专利名称：改善视力的α－2肾上腺素能受体激动剂眼内植入物和方法
技术领域：
本发明主要涉及治疗患者的眼的装置和方法，更具体地说本发明涉及眼内安装的对眼长期释放治疗药物的眼内植入物，以及制备和使用该植入物的方法，例如治疗眼血管病变或者通常改善视力。
背景技术：
溴莫尼定(Brimonidine)即5-溴-6-(2-咪唑烷基亚基氨基)喹喔啉为α-2-选择性肾上腺素能受体激动剂，它通过减少水状液产生并增加葡萄膜巩膜流出而有效治疗开角型青光眼。溴莫尼定以两种化学形式出售即酒石酸溴莫尼定和溴莫尼定游离碱。酒石酸溴莫尼定(AlphaganP)可从Allergan公司购得，用于治疗青光眼。局部眼溴莫尼定制剂0.15％AlphaganP(Allergan，Irvine，CA)现可商购，用于治疗开角型青光眼。酒石酸溴莫尼定的水中溶解度为34mg/ml，而溴莫尼定游离碱在水中几乎不溶。
最近的研究提出溴莫尼定可通过激活视网膜和/或视神经的α-2肾上腺素能受体而促进损伤的视网膜神经节神经细胞存活。例如，在一些局部缺血和青光眼模型中，溴莫尼定可保护损伤的神经元免受进一步损伤。参见例如美国专利5,856,329、6,194,415、6,248,741和6,465,464。
青光眼诱导的神经节细胞变性是主要致盲因素之一。这说明可在新的治疗方法中利用溴莫尼定治疗青光眼，在青光眼治疗中神经保护和眼内压的降低为治疗方案的评价结果。但当溴莫尼定用于保护视神经时，必须有治疗水平的溴莫尼定到达眼后段。对于溴莫尼定在眼后房给药的现有技术不足以解决这个问题。
许多专利，如美国专利4,521,210、4,853,224、4,997,652、5,164,188、5,443,505、5,501,856、5,766,242、5,824,072、5,869,079、6,074,661、6,331,313、6,369,116和6,699,493，已公开了眼内安装的生物相容的植入物。
提供眼可植入药物传递系统如眼内植入物和使用该系统的方法将是有利的，该药物传递系统能以持续或受控的速率长时间并且以几乎无或无副作用的量释放治疗药物。
发明内容
本发明提供新的药物传递系统和制备及使用该系统的方法，使得药物长期或持续向眼内释放，例如达到一种或多种所需的治疗效果。药物传递系统为可安装于眼内的植入物或植入物元件的形式。本系统和方法有利地使得一种或多种治疗药物的释放时间延长。因此已安装眼内植入物的患者在长时间或者延长时间内接受治疗量的药物而不需药物另行给药。例如，患者具有治疗活性药物的基本持续水平使得可在相对长期的时间内对眼部持续治疗，例如大约至少一周，例如在接受植入物后约两个月到六个月之间。该释放时间延长促使获得成功的治疗结果。
根据本发明公开的眼内植入物包括治疗成分和与治疗成分联合的维持药物释放的成分。根据本发明，治疗成分包括、基本由或由α-2肾上腺素能受体激动剂组成。α-2肾上腺素能受体激动剂可以是，例如相对其它类型的肾上腺素能受体如α-1肾上腺素能受体，通过与α-2肾上腺素能受体结合，选择性激活α-2肾上腺素能受体的激动剂或药物。可在不同的条件下达到选择性激活，但优选地，在不同生理条件下确定选择性激活，如与人或动物患者的眼相关的条件。维持药物释放的成分与治疗成分联合以维持向装有植入物的眼部释放一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂。一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂在眼内安装植入物后释放入眼约一周以上，并且有效防止或减少眼血管病变如血管闭塞。
在一个实施方案中，眼内植入物包括α-2肾上腺素能受体激动剂和生物可降解聚合物基质。联合α-2肾上腺素能受体激动剂与生物可降解聚合物基质，该基质以在足以减轻或防止眼血管闭塞的时间内有效维持一定量的激动剂从植入物释放的速率降解。眼内植入物为生物可降解或生物可蚀解的，并提供α-2肾上腺素能受体激动剂的延长时间的眼内持续释放，例如一周以上，例如约三个月或三个月以上和最多约六个月或六个月以上。在某些植入物中，α-2肾上腺素能受体激动剂释放大约30-35天或更短时间。在另一些植入物中，α-2肾上腺素能受体激动剂释放40天或更长时间。
上述植入物的生物可降解聚合物成分可以是生物可降解聚合物的混合物，其中至少一种生物可降解聚合物为分子量小于64千道尔顿(kD)的聚乳酸聚合物。此外或者备选地，上述的植入物可包括一种生物可降解聚乳酸聚合物和不同的另一种生物可降解聚乳酸聚合物。而且，上述的植入物可包括不同的生物可降解聚合物的混合物，每种生物可降解聚合物的固有粘度范围为约0.3分升(deciliters)/克(dl/g)至约1.0dl/g。
本发明所公开植入物中的α-2肾上腺素能受体激动剂可包括喹喔啉衍生物或在治疗眼疾患中有效的其它激动剂。合适的喹喔啉衍生物的一个实例是溴莫尼定或酒石酸溴莫尼定。另外，本发明植入物的治疗成分可包括一种或多种在治疗眼疾患中可能有效的其它的和不同的治疗药物。
制备本发明植入物的方法包括将α-2肾上腺素能受体激动剂与一种或多种生物可降解聚合物组合或混合。然后可挤压或压制混合物形成单一组合物。单一组合物还可被处理形成适于患者眼内安装的个体植入物。
植入物可装于眼部区域以治疗多种眼疾患，包括例如影响眼前部和眼后部区域的眼血管病变的疾患。例如，植入物可用于治疗包括但不限于血管闭塞相关疾患的多种眼疾患。
根据本发明的药盒可包括一种或多种本发明的植入物和使用植入物的说明书。例如说明书可解释对患者怎样施用植入物和可用植入物治疗的疾患的类型。
本发明还包括用于改善视力的生物可降解植入物。该植入物可包括α-2肾上腺素能受体激动剂和生物可降解聚合物。如在玻璃体内安装植入物，植入物以有效改善装有植入物的眼的视力的量从聚合物释放α-2肾上腺素能受体激动剂。α-2肾上腺素能受体激动剂可以是喹喔啉，如(2-咪唑啉(imidozolin)-2-基氨基)喹喔啉，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉及其衍生物和其混合物。因此α-2肾上腺素能受体激动剂可以是溴莫尼定或其盐或其混合物。例如，α-2肾上腺素能受体激动剂可以是酒石酸溴莫尼定。
α-2肾上腺素能受体激动剂可分散于植入物的生物可降解聚合物内。生物可降解聚合物可包括一种生物可降解聚乳酸聚合物和另一种不同的生物可降解聚乳酸聚合物的混合物。自植入物装于眼玻璃体内，聚合物可以有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物释放1个月以上或40天以上或35天以下的速率释放药物。
本发明的一个实施方案是通过挤压α-2肾上腺素能受体激动剂和生物可降解聚合物成分的混合物以形成生物可降解材料，从而制备生物可降解眼内植入物的方法，该生物可降解材料以在有效改善装有植入物的眼的视力的时间内，有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物释放的速率释放药物，。
本发明的另一个实施方案是通过在眼玻璃体内安装包括与生物可降解聚合物联合的α-2肾上腺素能受体激动剂的生物可降解眼内植入物，由此改善或维持视力的方法。本方法可用于治疗例如下述的眼疾患黄斑变性、黄斑水肿、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉闭塞、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉闭塞、高血压眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、半侧视网膜静脉闭塞(hemi-retinal vein occlusion)、视网膜中央动脉闭塞、视网膜分支动脉闭塞、颈动脉疾病(cad)、伊尔斯(eales)病、糖尿病相关血管病变、非渗出性年龄相关黄斑变性、渗出性年龄相关黄斑变性、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、急性黄斑视神经视网膜病、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、急性多病灶鱼鳞板状色素上皮病、贝切特(Behcet’s)病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病、梅毒、莱姆病(Lyme)、结核、弓形体病、中间葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征、眼肉样瘤病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎(Serpignous Choroiditis)、视网膜下纤维增生和葡萄膜炎综合征、伏格特-小柳-原田三氏(Vogt-Koyanagi-Harada)综合征、外层渗出性视网膜病变(Coat’sDisease)、黄斑旁中心凹毛细血管扩张症、视乳头静脉炎(Papillophlebitis)、霜样树枝状视网膜血管炎(Frosted BranchAngitis)、镰状红细胞视网膜病及其它血红蛋白病、视网膜血管样条纹症(Angioid Streaks)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、创伤、激光照射、光动力疗法、光凝固术、手术期间血流灌注不足、放射性视网膜病、骨髓移植视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜、增殖性糖尿病视网膜病变、眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、可疑眼组织胞浆菌病综合征、眼内炎、弓形体病、HIV感染相关视网膜病、HIV感染相关脉络膜病、HIV感染相关葡萄膜炎病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外侧视网膜坏死(Progressive Outer Retinal Necrosis)、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎、蝇蛆病、色素性视网膜炎、视网膜营养不良相关全身性病症(Systemic Disorders with Associated Retinal Dystrophies)、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、斯塔加特(Stargardt′s)病和眼底黄色斑点症、贝斯特(Best′s)病、视网膜色素上皮细胞图形样营养不良、X染色体连锁的视网膜层分裂、Sorsby眼底营养不良、良性同心黄斑病(Benign Concentric Maculopathy)、Bietti结晶样营养障碍、弹性假黄瘤、视网膜脱离、黄斑裂洞、巨大视网膜撕裂、肿瘤相关视网膜疾病、视网膜色素上皮细胞(RPE)先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移(ChoroidalMetastasis)、视网膜及视网膜色素上皮联合性错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤(Vasoproliferative Tumors of the OcularFundus)、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴瘤、点状内层脉络膜病变、急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变、近视视网膜变性和急性视网膜色素上皮炎。
值得注意的是，该方法可改善正常眼的视力。正常眼是指没有患病或受损伤的眼。例如，该方法可改善正常眼的视力(以提高视敏度的方式)最高达约56％。该方法也可改善有眼疾患的眼的视力。例如，该方法可改善有眼疾患的眼的视力最高达23％。眼疾患可能是血管病变。或者，眼疾患可能是由于眼内压升高和/或眼疾患可能是视网膜缺血性损伤。
如植入物在玻璃体内安装，植入物可从聚合物中释放α-2肾上腺素能受体激动剂大约90天。值得注意地，α-2肾上腺素能受体激动剂在视网膜中保留的时间比在玻璃体中保留的时间更长。本发明的一个实施方案是改善、维持、恢复或修复视力的方法，该方法包括在眼玻璃体内安装包括与生物可降解聚合物联合的溴莫尼定的生物可降解眼内植入物的步骤，由此改善、维持、恢复或修复视力。
本发明所描述的每个和各种特征和两个或多个这些特征的每个和各种组合均包括在本发明范围内，条件是包括在该组合中的特征不会相互不一致。另外，任何特征或特征的组合可能会被特别地排除在本发明的任何实施方案外。
