用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物的制作方法

专利名称：用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的吡咯和咪唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可以用于治疗肥胖和其它疾病。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物 其中X为C-R6或N；R1为氢或低级烷基；R2选自低级烷基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、苯基、环烷基和含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环，氟代低级烷基，环烷基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个、3个或4个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、氟代低级烷基和氟代低级烷氧基，含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环，所述的杂环是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、氧代、氟代低级烷基和氟代低级烷氧基，双环[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的低级烷基、羟基和低级烷氧基，或与苯环稠合的，和4，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷氧基和低级酰氧基；R3是含有独立地选自氮或氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环，所述的杂环是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基，低级烷氧基和烷氧羰基，或与苯环稠合的；R4为苯基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基和卤代低级烷氧基；R5选自氢、低级烷基和低级烷氧基烷基；R6为氢或低级烷基；m为1或2；及其药用盐。
本发明的式I化合物是CB1受体的调节剂。
已经分离两种不同亚类的大麻素受体(CB1和CB2)，两种都属于G蛋白偶联的受体超家族。也已经描述了CB1的可变剪接形式，CB1A和CB1B，但是它们仅在试验的组织中被低水平地表达(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31；E.Ryberg，H.K.Vu，N.Larsson，T.Groblewski，S.Hjorth，T.Elebring，S.Sjgren，P.J.Greasley，FEBS Lett.579(2005)259-264)。CB1受体主要位于脑内并且在几个外周器官中含量较少，而CB2受体优势分布在外周且主要位于免疫系统的脾和细胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB1-选择性的化合物是理想的。
Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是印第安大麻中主要的对精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，cannabissavita(大麻)，其用于医学上已经好多年代。(R.Mechoulam(Ed.)in“Cannabinoids as therapeutic Agents”，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非选择性的CB1/2受体激动剂，且在USA作为屈大麻酚(marinol)提供，用于缓解癌症化疗诱发的呕吐(CIE)和通过刺激食欲来逆转AIDS患者的体重减轻。在UK Nabolinone(LY-109514，Cesamet)，一种合成的Δ9-THC的类似物，用于CIE(R.G.Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F.J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
Anandamide(arachidonylethanolamide)被鉴定为CB1的内源性配体(激动剂(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突触前的神经末梢负调节腺苷酸环化酶和电压敏感的Ca2+通道，并激活向内调整的K+通道(V.Di Marzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，这降低了神经递质的释放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作为Δ9-THC的anandamide也通过CB1受体-调节的机制增加摄食。CB1选择性拮抗剂阻止与施用anandamide相关的摄食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并导致食欲抑制和体重减轻(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦素是下丘脑感知营养状态和调节摄食和能量平衡的主要信号。在暂时食物限制后，CB1受体剔除小鼠比它们的野生型同窝出生仔畜吃得少，CB1拮抗剂SR141716A减少野生型的摄食，但是对于剔除小鼠则不减少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信号传导与升高的下丘脑而不是小脑的内大麻素(endocannabinoid)水平有关。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治疗减少了下丘脑中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。这些发现显示下丘脑中的内大麻素可以强烈激活CB1受体以保持摄食和形成受瘦素调节的神经网路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F.Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
至少两种CB1选择性拮抗剂/反激动剂(inverse agonist)(SR-141716和SLV-319)，当前正在进行治疗肥胖和/或吸烟中断的临床试验。在双盲安慰剂-对照的研究中，在每日10和20mg的剂量下，与安慰剂相比，SR 141716显著降低体重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Amone，H.Heshmati，G.Le Fur，“Cannabinoid antagonistsFrom research tools to potential newdrugs.”Abstracts of Papers，222nd ACS National Meeting，Chicago，IL，United States，August 26-30，2001)。在几个III期研究(RIO-lipids，RIO-Europe和RIO-North America)中，SR-141716降低体重、腰围和改善代谢参数(血浆HDL，甘油三酯和胰岛素敏感性)。另外，SR-141716在用于吸烟中断的III期试验中显示出药效(STRATUS-US)。对具有适宜用作人类药品的药物动力学和药效性质的强效低分子量CB1调节剂仍然存在需要。
已经分别提议为CB1受体拮抗剂(反激动剂)的其它化合物有氨基烷基吲哚(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F.Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，Life Sci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Fernando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，Life Sci.56(23-24)(1995)1949-55)。在WO9602248，US5596106中公开的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5，5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知分别拮抗CB1受体，用作hCB1受体的反激动剂。WO0015609(FR2783246-A1)、WO0164634(FR2805817-A1)、WO0228346、WO0164632(FR2805818-A1)、WO0164633(FR2805810-A1)公开了取代的1-二(芳基)甲基-氮杂环丁烷衍生物为CB1的拮抗剂。在WO0170700中，公开了作为CB1拮抗剂的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物。在几个专利中公开了作为CB1拮抗剂/反激动剂的桥连和非桥连的5-二苯基-3-吡唑氨甲酰衍生物(WO0132663、WO0046209、WO9719063、EP658546、EP656354、US5624941、EP576357、US3940418)。
本发明的一个目的是提供分别选择性的、直接作用CB1受体的拮抗剂反激动剂。这些拮抗剂/反拮抗剂可以用于医学治疗，特别是用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1-8个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-8个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基基团。该术语进一步例举为如下基团甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基、特别优选甲氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯和氟。
术语“低级烷基氨基”是指基团R’-NH-，其中R’是低级烷基。
术语“卤代低级烷基”是指其中低级烷基的至少1个氢被卤素原子(优选氟或氯)替换的低级烷基。优选的卤代低级烷基有三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。术语“氟代低级烷基”是指其中低级烷基的至少1个氢被氟替换的低级烷基。优选的氟代低级烷基有三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和五氟乙基，特别优选三氟甲基或五氟乙基。
