浓度为100微摩尔。表1浓度以及相应活性数据，用以计算BA-1049作用于ROCKII(h)的IC50*NB.其中n＝2时，此处报告的值实际上是1/2范围。激酶测定中使用的反应条件如下所述。图1是以本发明化合物(BA-1049，化合物E-23a))进行对照培育时的活性的百分比表示的激酶抑制剂活性(ROCKII)(y-轴)对log10摩尔浓度(x-轴)的图，这些数据是用于计算出IC50值为791nM的数据。图2是化合物E-7a至E-25在10μM时抑制ROCKII活性的图。重复实验两次。该测定中，ATP的浓度为100μM。图3为以本发明化合物(BA-1049，化合物E-23a))进行对照培育时的活性的百分比来表示的激酶抑制剂活性(ROCKI)(y-轴)对log10摩尔浓度(x-轴)的图，用这些数据计算出IC50值为20.6微摩尔(μM)。重复实验两次。该测定中，ATP的浓度为100μM。图4为蛋白质印迹，显示ROCKI和ROCKII在脊髓、肝、脑和视网膜中的表达模式。从大鼠脊髓、肝、脑或视网膜中提取蛋白质；将20μg蛋白质负载在7％SDS-PAGE上。利用特异于ROCKI或ROCKII的抗体(SantaCruzBiotechnologyInc.)进行蛋白质印迹，揭示了特异性蛋白表达。结果显示ROCKII在脊髓、脑和视网膜中表达。而ROCKI在肝中更高度表达。图5是柱状图，显示10X测试的化合物E-23a针对不同激酶底物cSRC，GSK3B，JNKlalphal，MAPK1，MAPK2，MSK1，PKA，PKCalpha，PRK2，ROCKI，ROCKII和Trkb表现出的激酶选择性。E-23a对ROCKII抑制83％。E-23a对ROCKI抑制31％。E-23a对MSK1抑制43％。E-23a对PRK2抑制52％。这些值表示为每种激酶的抑制百分比。重复实验两次。测定中，ATP的浓度为100μM。表2显示了用于测试不同激酶的反应条件。表2激酶测定所用的反应条件、缓冲液和底物实施例49生物测定以确定促进轴突向外生长的活性快速生物测定用于确定待测化合物对体外刺激轴突生长的影响。在补充有10％胎牛血清(FBS)、青霉素/链霉素和HAT补充物(Gibco/BRL)的Dulbecco极限必需培养基(DMEM)的培养物中维持神经细胞系，NG108-15(ATCCHB-12317)。为进行生物测定，细胞用胰蛋白酶消化后收集，再悬浮在补充有5％FBS、青霉素/链霉素、HAT补充物和0.25mg/mlcAMP的DMEM中，调节至每毫升1.0×104个细胞。将细胞铺在96孔板的孔中，每孔10μls(1000个细胞)。在存在本发明待测分子或存在参照化合物(如CethrinTM)的条件下，以96孔板每孔的100μl终体积中1000个细胞的浓度，在37℃和5％CO2培育细胞4小时。在培育后，将35μl的16％PFA和5.4μl的2.5％戊二醛添加至每孔的培养基中，以固定细胞。用甲酚紫0.05％溶液，以100μl/孔的浓度对细胞进行染色15分钟。利用倒置显微镜(invertedlightmicroscope)，计数具有轴突的细胞(长度＞一个细胞体)。计算具有轴突的细胞的数量相对于计数的细胞的总数之比(乘以100％)，从而确定轴突向外生长的百分比。图6是柱状图，显示在用35μM浓度的化合物E-7至E-25处理NG-108细胞的细胞培养物之后，检查轴突向外生长的实验结果。对35μM的化合物E-7a至E-25而言，具有轴突的细胞的百分比。重复该实验三次。在DMSO0.35％(对照)或者溶解于DMSO的待测化合物(35μM)的存在下，培育细胞(1×104个细胞/mL)4小时。根据轴突长度大于一个细胞体直径的细胞的计数，确定具有轴突的细胞的百分比。实施例50塑料上的生物测定以确定在用本发明的化合物处理过的NG108细胞中可观察的相对轴突向外生长以3.5μM和35μM的两种浓度，重复测试本发明的各种化合物三次，每种浓度是从7.35重量％DMSO溶液制备并用磷酸缓冲盐水(PBS)稀释。将20μL试样添加至400μLNG108细胞悬浮液中，最终体积为420μL。以该方式，培养物中DMSO的最终浓度为0.35％。细胞经DMSO-PBS处理之后进行显微镜观察，其结果与在培养基中仅添加PBS而观察细胞的结果进行比较，发现DMSO在该浓度对细胞形态没有影响。用本发明化合物处理过的NG108细胞中观察的轴突向外生长表示为参比对照在3.5μM和35μM两种浓度获得的轴突向外生长的百分比。为比较由本发明各种化合物引起的轴突向外生长，生物测定结果可表示为对照化合物在给定浓度的效果的百分比。使用下述方程，确定与阴性对照比较的轴突向外生长(成倍增加)，表3中示出了35微摩尔浓度的轴突向外生长的净百分比，以及称为BA-1043，BA-1049和BA-1050的三种化合物在10微摩尔时的Rock抑制百分比。化合物BA-1043是本发明化合物VIII(c)的二盐酸盐加成盐。化合物BA-1049是本发明化合物IV(b)的二盐酸盐加成盐。化合物BA-1050为本发明化合物IV(a)的二盐酸盐加成盐。应当注意的是，Rock活性百分比等于100％减去Rock抑制百分比。表3.观察所得本发明化合物BA-1043，BA-1049和BA-1050的轴突向外生长净值以及Rock抑制百分比。实施例51在生长抑制性髓磷脂相关糖蛋白(MAG)底物上进行的生物测定，以及本发明的化合物当细胞涂敷在抑制性底物上时诱导轴突在细胞上生长的能力PG-12细胞(ATCCCRL-1721)一般在响应NGF时延伸轴突，但是当涂敷至抑制性底物上时，这种向外生长得到抑制，并且细胞保持圆形。本发明的化合物能够克服MAG引起的生长抑制。在缺少Rho激酶抑制剂的MAG底物上，神经细胞保持圆形并且不能够延伸轴突。当将表现出Rho激酶抑制活性并且能够渗透神经细胞膜达到居留在神经细胞内的Rho激酶的本发明化合物添加至神经细胞的培养基质时，本发明化合物能够克服MAG引起的生长抑制，细胞分化并且长出长轴突(长度大于培养物中神经细胞的平均直径)。MAG是CNS中存在的抑制性蛋白，MAG的受体是与其它主要的髓磷脂衍生的抑制剂Nogo和少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白所共享的通用受体。MAG受体称作Nogo-66受体或NgR。本发明的化合物能够通过nogo-66受体依赖性机理克服生长抑制。当将本发明的化合物给药至受损或患病神经的局部损伤部位(即，具有抑制生长的环境的部位)时，本发明的化合物可有效促进中枢神经系统的神经细胞中轴突的生长。获自AmericanTypeCultureCollection的PC12细胞是在具有10％马血清和5％胎牛血清(FBS)的Dulbecco′s改良伊格尔培养基(DMEM)中生长的。为评价化合物克服MAG底物引起的生长抑制的能力，PC12细胞用胰蛋白酶-EDTA(0.05％)处理，使之脱壁，而后收集，重悬在DMEM，1％FBS和50ng/ml的神经生长因子中，接着涂敷在MAG底物上。在1％的辛基葡糖苷中提取以及通过离子交换色谱分离(McKerracheretal.1994，Neuron13805-811)后，从髓磷脂中纯化用作底物的MAG。通过在层流通风柜(NalgeNunc，Naperville，II.)中干燥过夜，在96孔板中制备待测底物，为均匀底物。在37℃用聚赖氨酸(100μg/ml)预包被所述板3小时，然后洗涤，并且干燥大约1小时。通过将8μg蛋白质过夜全部干燥，制备底物MAG。所述细胞在涂敷至MAG底物上之后，在存在或不存在本发明待测化合物的情况下，在37℃生长2天，以给予轴突生长的时间。