特别当结合附图考虑时，本发明的其它方面和优势在以下的具体实施方式
和权利要求中进行了阐释。
图1表示含酒石酸溴莫尼定的生物可降解植入物在37℃的0.9％磷酸盐缓冲盐溶液中的累积释放曲线图。
图2与图1类似，表示生物可降解聚合物不同的含溴莫尼定游离碱的生物可降解植入物的累积释放曲线图。
图3与图1类似，表示酒石酸溴莫尼定的浓度不同的含酒石酸溴莫尼定的生物可降解植入物的累积释放曲线图。
图4与图3类似，表示酒石酸溴莫尼定及聚合物混合物浓度不同的含酒石酸溴莫尼定的生物可降解植入物的累积释放曲线图。
图5与图4类似，表示酒石酸溴莫尼定及聚合物混合物浓度不同的含溴莫尼定游离碱的生物可降解植入物的累积释放曲线图。
图6表示酒石酸溴莫尼定及聚合物组合物的浓度不同的含酒石酸溴莫尼定的植入物(薄片)的累积释放曲线图。
图7与图6类似，表示酒石酸溴莫尼定及聚合物混合物的浓度不同的含溴莫尼定游离碱的生物可降解植入物的累积释放曲线图。
图8与图4类似，表示酒石酸溴莫尼定及聚合物混合物的浓度不同的含溴莫尼定游离碱的生物可降解植入物的累积释放曲线图。
图9与图5类似，表示含溴莫尼定游离碱的生物可降解薄片植入物的累积释放曲线图。
图10表示在接受了含酒石酸溴莫尼定的生物可降解植入物或安慰剂植入物的猴中，在视网膜分支静脉闭塞(BRVO)后的血管造影术中的荧光素钠的填充延迟相对于时间的曲线图。
图11为接受了含酒石酸溴莫尼定的生物可降解植入物或安慰剂植入物且经受BRVO的猴中的中心凹(foveal)厚度的时间函数图。
图12为接受了含酒石酸溴莫尼定的生物可降解植入物或安慰剂植入物且经受BRVO的猴的眼内压的时间函数图。
图13为接受了含酒石酸溴莫尼定的生物可降解植入物或安慰剂植入物且经受BRVO的猴对多灶ERG的较优/较差百分比反应的时间函数图。
图14为接受了含酒石酸溴莫尼定的生物可降解植入物或安慰剂植入物且经受BRVO的猴的血流的时间函数图。
图15为表示玻璃体内施予溴莫尼定植入物或安慰剂植入物(X轴)两周后，对正常兔右眼的视敏度的影响(以未处理[对照]左眼的视敏度的百分比表示)(Y轴)的柱状图。
图16为表示右眼玻璃体内施予溴莫尼定植入物或安慰剂植入物(X轴)三周后和VEGF诱导相同右眼损伤一周后对视敏度的影响(以未处理[对照]左眼的视敏度的百分比表示)(Y轴)的柱状图。
图17为表示右眼玻璃体内施予溴莫尼定植入物或安慰剂植入物(X轴)十二周后和诱导相同右眼缺血性损伤十一个月后对视敏度的影响(以未处理[对照]右眼的视敏度的百分比表示)(Y轴)的柱状图。
具体实施例方式
如本发明所述，通过使用一个或多个眼内植入物受控和持续地给予治疗药物可改善不期望的眼疾患的治疗。植入物包括可药用的聚合的组合物并被配制以长时间内释放一种或多种药用活性药物，如α-2肾上腺素能受体激动剂。植入物直接对眼部区域有效提供治疗有效剂量的一种或多种药物以治疗或防止一种或多种不期望的眼疾患。因此，用单次给药将在需要的位置获得治疗药物并将治疗药物长时间维持，而不需使患者经受重复注射，或者对自行给药的滴剂的情况，避免了仅有限次数的突然暴露于一种或多种活性药物的效果不好的治疗。
根据本发明公开的眼内植入物包括治疗成分和与治疗成分联合的维持药物释放的成分。根据本发明，治疗成分包括，基本由或由α-2肾上腺素能受体激动剂组成。维持药物释放的成分与治疗成分联合以维持治疗有效量的α-2肾上腺素能受体激动剂释放入装有植入物的眼内。眼内安装植入物后，释放治疗量的α-2肾上腺素能受体激动剂约一周以上。
定义出于说明书的目的，我们使用在本部分定义的以下术语，除非该词的上下文表明不同的意思。
本发明所使用的“眼内植入物”是指按一定尺寸、构造或另样配制的装于眼内的装置或元件。眼内植入物通常与眼生理条件生物相容并且不引起不良反应。眼内植入物可装于眼内而不损害眼视力。
本发明所使用的“治疗成分”是指眼内植入物的一部分，包括一种或多种用于治疗眼疾患的治疗药物或物质。治疗成分可为眼内植入物的离散区域，或可均一地分布于植入物。治疗成分的治疗药物一般为眼用可接受的，并以植入物装于眼内时不引起不良反应的形式提供。
本发明所使用的“维持药物释放的成分”是指眼内植入物的一部分，它能有效维持植入物的治疗药物的释放。维持药物释放的成分可以是生物可降解聚合物基质，或者可以是覆盖包括治疗成分的植入物的核心区域的包被层。
本发明所使用的“联合”意为混合、分散于、偶联、覆盖或包围。
本发明所使用的“眼部区域”或“眼部位置”一般是指眼球的任何部分，包括眼前段和眼后段，通常包括但不限于任何存在于眼球的功能性(例如对于视力)或结构性组织，或部分或全部沿眼球内部或外部排列的组织或细胞层。在眼部区域中的眼球部分的特定的实例包括前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上腔、结膜、结膜下空间、巩膜上腔、角膜内空间、角膜上空间、巩膜、睫状环、手术诱导的无血管区域、黄斑和视网膜。
本发明所使用的“眼疾患”是影响或涉及眼或眼的一部分或区域的病症、疾病或疾患。广义地说，眼包括眼球和组成眼球、眼外周肌(例如斜肌和直肌)和在眼球内或与眼球邻近的一部分视神经的组织和液体。
前部眼疾患是影响或涉及前部(即眼的前部)眼部区域或位置，如眼外周肌肉、眼睑或位于晶状体囊(lens capsule)或睫状肌后壁之前的的眼球组织或液体的病症、疾病或疾患。因此，前部眼疾患主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房(在视网膜后但在晶状体囊后壁前)、晶状体或晶状体囊和使前部眼部区域或位置血管化或神经支配的血管或神经。
因此，前部眼疾患可包括的病症、疾病或疾患例如无晶状体、假晶状体、散光、睑痉挛、白内障、结膜病、结膜炎、角膜病、角膜溃疡、眼干燥症、眼睑病、泪器病、泪管阻塞、近视、老视、瞳孔异常、屈光异常和斜视。青光眼也可认为是前部眼疾患，因为青光眼治疗的临床目的可为降低眼前房内的房水高压(即降低眼内压)。
后部眼疾患是主要影响或涉及后部眼区域或位置的病症、疾病或疾患，例如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面的后方的部位)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视盘)和使后部眼区域或位置血管化或神经支配的血管和神经。
因此，后部眼疾患可包括的病症、疾病或疾患例如急性黄斑视神经视网膜病、贝切特病、脉络膜新生血管形成、糖尿病性葡萄膜炎、组织胞浆菌病、感染(如真菌或病毒引起的感染)、黄斑变性(如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关黄斑变性和渗出性年龄相关黄斑变性)、水肿(如黄斑水肿、囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿)、多灶性脉络膜炎、影响后部眼位置或部位的眼创伤、眼肿瘤、视网膜病(如视网膜中央静脉闭塞、糖尿病性视网膜病(包括增殖性糖尿病性视网膜病)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉闭塞病、视网膜脱离、葡萄膜炎视网膜病、交感性眼炎、伏格特-小柳-原田三氏(VKH)综合征)、葡萄膜弥散(uveal disffusion)、由眼部激光治疗引起或影响的后部眼疾患、由光动力疗法、光凝固术、放射性视网膜病、视网膜前膜病、视网膜分支静脉闭塞、前部缺血性视神经病、非视网膜病糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎和青光眼引起或影响的后部眼疾患。青光眼可被认为是后部眼疾患，因为治疗目的是防止由于视网膜细胞或视神经细胞的被损伤或丧失导致的视力丧失或减少视力丧失的发生。
术语“生物可降解聚合物”是指在体内降解的聚合物，并且其中聚合物随时间的蚀解在释放治疗药物的同时或随后发生。特殊地，通过聚合物的膨胀起到释放药物的作用的水凝胶如甲基纤维素被专门排除在术语“生物可降解聚合物”以外。术语“生物可降解”和“生物可蚀解”是等同地，在本发明中可互换使用。生物可降解聚合物可以是同聚物、共聚物或包括两种以上不同的聚合物单元的聚合物。
本发明所用的术语“治疗”、“正在治疗”或“疗法”是指减轻或消除或预防眼疾患、眼损伤或损害，或促进受损伤或受损害的眼组织的愈合。
本发明所用的“治疗有效量”是指治疗眼疾患或减轻或预防损伤或损害，而对眼或眼部区域不引起显著的负作用或不良反应的所需的药物的水平或量。
已开发了可在各时间段内释放载药的眼内植入物。这些插入眼内如眼玻璃体的植入物，在长时间(如约1周或一周以上)内提供治疗水平的α-2肾上腺素能受体激动剂。公开的植入物能有效地治疗眼疾患，如后部眼疾患。
在本发明的一个实施方案中，眼内植入物包括生物可降解聚合物基质。生物可降解聚合物基质是一种维持药物释放的成分。生物可降解聚合物基质有效地形成生物可降解眼内植入物。生物可降解眼内植入物包括与生物可降解聚合物基质联合的α-2肾上腺素能受体激动剂。该基质在自植入物安装于眼部区域或眼部位置(如眼玻璃体)后，以有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂释放约一周以上的速率降解。
相对于α-1肾上腺素能受体，植入物的α-2肾上腺素能受体激动剂一般为选择性激活α-2肾上腺素能受体的药物。在某些植入物中，α-2肾上腺素能受体激动剂选择性激活α-2肾上腺素能受体的亚型。例如，激动剂在某些条件如生理条件下，可选择性激活一种或多种α-2a、α-2b或α-2c受体。在另一些条件下，植入物的激动剂可能对α-2肾上腺素能受体的亚型没有选择性。激动剂可通过结合受体或其它机制激活受体。
在某些植入物中，α-2肾上腺素能受体激动剂是喹喔啉衍生物。在本发明植入物中可用的喹喔啉衍生物是具有下式的喹喔啉衍生物、其可药用的酸加成盐及其混合物。
R1和R2各自独立地选自于H、含1到4个碳原子的烷基和含1到4个碳原子的烷氧基。R2优选为甲基。2-咪唑啉-2-基氨基基团可在5-、6-、7-和8-位的任何位置，优选在喹喔啉母核的6-位。R3、R4、R5各位于喹喔啉母核余下的5-、6-、7-或8-位的一个位置，并独立地选自于Cl、Br、H和含1到3个碳原子的烷基。R3优选在喹喔啉母核的5位，R4、R5优选均为H。在一个具体可用的实施方案中R3为Br。
在至少一种植入物中，R1为H，并且R2选自含1到4个碳原子的烷基。R3可优选地在喹喔啉母核的5-位，并选自H和含1到3个碳原子的烷基。遵从一个或多个本发明可用的化合物的约束的所有的立体异构体、互变异构体及其混合物包括在本发明范围内。
本发明的化合物的可药用的酸的加成盐由形成含可药用阴离子的无毒性加成盐的酸形成，例如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐或二硫酸盐、磷酸盐或酸性磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、对甲苯磺酸盐。
在更多的具体的植入物中，喹喔啉衍生物具有如下分子式 在另一些植入物中，α-2肾上腺素能受体激动剂以具有如下分子式的盐形式提供
前述盐已知为酒石酸溴莫尼定(AGN 190342-F，5-溴-6-(2-咪唑烷基亚基氨基)喹喔啉酒石酸盐)，并由Allergan公司公开出售，商品名为Alphagan-P。溴莫尼定(有机碱)以溴莫尼定酒石酸盐或以溴莫尼定游离碱公开出售。酒石酸盐比游离碱更可溶于多种水介质。因为酒石酸盐和游离碱都为化学稳定的，且熔点均高于200℃，所以两种形式都适于形成本发明的植入物。
因此，植入物包括治疗成分，该治疗成分包括、基本由或由溴莫尼定盐如酒石酸溴莫尼定、溴莫尼定游离碱或它们的混合物组成。
α-2肾上腺素能受体激动剂可以是粒状或粉状形式，并包裹于生物可降解聚合物基质中。通常，α-2肾上腺素能受体激动剂颗粒的有效平均大小小于约3000纳米。在某些植入物中，颗粒的有效平均颗粒大小可为小于3000纳米的数量级。例如，颗粒的有效平均颗粒大小可小于约500纳米。在另一些植入物中，颗粒的有效平均颗粒大小小于约400纳米，并且在进一步的实施方案中颗粒大小小于约200纳米。
植入物的α-2肾上腺素能受体激动剂优选为植入物重量的约10％到90％。更优选的，α-2肾上腺素能受体激动剂为植入剂重量的约20％到约80％。在优选的实施方案中，α-2肾上腺素能受体激动剂构成植入物约20％的重量(如15％-25％)。在另一个实施方案中α-2肾上腺素能受体激动剂构成植入物约50％的重量。
用于植入物的合适的聚合物材料或组合物包括与眼相容即生物相容的材料，这样不会引起对眼功能或眼生理的实质干扰，这些材料优选至少部分地和更优选为基本完全生物可降解或生物可蚀解的。