术语“卤代低级烷氧基”是指其中低级烷氧基的至少1个氢被卤素(优选氟或氯)替换的低级烷氧基。优选的卤代低级烷氧基有氟化低级烷氧基，如三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟代甲氧基，特别优选三氟甲氧基。术语“氟化低级烷氧基”是指其中低级烷氧基的至少1个氢被氟替换的低级烷氧基。优选的氟化低级烷氧基有三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟代甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“环烷基”是指3-8个、优选3-5个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步例举为下列基团环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别优选环己基。
术语“药用盐”包括式I化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等，其对活体是非毒性的。优选的与酸形成的盐是甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
详细地，本发明涉及式I化合物 其中X为C-R6或N；R1为氢或低级烷基；R2选自低级烷基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、苯基、环烷基和含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环，氟代低级烷基，环烷基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个、3个或4个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、氟代低级烷基和氟代低级烷氧基，含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环，所述的杂环是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、氧代、氟代低级烷基和氟代低级烷氧基，双环[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的低级烷基、羟基和低级烷氧基，或与苯环稠合的，和4，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷氧基和低级酰氧基；R3是含有独立地选自氮或氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环，所述的杂环是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基，低级烷氧基和烷氧羰基，或与苯环稠合的；R4为苯基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基和卤代低级烷氧基；R5选自氢、低级烷基和低级烷氧基烷基；R6为氢或低级烷基；m为1或2；及其药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式I化合物，其中R1为氢或低级烷基。
优选地低级烷基残基R1是甲基和乙基，特别优选甲基。更优选地，R1为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式I化合物，其中R2选自低级烷基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、苯基、环烷基和含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环；氟代低级烷基；环烷基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个、3个或4个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、氟代低级烷基和氟代低级烷氧基；含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环，所述的杂环是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、氧代、氟代低级烷基和氟代低级烷氧基；双环[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的低级烷基，羟基或低级烷氧基，或与苯环稠合的；和4，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基，未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷氧基或低级酰氧基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为低级烷基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、苯基、环烷基和含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环。
优选的低级烷基残基R2是具有1至8个，优选3至5个碳原子的支链或直链烷基残基，如正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基和2-乙基己基。最优选的低级烷基残基R2是正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和正戊基，特别优选正丁基。
在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为氟代低级烷基。优选的氟代低级烷基是三氟甲基和五氟乙基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2是含有3至7个碳原子的环烷基，其可以是未取代的或被独立地选自低级烷基或羟基中的1个、2个或3个基团所取代的。
优选的环烷基残基R2是具有3-7个碳原子的环烷基残基，如环丙基，环丁基，环戊基、环己基和环庚基，其可以任选被独立地选自低级烷基和羟基中的1个、2个或3个基团所取代。最优选的未取代环烷基残基R2是未取代的环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中特别优选环己基。最优选的取代环烷基残基R2是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中特别优选2-羟基-环己基。
在再一个优选实施方案中，本发明涉及根据本发明的式I化合物，其中R2是含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元杂环，所述的杂环是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、氧代、氟代低级烷基或氟代低级烷氧基。
杂环R2的实例为四氢呋喃基，吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和异噁唑烷基，其任选如上所定义被取代。优选地，杂环R2是未取代的或被低级烷基如甲基取代的或被氧取代的。最优选地，R2为哌啶基。
在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为双环[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的低级烷基、羟基或低级烷氧基，或与苯环稠合的，和4，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基，其是未取代的或被羟基、低级烷氧基或低级酰氧基取代的。
更优选，R2选自下列基团
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为含有1个或2个氧原子的5或6元饱和杂环，所述的杂环是未取代的或被1个、2个或3个低级烷基取代的，或与苯环稠合的。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-甲基-四氢呋喃基、2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基，[1，4]-二噁烷-2-基和1-苯并二氢吡喃-2-基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为吡咯烷环，其是未取代或被低级烷基或烷氧羰基取代的。
在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R4被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的苯基羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基和卤代低级烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R5为低级烷基，优选其中R5为甲基或乙基的那些化合物，并且特别优选其中R5为甲基的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物是其中X为C-R6，且R6为氢或低级烷基的那些化合物。优选地，R6为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X符号m为0或1；更优选地，m为1。
优选的通式I的化合物是下列化合物5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸环己基酰胺，2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸环己基酰胺，5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(2-乙氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-甲基-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，(rac)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺，2-(2，5-二氯-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺，2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺，2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，1-(R)-1-苯并二氢吡喃-2-基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，1-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-1H！-吡咯-3-羧酸环己基酰胺；与三氟乙酸的化合物，(R)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，(R)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-((1R，2R)-2-羟基-环己基氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺；与三氟乙酸的化合物，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸双环[4.1.0]庚-7-基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-1-基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1S，6R)-双环[4.1.0]庚-7-基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-酰胺，(R)-2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，(S)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-甲氧基-4，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，乙酸3-({5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基酯，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-羟基-4，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((S)-2-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((R)-2-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，及其药用盐。
