专利名称：2－甲基－4－(4－甲基－1－哌嗪基)－10H－噻吩并[2,3－b][1,5]苯并二氮杂及其盐 ...的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，并涉及2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(奥氮平，olanzapine)的新型提纯方法，包括制备奥氮平的酸加成盐并将其转化成药物上可接受的纯净和脱色的最终产品。本发明还涉及制备纯奥氮平的方法。
背景技术：
奥氮平是抗精神病药类中的药学活性物质，可用于治疗不同的精神疾病和症状，例如，中枢神经系统紊乱、精神分裂症、幻觉、急性躁狂、抑郁症等。
其在化学上属于苯并二氮杂类并且是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(式1)。
在专利GB 1,533,235的通式1中首次包括奥氮平及其类似物。尽管该参考文献公开了用于合成4-取代衍生物的通用烷基化，但没有明确提到这样的甲基化。烷基化反应是在乙醇中进行的，使用三乙胺作为碱并使用R’-Cl(其中R’代表不同的基团)作为烷基化剂。
在GB 1,533,235中，用通式公开了两种合成途径，其详细描述在基本专利EP454436B1中。EP454436B1公开了用于奥氮平制备的两种不同的一步法。所述第一种方法是4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与N-甲基哌嗪在有机溶剂(例如苯甲醚、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中、优选在100至150℃反应以产生奥氮平(图式1)。
图式1 EP 454436B1中公开的第二种方法是N-甲基哌嗪与2-(2-氨基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯在四氯化钛存在下的反应(图式2)。
图式2 该专利还提到奥氮平的酸加成盐的形成以及它们在奥氮平提纯法中和在制药用时作为中间体的潜在用途。然而，没有制备或表征任何这样的酸加成盐，且没有公开使用任何所述酸加成盐的方法或实验。
与这两种合成有关的主要问题是使用噻吩类化学工艺造成的最终产品的着色。
如EP454436B1和美国同族专利US5229382中所公开，按照第一种合成(图式1)获得奥氮平，然后通过从乙腈中重结晶而提纯，而按照第二种途径(图式2)制成的奥氮平通过在硅酸镁载体(Florisil)上的柱色谱法进一步提纯并从乙腈中重结晶。
奥氮平的着色问题是公知的并已经在参考美国专利5,229,382的EP733635B1中进行了描述。这两个参考文献都已经表明，奥氮平即使在用活性炭提纯之后，仍然含有痕量不合意的颜色。在EP733635B1中，发明人已经试图通过制备奥氮平的新晶形来解决着色问题。
在现有技术中描述了其它用于制备奥氮平的合成方法。例如，专利申请WO 04/000847公开了在还原性N-甲基化(使用甲醛和金属硼氢化物)作用下由4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐经由2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(也就是N-去甲基奥氮平)进行的两步合成法。WO 04/000847描述了在甲醇中进行甲基化过程。WO 04/000847中公开的方法的缺点是收率低，且最终产品的质量差。
在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第7卷，第1号，第25-30页，1997中公开了4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与哌嗪反应以制造N-去甲基奥氮平(图式3)。使用二甲亚砜/甲苯＝1/4的混合物作为溶剂混合物。