可用的聚合物材料的实例包括但不限于源于和/或包括降解时成为生理可接受的降解产物(包括单体)的有机酯和有机醚。还发现可使用源于和/或包括酐、酰胺、原酸酯等自身或与其它单体组合的聚合物材料。聚合物材料可为加成或缩合聚合物，优选为缩合聚合物。聚合材料可为交联或非交联的，例如不超过轻度交联的程度，如聚合材料交联小于约5％或小于约1％。对于大部分聚合物，除了碳和氢外还包括至少氧和氮中的一种，优选氧。氧可以例如羟基或醚的含氧形式、或如羧酸酯的非氧代羰基的羰基等形式存在。氮可以酰胺、氰基和氨基形式存在。Heller，Biodegradable Polymers in Controlled DrugDelivery，InCRC Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems，Vol.1，CRC Press，Boca Raton，FL 1987，pp 39-90中所述的聚合物可在本发明植入物中使用，其中描述了用于控制药物传递的胶囊化。
另外关注的成分为羟脂肪羧酸聚合物(同聚物或共聚物)和多糖。所关注的聚酯成分包括D-乳酸、L-乳酸、消旋乳酸、羟乙酸、聚己内酯的聚合物及其组合。通常使用L-乳酸酯或D-乳酸酯获得缓慢蚀解的聚合物或聚合材料，而用消旋乳酸酯可很大程度地增强蚀解。
可用的多糖包括但不限于海藻酸钙和官能化纤维素，尤其是羧甲基纤维素酯，特征为例如不溶于水，分子量为5kD到500kD。
其它所关注的聚合物成分包括但不限于生物相容的和生物可降解和/或生物可蚀解的聚乙烯醇、聚酯、聚醚及其组合。
用于本发明的聚合物和聚合材料的一些优选特征可包括生物相容性，与治疗成分的相容性，易于将聚合物用于制备本发明药物传递系统，生理环境下半衰期至少约6小时，优选大于约一天，不显著增加玻璃体粘度和水不溶性。
所包括的用以形成基质的生物可降解聚合材料具有期望的酶解或水解不稳定性。水溶性聚合物可以用水解性或生物可降解的不稳定的交联物交联，以获得的可用的水不溶性聚合物。稳定程度可在广泛范围内变化，这取决于单体的选择，所用的是同聚物还是共聚物，是否使用了聚合物的混合物，以及聚合物是否包括末端酸基团。
控制聚合物的生物降解同样重要，因此植入物的延长释放曲线为植入物中使用的聚合物组分的相对平均分子量。可将相同或不同聚合物组分的不同分子量包括在植入物中以调节释放。在某些植入物中，聚合物的相对平均分子量的范围为9kD到64kD，常用地为10kD到54kD，更常用地为12kD到45kD。
在某些植入物中，使用羟乙酸和乳酸共聚物，其中生物降解的速率是通过羟乙酸和乳酸的比例控制的。降解最快的共聚物的羟乙酸和乳酸的量大致相等。同聚物或其它不相等的比例的共聚物更耐降解。羟乙酸和乳酸的比例还将影响植入物的脆性，对于更大几何形状需要更柔韧的植入物。在聚乳酸和聚羟乙酸(PLGA)的共聚物中聚乳酸的百分比可为0-100％，优选约15-85％，更优选约35％-65％。在某些植入物中，使用50/50PLGA共聚物。
眼内植入物的生物可降解聚合物基质可包括两种或两种以上生物可降解聚合物的混合物。例如，植入物可包括一种生物可降解聚合物和另一种不同的生物可降解聚合物的混合物。一个或多种生物可降解聚合物可具有末端酸性基团。
从可蚀解聚合物释放药物是多种机制或机制的联合的结果。这些机制中的一些包括从植入物表面解吸、溶出、通过水合聚合物的多孔渠道扩散和蚀解。蚀解可整体或在表面进行或两者均有。如本发明所述，在植入眼内后，眼内植入物基质可以有效维持一定量的α-肾上腺素能受体激动剂释放入眼一周以上的速率释放药物。在某些植入物中，植入后，治疗量的α-肾上腺素能受体激动剂释放大约30-35天以上。例如，植入物可包括酒石酸溴莫尼定，装于眼后，植入物基质以有效维持治疗有效量的酒石酸溴莫尼定释放大约一个月的速率降解。如另一个实例所述，植入物可包括酒石酸溴莫尼定，基质以有效维持治疗有效量的酒石酸溴莫尼定释放40天以上，如大约6个月的速率释放药物。
生物可降解眼内植入物的一个实例包括与生物可降解聚合物基质联合的α-2肾上腺素能受体激动剂，所述基质包括不同的生物可降解聚合物的混合物。至少其中一种生物可降解聚合物为分子量为大约63.3kD的聚交酯(polylactide)。另一种生物可降解聚合物为分子量为14kD的聚交酯。自于眼内安装植入物后，这种混合物有效维持治疗有效量的α-2肾上腺素能受体激动剂释放约一个月以上。
生物可降解眼内植入物的另一个实例包括与生物可降解聚合物基质联合的α-2肾上腺素能受体激动剂，所述基质包括不同生物可降解聚合物的混合物，各种生物可降解聚合物的固有粘度为约0.16dl/g到1.0dl/g。例如，一种生物可降解聚合物可具有约0.3dl/g的固有粘度。另一种生物可降解聚合物可具有约1.0dl/g的固有粘度。以上给出的固有粘度可于25℃下在0.1％的氯仿中测定。
一个具体的植入物包括与两种不同的聚交酯聚合物组合相联合的酒石酸溴莫尼定。酒石酸溴莫尼定以约为植入物重量的20％存在。一种聚交酯聚合物的分子量约为14kD，固有粘度约为0.3dl/g，另一种聚交酯聚合物的分子量约为63.3kD，固有粘度约为1.0dl/g。两种聚交酯聚合物在植入物中的存在比例为1∶1。如本发明所描述的，这种植入物可使溴莫尼定在体外释放两个月以上。这种植入物以通过挤压过程产生的杆状物或丝状物的形式提供。
α-2肾上腺素能受体激动剂从包括生物可降解聚合物基质的植入物中释放，可包括α-2肾上腺素能受体激动剂初始突然释放，然后释放量逐渐增加，或者该释放还包括α-2肾上腺素能受体激动剂释放初始延迟，然后释放量增加。当植入物基本完全降解时，已释放的α-2肾上腺素能受体激动剂的百分比约为100％。与现有的植入物相比，本发明公开的植入物直到植入物装于眼一周后才会完全释放，或释放约100％的α-2肾上腺素能受体激动剂。
可能需要提供α-2肾上腺素能受体激动剂在植入物寿命期间从植入物释放的相对稳定的速率。例如，在植入物寿命期间，可能需要使α-2肾上腺素能受体激动剂每天释放的量约为0.01μg到约2μg。然而，释放速率可增大或减小，这取决于生物可降解聚合物基质的组成。另外，α-2肾上腺素能受体激动剂的释放曲线可包括一个或多个线性部分和/或一个或多个非线性部分。优选地，从植入物开始降解或蚀解后释放速率大于0。
植入物可为整体式的，即一种或多种活性药物均一分布于聚合物基质中，或为被包封的，其中活性药物室被聚合物基质包封。出于容易生产的考虑，整体式植入物通常优选于包封形式的植入物。然而，包封室型植入物所提供的更好的可控度在某些药物的治疗水平在很窄的范围内的情况下可能是有利的，。另外，包括α-2肾上腺素能受体激动剂的治疗成分可以非均一的形式分布于基质。例如，植入物可包括这样一部分，其中的α-2肾上腺素能受体激动剂浓度比植入物另一部分的浓度更大。
通过手术植入施用时，植入物可大于1mm或大于2mm如3mm或最大10mm的针给药，用针施用时，本发明公开的眼内植入物的大小在约5μm至约2mm之间，或约10μm至约1mm。人玻璃体房能容纳各种几何形状的较大的植入物，长度为例如1至10mm。植入物可以是大小约2mm×0.75mm直径的圆柱状粒团(如杆状物)。或者植入物可为长度约7mm到10mm直径约0.75mm到1.5mm的圆柱状粒团。
植入物也可至少有少许柔韧性以便于将植入物插入眼中，如玻璃体中，并使眼部容纳植入物。植入物的总重一般为约250-5000μg，更优选的约500-1000μg。例如，植入物可以为约500μg或约1000μg。对于非人个体，植入物的大小和总重可以更大或更小，这取决于个体类型。例如，与大约30ml的马的玻璃体体积和60-100ml的象的玻璃体体积相比，人的玻璃体体积为大约3.8ml。用于其它动物时，对用于人的植入物尺寸可相应地增大或减小，例如用于马的植入物应增大大约8倍，或者例如用于象的植入物应增大大约26倍。
因此，可制备中心可为一种材料而表面可为组成相同或不同的一层或多层的植入物，其中的层可为交联的，或可分子量不同、密度或孔隙率不同等。例如，当需要药物初始快速释放时，中心可为被聚乳酸酯-聚羟乙酸酯(polylactate-polyglycolate)共聚物包被的聚乳酸酯，以增大初始降解的速率。或者，中心可为被聚乳酸脂包被的聚乙烯醇，以便聚乳酸酯外层降解后中心会溶解并被快速地冲洗出眼。
植入物可以是任何几何形状的，包括纤维、片层、薄膜、微球、球体、圆盘、板状等等。植入物大小的上限通过例如对植入物的耐受性、插入的尺寸的限制、处理的难易程度等因素来确定。当使用片层或薄膜时，为了易于处理，片层或薄膜的范围至少为约0.5mm×0.5mm，通常约3-10mm×5-10mm且厚度约为0.1-1.0mm。当使用纤维时，纤维直径范围一般在0.05mm到3mm且纤维长度的范围一般约在0.5mm-10mm。与其它形状的颗粒体积相当的球体的直径范围为0.5μm至4mm。
植入物的大小和形式也被用于控制释放速率、治疗时间和植入位点的药物浓度。较大的植入物按比例释放较大剂量，但根据表面积与质量的比例，可能释放速率较慢。选择植入物的具体大小和几何形状以适合植入的位点。
α-2肾上腺素能受体激动剂、聚合物和任意其它修饰物的比例可通过配制各种比例的几种植入物而经验性地确定。USP认可的溶出或释放试验方法可用于测量释放率(USP 23；NF 18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用无限沉降(infinite sink)方法，将称重的植入物样品加入确定体积的含有0.9％NaCl的水溶液中，其中溶液体积为释放后使药物浓度小于饱和度的5％的体积。将混合物维持在37℃并缓慢搅拌使得植入物维持悬浮状态。作为时间的函数的溶解药物的溶出可按多种本领域的已知方法进行跟踪，如分光光度法、HPLC、质谱法等，直到吸光度变为恒定或直到大于90％的药物已释放。
本发明公开的眼内植入物除了包括一种或多种α-2肾上腺素能激动剂外，眼内植入物还可包括一种或多种其它眼用可接受治疗药物。例如，植入物可包括一种或多种抗组胺药物、一种或多种抗生素、一种或多种β-受体阻断剂、一种或多种甾体类药物、一种或多种抗瘤药物、一种或多种免疫抑制剂、一种或多种抗病毒药物、一种或多种抗氧化药物，以及它们的混合物。
在本发明系统中可以使用的药理学的或治疗的药物包括但不限于美国专利4,474,451，4-6栏和4,327,725，7-8栏中所公开的药物。
抗组胺药物的实例包括但不限于氯雷他定(loradatine)、羟嗪、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、赛庚啶、特非那定、氯马斯丁、曲普利啶、卡比沙明、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、右旋氯苯那敏、右旋溴苯那敏、甲地嗪和阿利吗嗪(trimprazine)、多西拉敏、非尼拉敏、甲氧苄二胺、chiorcyclizine、桑西胺，以及它们的衍生物。
抗生素的实例包括但不限于头孢唑啉、头孢雷定、头孢克洛、头孢吡硫、头孢去甲噻肟、头孢哌酮、头孢替坦、cefutoxime、头孢噻肟、头孢羟氨苄、头孢他定、头孢力新、噻孢霉素、头孢羟唑、头孢西丁、头孢羟苄磺唑、头孢苄胺四唑、头孢三嗪、头孢羟氨苄、头孢雷定、头孢呋新、氨苄西林、阿莫西林、氨环己青霉素、氨苄西林、青霉素G、青霉素V钾、哌拉西林、苯唑西林、巴氨西林、氯唑西林、替卡西林、阿洛西林、羧苄西林、甲氧苯青霉素、乙氧萘胺青霉素、乙琥红霉素、四环素、脱氧土霉素、米诺环素、氨曲南、氯霉素、盐酸环丙沙星、克林霉素、甲硝哒唑、庆大霉素、林可霉素、妥布霉素、万古霉素、硫酸多粘菌素B、甲磺酸粘菌素、粘菌素、氮红霉素、安美汀、磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶，以及它们的衍生物。
β-受体阻断剂的实例包括醋丁洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔，以及它们的衍生物。
甾体类药物的实例包括皮质类固醇类，例如可的松、强的松龙、氟甲松龙(flurometholone)、地塞米松、甲羟松、氯替泼诺、氟扎可特、氢化可的松、强的松、倍他米松、强的松、甲基强的松龙、己酸丙炎松(riamcinolone hexacatonide)、醋酸对氟米松、二氟拉松、醋酸肤轻松、氟新诺龙、氟羟泼尼松龙，以及它们的衍生物和它们的混合物。