特别优选的是选自下列中的化合物5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-1-基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺，
5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，及其药用盐。
本发明还涉及一种制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括(a)在X为C-R6的情况下，式A的烯胺 其中R1，R2，R3，R5和m如上所定义；与式B的α-溴酮反应 其中R4和R6如上所定义；或(b)在X为N的情况下，将式F的咪唑 其中R1，R2，R4和R5如权利要求1所定义；用式G的烷基溴烷基化R3(CH2)m-BrG其中R3和m如上所定义；或(c)在X为C的情况下，式N的羧酸
其中R3，R4，R5，R6和m如上所定义；与式J的胺反应 其中R1和R2如上所定义；并且，如果需要，将得到的式I化合物转变成其药用盐。
式(I)化合物可以通过下面所给出的方法、通过在实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。对于单个反应步骤的适宜反应条件对于本领域的技术人员是已知的。原料可以是商购的，或可以是通过类似于在下面给出的方法、或在实施例中、或通过本领域已知的方法制备的。
具有式Ia的式I化合物，其中R1至R6和m如上所定义且X为C-R6，可以通过根据本领域中已知的方法使式A的烯胺与式B的α-溴酮反应(方案1)来制备。例如，该反应可以在惰性溶剂如DMF，在受阻碱如2，6-二-叔丁基吡啶或2，6-二甲基吡啶的存在下进行。
方案1 式A的烯胺可以由式C的β-酮酰胺和式D的胺通过本领域中已知的方法(方案2)来制备。例如，式C的β-酮酰胺可以与式D的胺在适宜的惰性溶剂(例如DMF)中，在受阻碱(例如2，6-二-叔丁基吡啶)的存在下反应，生成式A的烯胺。
方案2
式C的β-酮酰胺可以购自商业来源，或可以由本领域中已知的方法制备。例如，式C的β-酮酰胺，其中R5为甲基，可以通过式E的胺与双烯酮在惰性溶剂如二氯甲烷中反应(方案3)来制备。
方案3 式B和D的化合物可以是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以由本领域中已知的方法来合成。
具有式Ib的式I化合物，其中R1至R6和m如上所定义且X为N，可以根据本领域中已知的方法，烷基化式F的咪唑来制备(方案4)。例如，式F的咪唑可以与式G的烷基溴在碱(例如，叔丁醇钾(potassium tert-butylate))的存在下，在惰性溶剂如乙腈中反应。
方案4 式H的化合物可以与合适的式J的胺通过本领域中已知的方法(方案5)偶联。该反应可以在适宜的惰性溶剂(例如DMF，二氯甲烷，吡啶或THF)中，在碱(例如，Hünig’碱)和活化剂(例如，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸盐)的存在下进行，生成相应的式F的酰胺。
方案5 式H的化合物可以通过本领域中已知的方法水解式K的化合物得到(方案6)。例如，该反应可以在极性溶剂(例如，乙醇)中，在碱(例如，氢氧化钠)的存在下进行。
方案6 式K的咪唑可以通过本领域中已知的方法通过式L的2-肟基乙酰乙酸酯与式M的适宜胺反应来制备(方案7)。例如，该反应可以在极性溶剂(例如，乙腈)中在升高的温度下进行。
方案7 式G、J、L和M的化合物是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。
备选地，具有式Ia的式(I)化合物，其中R1至R6和m如上所定义且X为C-R6，可以由式N的化合物与适宜的式J的胺通过本领域中已知的方法偶联来制备(方案8)。该反应可以在适宜的惰性溶剂(例如DMF，二氯甲烷，吡啶或THF)中，在碱(例如，Hünigs’碱)和活化剂(例如，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸盐)的存在下进行，生成相应的式Ia的酰胺。
方案8 式N的化合物可以通过本领域中已知的方法水解式O的化合物得到(方案9)。例如，该反应可以在极性溶剂(例如，乙醇)中，在碱(例如，氢氧化钠)的存在下进行。
方案9 式O的化合物，其中R’n，通过本领域中已知的方法如在方案10中所示例的方法来制备。例如，它们可以通过式Q的胺或苯胺与式P的1，4-二酮的缩合来制备。
式Q的胺或苯胺是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。
方案10
式P的二酮可以通过文献中已知的方法来制备。例如，它们可以通过式R的酮酸酯与式S的溴酮反应来制备(方案11)。
方案11 式R的酮酸酯，其中R’为甲基或乙基，是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。
式S的溴酮是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。例如，它们可以由相应的式V的酮，通过使用例如溴或CuBr2的溴化方法来合成。
式V的酮是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。例如式V的酮可以由相应的式T的羧酸或酰基卤以两步通过式V的Weinreb’s酰胺来制备。
式T的羧酸是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。
方案12 W＝-OH，-Cl，-Br
本发明还涉及在根据如上所述的方法制备时的如上所定义的式I化合物。
一些式I化合物可以具有不对称中心，因此能够以多于一种立体异构形式存在。本发明因此还涉及在1个或多个不对称中心实质上纯的异构形式的化合物以及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可以通过不对称合成制备，例如使用手性中间体，或者混合物可以通过常规方法例如色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)解析，或使用溶剂解析。
应当理解的是，在本发明中通式I的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内反转化为母体化合物的衍生物。
如上所述，式I化合物或其药用盐可以用作治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的药物。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的方法，该方法包含将如上定义的化合物施用于人或动物。
本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。该药物包含如上定义的化合物。
在本文中，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”是指可以通过调节CB1受体来治疗和/或预防的疾病。这些疾病包括但不限于，精神疾病，特别是焦虑，精神病，精神分裂症，抑郁，亲精神药(psychotrope)的滥用，例如物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，神经病，多发性硬化，偏头痛，紧张，癫痫，运动障碍，帕金森氏病，健忘症，认知障碍，记忆缺失，老年性痴呆，阿尔茨海默病，摄食障碍，肥胖，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，胃肠疾病，呕吐，腹泻，泌尿疾病，心血管疾病，不育病症，炎症，感染，癌症，神经炎症，特别是在动脉粥样硬化中，或吉-巴综合征，病毒性脑炎，大脑血管事件和颅创伤。
在一个优选的方面，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”涉及摄食障碍，肥胖，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，神经炎症，腹泻，物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。在一个更优选的方面，所述术语涉及摄食障碍，肥胖，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，特别优选肥胖。
另一个优选目的是提供治疗或预防肥胖症和肥胖症相关的病症的方法，该方法包含组合或联合治疗有效量的其它用于治疗肥胖症或摄食障碍的药物，施用治疗有效量的按照式I的化合物，以使它们一起提供有效缓解。适当的其它药物包括但不限于食欲抑制剂，脂酶抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。上述药剂的组合或联合可以包括分开、顺序或同时给药。
优选的脂酶抑制剂是里卜斯他丁(tetrahydrolipstatin)。
与本发明化合物组合使用的适当的食欲抑制剂包括但不限于阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，环己异丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，苯苄哌乙醇，N-乙基苯异丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯异丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它们的药用盐。
最优选的食欲抑制剂是西布曲明和芬特明。
与本发明化合物组合使用的适当的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和它们的药用盐。
