专利名称：非侵入式分析仪取样探针接口方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及非侵入式取样，具体来说，本发明涉及一种取样探针接口方法和装置，用于与基于光学的非侵入式分析仪一起使用。具体地，本发明涉及一种动态探针接口，其中至少部分取样探针以一种控制的方式相对组织样本移动以控制在取样过程中由于组织样本的取样探针的位移引起的光谱变化。
背景技术：
基于光谱的非侵入式分析仪将外部能量以光的形式输送到特定的取样点、区域或人体的体积(volume ofthe human body)中，在那里光子与组织样本相互作用，从而探测化学和物理特性。大量的入射光子被镜面反射、漫反射、散射或发送到它们所被检测的体外。基于入射光子和被检测光子的信息，可以推断出取样点的化学和/或结构基础。非侵入式分析仪的显著优点在于对身体的化学和结构成分的分析以有限的消耗在无痛的方式进行且不产生生物危害。此外，非侵入式分析仪允许同时确定多个分析物或结构特征。在此示例集中于非侵入式葡萄糖浓度估计，但是该原理适用于其它血液或组织分析物特性的其它非侵入式测量。
糖尿病糖尿病是一种慢性疾病，其导致胰岛素的产生和利用异常，胰岛素是一种促进葡萄糖吸收进细胞的激素。虽然糖尿病的准确原因还是未知的，但是遗传因素、环境因素、以及肥胖均对糖尿病的产生起作用。糖尿病患者在三大方面的危险增加心血管心脏疾病、视网膜病，和神经病。糖尿病通常具有以下一种或多种并发症心脏病和中风、高血压、肾病、神经病(神经疾病和截肢)、视网膜病、糖尿病患者酮酸中毒、皮肤病、牙龈疾病、阳痿、以及胎儿并发症。糖尿病是世界范围导致死亡和残疾的首要原因。此外，糖尿病仅仅是葡萄糖新陈代谢失调系列之中的一种，其还包括葡萄糖耐量减低和胰岛素过多，其也被称为低血糖症。
取样方法广泛的技术可用于分析人体的化学构成。这些技术宽泛地分为两类，侵入式和非侵入式。在此，如一项技术需要从人体获得任何生物样本以用于分析，超过标定，或者如果测量装置的任何部分穿透皮肤外层进入人体，则该技术被称为侵入式。多种用于确定生物样本中葡萄糖浓度的非侵入式方法采用分光光度技术。这些技术包括拉曼法和荧光法，以及采用从紫外线到红外线的光(紫外线(200至400纳米)，可见光(400至700纳米)，近红外线(700至2500纳米或14,286至4000厘米-1)，红外线(2500至14,285纳米或4000至700厘米-1))的技术。
非侵入式葡萄糖浓度估计现存在多种用于估计或确定组织或血液中的葡萄糖浓度的非侵入式方法。这些方法各不相同，但是至少有两个共同步骤。第一，利用一种装置以从人体获得光度信号。第二，利用一种算法以把该信号转换为葡萄糖浓度估计值。
一类非侵入式葡萄糖浓度分析仪是一种从光谱执行葡萄糖浓度估计的系统。典型的，一种非侵入式装置利用某种形式的波谱以从人体获得信号，例如光谱。对漫反射模式的非侵入式葡萄糖浓度估计有效的特定范围位于近红外范围内，大约从1100至2500纳米或位于其间的一个或多个范围，参见K.Hazen题为“Glucose Determination in Biological Matrices Using Near-InfraredSpectroscopy(采用近红外线光谱以生物矩阵确定葡萄糖)”的博士论文，爱荷华州大学(1995).这些技术与传统侵入式和其它的侵入式技术截然不同，因为在这些传统侵入式和其它侵入式的技术中询问的样本是人体体原位(bodyin-situ)的一部分而不是从人体中获得的生物样本。
典型的，利用如下多种模式之一以采集非侵入式光谱，包括透射、穿透反射(transflectance)、和/或漫反射。在基于透射的浓度估计中，所采集的信号，典型的是光或者光谱，可穿透例如指尖的人体区域。在此，穿透反射是指信号的采集不是在入射点或入射区域(漫反射)，也不是在样本的反面(透射)，而是在位于透射和漫反射采集区域之间的人体上的某一点上。例如，，穿透反射的光从一区域中的手指尖或前臂进入，根据所使用的波长，一般从距离0.2至5毫米或者更远的另一区域出来。漫反射光谱通常通过捕获至少一些在皮肤表面逸出从入射光子穿透进入皮肤的位置径向传播零至数毫米的光子而产生。典型地，被人体强烈被吸收的光，如水吸光率达最大值的波长为1450或1950纳米附近的光，在漫反射模式中的小径向发散之后被收集。被少量吸收的光，如水的吸光率达最小值的波长为1300、1600或2250纳米附近的光，在更大的径向距离处被收集，并被称作穿透反射光或漫反射光。在其从皮肤最外层的表面弹射出来后再进行收集的光被称为镜面反射光。
校准基于光学的葡萄糖浓度分析仪需要校准。这对于例如传统侵入式，其它侵入式、非侵入式、以及可植入分析仪的所有类型的葡萄糖浓度分析仪来说都是这样的。非侵入式葡萄糖分析仪的一个基本特征是它们在本质上是次要的，即，它们不直接测量血糖浓度。因此，需要一种用于校准这些装置以正确测量血糖浓度的基本方法。存在许多校准方法。
一种非侵入式技术，近红外线光谱，需要建立体内近红外线光谱和实际血糖浓度之间的数学关系。这种关系可通过收集带有相应血糖浓度的体内近红外线测量值得到，所述血糖浓度已通过使用如传统侵入式或其它侵入式参考装置的测量装置直接获得。
对于基于分光光度计的分析仪，存在多种单变量和多变量的方法用于建立被测信号和实际血糖浓度之间的数学关系。然而，用于解决的基本等式是比尔朗伯(Beer-Lambert)定律。该定律规定吸光率/反射系数度量的强度与被测量的分析物的浓度成正比，如等式1，A＝εbC(1)其中，A是在给定波长的吸光率/反射系数度量，ε是在相同给定波长下与感兴趣的分子相关联的摩尔吸光系数，b是光传播的距离，而C是感兴趣的分子的浓度。
化学计量校准技术通过多种包括一个或多个数学模型的信号处理以及校准的方法从测量的光谱中提取葡萄糖信号或葡萄糖相关的信号。所述模型的建立通过以作为校准组的一组示例性的光谱测量仪和相关联的一组基于毛细管血液或静脉血液的分析的血糖浓度参考值为基础的校准过程来实现。通用的多变量方法，在校准中其每个样本光谱都需要示例性的葡萄糖浓度参考值，包括部分最小二乘法(PLS)和主成分回归(PCR)。
现有多个非侵入式葡萄糖技术的报告。其中的一些涉及非侵入式葡萄糖浓度估计需要的通用仪器结构，而其它的涉及取样技术。那些与本发明相关的技术在此做简要的回顾通用仪器R.Barnes，J.Brasch，D.Purdy，W.Lougheed，题为“Non-invasivedetermination ofanalyte concentration in body ofmammals(哺乳动物体内分析物浓度的非侵入式确定)”的美国专利No.5,379,764(1995年1月10号)中描述了一种非侵入式葡萄糖浓度估计分析仪，其采用数据预处理与多元分析相结合的方法来确定血糖浓度。
P.Rolfe，题为“Investigating substances in a patients’bloodstream(在病人血流中的物质调查)”的英国专利申请序列号No.2,033,575(1979年8月24日)中描述了一种装置，该装置用于将光导入体内，检测被削弱的反散射光，并采用收集的信号来确定血流中或附近的葡萄糖浓度。
C.Dahne，D.Gross，题为“Spectrophotometric method and apparatus for thenon-invasive(用于非侵入式的分光光度方法和装置)”的美国专利No.4,655,225(1987年4月7日)中描述了一种方法和装置，其用于将光导入病人的体内的，收集透射光或反散射光，并从选择的近红外线波长波段确定葡萄糖浓度。波长包括1560至1590，1750至1780，2085至2115，和2255至2285纳米，带有至少一个从1000至2700纳米的附加参考信号。
M.Robinson，K.Ward，R.Eaton，D.Haaland，题为“Method and apparatusfor determining the similarity of a biological analyte from a model constructedfrom known biological fluids(由已知生物流体构造的模型来确定生物分析物相似性的方法和装置)”的美国专利No.4,975,581(1990年12月4日)中描述了一种用于采用红外线光谱结合多元模型来测量诸如葡萄糖的生物分析物的浓度的方法和装置。该多元模型由多种已知的生物流体样本构造成。
J.Hall，T.Cadell，题为“Method and device for measuring concentrationlevels of blood constituents non-invasively(用于非侵入式测量血液成分浓度级别的方法和器件)”的美国专利No.5,361,758(1994年11月8日)中描述了一种用于采用多色光、波长分离器件、和矩阵检波器在活体对象中确定分析物浓度的非侵入式器件和方法。该装置采用适合于接收指尖的接收器，包括用于阻止无关的光的装置。
S.Malin，G Khalil，题为“Method and apparatus for multi-spectral analysis oforganic blood analytes in noninvasive infrared spectroscopy(用于在非侵入式红外线光谱中多谱段分析有机血液分析物的方法和装置)”的美国专利No.6,040,578(2000年3月21日)中描述了一种用于在近红外线采用多谱段分析估计有机血液分析物的方法和装置。多个明显不相重叠的波长区域入射到样本表面，漫反射的光线被收集，且通过化学技术确定该分析物的浓度。
镜面反射率R.Messerschmidt，D.Sting，题为“Blocker device for eliminating specularreflectance from a diffuse reflectance spectrum(从漫反射光谱消除镜面反射的阻挡器件)”的美国专利No.4,661,706(1987年4月28日)中描述了通过机械器件使镜面反射率减少。刀片形状的器件在镜面光撞击检波器之前将其撇去。该系统的一个缺点是其未有效地收集漫反射的光且校正也存在问题。
R.Messerschmidt，M.Robinson，题为“Diffuse reflectance monitoringapparatus(漫反射监视装置)”的美国专利No.5,636,633(1997年6月10日)中描述了一种用于漫反射光谱的采用一组反射和开放截面的镜面控制器件。
R.Messerschmidt，M.Robinson，题为“Diffuse reflectance monitoringapparatus(漫反射监视装置)”的美国专利No.5,935,062(1999年8月10日)中和R.Messerschmidt，M.Robinson的题为“Diffuse reflectance monitoringapparatus(漫反射监视装置)”的美国专利No.6,230,034(2001年5月8日)中描述了一种漫反射控制器件，其可辨别从选择的深度反射出来的漫反射光。该控制器件额外地还作为阻挡物以阻止镜面反射光到达检测器。
Malin在前描述了使用位于高收水率的区域如1450和1900纳米的漫反射光来标记外围光谱的存在，其中没有充分减少镜面反射光。