聚赖氨酸底物用作阳性对照。借助NorthernEclipsesoftware(EmpixImaging，Mississauga，Ontario)，定量分析化合物克服MAG抑制轴突向外生长的能力。将生长轴突的神经元的数目与观察的神经元的总数之比计算成轴突生长的百分比。可使用MicrosocftExcel进行数据分析和统计。可重复该实验三次。实施例52轴索显微术后的细胞存活将成年大鼠视神经(ON)横切作为成年哺乳动物CNS中纤维束损伤模型，在损伤后14天内，导致80-90％的视网膜神经节细胞(RGCs)延迟死亡，主要是凋亡。由于视网膜和视神经具有良好的手术可及性(surgicalaccessibility)，视网膜覆盖层投影(retino-tectalprojection)不仅代表了便利模型用来研究神经元死亡的分子机理，而且还可作为研究体内潜在神经元保护剂的合适体系。本发明化合物支持视神经损伤后RGC细胞存活的能力能够得到证实。可在眼内单次注射本发明化合物的药物组合物，以及在稍后的时间，例如在一周后，评价细胞存活。对于每种治疗组，检测三只动物。多次或长期施用本发明的化合物对挽救损伤的视网膜神经节细胞是有效的。实施例53视网膜神经节细胞的逆行性标记(Retrogradelabeling)在成年雌性CD大鼠(180-200g；CharlesRiver，Canada)上进行试验。根据CanadianCouncilonAnimalCare饲养动物。在试验过程中，可利用连接至ModuflexAccess麻醉机的异氟烷(isofluorane)，使大鼠处于全身麻醉状态。可施用眼膏(Ophthalmiceyeointment，Polysporin)，以防止角膜干燥。可用荧光金(Fluorogold，(Fluorochrome，Inc.，Denver，Colorado，U.S.A；在0.9％NaCl中2％的含水溶液，含有10％二甲基亚砜))逆行性标记视网膜神经节细胞(RGCs)，用凝胶泡沫小片涂敷在右上丘(SC)表面上。在视神经损伤前一周，所有大鼠均用荧光金预标记。实施例54横切视神经及用药应用荧光金(Flurogold)一周后，可以从距眼球1mm处横切左侧视神经。以经眶上缘的弧形皮肤切口接近视神经，用显微剪小心分离并保证眼上静脉完整。接着顿性分离并切除或反摺几乎全部的泪腺，用小撑开器或6-0丝线牵引上方的眼外肌因而保证双手能进行其他操作。剪除部分上方眶内容物并将直肌反摺至一侧。暴露视神经时，纵向切开其围绕的硬脊膜以避免伤及血管。软脑膜和视神经上都有血管组织。软脑膜鞘可以被提起来并从侧面剪开，以暴露视神经。切记在剪开软脑膜之前不要切断视神经。剪开软脑膜后，轻轻将视神经从其鞘膜上剥离，以便剪刀可以滑至其底部并剪开它。此步骤切记不能在此部位过度牵拉视神经，以防影响其血运。当视神经很好地暴露后，可以将小剪刀沿切线方向滑入视神经底部，必须确认可以在该神经的对侧看见剪刀尖，接着就可以在距离眼球1mm处一次性剪断视神经。手术刀片可以用来作为估计1mm距离的参照物。轴素显微术后，分出一组动物接受玻璃体腔注射，可将目标化合物(即本发明化合物)注射到玻璃体腔。用30号针头从鼻上方视网膜区域穿刺入眼，用Hamilton注射器在1分钟内注入10μg/约5μl的待测化合物。1分钟后取出针头。注射结束后可使用组织粘合剂(Indermil)密封前端(overture)。应尽量避免晶状体损伤，否则将对RGCs的存活产生不利的影响。注射过程中可使用双目显微镜观察眼球。可以用医用订书机(自动夹)关闭皮肤切口，术后可以用被水覆盖的显微镜载玻片通过检眼镜检查来评估视网膜血管的完整性。脉管系统遭损的大鼠将不计入实验结果。将动物送回笼并密切观察直至清醒。轴索显微术的7天后，腹腔注射过量水合氯醛以处死动物，然后可灌注4％多聚甲醛(PFA)-0.1M磷酸盐缓冲液来固定组织。用剪刀和钳子切断眼外肌并小心取出眼球。可将眼球固定在4％PFA中，刺穿角膜，使PFA能进入眼球的后极部。然后小心将视网膜从眼球分离，将视网膜组织片从四个象限剪开并平铺在载玻片上。在配有UV滤光片(365/420)的荧光显微镜下观察RGC。于视神经乳头旁以及每个象限距视盘1.35和2.7mm处选择12个标准区域(每个区域为0.45×0.35mm)计算荧光RGC的数量。实施例55体内评价本发明的化合物本发明的化合物可用于促进体内和/或体外抑制性底物上的轴突生长。为检测本发明的化合物促进体内轴突再生的能力，在玻璃体内注射(intravitrialinjection)本发明化合物的药学可接受的溶液后，检测哺乳动物视神经中视网膜神经节细胞轴突的再生。挤压视神经(opticnervecrush)致使横切所有视网膜神经节细胞(RGC)轴突后，立即将本发明化合物的药学可接受的溶液注射至大鼠的玻璃体内。两周后，将动物霍乱毒素B亚单位注入眼中，以顺行性地标记再生的RGC轴突。次日，处死动物，灌注盐水，取出视神经用于切片。视神经的纵向切片可由于抗霍乱毒素免疫反应性而反应，从而观察顺行性标记的纤维。RGC轴突用本发明化合物处理后观察，轴突生长的距离预期超过500μm。在缓冲液处理的对照动物中，预计观察不到轴突再生。大鼠用异氟烷(2.4％)麻醉，在头部剃毛。为产生微小的挤压损伤(microcrushlesion)，通过眶上方法(supraorbitalapproach)暴露出左视神经，纵向切开视神经鞘，从鞘中掀起视神经，在距球体约1mm处，用10.0缝合线勒紧并保持60秒以进行挤压。挤压视神经后，立即在玻璃体内注入约5微升待测溶液或缓冲液对照(磷酸缓冲盐水)，所述待测溶液在药学可接受的载体溶液中含有约100微克本发明化合物。2周后，所有大鼠玻璃体内注射5μl1％霍乱毒素B亚单位(CTB；ListBiologicalLabs，Campbell，CA)，24小时后灌注PFA。切开视神经，之后在PFA中固定1小时，在30％蔗糖中冷冻保护过夜，在OCT(Canlab，Montreal，PQ)中，于-70℃冷冻。可在14μm处切割视神经的纵向冷冻切片，将其封固在SuperfrostPlus载片(Fisher，Montreal，PQ)上。视网膜神经节细胞轴突用CTB标记，并且使用山羊抗霍乱类毒素(goatanti-choleragenoid，ListBiologicalLabs)、生物素化的兔抗山羊(biotinylatedrabbitanti-goat，VectorLabs.，Burlingame，CA)和DTAF-偶联的链亲和素(JacksonLabs.，WestGrove，PA)，通过免疫组织化学进行检测。预计在用本发明化合物处理过的视神经纵向切片中，将会发现在损伤部位，再生的轴突将伸过该部位，而在对照视神经的纵向切片中，将不会发现再生伸过损伤部位的轴突。实施例56确定本发明化合物对癌细胞的抗增殖作用(a)胸腺嘧啶脱氧核苷摄取测定利用胸腺嘧啶脱氧核苷摄取测定，评价本发明化合物的抗增殖作用，所述胸腺嘧啶脱氧核苷摄取测定可以利用在培养物中生长的几种不同的人癌细胞系，例如HEC-1B人腺癌(adnocarcinoma)，SK-MEL-1人恶性黑素瘤和Caco-2人结肠直肠癌。将细胞接种在96孔板中，2小时后，用含有本发明化合物的DMSO溶液或对照溶液处理细胞。对照溶液可以是作为阴性对照的PBS，或者对照溶液可以是完全培养基加上DMSO载体(0.1％或1％)。可以以三种不同的浓度添加本发明化合物的溶液，例如1μM、10μM或100μM。对每种细胞系，对照溶液和待测溶液均做平行三份。在5％CO2，37℃湿境中培育板约54小时。