另一个优选目的是提供治疗或预防人的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包含组合或联合治疗有效量的脂酶抑制剂施用治疗有效量的按照式I的化合物，特别是，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。本发明还有另一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药按照式I的化合物和脂酶抑制剂，特别是里卜斯他丁。
再一个优选目的是提供治疗或预防人的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包含组合或联合治疗有效量的抗糖尿病药剂施用治疗有效量的按照式I的化合物，所述的抗糖尿病药剂选自1)PPARγ激动药如吡格列酮或罗西格列酮等；2)双胍类如二甲双胍等；3)磺脲类如格列本脲等；4)PPARα/γ激动药如GW-2331等，5)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶激活剂如在例如WO00/58293A1中公开的化合物等。此外，本发明的一个目的在于如上所述的方法，用于同时、分开或顺序地给药根据式I的化合物和治疗有效量的抗糖尿病药剂，如1)PPARγ激动药如吡格列酮或罗西格列酮等；2)双胍类如二甲双胍等；3)磺脲类如格列本脲等；4)PPARα/γ激动药如GW-2331等，5)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶激活剂如在例如WO 00/58293A1中公开的化合物等。
再一个优选目的是提供治疗或预防人的异常脂肪血症的方法，该方法包含组合或联合治疗有效量的降脂药剂施用治疗有效量的按照式I的化合物，所述的降脂药剂如1)胆汗酸螯合剂如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂如torcetrapib、JTT 705等；5)PPARα-激动药如beclofibrate、菲诺贝特等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；和7)烟酸受体激动药。此外，本发明的一个目的在于如上所述的方法，用于同时、分开或顺序地给药根据式I的化合物和治疗有效量的降脂药剂，如1)胆汗酸螯合剂如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂如torcetrapib、JTT 705等；5)PPARα-激动药如beclofibrate、菲诺贝特等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；和7)烟酸受体激动药。
本发明化合物的另外的生物学活性的证明可以通过本领域公知的体外、离体和体内测定完成。例如，为了证明药剂治疗与肥胖症有关的病症如糖尿病、综合征X，或动脉粥样硬化病和相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定测量血糖水平的方法将db/db小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血糖水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7-14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血糖水平。
测量甘油三酯水平的方法将hApoAl小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7-14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血清甘油三酯水平。
测量HDL-胆甾醇水平的方法为了测定血浆HDL-胆甾醇水平，将hApoAl小鼠抽血并按照相等的平均血浆HDL-胆甾醇水平分组。将小鼠每日口服载体或试验化合物一次，共7-14天，然后在次日抽血。分析血浆的HDL-胆甾醇。
另外，为了证明本发明化合物的CNS活性，可以使用下列体内测定测试任务学习和空间记忆的方法将Morris水迷宫(Water Maze)常规用于评估任务学习和空间记忆(Jaspers等，Neurosci.Lett.117149-153，1990；Morris，J.Neurosci.Methods1147-60，1984)。在该测定中，将动物放置在水池中，水池分成几个象限(quadrant)。1个平台隐藏在象限之一中。将动物放置在水池中并期望在预定时间内找出隐藏的平台。在多次训练试验过程中，动物了解到平台的位置并从池中逃脱。动物在该任务中接受多次试验。对于每只动物记录行进的总距离，找出平台的试验次数，发现平台的等待时间，和游泳路线。通过发现隐藏平台所需的时间长度和试验次数来测量动物的学习能力。记忆缺失或改善通过在获知后预定延迟时间下发现平台的试验次数和潜伏期来测定。学习和记忆可以通过在获知阶段动物穿过平台位于的象限的次数来测量。
检测药物依赖性的方法动物的自给药(self-administration)是化合物在人类中可能滥用的预示。对于该方法的改进也可以用于鉴定防止或阻止具有滥用可能的药物的增强性能的化合物。消除药物自给药的化合物可以防止药物的滥用或其依赖性(Ranaldi等，Psychopharmacol.161442-448，2002；Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8312-25，2000)。在自给药的试验中，将动物放置在含有能动杆和非能动杆的工作室中。对于能动杆的每次反应产生试验化合物或已知是自给药的药物的输注。对非能动杆的按压没有效果，但是也作记录。然后在固定时期内通过在每日学期期间使药物进入来训练动物自给药化合物/药物。该室房屋灯的照明表示学期的开始和可以获得化合物/药物。当学期结束时，房屋灯被关闭。最初，每按压一次能动杆发生一次药物输注。一旦杆-按压行为已经建立，增加要产生药物输注的按压的次数。在获得稳定的化合物/药物自给药以后，可以评估第二种化合物对药物增强行为的影响。在学期前该第二种化合物的给药可以加强或消除自给药行为，或对其不产生变化。
进行下列测试以便测定式I化合物的活性。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂来测定本发明的化合物对大麻素CB1受体的亲和力，其中人大麻CB1受体使用Semliki森林病毒(Semliki ForestVirus)系统结合[3H]-CP-55，940作为放射性配体而瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物下，将新鲜制备的细胞膜制剂和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂来测定本发明的化合物对大麻素CB2受体的亲和力，其中人大麻CB2受体使用Semliki森林病毒系统结合[3H]-CP-55，940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制剂和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
通过使用CHO细胞的功能研究来测定本发明化合物的大麻素CB1拮抗剂活性，在所述CHO细胞中稳定地表达人大麻素CB1受体(参见M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。细胞系统中人大麻素受体的稳定表达最初分别在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中描述。使用弗司扣林刺激腺苷酸环化酶并通过将累积的环AMP的量定量来测量。CB1受体被CB1受体激动剂(例如CP-55，940或(R)-WIN-55212-2)的伴随激活可以以浓度依赖性的方式减少弗司扣林诱导的cAMP的累积。这种CB1受体调节的反应可以被CB1受体拮抗剂如本发明的化合物所拮抗。
式(I)的化合物显示对CB1受体的极好的亲和力，这在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的实验条件下测定。本发明的化合物或它们的药用盐是拮抗剂和对于CB1受体是选择性的，亲和力低于IC50＝2μM，优选为1nM至100nM。它们显示对CB2受体的至少10倍的选择性。
CB1受体拮抗剂/反激动剂对NMRI小鼠中CP 55，940-诱导的低温的作用动物将雄性NMRI小鼠用于该研究，且小鼠获自Füllinsdorf的ResearchConsulting Company Ltd(RCC)(RCC)(瑞士)。将重30-31g的小鼠用于该研究。环境温度约为20-21℃，相对湿度为55-65％。在房间中保持12小时的明-暗周期，所有试验在光亮阶段进行。任意获得自来水和食物。
方法所有测量在上午12:00和下午5:00之间进行。在实验开始前将小鼠放置在该环境中并习惯至少两小时。它们始终自由接触食物和水。对于每个剂量，使用8只小鼠。通过直肠探头(Physitemp的RET2)和数字温度计(ColeParmer，Chicago USA的Digi-sense n* 8528-20)记录直肠体温测量值。将探头插入每只小鼠中约3.5cm。
在施用载体或CB1受体拮抗剂/反激动剂之前15分钟获得体温。分别在i.p.或p.o.给药该化合物之后30或90分钟时记录直肠体温，以便评估化合物本身的任何影响。立即静脉内施用CB受体激动剂CP 55，940(0.3mg/kg)，然后在i.v.给药CP 55940后20分钟，再次测量体温。
通过记录缺乏食物的动物中的食物消耗来评估式(I)的化合物关于它们调节摄食行为的能力的体内活性。
每日训练大鼠接触食物2小时，并缺食22小时。当它们根据该计划表训练时，每日在这2小时摄食期间内摄食的量日复一日恒定。
为了检测式I的化合物减少摄食的能力，在跨越(cross-over)研究中使用8只小鼠。将大鼠单独收养在Plexiglas盒中，在底面上有栅格，将纸放置在笼底之下收集任何溢出物。将装有预先称重量的食物的食物分配器(becher)提供给它们2小时。在摄食期间结束时，大鼠返回它们的养笼中。在实验开始前称量每只大鼠，记录在该2小时摄食期间食物的消耗量。在2小时摄食期间之前60分钟口服施用各种剂量的试验化合物或载体。在实验中包括阳性对照利莫那班(SR141716)。使用重复测量的方差分析(Anovaanalysis)，接着posthoc检验Student Neumann-Keuls。与盐水处理的大鼠相比*P＜0.05。