K.Hazen，G.Acosta，A.Abul-Haj，R.Abul-Haj，题为“Apparatus and methodfor reproducibly modifying localized absorption and scattering coefficients at atissue measurement site during optical sampling(光学取样过程中在组织测量点重复修改局部吸收和散射系数的装置和方法)”的美国专利No.6,534,012(2003年3月18日)中描述了一种使装置充分和可重复地接触取样介质来最小化镜面反射的机械器件。此外，该装置允许重复向取样点施压和在取样点的温度。
温度K.Hazen，题为“Glucose Determination in Biological Matrices UsingNear-Infrared Spectroscopy(采用近红外线光谱以生物矩阵确定葡萄糖)”的博士论文，爱荷华州大学(1995)，描述了在基于近红外线的葡萄糖浓度估计中温度的不利影响。生理学成分有近红外线吸收光谱，根据大小和位置，其对局部的温度是敏感的，且该敏感性影响非侵入式葡萄糖浓度的估计。
耦合流体(coupling fluid)多种原始资料描述带有重要取样参数的耦合流体。
取样装置和样本介质之间的折射率匹配是众所周知的。丙三醇是一种常见的用于光到皮肤的指数匹配流体。
R.Messerschmidt，题为“Method for non-invasive blood analytemeasurement with improved optical interface(用于以改进的光学接口非侵入式测量血液分析物的方法)”的美国专利No.5,655,530(1997年8月12日)和R.Messerschmidt，题为“Method for non-invasive blood analyte measurement withimproved optical interface(以改进的光学接口非侵入式测量血液分析物的方法)”的美国专利No.5,823,951(1998年10月20日)中描述了一种在传感器探针和皮肤表面之间使用的指数匹配介质。该指数匹配介质是包括全碳氟化合物和含氯碳氟化合物的合成物。
M.Robinson，R.Messerschmidt，题为“Method for non-invasive bloodanalyte measurement with improved optical interface(以改进的光学接口非侵入式测量血液分析物的方法)”的美国专利No.6,152,876(2000年11月28日)中和M.Rohrscheib，C.Gardner，M.Robinson，题为“Method and apparatus fornon-invasive blood analyte measurement with fluid compartment equilibration(利用流体间隔平衡非侵入式测量血液分析物的方法和装置)”的美国专利No.6,240,306(2001年5月29日)中描述了一种在光谱分析中改进传感器探针和皮肤表面之间的接口的指数匹配介质。该指数匹配介质优选是一种包括含氯碳氟化合物(chlorofluorocarbon)的合成物，可选的加入了全碳氟化合物(perfluorocarbon)。
T.Blank，G.Acosta，M.Mattu，S.Monfre，题为“Fiber optic probe guideplacement guide(光纤光学探针导向装置放置指南)”的美国专利No.6,415,167(July 2，2002)中描述一种含一种或多种全氟化合物(perfluoro compound)的耦合流体，其中一些耦合流体被放置在光学探针和测量点的接口处。全氟化合物没有含氯碳氟化合物具有的毒性。
定位T.Blank在前描述了结合使用导向装置和非侵入式葡萄糖浓度分析仪以增加取样组织点位置的精确性，由此增加了非侵入式葡萄糖浓度估计的正确性和精确性。
J.Griffith，P.Cooper，T.Barker，题为“Method and apparatus fornon-invasive blood glucose sensing(用于非侵入式血液葡萄糖测量的方法和装置)”的美国专利No.6,088,605(2000年7月11日)中描述了一种具有患者前臂接口的分析仪，在该接口中患者的前臂以一种渐进的方式沿着患者前臂的纵轴移动。在渐进的距离采集的光谱被平均考虑到皮肤生物成分的变化中。在测量之间辊子用于抬起手臂，相对装置移动手臂，通过分离螺线管降低胳膊，由此引起皮肤提升机构将手臂降低到与传感器头进行新的接触。Griffith的文中不建议在前臂取样点和取样头之间采用控制的压力。此外，在样本和分析仪之间相对移动的时期里，没有采集光谱。
压力E.Chan，B.Sorg，D.Protsenko，M.O’Neil，M.Motamedi，A.Welch，题为“Effects of compression on soft tissue optical properties(压缩对软组织光学特性的影响)”，IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics，Vol.2，no.4，pp.943-950(1996)(IEEE量子电子学选题杂志，卷2，no.4，第943-950页(1996))描述了从400至1800纳米压力对吸光率和减少散射系数的影响。大多数的范例示出通过压缩散射系数增加了。
K.Hazen，G.Acosta，A.Abul-Haj，R.Abul-Haj，题为“Apparatus and methodfor reproducibly modifying localized absorption and scattering coefficients at atissue measurement site during optical sampling(用于在光学取样过程中在组织测量点重复修改局部吸光率和散射系数的装置和方法)”的美国专利No.6,534,012(2003年3月18日)在第一实施方式中描述了一种非侵入式葡萄糖浓度估计装置，用于通过沿着垂直取样点表面的Z轴移动取样探针以一种受控制且可重复的方式改变施加到取样点的压力或者在一取样点保持不变的压力。在另一个描述的实施方式中，通过相对分析仪探针尖提高或降低取样承载平台，使得手臂取样点平台沿着垂直于由取样表面限定的平面的Z轴被移动。该‘012专利进一步说明在水波段1950和2500纳米，镜面反射光大约为零时为适当接触。
M.Makarewicz，M.Mattu，T.Blank，G.Acosta，E.Handy，W.Hay，T.Stippick，B.Richie，题为“Method and apparatus for minimizing spectralinterference due to within and between sample variations during in-situ spectralsampling of tissue(在原址光谱组织取样的过程中最小化由于样本内和样本之间的变化产生的光谱干扰的方法和装置)”的美国专利no.6,839,584(2005年1月4日)中描述了一种温度和压力控制的取样接口。压力控制的装置是一组用于取样的支持物，其控制取样探针相对样本的自然位置。
迄今为止，还没有FDA器件已经被核准供个人或医学专业人员用于非侵入式葡萄糖浓度估计。此外，目前报告的非侵入式葡萄糖浓度分析仪版本在病人试验中并不一直产生准确的葡萄糖浓度估计。在大于90％的试验人口中葡萄糖浓度估计的准确度与血液分析相比需要高于15％才认为是成功的。葡萄糖浓度估计误差的关键原因与探针设计和病人接口有关，而不是光谱仪单元或算法设计。一个要控制的关键参数是由取样探针向被探测的组织体积或取样点施加的施加的力、移位、或压力。力和/或移位控制的取样接口有益于产生可复制的样本光谱，该样本光谱与非侵入式分析仪和算法一起使用以产生可接受的复制性和可接受的葡萄糖浓度估计。
显然，存在控制作为时间函数取样探针向测量点施加的负载的需要。
发明内容
本发明涉及非侵入式取样。特别地，本发明涉及与基于光学的非侵入式分析仪一起使用的取样探针的接口方法和装置。特别地，本发明涉及一种动态探测接口，其中取样探针的至少一部分相对组织样本以受控的方式移动来控制在取样过程中由组织取样的取样探针的移位产生的光谱变化。
图1提供了根据本发明的包括基本模块、通信束、和取样模块的非侵入式分析仪的方框图，其中取样探针的位置相对于样本沿着Z轴移动；图2示出了一种根据本发明的非侵入式分析仪，其包括基本单元、通信束、和由算法控制的取样探针；图3A和3B示出了一种根据本发明的驱动激励器的控制器，该激励器相对于样本移动取样探针；图4A和4B示出了一种根据本发明取样模块的取样探针，其被定位成在第一时期没有移位(图4A)和在第二时期向样本移位(图4B)；图5A和5B是根据本发明绘制(图5A)由取样探针采集的组织样本不同移位的非侵入式近红外线单光束光谱，和在1450纳米强度作为移位的函数(图5B)；图6表示根据本发明由取样探针采集的取样组织不同移位的非侵入式近红外线吸光率光谱；图7根据本发明绘制在多种波长下化学特性的吸光率变化作为组织移位的函数；图8根据本发明绘制在三种波长下化学特性的吸光率变化作为组织移位的函数；图9表示皮肤结构；图10A和10B表示根据本发明液压系统的原理图；图11A-11D表示根据本发明的激励系统的二维7视图；图12表示根据本发明的连接有取样探针能够沿Z轴移动的激励系统的三维视图；
图13表示根据本发明在相对于样本的取样探针Z轴的不同位置采集的强度光谱；图14表示根据本发明在相对于样本的取样探针Z轴的不同位置采集的吸光率光谱；图15表示根据本发明当取样探针的位置沿着Z轴向样本移动时，特定目标的特定样本的吸水波段的强度；图16表示根据本发明当取样探针的位置沿着Z轴向样本移动时，特定目标的特定样本的第二谐波区域的强度；图17表示根据本发明对于特定目标的特定样本，为相对样本的取样探针的变化Z轴位置的所有光栅估计的葡萄糖浓度；图18表示根据本发明用于九个个体的参考和非侵入式估计的葡萄糖浓度曲线；图19表示根据本发明非侵入式估计葡萄糖浓度相对参考葡萄糖浓度的浓度关系图，其覆盖在Clarke误差图之上；图20A和20B表示根据本发明连接有沿Z轴可移动探针的驱动系统；图21表示根据本发明具有动态控制取样探针的电动机械实施方式；图22表示根据本发明的凸轮驱动取样探针；图23表示根据本发明用于取样探针的移位的流体调节驱动系统；图24表示根据本发明的取样探针的速度曲线；图25表示根据本发明在取样探针到样本的变化距离的光栅强度光谱；图26表示根据本发明在取样探针到样本的变化距离的光栅吸光率光谱；图27表示根据本发明对于单一复制在1450和1290纳米的光栅强度；以及图28表示根据本发明的光栅强度比率的导数。
具体实施例方式
总述本发明提供了一种非侵入式分析仪取样探针(采样探针)，其应用受控的取样探针相对于样本的移位。取样模块的一个或多个移位元件被控制沿着垂直于x、y平面的z轴，该x、y平面与取样点的表面相切。取样模块的移位取样探针元件的z轴控制提供了组织样本具有指定移位或无移位的非侵入式光谱的采集和提供了样本相对样本组织表面的标称平面具有变化施加位移的非侵入式光谱的采集。
作为时间的函数相对组织样本移动取样探针的能力允许动态组织测量。动态组织测量被设计成当取样探针与组织样本接触时收集包含组织样本的动态组织响应的时间序列光谱数据。在该测量过程中，当取样探针移动到与组织样本接触或用于移位组织时任选地连续或半连续采集光谱光栅扫描。例如，当器械需要信号时，取样探针在具有或没有光学探针定位引导的情况下被慢慢降低到目标测量点。