可向各孔中加入0.02mL放射性同位素(含氚-)3H-甲基胸腺嘧啶脱氧核苷，其可含有约1.0μCi。再培育培养物18小时。使用自动细胞收获器，可从各孔中吸出细胞至玻璃微纤维滤膜上。利用蒸馏水破碎细胞，以在滤膜上主要留下DNA。将各滤膜放置在闪烁计数器(TopCountNXT)中。在适于3H的适当设置下，对各滤膜计数1分钟。结果表示为CPM(每分钟个数)。癌的特征在于一群细胞分裂失控，这最常导致形成一个或多个肿瘤。本发明的化合物可抑制Rho激酶。在一些癌中，例如在恶性黑素瘤和乳癌中，小GTP酶Rho被上调。Rho上调可激活Rho激酶。Rho激酶的失活被认为可减轻或治愈恶性肿瘤。认为本发明的化合物在例如以100μM、10μM和1μM的浓度测试时，能够减少SK-MEL-1细胞这种人恶性黑素瘤细胞系的细胞增殖。认为本发明的化合物能够显著充分地抑制肿瘤细胞(例如SK-MEL-1黑素瘤细胞和例如HEC-1B人子宫内膜癌细胞)的细胞增殖，减少细胞迁移，并且潜在减少癌性损伤和恶性肿瘤的转移。(b)AlamarBlueTM测定研究本发明化合物抗增殖作用的另一种方法包括使用AlamarBlue测定。在该测定中，将细胞解冻，并且在试验前使其传代(passage)至少一次。细胞在培养皿中，在补充有血清和适合用于待测细胞系的补充物的培养基中生长。当它们达到对数生长时，胰蛋白酶处理细胞，使它们从培养皿脱附，并计数。将细胞团重新悬浮，并调节至2-5×104细胞/ml。实验中使用96孔微滴板，以每孔100μL生长培养基中1000-5000细胞的密度铺板细胞。应当注意接种密度，以确保在总培育时间之后，对照孔中的细胞没有过度生长。将该微滴板在37℃、5％CO2和100％相对湿度的细胞培养箱中放置18-20小时，然后通过相差显微镜检查整个板中的均匀生长。添加100μl新鲜培养基和待测试剂，有一个对照仅添加培养基。在添加药物后，将微滴板再培育24-96小时。在培育结束前1-4小时，将20μLAlamarBlueTM试剂添加至已经含有200μL培养基的各孔中，并将板在37℃，5％CO2和100％相对湿度中培育1-4小时。在培育结束时，用96孔微滴板读数计(激发530-560nm；发射590nm)从底部读取荧光强度。可通过添加3％SDS来终止和稳定在AlamarBlueTM测定中产生的荧光。每100μl原始培养基使用50μL。然后，将板在室温放置至多24小时，然后记录数据，条件是所述物质要避光以及覆盖防止蒸发。对各浓度的待测物品而言，使用下述方程计算生长百分比(％生长)T0＝加入待测物品时(0时)的荧光单位C＝对照物(没有待测物品)的荧光单位Ti＝待测物品(不同稀释度)的荧光单位图7显示了HEC-1B细胞的增殖降低，表示为在不同浓度的E-23a(X轴)的存在下培育72小时后的对照细胞的百分比(Y轴)。使用硫酸镉盐水合物(CAD)作为阳性对照。处理后，使用AlamarBlue测定测量增殖率。实施例57研究本发明化合物对癌细胞增殖的影响的方法利用胸腺嘧啶脱氧核苷摄取测定，评价本发明化合物的抗增殖作用，所述胸腺嘧啶脱氧核苷摄取测定利用在培养物中生长的几种不同人癌细胞系，例如HEC-1B人腺癌，SK-MEL-1人恶性黑素瘤和Caco-2人结肠直肠癌。将细胞接种在96孔板中，2小时后，用本发明化合物或对照溶液处理细胞。对照溶液为(a)作为阴性对照的PBS，以及(b)完全培养基加DMSO载体(0.1％或1％)。可以以三种不同的浓度添加本发明化合物1μM、10μM或100μM。对每种细胞系，重复铺板各种对照溶液和待测溶液三次。在5％CO2，37℃湿境中培育板约54小时。将0.02mL体积的含有约1.0μCi的3H-甲基胸腺嘧啶脱氧核苷加入到每孔中。再培育培养物18小时。使用自动细胞收获器，可从各孔中吸出细胞至玻璃微纤维滤膜上。利用蒸馏水破碎细胞，以在滤膜上主要留下DNA。将各滤膜放置在闪烁计数器(TopCountNXT)中。在适于3H的适当闪烁计数器设置下，对各滤膜计数1分钟。结果表示为CPM(每分钟个数)。Rho激酶抑制剂具有潜在的癌症治疗用途。细胞内Rho激酶被细胞内酶Rho激活，而Rho激酶抑制剂阻断Rho信号传递。多种Rho家族调节蛋白已在临床肿瘤学中发现突变，这提示干扰Rho信号传递可作为有效治疗模式，例如在防止转移以及治疗各种形式的恶性转化时。可使用胸腺嘧啶脱氧核苷摄取测定，评价本发明化合物相对于对照化合物的相对抗增殖效果，所述胸腺嘧啶脱氧核苷摄取测定可测量相对的DNA合成。与仅使用载体(DMSO)和PBS对照物观察到的情况相比，本发明有用的化合物能够阻断或抑制细胞增殖，例如人恶性黑素细胞癌细胞的增殖。实施例58确定在小鼠内移植人肿瘤细胞后本发明的化合物对实体肿瘤尺寸减少的影响用于检验待测化合物的抗增殖活性的体内模型是皮下(s.c.)肿瘤模型。在该模型中，通过皮下注射将人癌细胞种植到小鼠内。通常使用免疫受损小鼠细胞系，例如CD-1裸鼠，以防止移植物排斥反应。待测化合物以配制在适用于注射的药学可接受的载体(例如等渗磷酸缓冲盐水)中的配制剂形式，通过注射至肿瘤中给药。可测试不同剂量方案，并将其与接受载体对照物注射的小鼠比较。肿瘤细胞在植入动物内之前在其特异性组织培养基中扩增。每周更换培养基2-3次。利用温和的胰蛋白酶消化(mildtrypsinisation)(例如，使用0.05％typsin-0.02％EDTA溶液覆盖1-2分钟)，将培养物分成1∶5至1∶10。然后，将新鲜的培养基添加至烧瓶中，并将细胞等份转移至新烧瓶中。始终将细胞注入对数生长期间(logstage)的小鼠中。有用的细胞有，例如Caki细胞，其为人肾脏癌细胞系。细胞数目是使用的细胞系和增殖速率的函数。使用具有261/2号针头的1ml注射器，将0.05ml细胞经皮下注射至免疫受损小鼠(裸鼠)的右肋区域。注射前，注射位置用70％乙醇消毒。根据所用的细胞数和细胞系不同，在第4天或更长时间，在注射位置形成肉眼可见且可触及的皮下小结节(nodule)。每周两次监测肿瘤生长。肿瘤体积使用数字测径器测量，并使用公式宽度2×长度×0.5来计算。基于肿瘤块的两个相距最远点之间的肿瘤量出长度；以与该长度成直角的方向量出宽度。在单个动物上进行所有测量，然后使用测量结果计算肿瘤体积。当肿瘤达到125mm3的平均体积，开始处理。将小鼠随机分成对照组或处理组，每组n个动物，n＝5-10。在耳部(earlevel)，通过小切口(凹痕、皮瓣(flap)或穿孔)，以固定方式标识动物。在肿瘤中心部位皮下注射20μl至100μl待测物和载体。每周两次记录肿瘤体积和动物体重。图8显示了E-23a对降低肿瘤相对于对照物的生长速率的影响。在组织培养基中培养Caki细胞，其为人肾脏癌细胞系。在生长的对数阶段，将50-200μl中的5×106个细胞经皮下注射入裸鼠中。当肿瘤形成时，两周中每天将50μLPBS注射入对照肿瘤，将50μLPBS含40μME-23a注射入处理的肿瘤中。在最后一次注射处理两周后，评价肿瘤。给药本发明化合物(E-23a)对肿瘤尺寸变化的影响和给药对照载体对肿瘤尺寸变化的影响表示为各自初始肿瘤体积的百分比，所述初始肿瘤体积是在处理方案开始时确定的。使用7个小鼠(对照)和6个用E-23a处理的小鼠进行实验。在用PBS中的E23-a处理过的肿瘤中观察的平均肿瘤尺寸增加约是初始肿瘤体积的约156％，用对照载体处理过的肿瘤中，平均肿瘤尺寸增加是初始肿瘤体积的304％。实施例59确定化合物的抗血管生成活性为了测量本发明化合物(药物)对脉管内皮细胞增殖的影响，使用HUVEC细胞(人脐静脉内皮细胞)。