图式3 WO04/089313公开了奥氮平的酸盐、溶剂合物和共晶和它们作为活性药物成分在制剂中的用途。在WO 04/089313中公开了奥氮平的富马酸、马来酸和丙二酸加成盐。该申请中公开的奥氮平酸加成盐具有50微克/毫升至100毫克/毫升的特定水溶度。
技术人员公知的是，多数化学反应不是完全进行的，可能是可逆的或与一些其它的平行反应同时进行。通常在分离的主要产物中发现作为杂质的原材料或副反应产物，因此，产物应该进一步提纯。最简单的提纯方法包括各种重结晶和沉淀程序，如果杂质具有与主要产物非常相似的物理化学性能，这些程序通常较不有效。
在按照EP 454436 B1中公开的一步法制备奥氮平时，在最终产物奥氮平中发现作为杂质的原材料4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。
上述评论文章Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第7卷，第1号，第25-30页，1997中公开的反应的缺点是产物颜色变深。
通过如专利申请WO 04/000847中所公开的两步法制备奥氮平时，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐的存在不是关键的，但是可以作为杂质发现各种其它类似化合物，例如4-(甲酰基哌嗪基)-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1.5]苯并二氮杂和N-去甲基奥氮平。对于所有这些含有噻吩并苯并二氮杂环系统作为分子骨架的一部分的杂质，并且因为其构成分子的大部分，所述环系统对于所述杂质与奥氮平相比物理化学性质的类似性是决定性的。
现在已经发现，对粗制奥氮平重复结晶不能有效地将奥氮平与其高度相关的杂质分离。
因此需要开发出其它制备药物上可接受的纯净和脱色奥氮平的方法。
发明概要我们已经发现了奥氮平的新型和简易提纯方法，包括将奥氮平转化成其酸加成盐、分离步骤、然后从所述加成盐恢复成奥氮平。
在第一实施方式中，本发明涉及奥氮平的提纯方法，其特征在于所述方法包括下列步骤a)将奥氮平与有机酸在有机溶剂或有机溶剂混合物中混合以形成奥氮平酸加成盐，b)使奥氮平酸加成盐沉淀并分离，和c)将奥氮平酸加成盐转化成奥氮平。
在另一实施方式中，本发明涉及制备N-去甲基奥氮平的方法，包括使4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与哌嗪在溶剂或包含至少一种具有较高沸点的脂族醇的溶剂混合物中反应。
在另一实施方式中，本发明涉及合成没有暗棕色或绿色调的浅色2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(奥氮平)的方法，包括用甲基化剂将N-去甲基奥氮平N-甲基化，任选在强碱存在下在有机溶剂或有机溶剂混合物中进行。
在另一实施方式中，本发明涉及制备酸加成盐形式的奥氮平的方法，包括a)将奥氮平与有机酸在溶剂或溶剂混合物中混合，和b)通过晶体分离使奥氮平酸加成盐沉淀和分离。
在另一实施方式中，本发明涉及制备酸加成盐形式的奥氮平的方法，包括下列步骤使4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与N-甲基哌嗪反应以产生奥氮平，并将所得奥氮平转化成其酸加成盐。
在另一实施方式中，本发明涉及酸加成盐形式的奥氮平，其中所述酸选自苯甲酸和磺酸。
在另一实施方式中，本发明涉及由奥氮平酸加成盐制备奥氮平的方法，通过由所述酸加成盐恢复成奥氮平来制备。
在另一实施方式中，本发明涉及由奥氮平的酸加成盐制备奥氮平晶形I的方法，其中使晶体与有机溶剂分离。
在另一实施方式中，本发明涉及由奥氮平的酸加成盐制备奥氮平晶形II的方法，其中使晶体与有机溶剂分离。
在另一实施方式中，本发明涉及有机酸在奥氮平制备法中的用途，其中通过形成奥氮平酸加成盐来提纯奥氮平。
在另一实施方式中，本发明涉及式2的N-去甲基奥氮平衍生物的制备方法，其中R是指有机基团，例如乙酰基、丙酰基、氯乙酰基等，包括使N-去甲基奥氮平与有机酸、或取代的有机酸、或式RX的有机酸衍生物、或与有机酸酸酐反应。所述RX相当于有机酸衍生物，特别优选为有机酸酰卤，例如乙酰卤、丙酰卤、氯乙酰卤等，其中X选自Cl、Br或I，特别优选为Cl。所用有机酸酸酐可以是乙酸酐、丙酸酐、邻苯二甲酸酐等。