取样探针移动任选地由算法控制。在一实施方式中，该算法采用从非侵入式光谱提取的特征和控制参数来指导取样探针相对组织样本的运动。一个特征是光谱的任何导数，其被处理用以加强有利于控制的特殊性质。一个特征是为了控制提取的信息。特征的提取典型的减少了对探针移动控制有害的干扰。特征提取技术的示例包括采用导数，多变量分析，或用于化学或物理信号的光谱强度分析。
仪器以下的详细说明应该参照附图阅读，其中不同图中相似的元件使用相同的附图标记。所述附图不必要成比例，描述了示意性的实施方式，其并不用于限制本发明的范围。
现在参照图1，示出了一分析仪。分析仪包括至少一个源、一取样接口、至少一个探测器、和相关算法。典型地，该分析仪所有的组件被包括在一单一单元里，但这并不是必要的。图1中，分析仪100表示为基本模块101、通信束102、和取样模块103。该取样模块与一样本或参考材料104通过接口连接。在本文中，基本模块101、通信束102、取样模块103，以及算法的组合被称为分光计和/或分析仪100。
当分析仪100被包含在单一单元中时，基本模块101、通信束102、和取样模块103被集成在一起并且被包含在或集成在一个单一容置单元内。作为选择，基本模块101与取样模块103相分离。取样模块103和基本模块101之间存在通信并且在此示意性的表示为通信束102。在不同的实施例中，该通信束是无线的，传送电能、传送数据、传输能量或运动、和/或传送流体。例如该通信束102传送反馈控制信号、温度传感数据、耦合流体、光、数据、和/或包含液压流体。
分析仪元件在基本模块、通信数字、和取样模块中存在多种可能的配置。在第一个示例中，源元件被集成在基本模块中，而通信束将入射光能量传送到样本。在第二个示例中，源元件被集成到取样模块中。在这两个示例中，光子都是通过作为取样模块一部分的取样探针导向组织样本的。在第三个示例中，通过取样模块从样本采集的信号通过通信束作为数据或光被传送到基本模块。基本模块优选的包括检测器和用于实施算法的处理装置。该算法用于处理数据和/或控制数据的采集。如果采集宽带光，则该基本模块典型的还包括波长分离器件。美国专利申请序列号No.10/472856(律师案号SENS0011)描述的其它的实施例，在此结合其全部内容作为参考。
现在参照图2，示意性地示出了分析仪100的示例，其相互分离的基本模块101和取样模块103通过通信束102相连接。在该示例中，分析仪的大部分在支撑表面上，例如桌面或墙壁或安装在地板上的单元。更小的取样模块与一样本，如人的皮肤组织，通过接口相连接。这种分离允许使用更灵活的和/或更轻的取样模块用于个体取样。此外，按照功率、重量、和热量的管理，基本模块和取样模块可以实现分离容置的要求。在一示例中，实验对象坐着，其取样点，例如手臂，支撑在一表面上并且取样模块被带到该取样点。
现在参照图3A和3B，示出了取样探针控制和取样探针相对于样本移动的原理示意图。取样模块103包括取样探针303。控制器301控制移动取样探针303的激励器302。信号处理方法产生控制信号，其典型地通过激励器302从控制器301传输到取样探针303。该传输的控制信号用于控制至少部分的取样模块103相对于组织样本104或参考材料的Z轴移动。取样模块103的可沿着至少Z轴移动的部分称为样本探针或取样探针303。在一种情况下，控制器从算法发送控制信号到取样模块激励器，优选的通过通信束。在第二种情况下，控制器301接收取样探针或其它传感器的输入并使用该输入移动激励器302。这样，在各个实施例中，控制器在分析仪中的不同位置，例如在取样模块103中或在基本模块101中。在这些情况下，激励器302相对组织样本点104连续移动取样探针303。在第三种情况下，没有采用控制器或激励器而取样探针响应外力而移动，例如人工操作或由于重力。取样探针303通常被控制沿着Z轴从没有接触的位置向与组织样本有接触的位置移动，并且随意地向组织样本移位的位置移动。示出了第一瞬时时间(图3A)和第二瞬时时间(图3B)的取样探针303，，其中，在第一时间示出取样探针未与取样点接触。在第二时间示出样本组织具有最小或标称移位的取样探针。取样探针任意地移向样本、从样本处移开、或者如下文讨论的作为时间的函数保持静态。可选的导块304连接在该样本和/或参考材料上。控制器301的输入包括预先确定的轮廓、从取样探针303采集的光谱数据的解释、或传感器的输入，例如压力传感器、光学传感器、或热传感器。
组织光谱移位的效应已经有研究进行以确定通过取样探针产生的组织移位对非侵入式光谱产生的效应。采用具有基本模块101、通信束102、和取样模块103的非侵入式葡萄糖分析仪100采集光谱。申请人已经确定由取样探针产生的组织移位在相关联的非侵入式光谱中导致相应的变化。该效应将在下文进行证明。
现在参照图4A和4B，示意性示出包含在取样模块103中的可移动取样探针303在Time1(第一时间)处于与样本不接触的第一位置(图4A)。在该示例中，取样探针303通过T.Blank，G.Acosta，M.Mattu，S.Monfre，题为“Fiber optic probe guide placement guide(光纤光学探针导块放置指南)”的美国专利no.6,415,167 2002年7月2日)和2002年6月12日递交的美国专利申请号no.10/170,921中描述的可选的导块304元件被引导到取样位置，在此结合其全部内容作为参考。导块元件可代替的连接到取样点104。取样点和导块的连接导致在导块的开口中形成皮肤的半月板401。该半月板一般为从皮肤组织的名义表面凸起的组织部分，但是在某些个体中是平的或凹入的，例如老年个体或者在取样点具有较小的胶原质密度小的个体的。半月板的大小取决于对象，根据给定的对象每天变化，并且根据对象在一天中变化。放置在导块顶部的一系列垫片402在取样探针沿Z轴向下垂直皮肤表面向着组织取样104移动时，给取样探针303提供了空间阻挡(图4B)。当个体垫片被移除时，取样探针开始接触样本。额外垫片的移除导致可变形的组织样本的探针移位.
随着空间阻挡402的连续的和重复的被移除，光谱被收集.图5A示出了采用1.2、1.1、1.0、0.9、0.8和0.7毫米的垫片时采集的从1100至1930纳米产生单束光谱。这是取样探针303沿着Z轴相对于组织样本104的相对移动，其相对于垫片的大小来说是很重要的。当垫片被移出且组织移位后产生接触时观察的强度减少。观察到两个主要光谱特征第二谐波区域大约从1100至1450纳米的光，和第一谐波区域大约从1450至1900纳米的光。在这些区域光强度的减少是由于化学和物理效应包括以下描述的在1450和1930纳米时的大水吸光率波段。图5B进一步分析了在1450纳米时强度的减少。观测的0.116伏特强度和1.2毫米的垫片意味着取样探针303还没有接触组织样本104。随着取样探针高度从1/10th毫米减少至1.1毫米的观测强度的大幅下降，表示建立了与皮肤接触。这一点通过观测在所有波长处强度的减少受垫片高度的单一变化影响最大得到证实，并且这意味着镜面反射光显著减少以及产生的光谱现在由组织样本的吸光率和散射性决定。在S.Malin的美国专利号No.6040578中描述了这种基础作用，在此结合其全部内容作为参考。随后的垫片的移除导致通过取样探针的组织取样的进一步移位。通过组织探针的越来越多的组织取样的移位导致与化学和物理特性相关的光谱波段的观测强度的变化。
现在参照图6，采集的单束光谱作为组织样本移位的函数利用强度参考光谱被相继转换为吸光率光谱并显示出来。产生的吸光率光谱显示了样本的化学和物理特性。观测两个大水吸光率(water absorbance)波段，一个集中在大约1450而另一个集中在大约1930纳米。在第一和第二谐波光谱区域观测到小一点的脂肪和蛋白质吸光率波段。在整个光谱观测到散射效应，但是其在光谱的更高能量区域更普遍。尤其是，从大约1100至1300纳米观测到更大的散射特性和从1300至1930纳米产生吸光率受控特性。在入射光和皮肤表面的采集区域之间利用1.2毫米半径的垫片采集的取样光谱导致取样探针和组织样本的不充分接触并人工导致由于采集的镜面反射光进入取样探针的光学采集引起的越过光谱的低吸光率。为了增强在第一和第二谐波光谱视窗中观测的化学特性，利用Savitsky-Golay 13点二阶导数首先将光谱横跨时间被平滑，随后横跨波长被平滑。图7所示为处理后产生的光谱。二阶导数减少了散射特性并允许对化学特性的观察。在大约1152、1687和1720纳米观察的光谱的最小值分别由水、蛋白质、和脂肪的吸光率控制。
水、蛋白质和脂肪的吸光率的光谱特性的变化作为移位的函数改变在图8中绘出。在该示例中，观察到所有三种化学特征的吸光率随着进入组织样本的取样探针的移位的增加而减小。个体化学和物理特征的吸光率作为组织移位的函数取决于一系列因素。这些因素包括●与组织样本通过接口连接的取样探针尖的物理尺寸；●导块中孔隙的尺寸和组织样本的化学成分；●皮肤层的相对和绝对的厚度，例如真皮；●取样探针移位进入组织的速度；以及●外部对象在取样点上的预先接触的滞后效应。
由取样探针产生的组织样本的移位导致取样点的压缩。所述移位导致一系列变化，包括以下至少之一由于液体移位引起的局部水浓度变化，没有移位的化学物质的局部浓度的变化，例如胶原质的局部浓度的变化以及局部散射浓度的相关变化。此外，取样点的物理特征被改变。这些变化包括表皮隆起的压缩，真皮突起的压缩，血液毛细管的压缩，皮肤胶原质的变形，和/或皮肤内嵌入成分的相对移动。
在该示例中，随着取样探针进入组织样本的移位观测到化学和物理变化。描述了在三种波长下具体的化学特性。然而，该示例证明了组织的移位影响从1100至1930纳米波长的广泛范围的光谱。额外的光谱数据显示这些压力效应至少在扩展到2500纳米的红外线区域呈现。散射的变化主要从1100至1300纳米显著。此外，描述的少数特殊化学和物理结构移位的效应代表更多的化学和物理特征的移位效应。组织的移位还影响图9所示一些附加的皮肤化学、物理、和结构特征。
动态组织测量如上所讨论，由取样探针引起的组织样本的移位导致非侵入光谱的变化。取样组织的移位与施加给取样组织的压力有关。然而，当组织变形时，由组织样本向取样探针施加的返回力改变。因此，优选的按照移位而不是压力讨论样本/组织的相互作用。
响应信号当取样探针向取样移动，接触取样，而后移动组织取样时，组织样本的变形导致许多变化，包括散射和吸收的变化。移位和施加的压力使皮肤组织层变形导致组织样本的光学散射特性的变化。散射的变化导致探针接触的一个瞬时现象和透过组织的光路径长度的变化。样本的变化导致观测的吸光率的变化，在某些情况下，其对非侵入式分析物浓度估计是不利的。吸光率改变还由于由取样探针组织引起的样本的移位，其引起流体从光测量容积移位导致采集的光子取样不同的光学样本。光学样本的这些背离增加了光谱响应和化学浓度之间关系的复杂性。
组织移位控制由取样探针取样的组织的移位被适当的控制在不充分和过剩的移位或压力之间。取样探针与组织取样不充分的接触是有害的。皮肤的表面往往是粗糙的和不规则的。不充分接触导致一部分入射光的表面反射。取样探针和组织取样之间的接触最小化空气囊并减少光接口反射，其包括有限的有用化学信息。光接触需要充足以提供良好的光源透射进入毛细管层，在那里存在分析信号，同时最小化从皮肤表面的反射，其表现为噪音。这由可选择的光流体帮助，例如碳氟化合物或FC-40。美国专利申请序列号No.10/170,921(律师案号IMET0045CIP)中描述了用于把光耦合到组织样本中的流体，在此结合其全部内容作为参考。过多的由取样探针的组织样本的移位是不利的。用于血液传播分析物的测量的主要关注区域是真皮区域的毛细管层，其大约在表皮下0.1至0.4毫米。毛细管层是可压缩的区域并对压力、扭矩和变形效应敏感。由身体通过时间使用的血液传播分析物的准确表示，例如葡萄糖，依靠血液流入和流出毛细管层的传输，因此优选不限制该流体的移动。因此，接触压力优选不要太高以至扩展的时间周期里过分限制或部分限制血液和缝隙流体流向取样组织区域。