抗瘤药物的实例包括，阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博莱霉素、柔红霉素(duanorubicin)、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、氨甲喋呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、胆甾醇对苯乙酸氮芥、紫杉酚及其衍生物、紫杉特尔及其衍生物、长春碱、长春新碱、三苯氧胺、依托泊苷、哌泊舒凡、环磷酰胺和氟他米特，以及它们的衍生物。
免疫抑制剂的实例包括环孢霉素、硫唑嘌呤、他克莫司，以及它们的衍生物。
抗病毒药物的实例包括γ干扰素、齐多夫定、盐酸金刚脘胺、病毒唑、阿昔洛韦、伐昔洛韦(valciclovir)、双脱氧胞苷、磷酰甲酸、更昔洛韦，以及它们的衍生物。
抗氧化药物的实例包括抗坏血酸、α-生育酚、甘露醇、还原型谷胱苷肽、各种类胡萝卜素、半胱氨酸、尿酸、牛磺酸、酪氨酸、超氧化物歧化酶、叶黄素、玉米黄素、隐黄素(cryotpxanthin)、虾红素(astazanthin)、番茄红素、N-乙酰半胱氨酸、肌肽、γ-谷氨酰半胱氨酸、槲皮素、乳铁蛋白、二氢硫辛酸、柠檬酸盐、银杏叶(GinkgoBiloba)提取物、茶儿茶素、越桔提取物、维生素E或维生素E酯、棕榈酸视黄酯，以及它们的衍生物。
其它的治疗药物包括角鲨胺、碳酸酐酶抑制剂、α-激动剂、前列腺酰胺(prostamides)、前列腺素、抗寄生物药、抗真菌药，以及它们的衍生物。
植入物中使用的一种或多种活性药物的量，根据所需的有效剂量和所需的从植入物释放的速率，各自或共同在宽范围内变化。通常药物至少为植入物重量的1％，更通常地至少为10％，通常不超过植入物重量的80％，更通常地不超过40％。
除了治疗成分外，本发明公开的眼内植入物还可包括有效量的缓冲剂、防腐剂等。合适的可溶于水的缓冲剂包括但不限于碱金属和碱土金属碳酸盐、磷酸盐、重碳酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐等，例如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、醋酸钠、重碳酸钠、碳酸钠等。这些试剂优选地以足以维持系统pH在约2到9的量存在，更优选地约4到8。如此该缓冲剂可为植入物总重的约5％。适合的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、氯化苯甲烃铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、对羟苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、苯基乙醇等，以及它们的混合物。这些试剂存在的量为0.001％到约5％(重量)，优选地0.01％到约2％(重量)。至少在一种植入物中，植入物中有Purite防腐剂，例如当α-2肾上腺素能受体激动剂为溴莫尼定时。因此，这些植入物可含有治疗有效量的Alphagan-P。
在某些情况下，可使用应用相同或不同的药理活性物质的植入物混合物。这样，用单次给药进行两相或三相释放，就可达到混合释放的效果，其中释放形式可能有较大的变化。
另外，植入物中可包括例如美国专利5,869,079所述的释放调节剂。所用的释放调节剂的量取决于所需的释放曲线、调节剂的活性、和在没有调节剂时α-2的释放曲线。植入物中还可包括电解质，如氯化钠和氯化钾。当缓冲剂或增强剂为亲水性时，它也可作为促释放剂起作用。亲水性添加物通过包围在药物颗粒周围的材料的较快溶解增加了药物暴露的表面积，由此增加了药物生物蚀解的速率，从而起到加快释放速率的作用。类似地，疏水性缓冲剂或增强剂溶解更慢，减慢了药物颗粒的暴露，由此减慢了生物蚀解的速率。
在某些植入剂中，包括溴莫尼定或酒石酸溴莫尼定和生物可降解聚合物基质的植入剂植入眼后，能释放或送递约0.1mg至0.5mg的溴莫尼定约3-6个月的时间。植入物可为杆状或薄片状。杆形的植入物可自从720μm喷口挤出的细丝而得并被切至1mg大小。薄片形的植入物可为直径约2.5mm、厚度约0.127mm且重约1mg的圆盘。
所提到的3个月释放的制剂可为灭菌的并为生物可蚀解的在PLA或POE基质内含酒石酸溴莫尼定的杆状或薄片或微球形式。设计植入物以延迟药物的清除并减少3个月内重复植入的需要，由此降低并发症的危险性。
可使用各种技术生产本发明所述的植入物。可用的技术包括但不限于溶剂蒸发方法、相分离方法、界面方法、模塑方法、喷射模塑方法、挤压方法、共挤压方法、Carver压制方法、模具切割方法、热压制方法，以及它们的组合等。
美国专利4,997,652中讨论了具体的方法。可使用挤压方法以避免在生产中需要溶剂。当使用挤压方法，选择在生产所需的温度下(通常至少为约85℃)稳定的聚合物和药物。挤压方法使用的温度约为25至150℃，更优选约65℃至130℃。可使得用于药物/基质混合的温度在约60℃到150℃如在约130℃持续0到1小时、0到30分钟或5到15分钟，以生产植入物。例如时间可为约10分钟，优选0到5分钟。然后将植入物在约60℃到130℃如75℃的温度下挤压。
另外，可将植入物共挤压以在生产植入物过程中在核区域外形成包被层。
可使用压制方法制备植入物，且生产的植入物一般较挤压方法的植入物释放速率更快。压制方法可使用的压力约为50-150psi，更优选约70-80psi，甚至更优选约76psi，使用的温度约为0℃到115℃，更优选约25℃。
本发明的植入物可通过多种方法插入眼内例如眼玻璃体房，包括在巩膜形成2-3mm切口后用镊子或套针安装的方法。美国专利公布文本2004/0054374中公开了可用于将植入物插入眼的装置的一个实施例。安装方法可影响治疗成分或药物释放的动力学。例如，用套针安装植入物可使得植入物在玻璃体内比用镊子安装的更深，这可导致植入物更接近于玻璃体的边缘。植入物的位置可影响元件周围的治疗成分或药物的梯度浓度，并因此影响释放速率(如更接近玻璃体边缘安装的元件可导致较慢的释放速率。)安装本发明植入物以在眼内释放一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂，在其释放时间内使眼血管闭塞例如视网膜血管闭塞最小化。视网膜血管闭塞可由多种疾病导致，如视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉闭塞、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉闭塞、高血压眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、半侧视网膜静脉闭塞、视网膜中央动脉闭塞、视网膜分支动脉闭塞、颈动脉疾病(cad)、伊尔斯病、糖尿病相关血管病变。相信通过将含α-2肾上腺素能受体激动剂的植入物植入眼玻璃体内，激动剂有效减少眼部血管内闭塞。
另外，可安装本发明植入物以在有效治疗患者青光眼的时间内释放治疗有效量的α-2肾上腺素能受体激动剂。
还可安装本发明公开的植入物以释放如上所述的其它治疗药物，这些药物在治疗如下疾病或疾患中有效
黄斑病/视网膜变性非渗出性年龄相关黄斑变性(ARMD)、渗出性年龄相关黄斑变性(ARMD)、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、急性黄斑视神经视网膜病、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿。
葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎急性多病灶鱼鳞板状色素上皮病、贝切特氏病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病、感染性疾病(梅毒、莱姆病、结核、弓形体病)、中间葡萄膜炎(睫状体扁平部炎(Pars Planitis))、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(MEWDS)、眼部肉样瘤病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、伏格特-小柳-原田三氏综合征。
血管疾病/渗出性疾病外层渗出性视网膜病变、黄斑旁中心凹毛细血管扩张症、视乳头静脉炎、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状红细胞视网膜病和其它血红蛋白病、视网膜血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变。
创伤性/手术性疾病交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、创伤、激光照射、PDT、光凝固术、手术期间血流灌注不足、放射性视网膜病、骨髓移植视网膜病。
增殖性疾病增生性玻璃体视网膜病变及视网膜前膜、增殖性糖尿病视网膜病变。
感染性疾病眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、可疑眼组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、HIV感染相关视网膜病、HIV感染相关脉络膜病、HIV感染相关葡萄膜炎病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外侧视网膜坏死、真菌性视网膜病、眼梅毒、眼结核、弥漫性单侧亚急性视神经视网膜炎、蝇蛆病、遗传病色素性视网膜炎、视网膜营养不良相关全身性疾病、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、斯塔加特病和眼底黄色斑点症、贝斯特病、视网膜色素上皮细胞图形样营养不良、X染色体连锁的视网膜层分裂、Sorsby眼底营养不良、良性同心黄斑病、Bietti结晶样营养不良、弹性假黄瘤。
视网膜撕裂/视网膜裂洞视网膜脱离、黄斑裂洞、巨大视网膜撕裂。
肿瘤肿瘤相关视网膜疾病、视网膜色素上皮细胞先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜及视网膜上皮细胞联合性错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴瘤。
其它点状内层脉络膜病变、急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变、近视视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎等。
在一个实施方案中，对人或动物患者优选活体人或动物的眼后段施予植入物如本发明所公开的植入物。在至少一个实施方案中，施予植入物，但不进入眼视网膜下空间。例如治疗患者的方法可包括直接在眼后房内安装植入物。在另一个实施方案中，治疗患者的方法可包括通过玻璃体内注射、结膜下注射、筋膜囊下(sub-tenon)注射、球后注射和脉络膜上注射中的至少一种方式向患者施予植入物。
在至少一个实施方案中，减少患者视网膜血管闭塞的方法包括通过玻璃体内注射、结膜下注射、筋膜囊下注射、球后注射和脉络膜上注射中的至少一种注射方式向患者施予本发明公开的一种或多种含有一种或多种α-2肾上腺素能受体激动剂的植入物。注射器器械包括合适大小的针头，例如27号注射针头或30号注射针头的注射器器械可有效用于向人或动物眼后段注射组合物。由于延长了α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物的释放，所以通常无需重复注射。
在本发明的另一方面，提供治疗眼的眼疾患的药盒，包括a)包含延长释放的植入物的容器，植入物包含有包括α-2肾上腺素能受体激动剂如溴莫尼定游离碱或酒石酸溴莫尼定(如Alphagan-P)的治疗性成分和维持药物释放的成分；和b)使用说明书。说明书可包括如何使用植入物、如何将植入物插入眼部区域和使用植入物的预期效果的步骤。
实施例1含溴莫尼定和生物可降解聚合物基质的植入物的生产和检测生物可降解植入物通过在不锈钢研钵中将酒石酸溴莫尼定或溴莫尼定游离碱与生物可降解聚合物组分组合而制得。组合物用Turbula振荡器96RPM混合15分钟。将粉末混合物从研钵壁刮下来，然后再混合15分钟。混合的粉末混合物在特定温度下总共加热30min至半熔化状态，形成聚合物/药物熔化物。
杆状物是通过用9号聚四氟乙烯(PTFE)计量管将聚合物/药物熔化物制成球状，将小球装入圆筒中，并在特定的轴心挤压温度下将物料挤压成丝状制成。然后将丝状物切割成大约1mg大小的植入物或药物传递系统。杆状物的大小约2mm长×0.72mm直径。杆状植入物重约900μg-1100μg。
薄片状物是通过在特定的温度下用Carver压力机将聚合物熔化物压平并将压平的物料切割成薄片状，每个重约1mg。薄片状物的直径约为2.5mm，厚度约为0.13mm。薄片状植入物重约900μg-1100μg。