另外式I化合物在疾病或病症中的效用可以在已经在文献中报道的动物疾病模型中证明。下面是这些动物疾病模型的实例a)狨的甜食摄取的减少(Behavioural Pharm，1998，9，179-181)；b)小鼠中的蔗糖和乙醇摄取的减少(Psychopharm.1997，132，104-106)；c)大鼠中增加的运动效能和位置调节(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，15125-30)；d)小鼠中的自发运动活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；e)小鼠中鸦片剂自给药的减少(Sci.1999，283，401-404)；式I化合物和/或其药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。它们例如可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质，与适当的非毒性惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。对于软明胶胶囊的适当的载体物质，有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆的适当的载体物质有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，风味改善剂，改变渗透压的盐，缓冲剂物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在广泛范围内变化，这取决于控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1-1000mg，特别是约1-100mg的日剂量。取决于疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1-3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例MS＝质谱法；ISP＝离子喷雾(阳离子)，对应于ESI(电雾化，阳离子)；
mp＝熔点；TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸盐；DMF＝二甲基甲酰胺。
实施例15-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺a)5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制备向7.9g 2-肟基乙酰乙酸乙酯在乙腈(100ml)的溶液中，加入10.5g4-(三氟甲氧基)苄胺(作为R4-CH2-NH2)。然后将反应混合物在氩气氛下回流17小时。在此时间之后，将反应混合物冷却至0℃，过滤掉固体，用乙腈洗涤，并且真空干燥，得到11.2g淡黄色粉末，MS(ISP)315(M+H)+。
b)5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸的制备向在40ml乙醇中的11.0g 5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯中，加入40ml 2N-NaOH溶液，并且将反应混合物于100℃搅拌17小时。在此时间之后，将反应混合物冷却至+5℃，并且用80ml 1NHCl溶液处理。将沉淀物过滤，用水洗涤，并且高真空干燥，得到8.3g白色粉末。
c)5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑4-羧酸哌啶-1-基酰胺的制备向在50ml DMF中的1g 5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸中，加入1.12g TBTU和3.0ml Hünigs’碱，并且将反应混合物搅拌1分钟。然后，加入0.38ml 1-氨基哌啶(作为R1R2NH)，并且将反应混合物于室温搅拌4.5小时。在此时间之后，将反应混合物倾倒至250ml水上，并且用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。然后，将合并的有机萃取物用水(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并且在过滤之后，真空浓缩。得到在浓缩期间结晶的油。然后将剩余物(约30ml体积)用庚烷(200ml)处理，将固体过滤并且干燥，得到1.15g的标题化合物，MS(ISP)369.0(M+H)+。
d)5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺的制备向100mg 5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺在3ml乙腈中的悬浮液中，加入33mg叔丁醇钾，并且将反应混合物于室温搅拌2分钟。在此时间之后，加入0.034ml 2-(溴甲基)-四氢-2H-吡喃(作为R3-(CH2)m-Br)，并且在氩气氛下将反应混合物于100℃搅拌26小时。然后用乙酸乙酯/水稀释反应混合物，除去水相，并且用2×H2O，接着用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，并且在过滤之后，真空浓缩，由柱色谱(50g SiO2，CH2Cl2/MeOH24/1)纯化，得到44mg作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ISP)467.2(M+H)+。
类似于实施例1，使用所示的原料，合成实施例2-4、6和12-14。
实施例22-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸环己基酰胺类似于实施例1，使用5-氯-2-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)446.2(M+H)+。
实施例32-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺类似于实施例1，使用5-氯-2-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)447.2(M+H)+。
实施例42-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸环己基酰胺类似于实施例1，使用5-氟-2-甲基苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)414.3(M+H)+。
实施例5Rac-5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-乙酮(购自Oakwood)作为式S的化合物，rac-1，4-二噁烷-2-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和哌啶-1-基胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)462.2(M+H)+。
实施例62-(2-乙氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺类似于实施例1，使用2-乙氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)427.3(M+H)+。
实施例72-甲基-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺3-氧代-2-[2-氧代-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-丁酸甲酯的制备向在THF(50ml)中的2.6g 3-氧代-丁酸甲酯和4.6ml甲醇钠(5.4M，在甲醇中)溶液的溶液中，在15分钟内加入6.7g 2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮在30ml THF中的溶液。允许反应混合物于室温搅拌17小时。除去溶剂，将剩余物用二乙醚稀释，并且用水洗涤数次。将有机相用硫酸钠干燥并且真空浓缩。将剩余物由柱色谱(硅胶；庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到5.1g的标题化合物。MS(EI)319.1(M+H)+。
2-甲基-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备向250mg 3-氧代-2-[2-氧代-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-丁酸甲酯在甲醇中的溶液中，加入84μl(S)-四氢糠胺和5mg的对甲苯磺酸。然后将反应混合物加热回流24小时。在此时间之后，允许反应混合物冷却至室温，之后真空浓缩，并且由柱色谱纯化，得到171mg的标题化合物；MS(EI)383.1(M)+。
2-甲基-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备向171mg 2-甲基-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯在二噁烷(4ml)和水(4ml)中的溶液中，加入1.3ml 1N氢氧化钠溶液。将反应混合物加热回流20小时。在此时间之后，允许反应混合物冷却至室温。将混合物用二乙醚稀释并且用1N氢氧化钠溶液萃取。将水相汇集，用2N盐酸溶液酸化，并且用二乙醚萃取两次。将有机相汇集，用盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。除去溶剂，得到154mg的标题化合物，为带褐色油；MS(ISP)368.0(M-H)。
2-甲基-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺的制备向77mg 2-甲基-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸在3ml二甲基甲酰胺中的溶液中，加入74mg TBTU，179μl N，N-二异丙基乙胺和26μl环己胺，并且将反应混合物于环境温度搅拌18小时。在此时间之后，然后将反应混合物真空浓缩，并且由柱色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到70mg的标题化合物，为无色固体，MS(ISP)451.5(M+H)+。
实施例82-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)451.5(M+H)+。
实施例9(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)481.5(M+H)+。
实施例10(rac)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，1，4-二噁烷-2-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)467.5(M+H)+。
实施例112-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)467.5(M+H)+。
实施例122-(2，5-二氯-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺类似于实施例1，使用2，5-二氯苄胺作为R4-CH2-NH2，2，2，3，3，3-五氟-丙基胺作为R1R2NH和2-(溴甲基)-四氢-2H-吡喃作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)500(M+H)+。
实施例132-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺类似于实施例1，使用2-氯-5-三氟甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，2，2，3，3，3-五氟-丙基胺作为R1R2NH和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)534(M+H)+。