本发明第一示例性实施方式在本发明第一实施方式中，取样探针303是取样模块103的一部分并且取样探针被控制大概沿着至少Z轴，其是垂直由取样点的切平面限定的x、y平面的坐标轴。
在第一实施方式中，采用了特定类型的基本模块种类、取样模块种类、和通信束种类。因此，该示例中的基本模块类型、取样模块类型、和通信束类型的标记被给定与所述种类不同的标记。
组织样本在本发明第一实施方式中，分析物浓度采用前臂背面的取样点来确定。然而，受到非侵入式测量的身体其它区域或体积包括手、指尖、手掌区域、拇指掌指、前臂、前臂的手掌一侧、前臂的外侧、上臂、头、耳垂、眼睛、舌头、胸腔、躯干、腹部区域、大腿、小腿、脚、脚底区域、以及脚趾。
使用仪器在本发明的该第一实施方式中，采用液压大致沿着Z轴相对样本移动取样探针。一般来说，该实施例采用控制器来驱动激励器，而激励器又移动取样探针。现在参照图10A和10B，示意性提供了本发明的实施方式的详细示例。基本模块1001通过通信束1007连接到取样模块1002。基本模块有一驱动系统，其通过通信束1007移动液压流体。在该示例中，发动机1003连接到驱动第一风箱1005的导螺杆1004。由于第一风箱被压缩，液压流体通过通信束被压缩而第二风箱1008由合成力膨胀。当第二风箱1008膨胀时，取样探针1009沿着Z轴向样本104移动。在该示例中，可选的线性轴承1010用于引导取样探针沿着Z轴。分析仪的驱动系统在时间的两点显示。在时间1，(图10A)，取样探针没有接触样本。在时间2(图10B)，发动机1003压缩第一风箱1005，第一风箱膨胀第二风箱1008，而第二风箱又逐渐推进取样探针1009接触样本104。在一可选的配置中，驱动系统，例如发动机1003，直接或间接附加到取样探针1009。
在图10A和10B所示的第一实施方式中，采用发动机驱动通过液压管连接到第二风箱的第一风箱。该设计一个关键方面是驱动系统的重量不在接触样本的取样模块中。优选的取样点是前臂的背面。如上所述，施加给取样组织体积的压力导致光谱的变化。已经确定较重的取样探针重量施加的压力改变光谱。该设计是一类设计的示例，其中驱动系统的重量从取样模块移除。为了使取样模块更小，使驱动系统远离取样模块一般也是优选的。然而，已经公认可能采用非常接近取样模块的驱动系统。在下文说明可选择的驱动系统。
发明人已经发现即使仅仅取样探针上样本的重量也可导致光谱随着时间的变化。例如，如果手臂样本放置在取样探针上，探针上手臂的重量导致取样点的变化并导致光谱成为时间的函数。如果不解决，这些变化对葡萄糖浓度估计结果有不利影响。可选择地采用重量分配系统，其将取样探针的重量传递到取样点的周围而不是取样点上。例如，取样探针对取样点的物理接口在取样的周围。在第一种情况中，采用符合取样点的形状和曲率的挠性膜将重量分布在取样点周围。在第二种情况中，采用支柱，充满液体的膜或一组脚(feet)，重量被分配到取样点周围。在另一种情况中，取样探针的重量由夹具或基本单元支撑。在这种情况下，Z轴可移动探针的动态部分以一种方式被控制，导致取样探针的接触或移位进入取样点最小，导致施加给取样点的重量、移位、或压力最小。
现在参照图11A至11D，表示了本发明第一液压实施方式的第二示例。图11A至11D中表示了远程驱动取样探针移动系统的激励部分。在该示例中，从远程驱动和控制系统的液压管(未示出)是液压配件的输入。液压流体膨胀或压缩风箱1102来移动取样探针，为了清楚表示激励系统未示出。取样探针沿Z轴在激励器1103的中心上下滑动。探针与机械系统，例如探针支撑1104沿着Z轴被引导。图12表示图11A至11D中表示的激励系统结合取样探针的三维视图。取样探针由激励器沿着Z轴朝着和/或远离开取样点移动。
取样再现发明人已经确定取样的控制减少非侵入式分析物浓度估计的误差。本发明的实施方式控制参数，例如光子路径、光纤稳定性、取样探针/组织样本接口、耦合流体、热控制、和取样探针放置、以及取样探针相对于由组织样本的表面限定的x、y平面取样探针的Z轴位置。这些参数影响检测光谱特性结果的信噪比并在下文中说明。
光子路径在本发明的另一个实施方式中，采用具有透射视窗和安装在视窗的采集光纤的取样探针，所述采集光纤大致与视窗的最外表面齐平。取样探针的尖端，其移向和/或移开样本，包括一个检测光纤和透射视窗，入射光子穿过所述透射视窗。在该示例中，视窗尺寸配置为允许光子在到采集光线外部尺寸的最大和最小径向距离的限制下穿透进入样本。最小距离带有垫片的采集光学器件的缓冲器和外壳控制。在优选实施例中的最大距离是1.65毫米。本发明可选择的实施方式采用达到10毫米的最大径向漫射。发明人已经确定许多光子在组织中以大于几毫米的距离径向传播不会导致真实信号，以致有效地改变测量。
在本发明另一个实施方式中，取样探针包括一个或多个具有围绕给定采集光纤的垫片的采集光纤，给定的采集光纤限定通过组织样本的样本光子的最小径向散射。垫片帮助减少镜面反射光并用于以平均穿透深度获得光子分布图，产生的信噪比等级足够用于非侵入式葡萄糖浓度估计。在本发明的优选实施方式中，光子穿透的最大深度超过垫片厚度。在本发明一实施方式中，采用单一采集光纤，其光纤芯直径大约为100至500微米而优选的大约直径为300微米。
光纤稳定性在本发明另一实施方式中，一个或多个采集光纤光学器件用于引导光从样本射向检测器。在各种弯曲和折曲的情况下光纤光学器件的透射特性的光谱变化导致光谱变化，例如强度损失，其证明采集的光谱的可变性。采集光纤光学器件通过通信束移动并且因此受到运动伪影影响。从光传播通过覆层的弯曲和移动损失是这种变化的一大源头。光在光纤的端头被射入覆层，在那里其与组织样本或参考材料接触。此外，当光纤受到应变或做急拐时在光纤覆层和纤芯之间发射。因此优选通过一个或多个机构除去穿过覆层的光传播。第一个机构是通过可反射地为光纤的覆层尖端涂层阻止光进入光纤。第二个机构提供光纤的光纤应力消除。以至少多种方式之一应用应力消除。首先光纤被松散地结成环。第二，光纤在受到应力的介质上移动，所述介质将光纤的应变分配到更大的区域上。光纤应力释放允许取样探针尖端移动而不迫使光纤曲率的曲率半径太紧，这样允许低轮廓取样模型。紧曲率半径引起在覆层上的微裂纹，其允许光离开纤芯并进入覆层，在那里它通过通信束传播。第三机构对光纤应用一种模剥离器。第四种机构剥去覆层的缓冲材料，更优选的在光纤的末端附近。折射率匹配材料然后配涂覆于光纤，更优选的折射率匹配环氧树脂允许覆层光逸出光纤。在本发明的示例中，在取样模块中利用出口端口使光纤跑出取样模块提供光纤光学器件的光应力释放，所述出口端口具有挠性元件，例如一片橡胶，在其出口点包围光纤。此外，一种模剥离器用于通信束和基本模块之间的接口附近。
取样探针/组织样本接口取样探针的尖端和组织样本接触。组织样本没有完全平的表面。人体外表面的自然曲率产生曲率半径范围从手腕的大约1英寸(2.54厘米)至大腿或躯干的几英寸。此外，在某些示例中，取样模块或导块用于引起组织表面形状。例如，具有中心孔径的导块引起半月板。半月板通常的曲率半径只有几毫米。不同的取样探针尖端设计适应这些接口。第一选择使采用匹配人体曲率的取样探针尖。第二选择是用坚硬的探针尖使组织样本柔软的弯曲表面变形直到其一致。第三选择使采用小的表面面积的探针尖，由组织样本在较小面积上相对平坦，其需要组织样本的最小一致性。第四选择是在取样探针的尖端上提供正的曲率，这样接触取样组织的第一点是取样探针尖的中心。探针尖的示例曲率半径包括大约1.0、1.5、2、3、和4英寸。在一个示例中，优选的取样探针的尖端很小，小于一平方厘米，并且平坦。
耦合流体在本发明另一实施方式中，在取样探针尖端和组织样本之间使用可选的耦合流体。耦合流体用于至少以下之一热控制，最小化取样探针/组织样本接口的空气，并增加耦入和耦出皮肤的光。耦合流体体积精确的相加增加了结果光谱的精确性，因为耦合流体在取样探针下的诱捕增加静水力压力的梯度并使得组织样本变形。此外，耦合流体的均匀薄膜厚度最小化取样探针相对组织样本的角度分配并且产生的薄膜厚度最小化从皮肤表面镜面反射的检测。应用的耦合流体范围从大约5至100微升，优选的应用为20微升。耦合流体以手动或自动模式应用于取样点。自动传输系统允许应用更精确的体积，应用耦合流体的热能控制，以及由对象简单使用。美国专利申请序列号No.11/031,103(2005年1月6日提交)中描述了采用可选的由算法控制的辅助泵传输耦合流体。在一自动耦合流体传输系统中，耦合流体优选的从取样模块中的储筒、容器，或者通过通信束中的管子输送。可选的，耦合流体在传输到取样点之前被热控制在大约是取样点温度，以便最小化取样中的温度影响。在一个示例中，大约二十毫升的耦合流体，例如FC-40，取样之前应用于取样点。在一些实施例中没有使用耦合流体。
在可供选择的实施方式中，组样探针和组织样本之间的耦合流体形成大约1、2、3、4、或5毫米厚的一部分的一滩流体。发明人已经确定，采用聚焦光允许光穿透耦合流体进入样本。这允许在取样探针尖端没有接触样本的情况下进行取样。具有大于空气的折射率增加穿透皮肤表面的光子的数量。
在另一个实施方式中，如下文所述，圆形取样探针尖端结合耦合流体被采用。当取样探针接近或接触样本，过量耦合流体远离取样点的中心被径向移位。这阻止捕获的流体将压力从可移动的取样探针传递到组织样本。
热量在另一实施方式中，取样探针接口是受到热控制的。取样探针的热控制的重要性有几个原因，包括食品及药物管理局(FDA)物品处理需要，随着时间分析仪的生产量稳定性，以及取样探针对包括取样探针尖端和组织样本的样本接口的热量特性的影响。
热量管理的一种技术是采用一个或多个光纤以减少到组织样本的不需要波长的光子生产量。采用光纤减少光子产量导致由于灯的传导和/或辐射加热作用加热滤波器。优选的，取样探针尖端在接触之前被热控制在大约组织样本表面温度以最小化在波长和强度方面引起光谱移动的接口的温度梯度。特殊控制温度大约是93、94、95、96、97、和98华氏度。当取样探针接触到组织样本时滤波器的热量温度的控制减少样本温度的变化。匹配取样探针尖端温度与组织样本表面温度减少由于或者取样探针光学器件或者取样组织的快速加热或冷却引起的光谱变化。
表面皮肤温度是动态的。在本发明一实施方式中，耦合流体被热控制在目标温度。目标温度是从85至98华氏度，优选的90±2华氏度。控制目标温度的耦合流体然后应用于组织样本点。这将皮肤的外表面温度调节到已知的温度。优选的，目标温度略低于人体温度。可选的取样探针的尖端也被控制在目标温度。因此，当取样探针接触组织样本点时，取样探针尖端和组织样本点之间存在一个小的温度差。可选的，参考是受温度控制的。
具有黑体源，在源之后和光纤尖端之前的滤波器优选的用于移除波长，所述波长对测量是不必要并且如果入射到皮肤，导致组织样本的光子加热。一个示例是使用以上K.Hazen的美国专利申请序列号No.10/472,856中描述的硅。样本接触光学器件的材料影响热量从取样探针尖端转移到组织样本。某些光学器件限制热量传递到组织，例如耐热玻璃或熔融石英，其热传导率分别为1.15和1.38W/m-K。这些光学器件限制把热量从取样探针尖端传递到组织样本，限制组织样本温度的变化。其他材料，例如热传导率为150W/m-K的硅，容易传热，传导更强并容易使组织样本表面达到设定的温度。在广义的意义上，接触皮肤的材料的选择通过考虑组织样本的表面的控制将被控制或留给其自己的内部热调节的程度而被确定。在一个示例中，优选的采用两个滤波器。第一个滤波器去除源自源光子的热量而第二个滤波器将热传递限制在组织取样点。