每组植入物(杆状或薄片状)进行体外释放检测，开始重复6次，以后重复4次。37℃下将每个植入物装于盛有10mL磷酸盐缓冲液的24mL螺旋帽小瓶中，并且在第1、4、7、14、28天及此后每两周时取出1mL的等分试样并用等体积的新鲜介质将其替换。
用由Waters 2690分离模块(或2696)和Waters 2996光电二级管阵列检测器组成的HPLC进行药物测定。30℃加热的UltrosphereC-18(2)，5μm；4.6×150mm柱用于分离，检测器设为264nm。流动相为MeOH缓冲流动相(10∶90)，流速为1mL/min，每个样品的总的过柱时间为12min。缓冲流动相包括13mM 1-庚烷磺酸钠-冰醋酸-三乙胺-甲醇(68∶0.75∶0.25∶31)。释放速率通过计算在给定体积的介质中释放的药物量除时间(以μg/天表示)来测定。
为植入物选择的聚合物获自Boerhringer Ingelheim。聚合物为RG502、RG752、RG202H、R203和R206，和Purac PDLG(50/50)。RG502为(50∶50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，RG752为(75∶25)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，R202H为带有酸终端或末端基团的100％聚(D，L-丙交酯)，R203和R206均为100％聚(D，L-丙交酯)。Purac PDLG(50/50)为(50∶50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。RG502、RG752、RG202H、R203、R206和Purac PDLG的固有粘度分别为0.2、0.2、0.2、0.3、1.0和0.2dL/g。RG502、RG752、RG202H、R203、R206和PuracPDLG的平均分子量分别为11700、11200、6500、14000、63300和9700道尔顿。
总共制备了53种制剂，31种杆状制剂和22种薄片状制剂。杆状制剂中，4种制剂的释放时间在3个月以上，3种制剂的释放时间在6个月以上。薄片状制剂中，7种制剂的释放时间长于3个月，4种制剂的释放时间长于4个月。
表1列出杆状制剂，表2列出薄片状制剂。
表1溴莫尼定杆状制剂
BT＝酒石酸溴莫尼定 BFB＝溴莫尼定游离碱 I.V.＝固有粘度表2溴莫尼定薄片状制剂
BT＝酒石酸溴莫尼定 BFB＝溴莫尼定游离碱 I.V.＝固有粘度杆状制剂用五种不同的聚合物即RG725、RG502、R203、R206和R202H，制备前10种制剂，每种聚合物对于酒石酸溴莫尼定和溴莫尼定游离碱的载药量均为50％w/w。图1表示酒石酸溴莫尼定的释放曲线图，图2表示溴莫尼定游离碱的释放曲线图。
在多数情况下，除了RG502，用酒石酸溴莫尼定制备的制剂比用相同聚合物的使用溴莫尼定游离碱制备的制剂的初始崩解快。该数据还表明溴莫尼定游离碱在聚(D，L-丙交酯)基质(R203、R206和R202H)中配组时有大约30天的时滞，而酒石酸溴莫尼定在第一天(F5和F7)就完全释放。这可能是因为植入物表面的酒石酸溴莫尼定的快速溶出导致的。
使用R203和R206制备几种药物剂量低于50％的制剂，释放曲线如图3所示。当载药量从50％降到25％时观察到显著效应。例如制备在R206中含25％溴莫尼定的制剂#9，105天后平台期前它达到89％的总释放。与此相比制剂#7为R206中酒石酸溴莫尼定为50％，它在1天内释放100％。类似地，制备R203中含25％酒石酸溴莫尼定的制剂#10，105天后在平台期前它达到90％的释放。与此相比，制剂#5第一天释放74％。
R206中含20％酒石酸溴莫尼定的制剂(F24)，在开始释放前存在14天时滞，最终134天后达到89.5％的释放。R206中含15％酒石酸溴莫尼定(F16)的制剂，开始释放前的时滞增加到28天，175天后最终达到97.6％的释放。
制剂#9和#10的释放曲线表现为相反但互补的方式，因为一种聚合物显示出早期释放而另一种聚合物显示出延迟的释放，但是两种在相同的时间达到相同的终点。当两种聚合物以较低载药量组合在一起时，将获得如图4所示的更具线性并且时间较长的释放曲线。
数据显示制剂#17即20％酒石酸溴莫尼定/(1∶1)R203/R206，具有所需的6个月释放的植入物的体外释放曲线。它在175天后释放大约90％的酒石酸溴莫尼定。它还显示通过改变R203和R206的比例，甚至在含相同载药量(制剂#17、#18和#53)时，也将得到不同的释放曲线。
还制备了含聚合物混合物的溴莫尼定游离碱制剂，以观察是否能获得更具线性的释放曲线。已知它在水介质中的溶解性低以及在各种聚合物中的释放特征，制备RG502-RG725和RG502-RG203的不同组合物，释放曲线显示于图5。
三种制剂的释放持续时间均为大约2个月，但三种制剂都显示出1到2周的时滞。用Purac聚合物即PDLG(50/50)-Mw 9700制备两种制剂(F32和F33)，一种用酒石酸溴莫尼定，一种用溴莫尼定游离碱组合。两种制剂均为较大标准差的快速释放，因此检测在7天后终止。
薄片状制剂前三组薄片状制剂是从三种存在的杆状制剂制得的。具体而言为制剂#9、#17和#18，分别在105天后、175天后和102天后达到89.4％、89.2％和102％的释放。前三种薄片状制剂的释放曲线显示于图6。
这三种制剂的释放时间仅持续2到3周，而它们相应的杆状制剂释放持续时间为3到4个月。这可能是因为与杆状物相比片状物的表面积增加了。在薄片状结构中，同样是载药量决定药物的释放持续时间。因此，将载药量从20％-25％降至15％和10％，释放曲线显示于图7和图8。
载药量为15％时，制剂#7在35天后累积释放51.4％，而制剂#47、49和52在99天后的累积释放分别为93.2％、92.8％和88.5％。后三种制剂可以有效地作为4个月药物传递系统。
载药量为10％时，制剂#46、#48、#50和#51在133天后的累积释放为83.8％、98.0％、92.7％和89.2％。这四种制剂可以有效地作为5个月药物传递系统。图7和图8均证实了对于所有制剂，降低载药量不仅得到较长的释放持续时间，而且其释放曲线的线性关系更好。该二图还显示用聚合物混合物代替仅使用一种聚合物如R206应得到线性关系更好并且标准差较低的释放曲线。
从先前的三种杆状制剂#26、#27和#28制备三种薄片状制剂，释放曲线如图9所示。三种薄片状制剂在28天的释放比其相应的杆状物稍快，预计它们在31到55天完成释放。
结论15种自酒石酸溴莫尼定制得的杆状制剂中，三种制剂释放时间长于3个月(F9、F10和F53)，两种制剂的释放时间长于4个月(F24和F25)，三种制剂的释放时间接近6个月(F16、F17和F18)。8种自酒石酸游离碱制得的杆状制剂中，三种制剂的释放时间长于2个月(F26、F27和F28)。
22种薄片状制剂中，11种自酒石酸溴莫尼定制得，11种自溴莫尼定游离碱制得。11种自酒石酸溴莫尼定制得的薄片状制剂中，3种制剂的释放时间约为4个月(F47、F49和F52)，4种制剂的释放时间为4个月至5个月(F46、F48、F50和F51)。11种自溴莫尼定游离碱制得的薄片状制剂中，4种释放时间在3至4个月(F35、F36、F38和F39)，5种释放时间在1至2个月(F34、F37、F41、F42和F43)。
总的来说，自酒石酸溴莫尼定或溴莫尼定游离碱制得的薄片状制剂比其相应的杆状制剂释放更快。
实施例2
含溴莫尼定和生物可降解聚合物基质的眼内植入物的体内试验将食蟹猴(Cynomologous monkeys)随机分为接受安慰剂(n＝2)或者接受溴莫尼定(n＝2)配制成的玻璃体内植入物的组。植入前3天进行基线测量，植入后10天进行眼内压(IOP)、mfERG、激光多普勒扫描局部解剖图/血流图(HRT/HRF)、光学相干层析术(OCT)、吲哚氰绿血管造影(ICG)和荧光血管造影术(FA)的测量。
三种植入物(实施例1所述的制剂#17)，各与200μg溴莫尼定或安慰剂配组穿过用MVR刀片(OS)制成的切口将其植入眼内玻璃体内，该切口经缝合封闭。广角接触镜眼底照相术证实了植入物的计数和定位。
通过静脉注射1ml 20mg/kg的玫瑰红，然后使用全能相干二级管激光器在532nm处、600mW、50μm点大小，0.01秒脉冲模式，用1.6×倒置接触镜进行热辐射，造成视网膜分支静脉闭塞(BRVO)。给予激光脉冲直至静脉段闭合。一只溴莫尼定治疗的猴接受235个脉冲，另一只接受78个脉冲。一只安慰剂治疗的猴接受43个脉冲，另一只接受31个脉冲。在距视神经乳头约一个视盘直径的弓形组织上部诱导静脉血管闭塞。在接受激光后，眼底照相证实了闭塞。
BRVO后的第一天的眼底镜观察在安慰剂植入物的两只猴中显示出显著的视网膜病和血管病一一显著的视网膜水肿和点印记出血、血管曲折、棉絮状斑点。荧光素血管造影术证实了静脉闭塞和来自激光区域的血流上行停滞，表明了晚期荧光素渗漏和来自视网膜毛细血管的汇集。接受溴莫尼定植入物的猴在视网膜上有少于5个的小点出血印记、一定程度的位于视网膜上部的视网膜水肿。对接受溴莫尼定的猴荧光素血管造影术显示了仅有最小限度血流停滞的曾闭塞的静脉的再灌注。
如图10所示，含溴莫尼定的植入物减少了血管闭塞的持续时间。用Metamorph 6.0软件定量测量了闭塞静脉的荧光素填充的延迟。对荧光素造影术的早期和晚期的目的预定义区域进行强度测量，以对填充延迟定量，并观察到荧光素清除延迟。图10说明了在闭塞静脉中相对于基线荧光素血管造影填充的荧光素早期填充延迟(秒)。
OCT单线扫描(6mm)的凹厚测量显示安慰剂组的血管闭塞导致的视网膜水肿增加。含溴莫尼定的植入物降低了血管闭塞相关的视网膜水肿程度。系列线扫描(覆盖3mm2)直接将闭塞静脉周围的上部区域的视网膜厚度变化与下部视网膜厚度变化进行比较。安慰剂组猴的视网膜水肿非常严重，以至在视网膜下部区域发生液体积聚。相反，如图11所示，溴莫尼定组的下部视网膜水肿与基线相比没有显著变化。
在植入后和所有接下来的电生理和视网膜成像过程之前，记录(OD和OS)各组眼内压(IOP)并重复三次。如图12所示，溴莫尼定植入物在BRVO前或在BRVO过程中不显著降低IOP。
用VERIS 5.0系统进行多焦ERG。定位241个六边形刺激域以记录视网膜上部和中心部的中心凹的反应。安慰剂组在诱导BRVO后3-4周内没有中心凹反应，而溴莫尼定组的中心凹反应在BRVO后的第一天就发生但轻度降低，并在余下的研究中恢复和/或有较高的中心凹视觉反应。图13的曲线图表示两组上部/下部％反应。与溴莫尼定植入物组相对不变的视网膜功能相比，安慰剂处理的猴的BRVO反应性视网膜功能较低并在研究晚期有恢复趋势。
使用激光多普勒血流仪(HRF)测量视网膜凹部、上部、下部区域的血流。图14的曲线图显示在10-20度区、凹中央所获的血流测量的结果。溴莫尼定组在BRVO后血流没有改变，但在安慰剂组，BRVO后的第一天血流显著升高。
三种溴莫尼定眼内植入物在玻璃体内的应用减轻了猴的定位血管闭塞和相关的血管病变和视网膜病的程度并减少了持续时间。
另外，溴莫尼定组的封闭静脉所需的激光烧伤的量比安慰剂组高(溴莫尼定157±79，n＝2；安慰剂37±6，n＝2)。这些数据一起显示溴莫尼定的存在增大闭塞视网膜脉管系统的难度并减少了闭塞的持续时间。
实施例3用含有与生物可降解聚合物基质联合的溴莫尼定的眼内植入物治疗青光眼一位68岁的女性向她的医生报怨看见东西变得困难。医生确定她的眼内压水平升高，并诊断她患有青光眼。用套针将含200μg的酒石酸溴莫尼定和800μg的组合生物可降解聚合物(如上述实施例1所述，1∶1比例的R203和R206)的植入物置于该妇女的双眼的玻璃体内。约2天后，妇女开始注意到她眼睛的变化，推测可能是因为眼内压降低了。植入物植入后阻止视力丧失维持约5个月。