实施例142-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺类似于实施例1，使用2-氯-5-三氟-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和2-(溴-甲基)-四氢-2H-吡喃作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)485(M+H)+。
实施例155-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，4-(2-氨基乙基)-四氢吡喃作为R3-(CH2)m-NH2和1-环己基胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)481.6(M+H)+。
实施例16(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-环己基胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)483.6(M+H)+。
实施例175-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，(S)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)469.5(M+H)+。
实施例185-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)453.6(M+H)+。
实施例195-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)469.5(M+H)+。
实施例201-(R)-1-苯并二氢吡喃-2-基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，(2R)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)515.5(M+H)+。
实施例212-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-氯苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)518.3(M+H)+。
实施例221-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)499.5(M+H)+。
实施例235-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)503.3(M+H)+。
实施例245-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)503.3(M+H)+。
实施例25(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，1，4-二噁烷-2-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)485.5(M+H)+。
实施例26(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-环己基胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)499.4(M+H)+。
实施例275-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，1，4-二噁烷-2-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)501.4(M+H)+。
实施例285-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)515.4(M+H)+。
实施例295-(5-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺；与三氟乙酸的化合物5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺；与三氟乙酸的化合物的制备向2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(51mg)在二氯甲烷中的溶液中，于0℃加入TFA(0.5mL)。3小时后，真空抽空挥发物，并且将剩余物与乙酸乙酯(3×)共沸，并且高真空干燥过夜，提供所需要的标题化合物(50mg，95％)，为淡黄色固体，MS(ISP)418.1(M+H)+。
实施例30(R)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)602.3(M+H)+。
实施例31(R)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-((1R，2R)-2-羟基-环己基氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)618.5(M+H)+。
实施例325-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺；与三氟乙酸的化合物类似于实施例29，使用(R)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，合成标题化合物，MS(ISP)502.0(M+H)+。
实施例335-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)485.5(M+H)+。
实施例345-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)469.4(M+H)+。
实施例355-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸双环[4.1.0]庚-7-基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和双环[3.1.0]己-6-基胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)515.5(M+H)+。
实施例365-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)547.3(M+H)+。
实施例375-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)503.4(M+H)+。
实施例385-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)519.3(M+H)+。
实施例395-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-1-基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-1-基胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)563.5(M+H)+。
实施例405-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和3-氨基-1，1，1-三氟-2-苯基-丙-2-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)609.2(M+H)+。
实施例415-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)547.3(M+H)+。
实施例425-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1S，6R)-双环[4.1.0]庚-7-基酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和双环[3.1.0]己-6-基胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)515.3(M+H)+。
实施例43和445-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-酰胺(非对映异构体混合物A)和5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-酰胺(非对映异构体混合物B)类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和3-氨基-1，1，1-三氟-丁-2-醇作为R1R2NH，合成和得到标题化合物，为两种异构体的混合物，各自为(混合物A和B)。混合物AMS(ISP)547.2(M+H)+；混合物BMS(ISP)547.2(M+H)+。
实施例45(R)-2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)602.5(M+H)+。
实施例46(S)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)602.3(M+H)+。
实施例475-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和3-甲氧基-4，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)587.3(M+H)+。
实施例485-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-甲氧基-4，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和3-甲氧基-4，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)587.3(M+H)+。
实施例49乙酸3-({5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基酯类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和乙酸3-氨基-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基酯作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)615.5(M+H)+。
实施例505-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)493.4(M+H)+。
实施例515-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-2-苯基-丙-2-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)555.3(M+H)+。
实施例525-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-3-甲氧基-丙-2-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)509.4(M+H)+。