取样探针放置人体是一个动态系统。取样组织点也是动态的。随着时间，取样点形状改变。例如，当导块被附加在皮肤和/或被选择的组织取样点在一天之中重复测试时，形成的半月板相对于参考位置的高度改变，这是由于取样的滞后作用和人体的生理变化的至少之一引起的。在固定的高度设定取样探针点，然后导致在一天的时间中取样探针尖端进入组织样本的不同移位，导致不同的取样。一种算法控制的取样探针移动允许以连续取样均匀接触或均匀移位进入组织样本。
多个算法用于控制取样探针移动，包括采用镜面反射，采用化学信息，采用物理信息，采用传感数据，和模式识别。这些方法在下面讨论。
采用镜面反射用于控制取样探针移位允许确定取样探针接触组织样本，并且之前在K.Hazen的美国专利号No.6,534,012中部分介绍，在此结合其全部内容作为参考。镜面反射被用于实时或后处理异常值检测模式以当取样探针尖端接触组织样本时确定是否获得选择的光谱或光栅，或确定取样探针和样本之间的相对距离。如在高取样吸光率区域观察到的，镜面反射光的基本去除表示接触，同时在这些波长区域检测的信号是取样探针尖端和组织样本之间的气隙的指示。
作为选择，以数据获得模式连续或半连续采集或分析光谱。在第一种情况中，根据预先设定的协议采集光谱。例如，在取样探针向目标组织点初始移动后，在预先确定的间期收集一组光谱。在第二种情况中，采用实时或半实时分析指导基于传感器读数的数据采集。传感器是可选的一种辅助传感器，一种接触传感器，或来自分析仪的读数。例如，分析仪采集光谱而光谱或一个或多个光谱特性被用于确定到样本的距离，接触，移位，压力，和/或镜面反射。光谱特性的示例包括吸收波段，散射特性，提取的信号，预处理光谱读数，或抽象的特征。特征通过分析仪被分析并用于指导后来的数据采集。对于第一示例，如果没有获得取样探针和样本之间的接触，那么引导分析仪持续移动和周期性采集光谱。在第二个实例中，告诉分析仪停止移动取样探针和收集。在第三个实例中，算法实时检测镜面反射并使用该信息去控制激励器，该激励器将取样探针尖端定位成与组织样本标称接触。在这点获得光谱，在取样探针尖端进一步进入组织样本后，或者取样探针被移动到接近的位置，例如大约0.11至2毫米，光谱被再次采集。当需要时重复这个循环。一般来说，算法中采用信号或特征来控制后续的数据采集步骤。
可选择的，采用取样探针移位化学信息来确定接触和移位。化学特征吸光率，例如水、脂肪和蛋白质，由算法确定。由于这些特征是压力敏感性的，数学比较，或吸光率的操作被用于确定移位是负的，标称的，或正的。
可选择的，在取样探针移位中，采用物理信息确定取样探针尖相对组织样本是负的、标称的还是正的移位。例如，采用以上所述的镜面反射。另外，采用散射信息来确定压力。在这方面大约1100至1400纳米的第二谐波区域中的散射信息是尤其有用。
在取样探针移位中，传感器对确定取样探针尖端对组织取样的相对位置也有用。例如，采用压力和/或温度传感器来确定近似值。
可选的，算法取样探针移位方法，例如智能系统或模式识别，也用于控制取样探针尖端相对组织样本的位置。典型的，这些系统的输入是光谱并代表以上讨论的化学和物理信息。
在所有这些取样探针移位控制算法中，取样探针尖对组织样本的相对位置被确定。一种算法控制的取样探针从标称位置，例如机械挡块，或从标称接触的移动，被用于控制移位到组织样本中或允许由探针尖引起的样本之间的组织样本的移位最小。由于组织样本外表面形状是动态的，个体之间是不同的，并且不同样本之间每天是变化的，所以这是重要的。在一实例中，采用一种算法来确定和控制取样探针尖端相对取样点的位置，如下所述。
以上示例所采用的化学和物理特征是示例性的。取样探针移动可用相关的信息或镜面、化学、物理和算法提取特征或技术的结合来控制。例如，采用从化学和散射信息得到的算法信息来控制取样探针移动。
实例数据组和分析根据本发明通过使用此处所述的仪器采集和分析实例数据。
实验仪器基于漫反射系数的葡萄糖分析仪用来采集校准和估计(预测)近红外线光谱。如上所述，葡萄糖浓度分析仪包括由通信束连接的取样模块和基本模块。取样模块包括源、后反射器、和光学器件。通信束传送能量、液压流体、和光学信号。基本模块包括光栅和线性阵列检测器。波长和强度基准被采集并使用。在该情况下，波长基准是聚苯乙烯并且强度基准是聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene)。样本是人体前臂。用固定探针和浮动探针采集校准和监控数据。在前臂的手掌面采集校准和监控光谱并且探针具有单束(bundlet)。在用单个采集纤维取样前臂的背面的自顶向下的纤维探针构造中，用z轴活动浮动探针采集预测光谱。当实例是对于具体分析仪时，本发明适用于从大量的相关分析仪和取样点产生的数据矩阵，例如在美国专利申请第10/472,856号(律师案号SENS0011)中公开的那些，所述申请在此全部引用以作参考。
数据组该实例中的分析仪用来采集具有相关葡萄糖浓度的非侵入式光谱的校准、监控和独立估计(预测)组。校准、监控和独立估计数据组与下面的处理方法一起使用。校准矩阵代表在八周的期间使用两个分析仪在总共六个对象上采集的1109个光谱。监控数据组包括在二十周的期间使用两个分析仪在总共六个对象上采集的1547个光谱。估计(预测)矩阵代表来自在多周的期间使用两个分析仪在总共九个访问者上采集的九个不同的对象的126个样本。
数据分析在相对于样本的取样探针的不同z轴位置采集的、用来生成单个复制的多个光谱在此是指光栅或光栅光谱。现在参照图13，示出了与用来估计(预测)单个葡萄糖浓度的给定对象的给定样本相关的强度光栅光谱。用32.5um/秒的z轴移动速率采集用来产生单个葡萄糖浓度估计的这些光栅光谱，其中当取样探针向样本移动通过0.95mm的取样探针的总投射距离时，每0.2秒采集光谱。在图13中示出了在第一样本上采集的每个第十个光谱。随着取样探针接近样本并与样本接触，在第二谐波光谱区(overtone spectral region)(约1100至1450nm)和第一谐波光谱区(约1450至1900nm)中的强度被观察到幅度减少。较高强度代表取样探针与样本没有接触。中间强度代表取样探针与例如FC-40的碳氟化合物接触流体(fluorocarbon contact fluid)接触。较小强度代表取样探针与样本接触。最后采集的强度代表由取样探针引起的样本移位。
现在参照图14，图13中示出的给定对象的给定样本的光栅的基于时间的强度光谱被转换为吸光率。观察到吸光率随着取样探针向样本移动而降低。这主要是光谱反射光的去除。例如，光强度在1450nm接近零，在那里随着取样探针向样本移动以与样本接触，有大的水吸光率波段。
对于该样本，在图15中示出了在1450nm的每个光栅强度读数。强度被观察到随着取样探针接近样本而快速下降，从而当达到碳氟化合物流体时或者当取样探针与样本接触时具有尖峰(spike)，并且随着取样探针最低程度地移位样本而变平整。取样探针的速率越快，尖峰被确定为越大。取样探针进入样本中的移位增加时，常常观察到的观察强度增加。这是移位水的压力效应。通常，从约1400nm到1900nm的波长被吸光率支配，与散射相反，并且在1450nm的大水吸光率波段的强度与样本的吸收系数相关。
现在参照图16，示出了在1271nm的该对象的该样本的每个光栅光谱的强度。在第二谐波区中，强度读数具有与吸光率结合的大的散射参数。观察到随着取样探针向样本移动，强度一开始快速下降，然后观察到尖峰，然后强度可以快速上升或继续下降。光谱代表取样探针与组织的复杂的相互作用。在1271nm和其附近的例如1150至1350nm的区域的强度的初始下降是由于随着取样探针向样本移动而引起的光谱反射光的采集减少。尖峰是由于几个现象的至少一个。尖峰部分是由于取样探针与样本上的碳氟化合物流体接触。随着探针移动到流体中并且过量的流体从样本路径被挤出，形成压力。在此时和之后的时间，取样探针向样本施压，导致胶原质的伸展并导致散射光的增加。而且，一些水从样本移位，导致散射体中的相对浓度增加和散射光的增加。此外，确定散射量与采样路径中的胶原质的量相关。因此，例如具有较少胶原质的老年妇女具有在第二谐波区中的被观察的散射光的更小变化。
对于给定对象的给定样本的每个光栅光谱，使用与校准和监控数据一起产生的模块来进行葡萄糖浓度估计。在图17中示出了结果。观察到宽范围的葡萄糖浓度估计导致从大约100至300mg/dL的范围。这是没有落入到由校准模块覆盖的空间内的光谱的表示。例如，光谱反射率强的初始光谱预测低的葡萄糖浓度。此外，葡萄糖浓度估计的精确性对于给定光栅是差的。实线表示来自数据采集的两秒移动窗口、在5Hz采集速率的十个光栅的平均葡萄糖浓度估计。这显著地增加了葡萄糖浓度估计的精确性。此外，随着取样探针到达样本，葡萄糖浓度开始变平整。然后，随着取样探针与样本的初始接触，产生相对稳定的葡萄糖浓度估计结果。共同增加后来扫描导致充足的信噪比以允许临床的准确和精确的葡萄糖浓度估计。因此，对于葡萄糖浓度估计选择合适的z轴不同光栅光谱是重要的。做出该选择的普遍的方法是通过使用用于确定可接受的光栅的阈值来选择具有水吸收的高吸光率的光谱。可选地，使用带有阈值的两个波长的强度的比值。这种比值使用预期具有很小响应强度的高吸光率的第一波长，以及预期具有高强度的第二波长，例如大约第一或第二谐波区的中间。以下示出了用于选择光栅的多个方法。
在减少光谱数量的给定对象的给定样本的数据上进行一系列的预处理步骤。典型地，数据通过光谱的选择在数量上减少并且通过例如均分(averaging)和平均值中心化(mean centering)的化学计量学技术进行处理以减少光谱的数量。在该实例中，对于使用在1455和1255nm的强度的各光栅扫描计算强度比值。随后，对于给定样本的各z轴位置扫描计算比值的对数。选择按照该对数比值的对应于样本的前20％的样本并且均分光谱的结果组。后来的预处理和处理与校准数据组的预处理和处理相同。用独立于任何估计数据的校准和监控数据组产生预处理和处理方法。预处理方法有三个步骤·步骤1进行27点一阶导数Savitsky-Golay卷积；·步骤2选择与1150至1850nm光谱范围相关的数据矩阵；以及·步骤3平均值中心化。
通过使用44个因数的和的主成分回归(principal componentregression，PCR)模型处理结果矩阵。在新样本上的也被称为预测标准偏差(standard error of prediction，SEP)的估计的结果标准偏差是32.2mg/dL。利用该处理，分析独立预测数据组。在图18中示出了用于独立预测组中的九个测试对象的每个的葡萄糖浓度曲线图。葡萄糖浓度曲线图的形状为上/下、下/上/下、以及上/下/上，以打破与例如室温和湿度的随时间变化的变量的相互关系，并且打破与其他人体成分的相互关系。校准数据也相似地变化。九个个体的结果葡萄糖浓度估计覆盖在基准浓度曲线图上。观察到非侵入式葡萄糖浓度估计符合(track)基准葡萄糖浓度曲线图。用浓度与基准葡萄糖浓度之间的关系图在图19中示出了结果葡萄糖浓度估计。Clarke误差表格覆盖到该绘图上。结果葡萄糖估计的69.8、30.2、0.0、0.0和0.0％分别落入到Clarke误差表格的A、B、C、D和E区域。在Clarke误差表格的A和B区域中的葡萄糖浓度估计在临床上是准确和精确的。因此，100％的葡萄糖浓度估计是临床可接受的。结果的F值是4.37。
可选实施方式可选仪器动作控制系统在图20A和20B中示出了本发明的可选实施方式。在第一实施方式中，驱动电机远离取样探针。然而，在取样模块中放置驱动系统允许系统更为简单。在该实施方式中，用于驱动取样探针的部件极接近，并且直接连接到取样探针，或间接连接到取样探针。在示例的实施方式中，驱动部件2001通过例如导螺杆这样的移动部件2002连接到取样探针2003。在时间1(图20A)和时间2(图20B)示出了该实施方式的操作。