在另一实施方式中，本发明涉及由N-去甲基奥氮平通过甲基化法制成的奥氮平，该方法使得最终奥氮平产物中N-去甲基奥氮平的含量低于0.1％。
在另一实施方式中，本发明涉及酸加成盐形式的奥氮平的制备方法，包括下列步骤a)使N-去甲基奥氮平与甲基化剂反应以产生奥氮平，b)将所得反应混合物用水稀释并用酸酸化，c)在反应混合物中加入有机溶剂并使相分离，d)中和所得水相，并将奥氮平用有机溶剂萃取以获得有机溶剂相，和e)在有机相中加入有机酸、或取代的有机酸或上述式RX的有机酸衍生物(其中R代表有机基团，例如乙酰基、丙酰基、氯乙酰基，且X选自Cl、Br或I，特别优选为Cl)或上述有机酸酸酐以形成式2的N-取代N-去甲基奥氮平衍生物
f)任选蒸发所得有机溶剂相并用第二有机溶剂稀释残余物，g)在所得稀释溶液中或直接在来自步骤d)中所述萃取的奥氮平萃取液中加入有机酸，和h)通过晶体的分离将沉淀的奥氮平酸加成盐分离。
在另一实施方式中，本发明涉及由N-去甲基奥氮平通过N-甲基化法制成的奥氮平，其包含少于0.05％的哌嗪1，4-二4-基-(2-甲基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。
在另一实施方式中，本发明涉及制备奥氮平的方法，包括下列步骤a)将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐转化成2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，b)将2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂转化成粗制奥氮平，c)将粗制奥氮平转化成其酸加成盐，和d)将奥氮平的酸加成盐转化成奥氮平。
在另一实施方式中，本发明涉及包含2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(奥氮平)的药物组合物，该奥氮平是由其酸加成盐制成的。
在另一实施方式中，本发明涉及按照本发明公开的方法之一制成的奥氮平用于制备治疗各种精神疾病和症状的药剂的用途。
在另一实施方式中，本发明涉及包含至少一种药物上可接受的成分和按照本发明公开的方法之一制成的奥氮平的药物制剂。
在另一实施方式中，本发明涉及按照本发明公开的方法之一制成的奥氮平的用途，用于与至少一种药物上可接受的成分一起制备药物制剂。
发明详述本发明提供了奥氮平的新型提纯方法，包括将奥氮平转化成其酸加成盐、分离步骤、从所述加成盐恢复成奥氮平。
现有技术状况中已知的是，形成一种物质的酸加成盐并使其从溶液中结晶，可以成功地将所述物质从不能形成酸加成盐的杂质中、以及从可以形成这样的盐但是其性质与所述物质差别很大的杂质中提纯。据发现，被高度相关的杂质掺杂的奥氮平可以通过将其转化成具有优异提纯能力的可以从溶剂中沉淀的酸加成盐而有效提纯。这与奥氮平本身和一些其它的奥氮平盐、特别是无机盐相反。我们发现，可用于制备具有分离能力的奥氮平酸加成盐的合适的有机酸是含有至少一个羧基的羧酸，例如草酸、富马酸和苯甲酸，优选草酸。也可以使用磺酸。
本发明的奥氮平提纯方法包括下列步骤a)将奥氮平与有机酸在有机溶剂或有机溶剂混合物中混合以形成奥氮平酸加成盐，b)使奥氮平酸加成盐沉淀并分离，和c)将奥氮平酸加成盐转化成奥氮平。
步骤a)中优选的有机酸选自磺酸或羧酸。优选的羧酸选自草酸、富马酸和苯甲酸。
步骤a)中优选的有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺和乙腈。
步骤a)中优选的有机溶剂混合物是四氢呋喃与至少一种极性溶剂的混合物。优选的极性溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基脲、二甲亚砜、环丁砜、丙酮和乙腈。
本发明的优选提纯方法在步骤(c)中包括下列分步i)将奥氮平的酸加成盐溶于水，