实施例535-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-2-苯基-乙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-甲氧基-2-苯基-乙基胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)555.3(M+H)+。
实施例545-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-氨基-1-苯基-乙醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)541.2(M+H)+。
实施例555-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-3-吗啉-4-基-丙-2-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)564.3(M+H)+。
实施例565-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例29，使用(R)-2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，合成标题化合物，MS(ISP)502.2(M+H)+。
实施例575-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例29，使用(S)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，合成标题化合物，MS(ISP)502.3(M+H)+。
实施例585-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-羟基-4，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺向乙酸3-({5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基酯(60mg)在MeOH(2mL)中的溶液中，加入15μL 1N K2CO3溶液。18小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。真空除去挥发物，并且粗剩余物进行色谱，提供标题化合物(54mg)，MS(ISP)631.5(M+H)+。
实施例595-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((S)-2-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺异构体I类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，四氢-2-甲基-2-呋喃甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物。将5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(-2-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的对映异构体通过ChiralPak AD(2％异丙醇/庚烷)分离，并且将(-)-对映异构体处理成为异构体I；MS(ISP)499.4(M+H)+。
实施例605-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((R)-2-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺异构体II类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作为式S的化合物，四氢-2-甲基-2-呋喃甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物。将5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(-2-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的对映异构体通过ChiralPak AD(2％异丙醇/庚烷)分离，并且将(+)-对映异构体处理成为异构体II；MS(ISP)499.4(M+H)+。
实施例615-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺类似于实施例7，使用4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢-糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)499.4(M+H)+。
实施例625-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和(R)-2-氨基-1-苯基-乙醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)541.2(M+H)+。
实施例635-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，1，4-二噁烷-2-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)535.5(M+H)+。
实施例645-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，1，4-二噁烷-2-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-2-苯基-丙-2-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)571.3(M+H)+。
实施例655-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-氨基-1-环丙基-乙醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)505.1(M+H)+。
实施例665-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-2-环丙基-丙-2-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)519.3(M+H)+。
实施例675-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-2-环丙基-丙-2-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(ISP)519.3(M+H)+。
实施例68和695-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(非对映体混合物A)和5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺(非对映体混合物B)类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-氨基-1-环丙基-丙-1-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(混合物A)(ISP)519.3(M+H)+，MS(混合物B)(ISP)535.5(M+NH4)+
实施例70和715-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺(非对映体混合物A)和5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺(非对映体混合物B)类似于实施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-双-三氟甲基)苯基]-乙酮作为式S的化合物，(R)-四氢糠胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-氨基-1-环丙基-丙-1-醇作为R1R2NH，合成标题化合物，MS(混合物A)(ISP)519.3(M+H)+，MS(混合物B)(ISP)535.5(M+NH4)+。盖仑制剂实施例实施例A可以以常规的方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂成分每片核式(I)的化合物10.0mg 200.0mg微晶纤维素 23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg 15.0mg羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg(核重量) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化铁(Iron oxyde)(黄色) 0.8mg 1.6mg二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液粒化混合物。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，并且压制，得到分别为120或350mg的核。将该核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/悬浮液喷涂。
实施例B可以以常规的方式制备含有下列成分的胶囊成分 每个胶囊式(I)的化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg筛分组分并且混合，填充入尺寸为2的胶囊中。
实施例C注射液可以具有下面的组成式(I)的化合物3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 适量添加至pH 5.0注射液用水 加至1.0ml将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物，通过加入乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水，将体积调节至1.0ml。过滤溶液，并且使用适宜过量填充入小瓶中，且灭菌。
权利要求