如图21所示，在本发明的另一实施方式中，电磁体/永磁体对通过控制器驱动。磁体对沿z轴相对于组织样本移动取样探针。在该实施方式中，采集光纤的尖端和样本接口视窗被移位到组织样本，并且可选地移位到组织样本中。可选地，源和例如后反射器、光学过滤器和取样探针尖的相关光学器件都通过激励器来移动。一起移动取样模块光学器件减少了光耦合的冲击和入射到组织样本上的光分布。在两个实施方式(图20A/20B和21)中，采集光纤可选地穿透接口视窗并且与样本接口视窗的表面齐平以减少皮肤的镜面反射的冲击。
取样探针元件的移动优选地超过限制距离，例如从约0至10mm。该磁体对能够使取样探针移动小于0.1mm。可选地用编码器、机械制动器或机电组件(mechano-electrical components)进行取样探针的定位控制。磁体对的活动的一半是永磁体或电磁体。在本实施方式的优选版本中，永磁体受到电磁体中的电流而移动。
如图22所示，在本发明的另一实施方式中，凸轮用来将驱动器与取样探针的移动联系在一起。例如，具有偏心突出(eccentric lobe)的凸轮用来将驱动部件的旋转动作转换为线性取样探针移动。
在本发明的又一个实施方式中，流体调节驱动系统用来沿z轴相对于组织样本移动取样探针。如图23所示，流体压力用来移动取样探针。流体调节驱动系统包括流体容器、阀门或孔控制器、以及风箱。系统可以在宽范围的压力下工作。然而，系统优选地在高压力下工作，从而取样探针的移位与时间成线性关系，允许紧密控制取样探针位置。流体调节系统的优点是其可选地是无源系统。
在本发明的再一个实施方式中，取样模块位于取样点上并且的至少一部分取样模块，例如取样探针，由于重力被拉向取样点。对取样点施加的压力通过将取样模块的重量分散到整个区域而被减轻。可选地，取样探针尖端使用具有不同表面积的可拆卸尖端。这样使得探针尖端的重量被分散并且产生取样点上的不同压力和组织样本的不同移位。
在本发明的附加实施方式中，取样探针的尖端是包括单个采集光纤、包围采集纤维的垫片、以及在垫片周围的照明光纤或照明环的光纤束的尖端。在该实施方式中，深入到样本中的最大光学深度大于垫片横截面。
在本发明的另一个实施方式中，动态z轴移动用于与沿x和/或y轴的至少之一的移动结合。在该实施方式中，取样探针的移动自由不限于z轴。探针使用一个或多个驱动机构控制取样探针沿x、y和z轴的任意一个或全部移动，从而取样探针沿线、平面、或在三维空间中作为时间函数移动。用瞄准系统或通过使用分析仪信号瞄准样本来将方向给予分析仪(测量系统)。因此，动态z轴移动指向给定样本位置。在2005年2月25日申请的美国临时专利申请第60/656,727号中进一步描述了与分析仪结合使用的瞄准系统的使用，所述申请在此全部结合以作参考。
在又一个附加实施方式中，仅标称地沿z轴控制取样探针相对于样本移动，使其关于与皮肤垂直的中心轴合理地被控制但不是被严格控制。这被称为关于中心垂直轴的移动中的相对垂直、摆动、或倾斜(slop)。这种动作被特意设计或是作为不能获得完美制造公差的结果。
还存在用于沿z轴向取样点移动取样探针的大量本发明的附加实施方式。这些包括·永磁体/电磁体对；·手动摇把；·电机齿轮组；·杠杆臂；·剪形千斤顶；·蜗杆传动；·平衡配重；·弹簧控制系统；·气压；·流体调节系统；·液压系统；·风箱；·导螺杆；·线性电机；·电机；·凸轮；·重力控制系统；·受控势能释放；·旋转螺旋线；·楔；·旋转齿轮；·旋转活塞；·机电系统；·记忆金属；·磁致流变逻辑系统；·受控粘性系统；·磁系统；·绳双动；
·气囊；·气动活塞；以及·例如蜡的材料的膨胀和收缩。
其他系统对于本领域技术人员是显而易见的。中间装置包括机械、机电和液压系统，以及逻辑上连接到用于移动探针的部件的系统。
在上述实施方式中，取样探针是取样模块的一部分。可选地，取样探针是分析仪的一部分，所述分析仪不被分离为基本模块、取样模块和通信束。在该实施方式中，取样探针是分析仪的一部分并且取样探针沿任意轴向样本移动。例如，分析仪在桌面上并且样本放置在分析仪上。取样探针沿z轴向接触和移位样本的方向向上移动。
反锁控制在附加实施方式中，z轴移动曲线是预先确定的。因而，系统以开环模式工作而没有取样探针的z轴移动的反馈控制。在本发明的可选实施方式中，取样探针相对于样本的移动是以闭环模式通过算法控制的。在该实施方式中，算法使用输入以控制探针的z轴移动。输入可选地包括光谱和/或热输入或者辅助传感器的输出。例如，在辅助基准或样本的光谱中观察到的化学和物理特性用来控制取样模块的移动。一个实例是使用包含高的水吸光率的区域以经由镜面反射确定探针何时充分接近样本或与样本接触。另一个实例使用光谱特征比值以确定何时做出合适的光学接触。例如，求高和低吸光率的区域的比值并且该比值被用于先验阈值(a-priori threshold)以指示分析仪停止移动取样模块。在最广泛的意义上，在一个或多个波长确定的基准或样本的吸收、强度或散射特征将输入提供给控制取样模块相对于样本移动的算法。可选地，在采集的光谱外面的输入源被用作算法的输入。几个实例包括皮肤上的压力传感器，在取样点上打破激光或光学信号的平面(plain)，以及电性地、磁性地、或机电地完成接触。
虽然在此单独地描述实施方式，在此描述的元件、实施方式和系统的排列组合也可用于样本传感器的动态定位和/或随着样本光学传感器尖端相对于皮肤组织取样点的移动的分析仪的数据采集。例如，闭环系统适用于许多开环设计。此外，此处的每个器具设计与下面示出的一个或多个算法一起使用。
可选探针移动优选地，取样探针标称地在样本获取期间和/或之间沿z轴向样本移动。可选地，取样探针以不同或变化的速度向取样点移动或移动离开取样点。通常，取样探针的移动优选地是被控制的和/或可再现的。理想的是相对于皮肤的位置是已知的，但并不是必须的。而且，优选地知道z轴速度作为时间函数，但不是必须的。通常优选地将取样探针移动到很接近样本或与样本表面接触。通常，不期望用取样探针移位样本。然而，用取样探针移位样本有时是优选的。例如，用取样探针移位样本组织并随后抽出探针可以导致流体流入到取样点中。这增加了包含分析信息的样本体积并且帮助均衡在人体流体空间之间的葡萄糖浓度。
取样探针朝向样本或远离样本的匀速移动速率的一定范围是可能的。第一个实例是以匀速移动的取样探针。典型的速度范围在约15至100um/秒。然而，使用较慢和较快的速度，例如约5至200um/秒。两个优选的移动速率是约16和32.5um/秒。当开始或停止移动时或者当使用的时间表(profile)包含使用静止探针移动的时期时使用较慢速度。实际移动速率取决于其他参数，例如液压流体传输管的横截面积。在图24中示出了取样探针的固定速度移动速率2401作为时间函数的实例。
取样探针的移动速率不必为固定速度。在图24中提供了几个示例性的取样探针曲线例子。一个实例是具有减少的速度的探针尖端或者减速的探针，例如2402所示。减速的探针速度具有初速度和斜率。初速度和斜率导致在任意给定的时间点的那些匀速探针的范围内的探针移动。第二个实例是间断速度曲线，例如2403所示。间断速度曲线是具有速度快速变化的间断和周期的任何移动曲线。使用间断曲线的一个例子将取样探针快速移动到与样本紧密接触。接近通过视觉或用算法来确定，例如检查光谱接触或检查吸收时延效应的算法。吸收时延效应是光谱反射并且在前面结合作参考的美国专利申请第6,040,578号中进行了描述。随着取样探针接近样本，显示的速度曲线2403较慢。然而，速度增加是可能的。第三个实例是随时间改变速度的曲线，如2404所示。改变的速度曲线2404被设计用来当取样探针和样本的接近程度降低时减慢探针向样本的移动。速度曲线的第四个实例是在样本光谱采集2505之前和/或期间的时间段使取样探针移动停止。作为时间函数的其他样本速度的曲线包括正弦曲线、对数、二次方程、或高阶多项式。还有其他的探针速度曲线包括对称和不对称曲线。其他探针速度曲线是上述曲线的排列和/或组合。例如，探针朝向样本和远离样本而循环移动，其中循环方式发生一次或多次并且在循环内的任意点开始和终止。在提供的实例中，移动的是探针尖端、取样尖端、或取样模块。可选地，移动取样点，从而通过移动样本来获得在此描述的相对的取样探针/取样点z轴移动曲线。这些移动优选地是沿z轴。然而，沿x和/或y轴的移动用来改变取样位置。
在如上提供的实例中，取样探针朝向样本的总z轴移动是0.95mm。在上面实例中描述的特定取样探针装置具有1.3mm的活动投射距离。然而，容易实现较大距离。例如，潜在的z轴移动包括亚毫米(sub-millimeter)或约1、2、3、4、5毫米或以上的移动。
通常有利的是将取样探针初始地向样本移动。然而，可以设置取样探针初始地与样本在最小压力下接触或者在初始接触用取样探针移位部分的挠性样本。随后，可选地在进一步移位到组织中之后，取样探针移动远离样本。这样随着皮肤样本放松而产生负压。典型地，散射随着放松而减少。例如，在约1290±100nm的第二谐波光谱区中散射系数减少。
通常当取样探针移动和/或当其停止时采集光栅或光谱。在第一种情况下，当取样探针移动时采集光栅扫描。在第二种情况下，在取样探针移动的时间段的子集采集光栅。时间子集是连续的或者被分隔为两个或更多时间段。数据或光栅被采集并保存，或者数据被实时地或在空闲时压缩。在第三种情况下，在第一时间段的一个速率和在第二时间段的第二速度采集光栅。例如，当探针接近样本时不太频繁地采集光栅，而当实现探针的正确放置时快速采集光栅。在移动时间的子集期间采集的优点是存储光栅的要求较少。在进一步的存储节省模式中，一旦算法确定正在采集可接受的光栅，光栅被均分或者计算出数学变换，从而仅需要用于保存所有光栅的空间要求的子集。一个实例是移动平均。第二个实例是数据压缩。
在本发明的另一个实施方式中，首先移动取样探针，同时采集所有光栅，同时采集中间数量的光栅，或者不采集光栅。然后停止取样探针的移动。当取样探针停止时采集第二组光栅。该配置的一个实例是移动取样探针直到算法建立了取样探针与样本的合适接触。可选地，算法使用第一组光栅以确定何时停止取样探针的移动。随后取样探针停止并且采集第二组光栅。第二组光栅被作为此处所讲的光栅的主数据组处理。闭环算法确定的停止点的可选方式是开环系统，其中取样探针在停止前在预定曲线上移动。也可以使用例如移动/停止/读取和重复移动/停止/读取的变型。
在本发明的其他实施方式中，取样探针移动通过重复的曲线，例如正弦波图案。以未接触、接触和/或移位的不同程度采集结果的光栅。随后使用锁定算法(lock-in algorithm)以滤出不想要的信号作为移位的函数。
可选算法通常，各样本的光栅提供光谱信息和z轴信息。用不同化学计量部件处理光栅以产生一个或多个结果单束强度光谱。结果单束光谱是使用化学计量学的处理以产生一个或多个后来的分析物浓度。在美国临时专利申请第60/558,610(律师案号SENS0007PR)和2004年8月6日申请的美国临时专利申请第60/599,431号(律师案号SEN00053PR)中提供了预处理和处理部件的实例，所述申请在此全部被结合以作参考。
包含在动态光谱瞬变中的信息用来选择光栅扫描的范围，或者一段时间的光栅扫描的取样，所述取样最佳地代表了在光栅响应和化学成分之间具有关系的光学特性。这种光谱选择优选地代表简化定量光学光谱测量的可再现的光学样本。可选地，通过在给定校准簇内选择光谱的智能系统来进行这种光谱选择。在美国专利申请第09/664,973号(申请于2000年9月18日)中以及由T.Blank，S.Monfre，T.Ruchti，和S.Thennadil做出的题为“A multi-tier method ofdeveloping localized calibration models for non-invasive blood analyteprediction”的美国专利申请第6,512,937号(申请于2003年1月28日)中进一步描述了校准簇，所述申请在此全部被结合以作参考。在任何情况下，一个或多个时间窗(time window)的选择允许在包括与小施加的压力相关的小移位的组织样本的取样探针移位的宽范围内进行测量。这种选择在许多情况下是重要的，包括最佳测量压力涉及给定对象的皮肤特性的情况以及每日或每周的皮肤水合变化导致通过取样探针在组织样本的特定移位的接触压力的变化的情况。