将内皮细胞(HUVEC)维持在合适培养基中(例如，具有补充物的EBM-2；EBM＝内皮基本培养基)中，并且胰蛋白酶处理对数生长期间的细胞，如CloneticsTMUmbilicalVeinEndothelialCellSystems(CambrexBioScienceWalkersville，Inc.)，其说明在此引入作为参考。仔细监控HUVEC细胞的传代数，并且在已于培养中传代4-5次的细胞中进行实验。在离心分离后，将细胞团重新悬浮在完全培养基中，并且将100μl培养基中2000个细胞铺板在96-孔微滴板上的每孔中(表面积0.32cm2)。18小时后，加入100μl培养基和20μlAlamarBlueTM(MedicorpInc.，Montreal，Quebec，Canada)，作用2-4小时。在加入待测物品(药物)时(T0)，用AlamarBlueTM测量该板上的细胞群体。将100μl等份的待测物品(药物)以适当稀释而获得的药物浓度添加至已经含有100μl培养基的合适孔中。在添加药物后，在37℃、5％CO2和100％相对湿度中，再培育微滴板1-96小时。在培育结束前4小时，将20μLAlamarBlueTM溶液添加至已经含有200μL培养基的各孔中。在100％相对湿度，利用5％CO2，在37℃进一步培育这些板4小时。使用ELISA板读数计(激发波长530-560nm；发射波长590nm)测量荧光强度。曲尼司特(N-(3′，4′-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸)(Calbiochem；EMDBiosciences，Inc)起到VEGF-(血管内皮生长因子)和血管通透性因子诱导的血管生成和胶原合成的有效抑制剂的作用。曲尼司特在毛细管内皮细胞中抑制VEGF-和PMA-刺激的PKC活性，而没有影响VEGF结合或VEGF受体磷酸化。曲尼司特用作阳性对照。图9显示了相对抗增殖作用，其表示为对照物、化合物E-23a和曲尼司特的相对作用百分比，它们是这些物质在人内皮细胞(HUVEC细胞)上的浓度(1，10，25，50，和100μg/mL或者1，10，25，50，和100μM)的函数。用不同浓度的E-23a或作为阳性对照的曲尼司特培育两千个HUVEC细胞72小时。处理后，使用AlamarBlue测定增殖率。对重复三次的两个单独实验，结果表示为平均值±SD(标准偏差)。当铺板在由细胞外基质中发现的蛋白构成的蛋白底物上时，HUVEC细胞形成毛细管。用于HUVEC细胞实验的典型底物是基质胶(Matrigel)、纤连蛋白或胶原。基质胶是由数种构成细胞外基质的蛋白组成的。将细胞外基质底物铺板在组培养皿上，作为三维细胞培养底物。能够用作底物的另一试剂是ECMatrixTM(ChemiconInternational，Temecula，Califomia)，来自EngelbrethHolm-Swarm(EHS)小鼠肿瘤的蛋白质的经重构的基底膜基质。该底物在22-35℃快速胶凝。因此，ECMatrixTM在冰上过夜或在+4℃溶化。预冷却96孔板，向各孔中加入100μlECMatrix溶液。将该板在37℃培育至少1小时，以使基质溶液固体化。收获HUVEC细胞，并重新悬浮在标准细胞生长培养基中，所述标准细胞生长培养基补充有内皮细胞生长补充物。任选存在血清(0.5-10％)。可使用EGM(内皮细胞生长培养基)。以5×103至1×104细胞/孔的密度，将HUVEC细胞铺板在聚合ECMatrixTM的表面上，然后在组织培养箱中培育过夜。经过12-18小时，形成完整的细胞网络结构，其中经过5-6小时后就开始出现明显表现。24小时后，细胞开始凋亡。为研究抗血管生成因子的影响，在细胞铺板时添加它们。任选的组织培养物随细胞类型、年龄和培养基生长条件而不同。在倒置显微镜下，以40X-200X的放大率观察管。因为缺少细胞网络的对比，可使用任何常规的细胞染色方法，例如Diff-Quick或Wright-Giemsa或结晶紫，染色培养物。使用总的毛细管长度测量方法，定量化结果。通过NorthernEclipsesoftware测量在数个(3-10个)视野中所有毛细管的总长度。图10显示了在单独的ECMatrixTM(对照)，具有10μME-23a的ECMatrixTM和具有50μM的E-23a的ECMatrixTM上铺板后HUVEC管形成的显微照片。管形成可在4X放大率的显微镜下观察到。相片是5个单独实验的代表。在E-23a的存在下，管形成相对于对照物明显减少。图11显示了在下述条件下定量化HUVEC细胞的管形成的柱状图不存在待测化合物的情况(Ctl)定义为管形成的100％相对量；存在10μME-23a的情况下管形成的相对量(相对于对照，约为40％)；存在50μME-23a的情况下管形成的相对量(相对于对照，约为35％)；存在10μg/mL曲尼司特的情况下管形成的相对量(相对于对照，约为35％)；和存在50μg/mL曲尼司特的情况下管形成的相对量(相对于对照，约为30％)。曲尼司特用作阳性对照。对该实验而言，将15,000个HUVEC细胞铺板在ECMatrixTM上，并且单独培育6-8小时，然后定量。对重复两次而分析的一个实验而言，结果表示为平均值±SEM。曲尼司特(N-(3′，4′-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸)(Calbiochem)起到VEGF-和血管通透性因子诱导的血管生成和胶原合成的有效抑制剂的作用。曲尼司特在毛细管内皮细胞中抑制VEGF-和PMA-刺激的PKC活性，而没有影向VEGF结合或VEGF受体磷酸化。曲尼司特用作阳性对照。可在细胞迁移测定中测试本发明化合物对细胞迁移的作用。常规测定使用Boyden或Transwell室，一种分成隔间的细胞培养系统(compartmentalizedcellculturessystem)。将细胞铺板在Transwell室的上部隔室中，并且测量化合物在评价条件下阻断细胞迁移经过例如Fluoroblok膜的孔达到底部隔室的能力。细胞迁移室是可商购的，例如购自BDBioScience，Mississauga，Ontario，Canada。通常，将化学引诱物添加至底部孔或隔室中。在内皮细胞情况下，有用的化学引诱物是血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF可商购(CedarlaneLaboratoriesLtd.，Hornby，Ontario，Canada)。可在24-孔板(单独插入或多孔插入型)或96多孔插入板上进行实验，对体积和细胞密度进行适当校正。对24孔板而言，将商购的隔室包装储存在-20℃。打开之前，将该包装平衡到室温。细胞混悬液如下制备首先对传代次数少(P＜6)的内皮细胞(EC)的细胞单层进行胰蛋白酶消化，然后在没有血清或具有0.1％FBS的培养基中以100,000个细胞或测定所需的细胞密度重新悬浮细胞。对初始接种密度而言，推荐使用用于非多孔表面的细胞密度范围。通常以约105细胞/cm2的密度接种内皮细胞。通过在0.5×105至5×105细胞/cm2范围内评价密度，可最优化细胞密度。在有或没有待测物品(待评价的药物)的情况下，将250μl的细胞悬浮液添加至顶部室中，得到约1.5×105细胞/cm2。使用可到达底部室的相应样品出入口(sampleport)，将另外750μl的培养基添加到各底部孔中，所述培养基在基础培养基中含有内皮细胞正常生长培养基或合适的生长因子(VEGF)，以及具有或者没有本发明的化合物。将该板在37℃，5％CO2气氛中培育20±1小时。