实施例4用多种活性药物治疗眼疾患在上述实施例方法之后，可按上述实施例的方法将多种活性药物包括本发明所述的药物与植入物配组。这些植入物可提供对眼疾患的延长的治疗性处理，即在活性药物从植入物释放过程中或所有活性药物从植入物释放后，和在植入物安置的位置不再有治疗量的活性药物存在的过程中的治疗效果。因此，可制备含α-2肾上腺素能受体激动剂如可乐定、阿拉可乐定或溴莫尼定(作为酒石酸溴莫尼定眼用溶液购自Allergan，Irvine，California，商品名Alphagan-P)的植入物。因此，例如，溴莫尼定延长治疗疗法的植入物可植入患有眼疾患的患者的眼部位置(如玻璃体内)以得到所需的延长的治疗效果。植入物可含有约50μg到500μg的Alphgan或Alphgan-P，这取决于植入物的大小。溴莫尼定延长治疗疗法的植入物可植入患有眼疾患的患者的眼部区域或位置(如玻璃体内)以得到所需的治疗效果。眼疾患可以是炎性疾患如葡萄膜炎，或者患者遭受以下一种或多种病痛的折磨黄斑变性(包括非渗出性年龄相关黄斑变性和渗出性年龄相关黄斑变性)、脉络膜新生血管形成、急性黄斑视神经视网膜病、黄斑水肿(包括囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿)、贝切特病、糖尿病性视网膜病(包括增殖性糖尿病性视网膜病)、视网膜动脉闭塞病、视网膜中央静脉闭塞、葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、视网膜病、视网膜前膜病、视网膜分支静脉闭塞、前部缺血性视神经病、非视网膜病糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎和青光眼。可用如套针植入的操作将植入物插入玻璃体内。植入物可释放治疗量的活性药物以提供和维持时间延长的治疗效果并由此治疗眼疾患的症状。例如，植入物可有效改善视敏度、视觉对比敏感度(visual contractsensitivity)或两者有所均改善。
实施例5
使用眼内α-2肾上腺素能受体激动剂植入物增强、恢复和/或改善视敏度在哺乳动物眼内用眼内植入物进行实验。因此将含眼内α-2肾上腺素能受体激动剂作为活性药物的可降解聚合物植入物置于正常和受损伤或患病(模型系统)的兔眼中。实验结果显示眼内α-2肾上腺素能受体激动剂植入物可(1)增强正常眼的视敏度，(2)恢复患病或受损伤眼的视敏度。
在实施例5的实验中使用实施例1的制剂#17。因此所用的植入物包括制成固体的α-2激动剂酒石酸溴莫尼定、生物可降解杆状物(重约1mg)以形成持续释放的药物传递装置(如植入物)。植入物由200μg酒石酸溴莫尼定和800μg重量比为1∶1的resomer R203和R206聚丙交酯共聚物混合物组成。安慰剂植入物为重量比为1∶1的resomerR203和R206聚丙交酯共聚物混合物制成的1mg的杆状植入物。
当在玻璃体内给给予植入物时，我们发现产生视敏度增强或正常化的结果。以扫描视觉诱发电位阈值来测量视敏度。在三种不同的眼部情况下的每一种中测量改善的视敏度1)在正常兔眼中；2)在VEGF损伤的兔眼中。在这些兔眼玻璃体内用500ng VEGF处理，诱导视神经乳头肿大、视网膜血管漏、扩张和曲折，由此激发常见眼疾患的疾病，如黄斑水肿、视神经乳头水肿、糖尿病性视网膜病和新生血管形成，和；3)在视网膜外侧受损的兔眼中，该损伤是由使用植入物8个月前升高IOP的暂时局部缺血诱导的。
显著地(a)在上述2)眼疾患中，植入物改善视敏度但不减轻VEGF处理相关的血管病变(曲折、渗漏、扩张)，b)在上述3)眼疾患中，通过彩色眼底照相术，植入物改善视敏度但不改变这些缺血损伤眼的视网膜临床表现。这表明植入物释放的α-2激动剂活性成分导致在眼疾患2)和3)中的诱导损伤或疾病状态后剩余的功能性视网膜神经细胞的滋补活性增加。可假设，尽管仍存在疾病状态，但剩余的正常细胞更好地发挥作用以补偿和改善视敏度。
诱导视网膜缺血损伤的步骤用异荧烷(isofluorane)将兔麻醉，并通过将OD眼IOP升高120毫米汞柱45分钟，为单侧急性视网膜缺血作准备。为完成所述过程，将装有PBS的容器悬于眼上方65英寸处并连接到穿过角膜插入到前房的30号针头上。在插入针头之前，向角膜上滴一滴局部麻醉剂(丙美卡因)。移除针头后，立即向角膜滴一滴抗炎药物(Pred-G).
测量视敏度的步骤用扫描视觉诱发电位(swVEP)在清醒的兔中测量视敏度。swVEP是通常用于对不能读Snellen视力图的儿童评价视敏度的电生理技术。将增加空间频率的图形倒成像(pattern reversal image)投射到黄斑上，同时记录头皮的电活动性(VEP)。较低空间频率的成像产生较大的信号，当空间频率增加时该信号变小直到信号＝噪声，该阈值即为视敏度。在兔中进行的步骤需要首先在头皮上植入永久电极以增强信号强度并使得可自随访开始对相同位置进行记录。为使其愈合，2周后可进行视敏度测量。
为进行植入步骤，用氯胺酮和甲苯噻嗪将兔麻醉。准备无菌头皮并用四个不锈钢螺钉(#0-80×-3/8)对其植入。将两个活性电极置于正中线的两边各6mm，前囟上方6mm处；一个接地电极置于正中线，活性电极上方6mm处；一个参比电极置于正中线，接地电极上方6mm处。
为了进行视敏度测试，用1％托品酰胺和10％苯福林使眼扩张。将兔置于不锈钢限制器中使得图形倒成像投射于视觉条纹(visualstreak)上。兔为完全清醒的。通过特殊设计的眼底照相机刺激物在PowerDiva 1.8.5版软件的控制下投射成像。固定每只兔，以便它的眼睛定位在照相机前50mm处，这与距21英寸CRT监视器的50cm等同。按以下说明将记录电极连接到Grass神经数据采集系统(neurodata acquisition system)(型号12CA)通道1对OD眼，通道2对OS眼。
滤波器范围为3到100Hz。
放大50K线路频率滤波器＝关每只眼使用临时频率7.5Hz的每度0.1到5个循环的垂直稳态图形翻转扫描刺激空间频率范围，平均亮度600cd/m2，对比度80％。每只眼收集每10秒的5到40次试验。试验数根据信噪比而定。试验取平均数，阈值(视敏度)通过软件或操作手册调整信噪比不小于2.5来测定。然后将阈值标准化表示为对侧眼的百分比。
如下所述，对三种不同情况的六个不同兔眼组研究溴莫尼定植入物对比安慰剂对视敏度的影响。对三组兔各组在玻璃体内安装植入物。使用如于2004年12月23日提交的美国专利申请系列号11/021,947所述的涂抹器(带22号针头)将植入物插入玻璃体内。
(A)在第一项研究中使用有正常眼(未处理)的两组兔。将一种溴莫尼定植入物植入组1(N＝7)的每只兔的左眼玻璃体内。使用相同的步骤，将一种安慰剂植入物植入组2(N＝7)的每只兔的左眼玻璃体内。组1和组2的每只兔的右眼均未处理并作为所得数据标准化的对照。对两组的双眼测量视敏度，以对侧正常或未处理(右侧)眼的视敏度的百分比的形式示于图15。
图15显示溴莫尼定植入物和安慰剂植入物对正常兔眼的视敏度的影响。图15的结果是在植入溴莫尼定或安慰剂后2周记录的，显示安慰剂植入物不引起明显的视敏度改变。因此，安慰剂植入物仅引起视敏度改变了1.5％±6％。然而，溴莫尼定植入物的使用明显引起正常兔眼视敏度的显著增加。因此，溴莫尼定植入物使得视敏度改善了44％±12％(在正常眼中视力改善最高达56％)。用单侧t检验比较对安慰剂植入物和溴莫尼定植入物的反应，显示出统计学差异，p值为0.003。
(B)在第二项研究中使用两组兔眼。将一种溴莫尼定植入物植入组1(N＝7)的每只兔的左眼玻璃体内。用相同的睫状环插入方法将一种安慰剂植入物植入组2(N＝7)每只兔的左眼。组1和组2每只兔的右眼均未作处理并作为所得数据标准化的对照。植入两周后，对每只植入的眼，玻璃体内50μl快速浓注给予500ng血管内皮生长因子(VEGF)(获自R&D系统，产品号293-VE-50)。对两组兔的双眼测量视敏度，以对侧正常或未处理(右侧)眼的视敏度的百分比的形式示于图16。
图16显示溴莫尼定植入物和安慰剂植入物对VEGF处理的兔眼的视敏度的影响。图16的结果是在溴莫尼定植入物或安慰剂植入物植入3周后和给予VEGF 1周后记录的。图16的结果显示安慰剂植入物、VEGF处理眼的视敏度缺损约25％±4％。图16结果还显示溴莫尼定植入物，VEGF处理眼的视敏度改善约14％±8％(在血管病变眼的视力改善最高达22％)。因此，尽管存在血管病变，溴莫尼定植入物的使用使VEGF处理眼的视敏度正常化。溴莫尼定植入物不减轻VEGF诱导的血管病变，但减轻VEGF处理诱导的感觉神经性视网膜缺损。用单侧t检验比较对安慰剂植入物和溴莫尼定植入物的反应，显示出统计学差异，p值为0.0007。
(C)在第三项研究中使用两组兔眼。将一种溴莫尼定植入物植入组1(N＝5)每只兔的左眼玻璃体内。用相同的步骤将一种安慰剂植入物植入组2(N＝5)每只兔的左眼玻璃体内。组1和组2每只兔的右眼未作处理，作为所得数据标准化的对照。在第0天在两组每只兔的左眼诱导局部缺血损伤。32周后对组1每只兔的缺血损伤的左眼植入安慰剂植入物，对组2每只兔的缺血损伤的左眼植入溴莫尼定植入物。在第44周测量两组兔双眼的视敏度，以对侧正常或未处理(右)眼的视敏度的百分比的形式示于图17。
图17显示溴莫尼定植入物和安慰剂植入物对由于缺血而存在损伤的兔眼的视敏度的影响。组织学显示该过程导致光感受器、视网膜色素上皮细胞和相关组织的外侧视网膜损伤。将由于暂时性缺血过程而使左侧视敏度缺损的兔随机分为2组。数据表示为对侧正常眼的百分比。图17的结果是在植入溴莫尼定植入物或安慰剂植入物后12周和对每只被植入的眼诱导缺血后11个月后记录的。图17的结果显示有安慰剂植入物的缺血损伤眼的视敏度降低37％±8％。图17的结果还显示有溴莫尼定植入物的缺血损伤眼的视敏度改善了14％±9％。因此，溴莫尼定植入物的使用恢复或改善了外侧视网膜(诱导缺血)损伤的兔眼的视敏度。用单侧t检验比较对安慰剂植入物和溴莫尼定植入物的反应，显示出统计学差异，p值为0.001。
这些实验表明局部(如玻璃体内)给予α-2肾上腺素能受体激动剂可用于改善正常眼的视力(增加视敏度)。这些实验还表明局部(玻璃体内)给予α-2肾上腺素能受体激动剂可用于改善、修复或恢复患有眼疾患的眼视力，这些眼疾患如炎症、新生血管形成、肿瘤、血管闭塞和/或视神经疾病或疾患，包括青光眼。
为获得药物代谢动力学的数据对另一组兔进行研究。在这些兔中使用手术玻璃体植入方法插入植入物，操作如下行结膜切口，用20号MVR刀片进行巩膜切开术。巩膜切开术距边缘3mm，在背侧直肌外侧的右眼10点到12点的位置和左眼12点到2点的位置。使用灭菌的镊子，通过巩膜切开术插入测试品。用9-0聚丙烯缝线材料封闭巩膜切口。按照植入步骤对眼使用灭菌眼部润滑剂。在安乐死/尸解前，第8、31、58、91、136或184天收集兔血液。用液相色谱-质谱/质谱(LC-MS/MS)方法分析兔的房水、玻璃体液、晶状体、视网膜和血浆样品。
表3显示在该药物代谢动力学研究所得的数据。在将200μg溴莫尼定植入物(制剂#17)植入白兔眼玻璃体内(进入中部玻璃体)后的多个时间点(表3左侧栏的“天”)测量房水、虹膜-睫状体、晶状体、视网膜、玻璃体液和血浆浓缩物中的溴莫尼定浓度。
如表3所示，将制剂#17溴莫尼定植入物植入玻璃体内后1.在任意时间点，在植入溴莫尼定植入物的兔眼的房水中检测不到溴莫尼定；2.自玻璃体内植入物释放后，与前部清除相反，如通过较高的视网膜浓度所示，溴莫尼定为后部清除；3.在至少90天内，从玻璃体内的植入物释放可检测水平的溴莫尼定；4.视网膜中溴莫尼定的治疗水平的存在的时间大约是植入物从植入物释放溴莫尼定时间的两倍尽管大约90天到120天后所有的溴莫尼定已从植入物释放，溴莫尼定在视网膜中至少存在184天。
5.植入物使得视网膜内的溴莫尼定储库形成。
表3眼内溴莫尼定的浓度
NC不可计算，因为贡献平均值的＞50％的浓度为BLQ(在定量限以下)。
数据表示为平均值±SEM(每个取样时间N＝4只眼和N＝2份血浆)BLQ＝定量限以下(房水和玻璃体液＜10ng/mL；晶状体、视网膜和虹膜-睫状体＜0.5ng；血浆＜0.05ng/mL)。
a N＝4。一个样品为BLQ(记作0包括在平均值计算中)。
b N＝4。两个样品为BLQ(记作0包括在平均值计算中)。
c N＝3。一个样品未测定(不包括在平均值计算中)。
d N＝2。两个样品为ALQ(定量限以上)(在括号中估算平均值)。
结论是，我们的结果显示α-2激动剂(非选择性或受体亚型选择性)玻璃体内植入物可用于增强、修复、恢复或改善哺乳动物眼的视敏度。
显著地，我们的实验显示溴莫尼定玻璃体内植入物可用于改善正常眼和患病眼的视敏度。本发明所示结果显示，在VEGF处理眼中，植入物可用作防止未来视力丧失的预防用药。本发明在损伤/患病(即局部缺血)眼中所示的结果显示植入物可用于改善眼视敏度，但不缓和或消除眼损伤/疾病。即，尽管眼损伤/疾病在视网膜中的生理程度上还没有减轻，但植入物似乎引起剩余的正常视网膜细胞发挥更好的作用以补偿和改善视力。
本发明范围内的植入物可用于1.在多种眼疾患中，用作缓和即将发生视网膜感觉神经性功能障碍的预防，眼疾患包括具有视网膜病诱因或视网膜病相关危险因素的患者的视网膜病。
2.用作治疗后部眼疾患的治疗药物(单用或与一种或多种其它活性药物联用)，所述眼疾患例如与视网膜变性相关的视网膜病如黄斑变性(如年龄相关黄斑变性)、眼部水肿如黄斑水肿、血管闭塞疾病、视神经或视网膜神经病和/或视网膜肿瘤。例如，可制备包含α-2激动剂以降低IOP和/或改善视敏度和包含甾体类(如地塞米松或氟羟泼尼松龙)以减轻炎症的植入物。