在光学探针的移动期间的连续光谱的采集提供了对非侵入式葡萄糖浓度估计的准确性有益的增强信息。数据的形式是双重的。第一，光谱的时间序列被采集并通过时间被均匀或离散地取样。第二，数据的时间序列关于探针到组织中的穿透被取样。两组时间序列数据提供了包括组织类型的特性、最佳预处理方法的选择、错误测量的检测、以及最合适校准模型的确定的唯一信息。此外，时间序列光谱形成与图像非常相似的矩阵或立方体。该二维信息与组织类型和光学探针的动力学联系。这样提供了通过多方式数据分析来进一步解决净分析物信号的机会。多维数据的不同用途被分类为波长对时间、波长对位置、以及由波长对时间和位置而形成的图像。
随时间和移位的光谱变化的性质允许组织类型和干扰的性质的分类。而这又允许选择最合适校准模型用于做出分析物属性的非侵入式估计。以前，组织类型根据在时间序列测量中观察到的光谱变化的性质被分类。分类数据用来产生与各簇相关的校准模型。最后，基于由时间序列测量显示的组织类型选择校准并将其用于非侵入式分析物估计或确定。例如，多变量时间序列光谱与Kalman或延伸的Kalman过滤器一起使用以确定组织的状态。可选地，例如水、脂肪和蛋白质带(protein bands)的时间相关变化响应的光谱特征的关键组用来识别组织类型和状态。最后，从抽象因素分析确定的得分的变化用来建模和表征不同组织特性并且能确定组织类型。
二维时间或移位数据以及三维时间和移位数据组提供较大能力来通过图像处理技术和多路分析(multiway analysis)区别与分析信号相关的净分析物信号。通过探针的接触动力学和组织性质来联系高阶测量。这种联系能够使用与分析物相关的净分析物信号的检测和提取的高阶方法。例如，下面的多路方法与浮动探针系统和时间序列光谱信息一起使用减秩因子分析、广义减秩法、平行因子分析(parallel factor analysis)、以及多路校准。
发明人已经确定要用于后续数据分析的光栅选择是重要的。在一些情况下，选择所有光栅。例如，均分光栅以增加信噪比。在另一情况下，进行时间序列分析以确定异常值(outliers)，和/或光栅中的差别从而选择后续分析的光栅。在又一情况下，进行异常值检测以选择满足规格的光栅。例如，基于度量检查单个光栅，例如信噪比或取样探针/组织样本接触距离。通过度量的光栅被组合为后面处理的数据组。度量的实例包括信噪比、一个或多个强度阈值、和/或一个或多个吸收阈值。在另一实例中，一个或多个光栅带用于后续分析中。例如，仅选择具有充足信噪比的光栅，选择表示耦合到样本的光栅，或选择表示与样本接触的光栅。与选择的光栅相关的光谱随后用于后续分析中。在此提供了预处理光栅的一些实例。
发明人已经确定在取样探针和样本接触之后光栅及其相关光谱的选择是有益的。与时间或位置有关的光栅曲线中的尖峰与接触相关。因此，研究了多种技术用于使用尖峰确定接触。使用其他技术用于确定没有使用尖峰的接触。下面是几个实例。
现在参照图25，示出了采集用于单个对象上的单个样本的多个强度光栅。确定接触的一种方法是选择光谱，其中在预选波长或可选地在预选波长的吸光率的一个或多个强度落在阈值、比值和度量之上或之下。例如，保留具有在1450nm的阈值之下的强度。阈值是一般的，对于对象类型是定制的，或对于对象是特定的。在1450nm，示例性阈值是约0.05、0.1、0.15或0.2伏特。相似的阈值技术用于可选地具有不同阈值的其他波长。也使用来自多个波长，波长、比值、簇分析的组合，或者来自数据的数学变换的信号来研究阈值。如果对于测试的一个波长或多个波长满足度量，那么与簇相关的光谱用于后续分析中。
另一个方法是通过使用一个或多个选择标准选择光栅的窗口或块及其相应的光谱。例如，基于时间截止(time cutoff)、基于时间段、基于取样探针的位置、基于光谱特征、或基于信号变化采集光栅作为时间或位置的函数。图25中示出的对于单个对象上的单个样本采集的强度光栅通过使用这些方法的组合通过举例在此被分析。随着取样探针沿z轴向样本移动，集中在1450和1950nm的水波段的强度被观察到减少。这是与取样探针和样本之间的相对距离的光耦合的效率改变的结果。强度光谱转换为吸光率并且在图26中示出，其证明了在长于1400nm的波长，随着z轴探针的移动观察到吸光率的改变。这些较长波长由吸光率支配。在较短波长，吸光率的改变存在，但是其并不强烈。从1100至1400nm，散射具有比从1400至1930nm更大的效果。在1450nm和1290nm的光栅强度分别是吸光率占主导和散射具有相对较大的效果的强度的代表。
在单独波长的光栅的强度、吸光率、或曲线用来确定例如取样探针与样本的接触的时间点。例如，在1450和1290nm采集的光栅强度被绘制为图27中的光栅数量的函数。在1450nm的强度被观察到减少并随后变平整。斜率的变化是取样探针与样本接触的表示。该肘状用来设定时间点。典型地，在此时间点之后的光栅用于后续分析中。然而，在此时间点之前和之后的光栅可选地用于后续分析中。肘点是建立接触的有效方法。然而，敏感度的改进是可能的。例如，在图27中也绘制了给定样本的各光栅的在1290nm的强度。强度被偏移用于表示。强度被观察到一开始降低并随后向上形成尖峰。通常，在从1100至1300nm的区域中的强度降低直到由取样探针做出与样本的接触。在接触之后，从1100至1330的强度通常增加。因此，强度曲线的方向变化是接触的指示并用来设定时间点。
可选地，光栅强度的响应的组合用来确定与选择的光栅相关的哪个光谱要用于后续分析中。例如，使用光栅强度的比值。一个实例是在1450nm的光栅强度的每个与在1290nm的偏移光栅强度的比值。绘制比值与时间的关系产生与取样探针和样本接触相关的清楚的断点。11点Savitsky-Golay的一阶导数应用于1450至1290nm的比值并且在图28示出作为时间的函数。大的负峰值表示接触。这是用于确定与取样探针和样本接触相关的光栅的灵敏而稳健的技术。可选地，该时间段用作允许在按照样本之间或个体之间的光栅数量是一致的时间段的内部标准选择。在该实例中，在大的负导数峰值之后的与z轴移动相关的光谱用于后续分析中。
在本发明的另一个实施方式中，光栅的时间序列分析用来确定根据例如水、脂肪和蛋白质带的散射和吸收信号采用上述技术何时做出充分的组织接触。
在本发明的又一个实施方式中，通过使用与不同z轴位置或时间段相关的光谱或部分光谱做出差分测量(differential measurement)。随着取样探针向样本移动、进入样本、从样本出来、或远离样本，产生不同光谱响应。差分技术因而适用于在不同z轴位置或时间段采集的光谱。例如，在初始接触时样本不被压缩。在将取样探针进一步移位到样本中之后，一些皮肤层开始被压缩。这种压缩改变物理样本，从而改变分析信号。例如，随着分析物从取样的组织体积被移位，毛细管区域被压缩并且葡萄糖信号减少。相似地，用来自相同样本的不同光栅做出差分测量。这种分析模式可用于由取样探针进行组织样本的单次或多次移位。
在又一个实施方式中，采用图案识别以确定非侵入式分析物测量的矢量的最佳时间片。采用先验基础组来例证目标组织状态。光谱的被测时间序列与该基础组做比较以确定最佳测量数据。
在本发明的另一实施方式中，在光栅上进行异常值确定。随时间的光栅变化的性质使得能够确定无效测量。例如，显著改变光栅特征与较差的表面接触或充分组织扭曲一致。代表表面接触和组织扭曲的关键特征与以前接受的限制做比较以识别如上所述的无效光栅。
在这些实例中，使用了强度。应当理解光谱的数学变换也是可用的。例如，可以用等效技术进行假吸收(pseudo-absorbance)或吸收光谱的分析。
在这些实例中，使用了特定波长。应当理解在近红外线中的大量波长可以携带等效信息。在整个采集的光谱区的许多波长适用于这里所讲的许多技术。
分析技术的组合也可以用来选择和分析数据。在最广泛的意义上，一个或多个化学计量技术用来选择和处理与取样模块相对于样本的一个或多个z轴位置相关的光谱或部分光谱。
在前面的讨论中，参照葡萄糖浓度估计已经描述了本发明的优选实施方式。浓度或阈值确定的其他分析物是在人体中发现的，包括水、蛋白质、脂肪和/或脂质、不同形式的胆固醇、血液尿素氮(BUN)、治疗和非法药物、以及酒精。
本领域技术人员应当理解，可以按除了在此描述和考虑的具体实施方式
之外的不同形式证明本发明。在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以做出形式上和细节上的改变。因此，本发明仅应当由下面所附的权利要求限制。
权利要求
1.一种组织样本属性的非侵入式估计方法，包括如下步骤提供分析仪，其中所述分析仪包括连接到所述分析仪的取样探针，所述取样探针相对于所述分析仪是活动的，并且所述取样探针具有尖端；用所述取样探针移位至少一部分所述组织样本；至少在所述移位步骤期间采集所述组织样本的时间序列光谱数据组；选择所述光谱组的子集，其中加强取样精确性；以及用所述子集估计所述组织样本属性。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述移位所述组织的步骤包括所述取样探针的z轴移动，其中所述z轴垂直于与样本组织表面正切的平面。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述移位步骤作为时间函数改变所述组织样本的移位。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述移位步骤由于所述取样探针与所述组织样本的最接近的接触最小化镜面反射光的采集。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取样探针的移动速度在约0和约100微米/秒之间的范围内。
6.根据权利要求1所述的方法，还包括如下步骤将导块可代替地附加到所述组织样本。
7.根据权利要求6所述的方法，还包括如下步骤使用所述导块控制所述取样探针相对于所述组织样本的径向放置。
8.根据权利要求1所述的方法，还包括如下步骤在所述组织样本和所述取样探针尖端之间分配耦合流体。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述移位步骤将在所述取样探针尖端和所述组织样本之间的过量的所述耦合流体挤出。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述移位步骤仅移动所述取样探针的一部分。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述移位步骤沿下面任意之一移动所述取样探针朝向所述组织样本的路径；远离所述组织样本的路径；以及朝向和远离所述组织样本。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述移位步骤用包括下面任意之一的速度曲线移动所述取样探针固定速率；变化速率；间断速率；加速率；减速率；以及包括零速度成分的速率。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述选择步骤还包括下面步骤的任意之一去除至少一个异常值光谱；以及计算来自至少一个高吸收波长和至少一个低吸收波长的响应比。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述选择步骤还包括如下步骤从所述光谱组提取特征。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述选择步骤基于来自所述光谱组的所述特征选择在最小组织压缩状态期间的所述组织样本的光谱表示。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述选择步骤基于来自所述光谱组的所述特征去除包含镜面反射光的至少一个光谱。