利用合适染料，例如钙荧光素(Calcein)AM染料(即，钙荧光素-O，O′-二乙酸酯四(乙酰氧基甲基)酯，钙荧光素的非荧光、可透过细胞的衍生物(其水解后发出荧光，例如λex～496nm，λemm～516nm)标记所述细胞，从而有利于细胞迁移测定。在用细胞染料培育后，在荧光板读数器中用485/530nm激发/发射波长从底部读取有荧光侵入的细胞的荧光而没有进一步处理。仅检测那些已经迁移经过Fluoroblok膜的孔的标记细胞。数据可表示为荧光单位(FU)或者表示为“倍数迁移(foldmigration)”，即响应于化学引诱物和抑制剂，迁移经过纤连蛋白包被的膜插条(insertmembrane)的细胞的FU值相对于对照物(即没有抑制剂)的FU值。将数据表示为“迁移百分比”可用于标准化来自不同实验的数据差异性，这些差异性归因于细胞种植、差异性等差异。图12是柱状图，其显示在Boyden室的底部室中存在VEGF的条件下，E-23a对内皮细胞迁移的影响。将10ng/mLVEGF补充至纤连蛋白包被的透孔(transwell)中，在含0.1％FBS的基础生长培养基中培养HUVEC细胞20h。加入50μM的E-23a或曲尼司特(一种已知的内皮细胞迁移抑制剂)。对至少重复两次而分析的一个实验而言，结果表示为平均值±SD。相对于定义为100％迁移的对照(Ctl)+VEGF，Ctl-VEGF提供的迁移为用Ctl+VEGF所观察的量的约25％。E-23a的存在提供的迁移为用Ctl+VEGF所观察的量的约40％。阳性对照曲尼司特提供的迁移为用Ctl+VEGF所观察的量的约30％。实施例60测定本发明的化合物的细胞通透性Caco-2细胞系源自人直肠结肠癌(白种人结肠腺癌)，其为预测药物跨人小肠吸收的成熟体外模型。当在半透膜上培养Caco-2细胞时，其分化为高度功能化的上皮屏障，其与小肠柱状上皮具有显著的形态和生化相似性。所述新化合物的膜转运性质由此可使用这些分化的细胞单层来进行评价。由Caco-2细胞转运研究得到的表观通透性系数(Papp)已显示与人小肠吸收相关联。因此，用于评价本发明化合物的通透性的方法由下述组成将细胞接种在半透膜中，培养预定的时间，然后将待测化合物加入顶部或底部的隔室(compartment)。温育之后，从所述顶部或底部的隔室取样，并通过LCMS(液相色谱/质谱)测定待测化合物的浓度。将Caco-2(ATCC号CRL-2002，为HTB-37的克隆)细胞的储备培养物维持在37℃，5％CO2湿境中的MEMEarles培养基中，该培养基包含10％胎牛血清(FBS)，0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠。当细胞达到80-90％融合时将储备培养物每7天进行次代培养。用第21至40代的Caco-2细胞进行研究。将细胞在24孔板中以1×104个细胞/孔的密度铺于TranswellTM插入物上。在37℃，5％CO2气氛下温育细胞，培养基(MEMEarles培养基，其包含10％FBS，0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠)每周更换3次。在接种后的20至22天之间将细胞用于通透性研究。在实验当天，将细胞单层洗涤3次。每次洗涤由下述组成从顶部(A)和底部(B)侧吸出液体，并分别加入0.5和1mL含Mg2+和Ca2+的新鲜Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，pH7.4(PBS)。最终洗涤后，使用伏特-欧姆计测定经上皮的电阻(TEER)，其为单层完整性的量度。如果TEER值低于200欧姆/cm2时，不使用细胞。待测化合物的工作溶液在PBS中制备。[3H]甘露糖醇和[3H]普萘洛尔(propranolol)以1μCi/mL的浓度在PBS中制备。所述[3H]普萘洛尔溶液补加未标记的普萘洛尔至终普萘洛尔浓度为100μM。对于每个待测化合物和标准物，测量顶部至底部(A至B)和底部至顶部(B至A)的传递。在底部侧的终体积是1mL；顶部侧的终体积为0.3mL。将待测化合物工作溶液或放射标记的标准物溶液加入‘供体’侧。空白缓冲液加入‘受体’侧。试验在24-孔板上重复两份进行。将平板在37℃在设为150rpm的旋转振荡器上温育。通过在0时刻和随后培养的60分钟内从受体隔室取样200μL培养基来测定每个化合物和对照的通透性。在研究的一开始(加入供体隔室之后立即)也从供体隔室取出100μL样品，并在温育结束时(60min)取出200μL样品，用于测定质量平衡。将所有的样品置于标记的1.5mL聚丙烯管中并冻存在-70℃直到生物分析。在生物分析待测化合物之前，将流动相中内部标准(IS)溶液的适当的等份部分加入每个样品的等份部分。在E-23a的情况下，标准物是E-23a的样品。然后将样品在10,000xg离心2分钟，之后将上清液的等份部分注入LC-MS/MS仪器。将100μL含有放射性标记的标准物的样品的等份部分加入6.5mL闪烁瓶。将3mL液体闪烁物的等份部分加入所述小瓶，并在液体闪烁计数器中测定每分钟的崩解(dpm)。为了测定含有待测化合物的单层的屏蔽功能在与待测化合物温育的过程中是否保持完好，将顶部和底部隔室中残留的待测化合物的溶液除去。将100μM实验缓冲液中荧光黄(LuciferYellow)的溶液加入Transwell插入物的顶部隔室(0.3mL)，并将1.0mL的空白实验缓冲液加入底部隔室。将平板在37℃在设为150rpm的旋转振荡器上温育。通过在温育60分钟后从底部隔室中取样100μL培养基来测定荧光黄的通透性。在研究的一开始从供体隔室取出两份100μL的样品。将含有荧光黄的样品加入96-孔聚丙烯平板，并在平板读取器中以分别设定在485和530nm的激发波长和发射波长测定荧光。每个化合物和放射性标记的标准物的通透性系数(Papp)使用如下方程式测定Papp=dQdT×1/Ci×1/A]]>其中dQ/dT代表通透性速率，Ci表示供体隔室中的初始浓度，和A代表滤膜的表面积。Ci由在加入供体隔室之后立即取出的重复双份样品的平均浓度确定。通过绘制受体隔室中测定的化合物的累积量对于时间的图并通过线性回归分析测定线的斜率来计算通透性速率，每个化合物和放射性标记的标准物的％回收率(质量平衡)可使用如下方程式测定其中CD和CA代表在最后取样时间点(60min)分别在供体和受体隔室中所述化合物或放射性标记的标准物的浓度，而VD和VA分别表示供体和受体隔室的体积。荧光黄(LY)通透性可表示为顶部隔室中保留的％，并可计算为1-(在底部(受体)隔室中60min时LY的量除以在t＝0时加入供体隔室中的LY的平均量)，乘以100％。表4显示Caco-2通透性实验中测定的待测化合物E-23a的Papp值的总结。[3H]甘露糖醇和[3H]普萘洛尔用作对照。结果显示E-23a具有良好的可通透性。a浓度报道为μMPapp是表观通透性系数。A指顶部一侧而B指底部一侧。实施例61测定本发明的化合物的血浆蛋白结合药物的药物代谢动力学和药效学性质主要是药物与血浆或血清蛋白的可逆结合的函数。所述蛋白包括白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白和α、β和γ球蛋白。通常，只有未结合的药物可用于跨细胞膜的扩散或转运，并可用于与药理学的靶物(例如受体、离子通道、转运蛋白、酶)进行相互作用。结果，药物的血浆蛋白结合的程度影响了药物的作用以及其分布和消除。高血浆蛋白结合的药物受限于血管空间(vascularspace)，由此具有相对较低的分布体积。相比之下，在血浆中保持大部分未结合的药物通常可分布到其它器官和组织，这导致较大的分布体积。