3.用作在伴随有视网膜脱离的病症和视网膜疾病中的可用的治疗药物(单用或与一种或多种其它活性药物联用)。
4.用作在需要可能对视网膜造成负面作用的操作和玻璃体切割的视网膜手术过程中的可用的治疗药物(单用或与一种或多种其它活性药物联用)。
5.用作治疗有营养缺陷的视网膜疾病，如维生素A缺乏的治疗药物(单用或与一种或多种其它活性药物联用)。
6.用作治疗意外暴露于光，如手术显微镜光或工业激光的视网膜损伤的治疗药物(单用或与一种或多种其它活性药物联用)。
7.用作用于治疗视网膜疾病的甾体类药物的辅药，其中甾体类药物用于减轻眼部炎症和黄斑或视神经水肿。
8.用作光动力疗法(PDT)的辅药，其中PDT用于治疗与从视网膜和相关组织血管渗漏相关的视网膜疾患。
9.用作用于治疗黄斑水肿或新生血管形成的其它类型电磁辐射如激光照射凝血的辅药，和用于治疗脉络膜(coroidal)新生血管形成(CNV)的经瞳孔温热疗法(TTT)的辅药。
10.用作当用于治疗眼部肿瘤如黄斑视网膜成神经细胞瘤和脉络膜骨瘤时引起黄斑病和视神经乳头病的放射治疗或化学治疗的辅药。
11.用作用于治疗眼水肿和血管新生的异常情况的电磁辐射和甾体类药物的辅药。
实施例6两种不同的玻璃体内溴莫尼定植入物用于治疗急性黄斑裂孔视网膜脱离(Acute Rhegmatogenous Macular-Off Retinal Detachment)的用途对患者植入50μg或200μg的溴莫尼定后段(如玻璃体内)植入物以治疗急性黄斑裂孔视网膜脱离。使用糖尿病性视网膜病的早期治疗研究(ETDRS)方法，发现患者的研究眼相对于基线至少增长15个字母(letter)。200μg溴莫尼定后段植入物比50μg溴莫尼定后段植入物在改善最佳矫正视力(BCVA)中更为有效(通过使用糖尿病性视网膜病的早期治疗研究(ETDRS)方法，研究眼相对于基线增长至少15个字母的患者比例测得。)50μg和200μg溴莫尼定后段植入物具可接受的安全性。
在第0天为基线访问观察患者，以及第1、3、6、9、12个月(盲期(masked phase))和15、18和24个月(延伸期)随机访问观察患者。指定任何再治疗后在第1天和第7天的附加访问为安全访问。招募55名患者。每名患者至少单眼患有适于通过巩膜扣带术和激光照射凝血修复的急性黄斑裂孔视网膜脱离。
患者选入标准包括18岁或18岁以上；最佳矫正E-ETDRS视力评分≥20个字母(即大约20/400或更优)和≤65个字母(即大约20/50或更差)；单眼诊断为黄斑裂孔视网膜脱离。脱离发生在呈现脱离的12小时内，并且研究者认为，脱离可通过巩膜扣带术处理和视网膜撕裂的外部激光照射凝血修复而不预先需要玻璃体切割术和充气性视网膜固定术。手术修复计划如下脱离48hr内；介质澄清；瞳孔扩大和患者对适当眼底照相的充分合作。
研究制剂为(1)重约1mg的实施例1的制剂#17(固体、生物可降解、杆状)植入物，由200μg酒石酸溴莫尼定和800μg重量比为1∶1的resomer R203和R206聚丙交酯共聚物混合物组成，和；(2)重约1mg的固体生物可降解杆状植入物，由50μg酒石酸溴莫尼定和950μg重量比为1∶1的resomer R203和R206聚丙交酯共聚物混合物组成。
显著数量的患者显示通过对研究眼在6个月使用ETDRS方法发现BCVA相对于基线增加15个字母或更多。因此玻璃体内溴莫尼定植入物可用于治疗急性黄斑裂孔视网膜脱离。
实施例7两种不同的玻璃体内植入物用于治疗慢性视网膜损伤的用途对患者植入50μg或200μg的溴莫尼定后段(如玻璃体内)植入物以治疗慢性视网膜损伤。患者感受到最佳矫正视力(BCVA)的改善(通过使用糖尿病性视网膜病的早期治疗研究(ETDRS)方法，研究眼相对于基线增长至少15个字母的患者的比例测得)。200μg溴莫尼定后段植入物比50μg溴莫尼定后段植入物在改善最佳矫正视力(BCVA)中更为有效(通过使用糖尿病性视网膜病的早期治疗研究(ETDRS)方法，研究眼经历相对于基线增长至少15个字母的患者的比例测得。)50μg和200μg溴莫尼定后段植入物具可接受的安全性。
在第0天为基线访问观察患者，和第1、3、6、9、12个月(盲期)和15、18和24个月(非盲)随机访问观察患者。指定任何再治疗后在第1天和第7天的附加访问为安全访问。每名患者至少一只眼在基线时患有一种或多种以下类型的视网膜损伤毯层视网膜变性、糖尿病性黄斑病或先前的黄斑裂孔视网膜脱离导致的黄斑缺血。
患者的选入标准包括至少18岁；至少单眼(研究眼)诊断为毯层视网膜变性、糖尿病性黄斑病或黄斑裂孔视网膜脱离导致的黄斑缺血相关的慢性视网膜损伤；对于患有毯层视网膜变性的患者，该诊断基于临床视野和视网膜电流图的发现结果，视野丧失在中央10度范围内；对于患有糖尿病性黄斑病导致的黄斑缺血的患者，最佳矫正E-ETDRS视力评分为≥35个字母(即大约20/200或更优)和≤65个字母(即大约20/50或更差)，降低的视力与缺血直接相关而不归因于黄斑水肿或过去的激光照射凝血；对于患有黄斑脱离的患者修复前存在黄斑脱离的时间不长于48小时，脱离的修复已在基线访问前至少6个月进行，最佳矫正E-ETDRS视力评分≥35个字母(即大约20/200或更优)和≤65个字母(即比大约20/50更差)，视敏度稳定(在Snellen视敏度的一行内)至少3个月，脱离的修复在解剖学上被认为是成功的；介质澄清；瞳孔扩大和患者对适当的眼底照相的充分合作。
研究制剂为(1)重约1mg的实施例1的制剂#17(固体、生物可降解、杆状)植入物，由200μg酒石酸溴莫尼定和800μg重量比为1∶1的resomer R203和R206聚丙交酯共聚物混合物组成，和；(2)重约1mg的固体生物可降解杆状植入物，由50μg酒石酸溴莫尼定和950μg重量比为1∶1的resomer R203和R206聚丙交酯共聚物混合物组成。
显著数量的患者显示通过对研究眼在12个月使用ETDRS方法，BCVA相对于基线增加15个字母或更多。因此玻璃体内溴莫尼定植入物可用于治疗慢性视网膜损伤。
本发明所引用的所有参考文献、文章、出版物以及专利和专利申请通过引用的方式全文纳入本说明书。
尽管已就多种具体实施例和实施方案详尽地叙述了本发明，但应理解本发明并不仅限于此，可在以下权利要求的范围内以各种方式实施本发明。
权利要求
1.一种生物可降解眼内植入物，所述植入物包括与生物可降解聚合物基质联合的一种α-2肾上腺素能受体激动剂，所述基质以在有效减少装有植入物的眼的眼血管闭塞的时间内，有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物释放的速率释放药物，所述时间至少约为将植入物安装于眼后一周。
2.权利要求1的植入物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其衍生物及其混合物。
3.权利要求1的植入物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自溴莫尼定、其盐及其混合物。
4.权利要求1的植入物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂为酒石酸溴莫尼定。
5.权利要求4的植入物，所述植入物还包括防腐剂。
6.权利要求5的植入物，其中所述防腐剂为Purite。
7.权利要求1的植入物，所述植入物还包括其它眼用可接受治疗药物。
8.权利要求1的植入物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂分散于生物可降解聚合物基质内。
9.权利要求1的植入物，其中所述基质包括一种生物可降解聚乳酸聚合物和另一种不同的生物可降解聚乳酸聚合物的混合物。
10.权利要求9的植入物，其中所述的一种生物可降解聚合物的固有粘度为约0.3dl/g。
11.权利要求10的植入物，其中所述的另一种生物可降解聚合物的固有粘度为约1.0dl/g。
12.权利要求1的植入物，其中自植入物安装于眼玻璃体后，所述基质以有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物释放一个月以上的速率释放药物。
13.权利要求1的植入物，其中自植入物安装于眼玻璃体后，所述基质以有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物释放40天以上的速率释放药物。
14.权利要求1的植入物，其中自植入物安装于眼玻璃体后，所述基质以有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物释放少于35天的速率释放药物。
15.权利要求1的植入物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂为溴莫尼定，并且所述基质以有效维持治疗有效量的溴莫尼定释放大约3个月的速率释放药物。
16.权利要求1的植入物，其中构建所述植入物以安装于眼玻璃体内。
17.权利要求1的植入物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂为大约植入物重量的20％的量的酒石酸溴莫尼定，并且所述生物可降解聚合物基质包括两种不同的聚交酯聚合物的组合。
18.权利要求1的植入物，其中所述基质包括生物可降解聚合物的混合物，至少一种所述生物可降解聚合物为分子量约64kD的聚交酯。
19.权利要求18的植入物，其中所述混合物包括另一种分子量约14kD的聚交酯聚合物。
20.权利要求1的植入物，所述植入物通过挤压的方法形成。
21.一种制备生物可降解眼内植入物的方法，所述方法包括挤压α-2肾上腺素能受体激动剂和生物可降解聚合物成分的混合物以形成生物可降解材料的步骤，所述生物可降解材料以在有效减轻装有植入物的眼的眼血管闭塞的时间内，有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物释放的速率释放药物，所述时间至少为安装植入物后一周。
22.权利要求21的方法，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其衍生物及其混合物。
23.权利要求21的方法，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自溴莫尼定、其盐及其混合物。
24.权利要求21的方法，所述方法还包括挤压步骤前将α-2肾上腺素能受体激动剂与聚合物成分混合的步骤。
25.权利要求21的方法，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂和聚合物成分为粉末形式。
26.权利要求21的方法，其中聚合物成分包括生物可降解聚合物的混合物，至少一种所述生物可降解聚合物为分子量约64kD的聚交酯。
27.权利要求21的方法，其中聚合物成分包括两种不同的生物可降解聚合物的混合物，一种生物可降解聚合物固有粘度为约0.3dl/g和另一种生物可降解聚合物的固有粘度为约1.0dl/g。
28.一种植入物药物，所述药物通过在患者眼内安装权利要求1所述的植入物而向患者提供至少约一周的治疗有效量的α-2肾上腺素能受体激动剂，以减轻患者眼的眼部闭塞。
29.权利要求28的药物，其中所述药物有效地预防选自下列的眼疾患视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉闭塞、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉闭塞、高血压眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、半侧视网膜静脉闭塞、视网膜中央动脉闭塞、视网膜分支动脉闭塞、颈动脉疾病(cad)、伊尔斯病和糖尿病相关血管病变。
30.权利要求28的药物，其中所述植入物安装于眼后部。
31.权利要求28的药物，其中用套针将所述植入物安装于眼。
32.权利要求28的药物，其中用注射器将所述植入物安装于眼。
33.权利要求28的药物，还包括向患者给予α-2肾上腺素能受体激动剂以外的治疗药物的步骤。
34.一种生物可降解植入物的药物，用于治疗青光眼，所述药物通过在眼内安装生物可降解眼内植入物而治疗青光眼，所述植入物包括与生物可降解聚合物联合的α-2肾上腺素能受体激动剂。
35.权利要求34的药物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂与生物可降解聚合物基质联合，以便在安装于眼玻璃体后释放治疗有效量的α-2肾上腺素能受体激动剂少于大约35天。