17.根据权利要求14所述的方法，还包括步骤如下提供算法，所述算法与所述分析仪结合，其中所述算法重复使用所述特征以控制下面的至少之一所述移位步骤；以及所述采集步骤。
18.根据权利要求1所述的方法，还包括如下步骤提供算法，所述算法与所述分析仪结合，并且所述算法用来控制下面的至少之一所述移位步骤；以及所述采集步骤。
19.根据权利要求1所述的方法，还包括步骤如下预处理所述光谱的子集以产生预处理光谱组。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述估计步骤将多变量分析应用于所述预处理光谱组。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述组织样本属性包括葡萄糖浓度。
22.一种确定血液/组织分析物浓度的方法，包括如下步骤提供非侵入式分析仪，包括取样探针，其中至少一部分所述取样探针相对于所述分析仪是活动的；以第一速率重复采集定位光谱；使用所述定位光谱的至少一部分以建立所述取样探针与所述组织的接触；以第二速率采集光谱组；以及使用所述光谱组的至少一部分以估计所述分析物属性。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述第二速率比所述第一速率快。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤从所述光谱组提取特征；基于所述特征去除任意异常值光谱；预处理所述光谱的子集以产生预处理光谱组；以及连同所述估计步骤一起将多变量分析应用于所述预处理光谱组。
25.一种用于组织分析物属性的估计的非侵入式取样的方法，包括如下步骤提供分析仪，其中所述分析仪包括连接到所述分析仪的取样探针；相对于所述组织样本沿z轴平移所述取样探针的至少一部分；至少在相对于所述组织样本平移所述取样探针的所述步骤期间采集时间序列光谱数据组；从所述光谱数据组提取特征；以及使用所述提取的特征正确估计组织样本。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述提取特征的步骤包括使用下面的任意之一导数；多变量分析；化学信号；以及物理信号。
27.一种用于组织样本的分光镜非侵入式测量的装置，包括非侵入式分析仪；连接到所述分析仪的取样探针；用于沿x、y和z轴的任意一个移动所述取样探针的至少一部分的部件；用于当所述取样探针移动时采集至少一个光谱的部件；以及用于分析所述光谱的至少一个算法，其中所述至少一个算法提供用于移动的所述部件和用于采集所述光谱的所述部件的重复控制。
28.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，所述用于移动的部件包括下面任意之一永磁体/电磁体对；手动摇把；电机齿轮组；杠杆臂；剪形千斤顶；蜗杆传动；平衡配重；弹簧控制系统；气压；流体调节系统；液压系统；风箱；导螺杆；线性电机；电机；凸轮；限制重力系统；受控势能释放；旋转螺旋线；活动楔；旋转齿轮；旋转活塞；机电系统；记忆金属；磁致流变逻辑系统；受控粘性系统；磁系统；绳双动；气囊；气动活塞；以及材料的膨胀和收缩。
29.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，所述算法包括所述取样探针的预设移动曲线。
30.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，所述算法基于下面的任意之一调整所述取样探针的移动从所述光谱导出的化学信息；从所述光谱导出的物理信息；从所述光谱提取的特征；智能系统；图案识别系统；以及辅助传感器读数。
31.根据权利要求30所述的装置，其特征在于，所述化学信息包括从下面任意之一得到的吸收特征；水；脂肪；蛋白质；以及葡萄糖。
32.根据权利要求30所述的装置，其特征在于，所述物理信息包括下面至少之一镜面反射；以及散射信息。
33.根据权利要求30所述的装置，其特征在于，所述辅助传感器读数包括下面任意之一压力；温度；电读数；以及检测器输出。
34.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，所述取样探针集成到所述分析仪中以形成手持单元。
35.根据权利要求27所述的装置，所述分析仪还包括基本模块；以及通信束，其中所述通信束将所述取样探针连接到所述基本模块，并且其中所述取样探针位于第一外壳中并且所述基本模块位于与所述第一外壳分离的第二外壳中。
36.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，所述用于移动的部件至少一部分位于所述取样模块的外面以减少所述取样模块的重量。
37.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，所述取样探针包括正曲型取样探针尖端。
38.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，所述取样模块的所述部分的移动符合包含下面任意之一的移动曲线固定速度周期；加速周期；减速周期；间断周期；以及零净速度周期。
39.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，所述重复控制基于从所述光谱导出的度量。
40.根据权利要求39所述的装置，其特征在于，所述度量从下面任意之一获得高吸光率的区域；从1100至1400nm的区域；以及来自所述高吸光率的区域和从1100至1400nm的所述区域的响应比。
41.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，所述取样模块重量小于约100克。
42.根据权利要求41所述的装置，其特征在于，所述取样模块重量小于约30克。
43.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，所述取样模块还包括用于将所述取样模块的重量分配到所述组织样本周围的部件。
44.根据权利要求43所述的装置，其特征在于，所述分配重量的部件包括下面任意之一一个或多个支柱；一组脚；流体填充膜；以及可变形膜，其中所述可变形膜适合于组织样本形状。
45.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，限制沿所述x和y轴的移动以加强取样精确性。
46.一种使用连接到分析仪的取样探针用于组织分析物属性的估计的非侵入式取样的方法，包括如下步骤相对于所述组织移动所述取样探针的至少一部分；使用所述取样探针和所述分析仪采集所述组织的非侵入式光谱；分析所述光谱以产生下面的任意之一特征；以及度量；基于所述米制或所述特征的任意之一重复所述移动、采集和分析的步骤；或者使用至少一个所述光谱估计所述组织分析物属性。
47.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，所述移动所述取样探针的步骤包括在所述采集步骤期间的所述取样探针的净零速度。
48.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，所述移动所述取样探针的步骤包括如下步骤在所述移动步骤期间提供所述取样探针的移动的第一速率；以及在所述采集步骤期间提供所述取样探针的移动的第二速率。
49.根据权利要求48所述的方法，其特征在于，所述移动的第二速率小于所述移动的第一速率。
50.根据权利要求46所述的方法，还包括如下步骤在所述采集步骤之前停止所述取样探针相对于所述组织的移动。
51.一种使用连接到分析仪的取样探针用于组织分析物属性的估计的非侵入式取样的方法，包括如下步骤以第一速率相对于所述组织移动所述取样探针的至少一部分；以第二速率相对于所述组织移动所述取样探针的至少一部分；使用所述取样探针和所述分析仪采集所述组织的非侵入式光谱，其中所述采集步骤至少部分发生在以第二速率移动所述取样探针的步骤期间；重复所述在前步骤；或者使用至少一个所述光谱估计所述组织分析物属性。
52.根据权利要求51所述的方法，其特征在于，所述第二速率包括净零速度。
53.一种组织样本的分析物属性估计的方法，包括如下步骤提供分析仪，包括具有取样探针尖端的取样探针；将耦合流体分配在所述组织样本上；重复控制所述取样探针尖端相对于所述组织样本的z轴移动以使所述取样探针尖端接触所述耦合流体；使用所述取样探针和所述分析仪采集所述组织样本的至少一个非侵入式光谱；以及使用所述非侵入式光谱估计所述分析物属性。
54.根据权利要求53所述的方法，还包括如下步骤使用所述光谱作为所述重复控制移动的步骤中的反馈。
55.根据权利要求53所述的方法，还包括如下步骤从所述光谱提取特征；以及在反馈环中使用所述特征用于所述重复控制所述取样探针尖端的移动的步骤。
56.根据权利要求53所述的方法，其特征在于，所述重复控制所述移动的步骤导致在所述取样探针尖端和所述组织样本之间没有直接接触。
57.一种用于组织样本的分光镜非侵入式测量的装置，包括非侵入式分析仪；连接到所述分析仪的取样探针；用于延x、y和z轴的至少之一移动至少一部分所述取样探针的部件；用于当所述取样探针移动时采集至少一个光谱的部件；以及用于分析所述光谱的算法，其中所述算法提供所述用于移动的部件和所述用于采集所述光谱的部件的重复控制。
58.一种样本组织属性的估计的方法，包括如下步骤提供近红外线非侵入式分析仪；提供连接到所述分析仪的取样探针；用所述取样探针移位所述组织；在所述移位步骤期间采集所述组织样本的时间序列光谱数据组；以及使用在所述移位和采集步骤期间在所述光谱组中捕获的动态组织响应来估计所述组织属性。
59.根据权利要求58所述的方法，其特征在于，所述取样探针初始捕获在所述取样探针和所述样本组织之间没有接触的光谱表示。
60.根据权利要求59所述的方法，其特征在于，所述移位所述组织的步骤包括所述取样探针的z轴移动，其中所述z轴垂直于与所述样本组织的表面正切的平面。
61.一种用于最小化组织分析物属性的非侵入式估计的取样误差的装置，包括相对于所述组织在x、y和z轴的至少之一上可移动的动态探针；用于当所述探针在所述轴的至少之一中移动时用所述探针测量组织的光谱的部件；以及用于使用所述光谱估计所述分析物属性的部件。
全文摘要
本发明提供了一种用于非侵入式取样的方法和装置。更具体地，所述方法和装置涉及相对于组织取样点控制光学取样探针接口的动作。动态探针接口用来采集目标样本的光谱，根据x、y和z轴的至少之一控制取样探针相对于组织样本的定位，和/或控制样本组织移位以最小化从取样过程导致的光谱变化并且增加分析物属性估计精确性和准确性。
文档编号A61B5/00GK101018502SQ200580013837
公开日2007年8月15日 申请日期2005年4月28日 优先权日2004年4月28日
发明者托马斯·B·布兰克, 乔治·M·阿科斯塔, 蒂莫西·L·鲁赫蒂, 穆托·马图, 亚历山大·D·洛伦茨, 凯文·H·黑曾, 詹姆斯·R·亨德森 申请人:塞西斯医药股份有限公司