1.式(I)化合物 其中X为C-R6或N；R1为氢或低级烷基；R2选自低级烷基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、苯基、环烷基和含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环，氟代低级烷基，环烷基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个、3个或4个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、氟代低级烷基和氟代低级烷氧基，含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环，所述的杂环是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、氧代、氟代低级烷基和氟代低级烷氧基，双环[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的低级烷基、羟基和低级烷氧基，或与苯环稠合的，和4，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷氧基和低级酰氧基；R3是含有独立地选自氮或氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环，所述的杂环是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基，低级烷氧基和烷氧羰基，或与苯环稠合的；R4为苯基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基和卤代低级烷氧基；R5选自氢、低级烷基和低级烷氧基烷基；R6为氢或低级烷基；m为1或2；及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为氢。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2为低级烷基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、苯基、环烷基和含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元饱和杂环。
4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2为氟代低级烷基。
5.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2是含有3至7个碳原子的环烷基，其可以是未取代的或被独立地选自低级烷基或羟基中的1个、2个或3个基团所取代的。
6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2是含有独立地选自氮和氧中的1个或2个杂原子的5或6元杂环，所述的杂环是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、氧代、氟代低级烷基和氟代低级烷氧基。
7.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2为双环[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的低级烷基、羟基和低级烷氧基，或与苯环稠合的；或4，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基，其是未取代的或被羟基、低级烷氧基或低级酰氧基取代的。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R3为含有1个或2个氧原子的5或6元饱和杂环，所述的杂环是未取代的或被1个、2个或3个低级烷基取代的，或与苯环稠合的。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中R3选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-甲基-四氢呋喃基、2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基、[1，4]-二噁烷-2-基和1-苯并二氢吡喃-2-基。
10.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R3为吡咯烷环，其是未取代的或被低级烷基或烷氧羰基取代的。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R3为被独立地选自以下基团中的1个、2个或3个基团取代的苯基羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基和卤代低级烷氧基。
12.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中R5为低级烷基。
13.根据权利要求12的式I化合物，其中R5是甲基。
14.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物，其中X为N。
15.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物，其中X为C-R6且R6为氢。
16.根据权利要求1至15中任何一项的式I化合物，其中m为1。
17.根据权利要求1的式I化合物，选自5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸环己基酰胺，2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸环己基酰胺，5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(2-乙氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-甲基-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，(rac)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺，2-(2，5-二氯-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺，2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺，2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，1-(R)-1-苯并二氢吡喃-2-基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，1-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-1H！-吡咯-3-羧酸环己基酰胺；与三氟乙酸的化合物，(R)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，(R)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-((1R，2R)-2-羟基-环己基氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺；与三氟乙酸的化合物，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸双环[4.1.0]庚-7-基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-1-基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1S，6R)-双环[4.1.0]庚-7-基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-酰胺，(R)-2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，(S)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-环己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-甲氧基-4，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，乙酸3-({5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基酯，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-羟基-4，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((S)-2-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((R)-2-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环内基-2-羟基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
18.根据权利要求1的式I化合物，选自5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-1-基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，及其药用盐。
19.一种制备如权利要求1至18中任何一项定义的式I化合物的方法，该方法包括(a)在X为C-R6的情况下，式A的烯胺 其中R1，R2，R3，R5和m如权利要求1所定义；与式B的α-溴酮反应 其中R4和R6如权利要求1所定义；或(b)在X为N的情况下，将式F的咪唑 其中R1，R2，R4和R5如权利要求1所定义；用式G的烷基溴烷基化R3(CH2)m-BrG其中R3和m如权利要求1所定义；或(c)在X为C的情况下，式N的羧酸 其中R3，R4，R5，R6和m如权利要求1所定义；与式J的胺反应 其中R1和R2如权利要求1所定义；并且，如果需要，将得到的式I化合物转变成其药用盐。
20.根据权利要求19的方法所制备的根据权利要求1至18任何一项的化合物。
21.药物组合物，其包含根据权利要求1至18任何一项的化合物及药用载体和/或辅剂。
22.用作治疗活性物质的根据权利要求1至18任何一项的化合物。
23.根据权利要求1至18任何一项的化合物，其用作用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病的治疗活性物质。
24.一种治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物给药根据权利要求1至18任何一项的化合物。
25.根据权利要求1至18任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病的药物中的应用。
26.根据权利要求24或25的应用和/或方法，用于治疗和/或预防摄食障碍、肥胖、II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)、物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。
27.实质上如上所述的新化合物、工艺和方法以及这类化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中R
文档编号A61P3/00GK1950361SQ200580014774
公开日2007年4月18日 申请日期2005年4月25日 优先权日2004年5月10日
发明者A·迈韦格, R·约奎兹安, P·普夫勒格, S·勒韦尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司