ii)将所得溶液的pH值调节至大约8-10，iii)将奥氮平从水相萃取到有机溶剂相中，和iv)通过将溶液浓缩和晶体的分离，将奥氮平的酸加成盐与有机溶剂相分离。
本发明的另一实施方式是制备酸加成盐形式的奥氮平的方法，其特征在于所述方法包括下列步骤a)将奥氮平与有机溶剂(优选选自苯甲酸和磺酸)在溶剂或溶剂混合物中混合，和b)通过晶体的分离使奥氮平酸加成盐沉淀和分离。
优选地，所述有机溶剂、有机溶剂与极性溶剂的混合物分别与前述相同。
本发明的另一实施方式是制备奥氮平、优选结晶形式的奥氮平的方法，其特征在于其是由奥氮平酸加成盐通过从所述盐恢复而制成的。
优选地，所述恢复步骤包括如上所述的步骤(c)的分步。
用于这种提纯步骤的合适的酸性有机化合物是市售的。另一方面，可以按照现有技术(例如在EP454436B1；US5,229,382；EP733635B1或WO04/089313中)已公开的合成法合成作为原料产物的奥氮平。
我们已经发现了制备奥氮平的其它方法，其可任选按照前面公开的本发明提纯。
因此，本发明进一步提供了由4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐经由作为中间体的N-去甲基奥氮平合成纯净和脱色奥氮平的新型方法。所得粗制奥氮平然后任选进入提纯过程，其中在第一步骤中形成奥氮平酸加成盐，然后将其分离。由此，来自粗制奥氮平制备过程的杂质仍留在溶液中。在提纯的进一步步骤中，易于将奥氮平酸加成盐转化成没有深色调的纯净和可药用奥氮平。
通过将奥氮平转化成其酸加成盐的所述提纯法也可用于通过一步法形成的奥氮平，在所述一步法中，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与N-甲基-哌嗪反应，并产生直接进入提纯过程的粗制奥氮平。由本发明的程序提纯的奥氮平可以最终以各种晶形、例如I形或II形制成。
此外，已经发现，当由通过两步合成法经由N-去甲基奥氮平中间体制成的粗制奥氮平制备奥氮平酸加成盐时，N-去甲基奥氮平会从溶剂中以酸加成盐形式沉淀，并作为污染物留在最终产品中。然而，非常意外地发现，N-去甲基奥氮平的衍生物，例如乙酰基，不会作为酸加成盐从有机溶剂中沉淀并在形成粗制奥氮平酸加成盐之后留在混合物中。由此，N-去甲基奥氮平可以与奥氮平分离。所述提纯方法可以非常有效地确保药物级奥氮平的任何单种杂质的含量低于0.1％，并且该方法对于去除所述N-去甲基奥氮平(其以其它方式非常难与奥氮平分离)而言特别重要。即使粗制奥氮平中杂质的含量很高，也能明显地降低杂质量。
此外，我们已经发现，在奥氮平两步合成法的第一步骤中(也就是4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与哌嗪的反应)，形成被确定为原料化合物的二聚物的副产物，其中两分子4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b ][1，5]苯并二氮杂盐酸盐连接到哌嗪的氮原子上。这种副产物的化学名为哌嗪1，4-二4-基-(2-甲基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(图式4)。
图式4 HPLC分析表明，所述二聚物杂质的出现量为所得N-去甲基奥氮平的大约1-4％。我们还发现，原料哌嗪相对于反应混合物中的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐摩尔过量时，产生较少的所述二聚物。
在本发明的奥氮平两步合成法中，使4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与哌嗪反应以形成N-去甲基奥氮平。然后通过所述N-去甲基奥氮平的甲基化获得奥氮平(图式5)图式5 已经意外地发现，如果通过本发明的两步合成法经由N-去甲基奥氮平的分离制备奥氮平，可以由深棕色或绿色原料产物(也就是4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐)获得具有所需的亮黄色奥氮平。