药物与蛋白在血管空间和/或血管外空间的结合都导致药物清除率的降低和延长的药物半衰期。只有未结合的药物可被肾小球过滤，并在一些情况下，被肝脏清除(hepaticclearance)。然尔，对于高提取率药物，清除率相对独立于蛋白结合。使用平衡透析方法的血浆或血清蛋白结合实验用于测定药物可用性。使用96-孔微量培养板的形式或使用常规2-隔室的Teflon透析细胞进行的平衡透析研究可用于确定血浆或血清结合，LC/MS/MS分析用于待测化合物定量。所述Teflon透析细胞系统普遍用于测定到达平衡的时间、与血浆蛋白结合和未结合的化合物的部分，以及浓度对于结合程度的影响。待测化合物定量通过HPLC或LC/MS/MS分析来进行。可使用如下方法进行平衡透析。在0.990mL的解冻的血浆(37℃)中，加入10μL储备溶液的等份部分，使待测化合物的浓度为35μM。用浓度为35μM的每一种待测化合物掺入适当体积的缓冲液(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，pH7.4)。透析前，将每种掺入的血浆和缓冲溶液的双份等份部分(130μL)收集在标记的1.5mL聚丙烯管中，并冻存在-40℃。有用的标准物，[3H]普萘洛尔和[3H]华法林(warfarin)制备在每一待测物种的血浆中，浓度1μCi/mL。在96-孔Teflon透析设备中进行平衡透析。设备的每个孔由两个小室组成，所述两个小室由垂直排列的透析膜(再生纤维素)分隔，所述透析膜具有12-14KDa的分子量截留值。所述平衡透析膜首先在去离子水中预浸30分钟，然后在20％乙醇中浸20分钟，然后用去离子水冲洗两次。所述平衡透析设备根据制造者的指导进行组装。每孔的一个小室用150μL的空白缓冲液填充(以防止膜脱水)。将掺入的血浆或掺入的缓冲液的等份部分(150μL)加入每孔中另一小室中。平板的顶部用粘性密封膜密封以防止蒸发并在温育过程中保持恒定的pH。待测化合物和标准物的所有透析实验使用重复双份样品进行评价。所述透析设备在37℃在有轨振荡器/培养箱(Lab-LineEnviro)中温育，在温育后24小时收集样品。含有待测化合物的样品在-70℃冻存直到分析。将含有放射性标记的样品(100μL)加入并通过涡旋混合。每个小瓶中每分钟的崩解(dpm)用液体闪烁计数器测量。每个待测化合物和标准物与人血清蛋白不结合的分数fu)根据下面的方程计算其中C缓冲液和C血浆分布表示透析后在缓冲液和血浆小室中测定的化合物的浓度。与人血浆蛋白结合的分数(fb)确定为1-fu。来自透析设备的所述化合物和标准物的回收率(质量平衡)可计算为其中，C血浆(t＝0)代表透析前在血浆中测定的化合物的浓度，而V血浆和V缓冲液分别表示被加入透析小室相对侧的血浆和缓冲液的体积。表5显示通过平衡透析方法所测定的E-23a与人血浆蛋白的结合。将(S)-普萘洛尔和(R，S)-华法林用作标准物。所述结果显示E-23a在血浆中以未结合形式是相对可以利用的。a透析24小时后测定的血浆浓度。b报道为pM的浓度。权利要求1.取代哌啶化合物，具有式I所示的结构其中A是碳或氮；当A为碳时，a为1，或当A为氮时，a为0；x是0或1；X是碳或硫，条件是仅当x为0时X为碳，仅当x为1时X为硫；n是0或1；R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自独立地选自下述基团氢，直链或支链的C1至C30烷基，C4至C30环烷基烷基，具有C2至C5桥连基团的螺环烷基，C3至C40烯基，C3至C10烷基硫代烷基，含有烷氧基的烷基，其中含至少一个氧原子和2至30个碳原子，含有烷氧基的烯基，其中含3至30个碳原子和至少一个氧原子，氧原子通过烯丙基相连或另外脱自烯基中的双键，含有2至大约30个氧原子的2-聚(2-氧乙基)乙基，其中2-聚(2-氧乙基)乙基可以以羟基或甲氧基封端，含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳基可以是取代芳基，和含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分含有醚基，前提是R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h中至少四个是氢，且R1a，R1b，R1g，和R1h中至少两个是氢及R1c，R1d，R1e，和R1f中至少两个是氢；R2和R2A各自独立地选自下述基团氢，C1至C30烷基，C3至C10环烷基，C4至C30环烷基烷基，C3至C40烯基，C3至C40炔基，含有烷氧基的烷基，其含有至少一个醚氧原子和2至30个碳原子，含有羟基的烷基，其含有2至30个碳原子，含有至少一个羟基取代基，含有羟基的烷基，其包括4至30个碳原子的烷基，含有至少一个羟基取代基和至少一个醚氧原子，其中所述羟基和醚基被至少2个碳原子隔开，含有烷氧基的烯基，其中含有至少一个通过烯丙基相连的或更间接地脱自烯基中双键的氧原子，所述烯基含有3至30个碳原子，含有2至30个氧原子的2-聚(2-氧乙基)乙基，其中2-聚(2-氧乙基)乙基可以以2-甲氧乙基或2-羟乙基封端，含有6至10个环碳原子的芳基，其可被选自下述的基团取代低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，低级烯基，卤素，全氟-低级烷基，硝基，氰基，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，羧基，羧基取代的低级烷基，羟基，苯氧基，含有3至30个氧原子的线性聚乙二醇基团，其形式为ω-羟基-封端的聚(氧乙基)(或HO-PEG-)基或ω-甲氧基-封端的聚(氧乙基)(或CH3O-PEG-或MeO-PEG或MPEG)基，及其组合，其中苯氧基可被低级烷基，低级烷氧基，低级烯基，低级环烷基，全氟-低级烷基，卤素，及其组合取代，含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳基可以是取代芳基，含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分含有醚基，和1-咪唑基，在其2-，4-或5-位上含有烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基，所述聚乙二醇取代基含有3至30个氧原子且形式为PEG基或甲氧基封端的PEG基，2-咪唑基，在其1-，或4/5-位上含有烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基，所述聚乙二醇取代基含有3至30个氧原子且形式为HO-PEG基或甲氧基封端的MPEG基，4-咪唑基，在其1-，或2-位上含有烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇基团，所述聚乙二醇取代基有3至30个氧原子且形式为羟基封端的PEG基或甲氧基封端的PEG基，吡啶基，选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基，并如式(基团-i)所示(基团-i)取代吡啶基，选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基或5-吡啶基或6-吡啶基，并如式(基团-ii)所示(基团-ii)1H-吲哚基，如式(基团-iii)所示(基团-iii)含有1H-吲哚基的基团，如式(基团-iv)所示(基团-iv)取代喹啉基，如式(基团-v)所