36.权利要求34的药物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂与生物可降解聚合物基质联合，以便在安装于眼玻璃体后释放治疗有效量的α-2肾上腺素能受体激动剂至少大约40天。
37.权利要求34的药物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自溴莫尼定、其盐及其混合物。
38.一种生物可降解植入物的药物，用于改善或维持有其需要的患者视力，所述药物通过在眼内安装生物可降解眼内植入物而改善或维持患者视力，所述植入物包括与生物可降解聚合物联合的α-2肾上腺素能受体激动剂。
39.权利要求38的药物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂为溴莫尼定、其盐及其混合物。
40.权利要求38的药物，其中将植入物安装于眼有效治疗至少一种以下疾患非渗出性年龄相关黄斑变性、渗出性年龄相关黄斑变性、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、急性黄斑视神经视网膜病、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、急性多病灶鱼鳞板状色素上皮病、贝切特病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病、梅毒、莱姆病、结核、弓形体病、中间葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征、眼肉样瘤病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维增生和葡萄膜炎综合征、伏格特-小柳-原田三氏综合征、外层渗出性视网膜病变、黄斑旁中心凹毛细血管扩张症、视乳头静脉炎、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状红细胞视网膜病及其它血红蛋白病、视网膜血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、创伤、激光照射、光动力疗法、光凝固术、手术期间血流灌注不足、放射性视网膜病、骨髓移植视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜、增殖性糖尿病视网膜病变、眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、可疑眼组织胞浆菌病综合征、眼内炎、弓形体病、HIV感染相关视网膜病、HIV感染相关脉络膜病、HIV感染相关葡萄膜炎病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外侧视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎、蝇蛆病、色素性视网膜炎、视网膜营养不良相关全身性病症、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、斯塔加特病和眼底黄色斑点症、贝斯特病、视网膜色素上皮细胞图形样营养不良、X染色体连锁的视网膜层分裂、Sorsby眼底营养不良、良性同心黄斑病、Bietti结晶样营养障碍、弹性假黄瘤、视网膜脱离、黄斑裂洞、巨大视网膜撕裂、肿瘤相关视网膜疾病、视网膜色素上皮细胞先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜及视网膜色素上皮联合性错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴瘤、点状内层脉络膜病变、急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变、近视视网膜变性和急性视网膜色素上皮炎。
41.一种生物可降解眼内植入物，所述植入物包括α-2肾上腺素能受体激动剂和生物可降解聚合物基质，所述基质在将植入物装于眼后，以有效维持α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物释放至少约一周的速率释放药物。
42.权利要求41的植入物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂为溴莫尼定、其盐及其混合物。
43.一种改善视力的生物可降解眼内植入物，所述植入物包括α-2肾上腺素能受体激动剂和生物可降解聚合物，自植入物装于玻璃体内后，该植入物能以改善装有植入物的眼的视力的有效量从聚合物释放α-2肾上腺素能受体激动剂。
44.权利要求43的植入物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其衍生物及其混合物。
45.权利要求43的植入物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自溴莫尼定、其盐及其混合物。
46.权利要求43的植入物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂为酒石酸溴莫尼定。
47.权利要求43的植入物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂分散于生物可降解聚合物内。
48.权利要求43的植入物，其中所述生物可降解聚合物包括一种生物可降解聚乳酸聚合物和另一种生物可降解聚乳酸聚合物。
49.权利要求43的植入物，其中所述聚合物自将植入物安装于眼玻璃体内后，以有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物释放一个月以上的速率释放药物。
50.权利要求43的植入物，其中所述聚合物自将植入物安装于眼玻璃体内后，以有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物释放40天以上的速率释放。
51.权利要求43的植入物，其中所述聚合物自将植入物安装于眼玻璃体内后，以有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂释放少于35天的速率释放。
52.一种制备生物可降解眼内植入物的方法，所述方法包括以下步骤挤压α-2肾上腺素能受体激动剂和生物可降解聚合物成分的混合物以形成生物可降解材料，所述材料以在有效改善装有植入物的眼的视力的时间内，有效维持一定量的α-2肾上腺素能受体激动剂从植入物释放的速率释放药物。
53.权利要求52的方法，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其衍生物及其混合物。
54.一种生物可降解眼内植入物的药物，用于改善或维持视力，所述药物通过在眼玻璃体内安装生物可降解眼内植入物而改善或维持视力，所述植入物包括与生物可降解聚合物联合的α-2肾上腺素能受体激动剂。
55.权利要求54的药物，其中所述药物有效治疗以下眼疾患黄斑变性、黄斑水肿、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉闭塞、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉闭塞、高血压眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、半侧视网膜静脉闭塞、视网膜中央动脉闭塞、视网膜分支动脉闭塞、颈动脉疾病(cad)、伊尔斯病、糖尿病相关血管病变、非渗出性年龄相关黄斑变性、渗出性年龄相关黄斑变性、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、急性黄斑视神经视网膜病、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、急性多病灶鱼鳞板状色素上皮病、贝切特病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病、梅毒、莱姆病、结核、弓形体病、中间葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征、眼肉样瘤病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维增生和葡萄膜炎综合征、伏格特-小柳-原田三氏综合征、外层渗出性视网膜病变、黄斑旁中心凹毛细血管扩张症、视乳头静脉炎、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状红细胞视网膜病及其它血红蛋白病、视网膜血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、创伤、激光照射、光动力疗法、光凝固术、手术期间血流灌注不足、放射性视网膜病、骨髓移植视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜、增殖性糖尿病视网膜病变、眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、可疑眼组织胞浆菌病综合征、眼内炎、弓形体病、HIV感染相关视网膜病、HIV感染相关脉络膜病、HIV感染相关葡萄膜炎病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外侧视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎、蝇蛆病、色素性视网膜炎、视网膜营养不良相关全身性病症、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、斯塔加特病和眼底黄色斑点症、贝斯特病、视网膜色素上皮细胞图形样营养不良、X染色体连锁的视网膜层分裂、Sorsby眼底营养不良、良性同心黄斑病、Bietti结晶样营养障碍、弹性假黄瘤、视网膜脱离、黄斑裂洞、巨大视网膜撕裂、肿瘤相关视网膜疾病、视网膜色素上皮细胞先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜及视网膜色素上皮联合性错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴瘤、点状内层脉络膜病变、急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变、近视视网膜变性和急性视网膜色素上皮炎。
56.权利要求54的药物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自溴莫尼定、其盐及其混合物。
57.权利要求54的药物，其中所述药物可改善正常眼的视力。
58.权利要求54的药物，其中所述药物可改善正常眼的视力最高达约56％。
59.权利要求54的药物，其中所述药物可改善患眼疾患的眼的视力。
60.权利要求59的药物，其中所述药物可改善患眼疾患的眼的视力最高达约23％。
61.权利要求59的药物，其中所述眼疾患为血管病变。
62.权利要求59的药物，其中所述眼疾患是由升高的眼内压导致。
63.权利要求59的药物，其中所述眼疾患为视网膜缺血性损伤。
64.权利要求54的药物，其中自将植入物安装于玻璃体内后，所述植入物从聚合物释放α-2肾上腺素能受体激动剂大约90天。
65.权利要求54的药物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂在视网膜中的存留的时间比在玻璃体中存留的时间长。
66.一种生物可降解植入物的药物，用于改善、维持、恢复或修复视力，所述药物通过在眼玻璃体内安装生物可降解眼内植入物而改善、维持、恢复或修复视力，所述植入物包括与生物可降解聚合物联合的溴莫尼定。
全文摘要
生物相容的眼内植入物包括α－2肾上腺素能受体激动剂和与α－2肾上腺素能受体激动剂联合的聚合物，以促进α－2肾上腺素能受体激动剂长期释放入眼。α－2肾上腺素能受体激动剂可与生物可降解聚合物基质例如两种生物可降解聚合物基质联合。将植入物安装于眼内以治疗一种或多种眼疾患，例如眼部血管病变或青光眼等，或者改善正常眼的视力。
文档编号A61P27/06GK1950067SQ200580013573
公开日2007年4月18日 申请日期2005年4月26日 优先权日2004年4月30日
发明者J·伯克, P·M·休斯, K·M·张, T·林, G·黄, B·A·杰克逊, L·A·惠勒, R·S·唐 申请人:阿勒根公司