EP454436B1已经公开了奥氮平的合成，包括使4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与过量N-甲基哌嗪在DMSO与甲苯的1∶4混合物中反应，这是与本文第一步骤(也就是用哌嗪取代氨基)所公开的相同类型的反应(也就是用N-甲基哌嗪取代氨基)(图式4)。
我们已经意外地发现，对于所述反应类型的反应速率和反应收率，使用至少一种具有较高沸点的支化或未支化脂族醇是更好的。按照本发明，较高沸点是指优选高于100℃，更优选高于115℃的沸点。具有较高沸点的优选脂族醇是正丁醇。或者，可以使用含有至少一种具有较高沸点的支化或未支化脂族醇与至少一种具有较高沸点的非醇溶剂的溶剂混合物，优选使用正丁醇。优选的具有较高沸点的非醇溶剂是芳烃溶剂，尤其是二甲苯、甲苯、乙基苯、苯甲醚等。合适的混合物是例如正丁醇与二甲苯或正丁醇与甲苯的混合物，正丁醇/芳烃的比率＝30/70至100/0，优选40/60至70/30。
可以在反应混合物中加入附加的无机或有机碱以代替过量哌嗪。优选的碱是叔胺，例如三乙胺、乙基二异丙胺或二氮杂双环辛烷。
当在包含正丁醇的溶剂体系中进行反应时，在反应混合物中加入温水之后，N-去甲基奥氮平沉淀。所得N-去甲基奥氮平已经基本失去深棕色或绿色。通过用有机溶剂，例如酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等洗涤N-去甲基奥氮平，可以进一步去除残余颜色。温水具有大约25至大约70℃、优选大约30至大约50℃的温度。通过使用温水，粘性块状沉淀物溶成较小粒子。由此，可以实现更好的过滤性和更好的产品质量(与颜色有关)。
合成的第二步相当于N-去甲基奥氮平的哌嗪基的甲基化(参看图式6)以形成粗制奥氮平。对于甲基化，可以使用不同的甲基化剂，例如硫酸二甲酯或磺酸甲酯；例如甲苯磺酸甲酯、甲烷磺酸甲酯、三氟甲烷磺酸甲酯；或甲基卤化物，优选甲基碘。反应可以在不同的有机溶剂中进行，例如醚或环醚，例如四氢呋喃；酮，例如丙酮；酰胺，例如二甲基甲酰胺；腈，例如乙腈；或者醇或所述溶剂与其它溶剂的混合物，优选四氢呋喃与极性溶剂的混合物。这些极性溶剂是酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；脲，例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮和四甲基脲；和其它溶剂，例如二甲亚砜、环丁砜、丙酮、乙腈等。四氢呋喃与极性溶剂的这种混合物优异地确保产物中奥氮平相对于非甲基化(也就是N-去甲基奥氮平)和二甲基化产物(例如N，N-二甲基奥氮平)(图式6)的较高比率。
图式6 对于所述甲基化反应，优选碱性条件。可以使用不同的胺，例如三乙胺、二异丙胺、二环己胺、乙基二异丙胺和二氮杂双环辛烷、或碱金属或碱土金属的强碱，例如氢氧化物、氢化物或醇化物，例如氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、氢氧化钠或钾，以及其它无机碱，例如碳酸钾或钠。在N-去甲基奥氮平在所述条件下甲基化之后，获得没有任何棕色或绿色调的亮黄色奥氮平，其不要求随后去除颜色。
如上所公开，必须从奥氮平中去除反应完成后反应混合物中残留的N-去甲基奥氮平。因此，N-去甲基奥氮平的甲基化之后获得的反应混合物可以首先用有机溶剂萃取，例如醚，例如二乙醚；酯，例如乙酸乙酯；或优选氯化的有机溶剂，例如二氯甲烷和氯仿。在相分离之后，可以用水洗涤有机相。然后在有机相中加入有机酸、或取代的有机酸、或如上所述的式RX的有机酸衍生物、或如上所述的有机酸酸酐，以形成式2的N-取代N-去甲基奥氮平衍生物。