示(基团-v)含有取代喹啉基的基团，如式(基团-vi)所示(基团-vi)取代苯基，如式(基团-vii)所示(基团-vii)含有取代苯基(或亚苯基)的基团，如式(基团-viii)所示(基团-viii)取代哌啶基(或亚哌啶基)，如式(基团-ix)所示(基团-ix)含有取代哌啶基(或亚哌啶基)的基团，如式(基团-x)所示(基团-x)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，如式(基团-xi)所示(基团-xi)含有1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基的基团，如式(基团-xii)所示(基团-xii)异喹啉基，如式(基团-xiii)所示(基团-xiii)含有异喹啉基的基团，如式(基团-xiv)所示(基团-xiv)含有羟基取代基的5-异喹啉基；1H-咪唑基，如式(基团-xv)所示(基团-xv)含有1H-咪唑基的基团，如式(基团-xvi)所示(基团-xvi)1H-吲唑基，如式(基团-xvii)所示(基团-xvii)含有1H-吲唑基的基团，如式(基团-xviii)所示(基团-xviii)嘌呤基(9H-嘌呤基)，如式(基团-xix)所示(基团-xix)和含有嘌呤基(或含有9H-嘌呤基)的基团，如式(基团-xx)所示(基团-xx)其中B是亚烷基连接基团，选自1至20个碳原子的未取代直链线性亚烷基，和包含1至20个碳原子的线性亚烷基的支链亚烷基，所述线性亚烷基被含1至4个碳原子的烷基取代；Rb选自氢、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；Rc选自氢(H)，和烷基；和Rd选自氢(H)，烷基和芳烷基，且当n为1时，R3和R4各自独立地选自氢，含有6至10个环碳原子的芳基，可被选自下述的基团取代低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，低级烯基，卤素，全氟-低级烷基，硝基，氰基，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，羧基，羧基取代的低级烷基，羟基，苯氧基，含有3至30个氧原子的线性聚乙二醇基团，其形式为ω-羟基-封端的聚(氧乙基)(或HO-PEG-)基或ω-甲氧基-封端的聚(氧乙基)(或CH3O-PEG-或MeO-PEG或MPEG)基，及其组合，其中苯氧基可被低级烷基，低级烷氧基，低级烯基，低级环烷基，全氟-低级烷基，卤素，及其组合取代，含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳基可以是取代芳基，含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分含有醚基，和吡啶基，选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基，如式(基团-i)所示(基团-i)取代吡啶基，选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基或5-吡啶基或6-吡啶基，如式(基团-ii)所示(基团-ii)1H-吲哚基，如式(基团-iii)所示(基团-iii)含有1H-吲哚基的基团，如式(基团-iv)所示(基团-iv)取代喹啉基，如式(基团-v)所示(基团-v)含有取代喹啉基的基团，如式(基团-vi)所示(基团-vi)取代苯基，如式(基团-vii)所示(基团-vii)含有取代苯基(或亚苯基)的基团，如式(基团-viii)所示(基团-viii)取代哌啶基(或亚哌啶基)，如式(基团-ix)所示(基团-ix)含有取代哌啶基(或亚哌啶基)的基团，如式(基团-x)所示(基团-x)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，如式(基团-xi)所示(基团-xi)含有1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基的基团，如式(基团-xii)所示(基团-xii)异喹啉基，如式(基团-xiii)所示(基团-xiii)含有异喹啉基的基团，如式(基团-xiv)所示(基团-xiv)1H-咪唑基，如式(基团-xv)所示(基团-xv)含有1H-咪唑基的基团，如式(基团-xvi)所示(基团-xvi)1H-吲唑基，如式(基团-xvii)所示(基-xvii)含有1H-吲唑基的基团，如式(基团-xviii)所示(基团-xviii)嘌呤基(9H-嘌呤基)，如式(基团-xix)所示(基团-xix)和含有嘌呤基(或含有9H-嘌呤基)的基团，如式(基团-xx)所示(基团-xx)其中B是C1至C20线性或支链亚烷基，Rb选自氢、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，Rc选自氢和烷基，和Rd选自氢、烷基和芳烷基，或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成含氮杂环基，其中含氮环基可以是包括所述氮原子的5到7个原子的单环，单环任选具有氧原子、硫原子，或其它的氮原子，或者其中含氮环基可以是包括所述氮原子的8至16个原子的稠合的环结构，稠合的环结构任选具有氧原子、硫原子，或其它的氮原子，含氮杂环基任选具有选自以下的取代基低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基，羧基(低级烷基)，N-[羧基-(低级烷基)]氨基，N，N-二-(羧基-低级烷基)氨基，氨基，二-(低级烷基)氨基，卤素和全氟-(低级烷基)；或当n是零时，R3选自6至10个环碳原子的芳基，可以是取代芳基，7至30个碳原子的芳烷基，其中芳基可以是取代芳基，其中芳烷基的烷基部分可任选包含醚基，其与X至少间隔两个碳原子，和杂芳基，其直接通过杂芳环上的碳与X相连，或任选地通过基团B与X相连，所述基团B与杂芳环上的碳原子相连，所述杂芳环选自吡啶基，1H-吲哚基，在未与X或B连结的碳上被基团Rc取代的喹啉基，在哌啶环的1-位上被基团Rd取代的哌啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，异喹啉基，1H-咪唑基，1H-吲唑基，和9H-嘌呤基，其中B是C1至C20线性亚烷基，其任选被1至4个碳原子的烷基取代，Rc选自氢、C1至C20烷基，和Rd选自氢、C1至C20烷基，和C7至C20芳烷基，和前提是在基团R3中与X相连的碳原子既不含有羟基也不含有芳基，或既不含有羟基也不含有杂芳基；和其可药用的盐。2.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是1，A是碳，且n是零。3.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，且n是零。4.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，R2和R2A之一为氢，另一为烷基，且n是零。5.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是1，A是碳，且n是1。6.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，且n是1。7.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，R2和R2A之一为氢，另一为烷基，且n是1。