可用于该反应的合适的试剂是有机酸、取代的有机酸和有机酸衍生物，例如氯乙酸、氯乙胺、苄基嗅、邻苯二甲酸酐、乙酸酐等。对于形成式2的所述N-取代N-去甲基奥氮平的反应，可以使用不同的胺，例如二环己胺、二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二氮杂双环辛烷、乙二胺、异丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、丙胺、二丁胺等，和不同的无机碱，例如K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NaH等。
作为最后步骤，可以任选通过按照上述本发明将奥氮平转化成其酸加成盐将其提纯。在这种情况下，在反应混合物中加入有机酸，例如磺酸或羧酸，优选草酸、富马酸或苯甲酸等，更优选草酸，以形成奥氮平酸加成盐，其可以在冷却之后从混合物中沉淀出来并可以滤除。制成的奥氮平草酸加成盐的水溶度大约最高达约800毫克/毫升。
然后将奥氮平酸加成盐溶于水，并加入盐酸以将pH值调节至大约1.0-5.0，优选2.0，从而将奥氮平酸加成盐转化成晶形I或II的纯奥氮平。在所得溶液中加入木炭。在将混合物搅拌大约5分钟之后，滤除木炭并用水洗涤滤饼。将滤液和洗涤水合并，然后加入低沸点有机溶剂，例如二乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，优选二氯甲烷。在大约2的pH下用木炭处理反应混合物，这相当于奥氮平的最终提纯，并可以去除上述二聚物(哌嗪1，4-二4-基-(2-甲基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，参看图式4)。下一步骤是加入碱，优选无机碱，例如氨、K2CO3、KOH、NaH、Na2CO3、LiOH、Ca(OH)2等，更优选NaOH，以获得大约7-11的pH值，优选大约9-10的pH值。在获得所需pH值之后，可以用低沸点有机溶剂萃取混合物，其中可以使用不同溶剂，例如醚，例如二乙醚；氯化的烃，例如二氯甲烷、氯仿；酯，例如乙酸乙酯；等等，优选二氯甲烷。在萃取之后，可以通过旋转蒸发部分去除有机溶剂，并可以将剩余混合物冷却至大约-20℃至大约0℃，优选大约-15℃至大约-5℃，并沉淀出奥氮平晶形I。所得奥氮平包含非常低量的所述二聚物(哌嗪1，4-二-4-基-(2-甲基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)，例如低于大约0.05％。
在另一实施方式中，本发明提供了制备晶形II的方法，其中通过旋转蒸发完全去除最后步骤中的有机溶剂(而不是前段中所述的部分去除)，然后加入有机溶剂。可以使用不同溶剂，例如醚，例如二乙醚；腈，例如乙腈、酯，例如乙酸乙酯；等，优选二乙醚，以形成奥氮平溶液，可以在冷却后从该溶液沉淀出奥氮平晶形II。
本发明的另一实施方式是经由奥氮平酸加成盐制造奥氮平晶形I的方法。为了获得粗制奥氮平，使用EP454436B1中预先指定的反应。反应包括使N-甲基哌嗪与4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐反应。在存在高沸有机溶剂(例如二甲亚砜、二甲基乙酰胺、丁醇、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、乙基苯、苯甲醚等，优选二甲亚砜)的情况下，在大约80-150℃、优选大约115-130℃进行反应。
通过本发明，用有机溶剂从所得溶液中萃取用水处理之后包含粗制奥氮平的所得溶液，其中可以使用不同溶剂，例如酮，例如甲基异丁酮；氯化的烃，例如二氯甲烷和氯仿，优选二氯甲烷。此后可以加入有机酸，例如羧酸，例如草酸、富马酸、苯甲酸或磺酸等，以形成奥氮平的酸加成盐。可以滤除奥氮平酸加成盐，并任选溶于水，并用有机溶剂(例如酮，例如甲基异丁酮；氯化的烃，例如二氯甲烷和氯仿)从溶液中萃出。此后通过溶剂的蒸发分离酸加成盐。通过首先溶于水并加入盐酸以将pH值调节至大约1.0-5.0、优选2.0，将所得奥氮平酸加成盐转化成奥氮平。在所得溶液中加入木炭。在将混合物搅拌大约5分钟之后，滤除木炭，并用水洗涤滤饼。将滤液和洗涤水合并，然后加入低沸点有机溶剂，例如二乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，优选二氯甲烷。下一步骤是加入碱，优选无机碱，例如氨、K2CO3、KOH、NaH、Na2CO3、LiOH、Ca(OH)2等，更优选NaOH，以获得大约7-11的pH值，优选大约9-10的pH值。在获得所需pH值之后，可以用低沸点有机溶剂萃取混合物，其中可以使用不同溶剂，例如醚，例如二乙醚；氯化的烃，例如二氯甲烷、氯仿；酯，例如乙酸乙酯；等等，优选二氯甲烷。在萃取之后，可以通过旋转蒸发部分去除有机溶剂，并可以将剩余混合物冷却至大约-20℃至大约0℃，优选大约-15℃至大约-5℃，并使奥氮平晶形I沉淀和滤除。