8.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，且n是零。9.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，且n是零。10.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，R2和R2A之一为氢，另一为烷基，且n是零。11.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，且n是1。12.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，且n是1。13.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是1，A是碳，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，R2和R2A之一为氢，另一为烷基，且n是1。14.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是零，A是氮，且n是零。15.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是零，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，且n是零。16.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是零，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，R2选自氢和烷基，且n是零。17.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是零，A是氮，且n是1。18.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是零，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，且n是1。19.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是零，X是碳，a是零，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，R2选自氢和烷基，且n是1。20.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是零，A是氮，且n是零。21.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是零，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，且n是零。22.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是零，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，R2选自氢和烷基，且n是零。23.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是零，A是氮，且n是1。24.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是零，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，且n是1。25.权利要求1的取代哌啶化合物，其中x是1，X是硫，a是零，A是氮，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自均为氢，R2选自氢和烷基，且n是1。26.含有权利要求1化合物及其可药用的载体的药物组合物。27.权利要求26的药物组合物，其中所述载体包括适合注射的无菌等渗水溶液。28.权利要求27的药物组合物，其中溶液包括缓冲盐。29.权利要求27的药物组合物，其中溶液包括磷酸盐缓冲盐水。30.含有权利要求2-25中任一化合物及其可药用的载体的药物组合物。31.权利要求30的药物组合物，其中所述载体包括适合注射的无菌等渗水溶液。32.权利要求31的药物组合物，其中溶液包括缓冲盐。33.权利要求31的药物组合物，其中溶液包括磷酸盐缓冲盐水。34.一种治疗哺乳动物中枢神经系统神经损伤或疾病的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。35.一种治疗哺乳动物中枢神经系统神经损伤或疾病的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求2至25中的任一化合物。36.一种治疗哺乳动物中枢神经系统神经损伤或疾病的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求26的药物组合物。37.一种治疗哺乳动物中枢神经系统神经损伤或疾病的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求30的药物组合物。38.一种治疗哺乳动物癌症的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。39.一种治疗哺乳动物癌症的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求2至25中的任一化合物。40.一种治疗哺乳动物癌症的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求26的药物组合物。41.一种治疗哺乳动物癌症的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求30的药物组合物。42.一种治疗哺乳动物黄斑变性的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。43.一种治疗哺乳动物黄斑变性的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求2至25中的任一化合物。44.一种治疗哺乳动物黄斑变性的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求26的药物组合物。45.一种治疗哺乳动物黄斑变性的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求30的药物组合物。46.一种抑制细胞内rho激酶的方法，其包括给予细胞权利要求1的化合物。47.权利要求46的方法，其中细胞存在于哺乳动物体。48.一种抑制细胞内rho激酶的方法，其包括给予细胞权利要求2至25中的任一化合物。49.权利要求48的方法，其中细胞存在于哺乳动物体。全文摘要本发明提供了如式I所示的取代哌啶化合物，其中R文档编号A61K31/454GK1980929SQ200580012930公开日2007年6月13日申请日期2005年2月23日优先权日2004年2月24日发明者利萨·马克拉彻,埃里克·索因,威廉姆·D·卢贝尔,罗伯特·A·斯诺,卡林·金格拉斯申请人:比奥阿克松医疗技术股份有限公司