另一可选的方法包括在最后合成步骤中处理来自任何奥氮平结晶步骤的剩余溶液。可以直接用有机酸，例如羧酸，例如草酸、富马酸、苯甲酸或磺酸等，处理滤除奥氮平之后剩余的溶液。由此形成的奥氮平酸加成盐立即发生沉淀，或可以首先通过蒸发溶剂将所述剩余溶液浓缩，并可以通过其它更适合酸加成盐沉淀的溶剂或溶剂混合物，优选通过加入二氯甲烷和甲醇的混合物，将溶液进一步稀释。所得奥氮平酸加成盐可以通过上述程序进一步转化成纯奥氮平。
通过本发明的方法制成的奥氮平和赋形剂可以按照本领域已知的方法配制成药物制剂。通过本发明方法制成的奥氮平适合在任何药物制剂中的药物应用。
通过本发明的方法制成的并相应配制的奥氮平随后可用于预防和/或治疗不同的精神疾病和症状，例如中枢神经系统紊乱、精神分裂症、幻觉、急性躁狂、抑郁症等。
按照本发明，提供了治疗精神疾病和症状的方法，例如中枢神经系统紊乱、精神分裂症、幻觉、急性躁狂、抑郁症等，其包括与药物上可接受的稀释剂或载体结合施用治疗有效量的奥氮平。
实施例通过下列实施例举例说明但不以任何方式限制本发明缩写DMAC二甲基乙酰胺DMF 二甲基甲酰胺DMI 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮DMSO二甲亚砜NMP N-甲基吡咯烷酮N-去甲基奥氮平的制备实施例1将10.7克商业质量和深棕色的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(0.040摩尔)悬浮在70毫升正丁醇和30毫升二甲苯中，加入哌嗪(31.5克；0.37摩尔)，加热至回流并在该温度再搅拌4小时，通过HPLC确定反应的终止。在完成反应之后，蒸发溶剂并加入200毫升温水。滤除形成的沉淀，并用20毫升乙酸乙酯洗涤以产生11.0克产物(收率92％)。
实施例2将10.7克商业质量和深棕色的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(0.040摩尔)悬浮在100毫升正丁醇中，加入哌嗪(31.5克；0.37摩尔)，加热至回流并在该温度再搅拌8小时，通过HPLC确定反应的终止。在完成反应之后，蒸发溶剂并加入200毫升温水，滤除形成的沉淀，用20毫升乙酸乙酯洗涤以产生11.7克产物(收率97％)。
实施例3将10.7克商业质量和深棕色4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(0.040摩尔)悬浮在50毫升正丁醇和50毫升甲苯中，加入哌嗪(31.5克；0.37摩尔)，加热至回流并在该温度再搅拌7小时，通过HPLC确定反应的终止。在完成反应之后，蒸发溶剂并加入200毫升温水。滤除形成的沉淀，并用20毫升乙酸乙酯洗涤以产生9.7克产物(收率81％)。
由N-去甲基奥氮平制备粗制奥氮平实施例4将10克N-去甲基奥氮平(0.034毫摩尔)溶于240毫升四氢呋喃，并在搅拌的同时冷却至-10℃。加入9.4毫升三乙胺和5毫升(0.080摩尔)甲基碘。将反应混合物在-10℃搅拌4小时，通过HPLC确定反应的终止。在完成反应之后，加入500毫升软化水，并蒸发四氢呋喃，标题化合物结晶为黄色晶体。过滤沉淀物，并用水洗涤，产生8.6克粗制奥氮平(收率82％)。
实施例5将10克N-去甲基奥氮平(0.034毫摩尔)溶于240毫升四氢呋喃，并在搅拌的同时冷却至-15℃。加入3克氢氧化钠和5毫升(0.080摩尔)甲基碘。将反应混合物在-15℃搅拌4小时，通过HPLC确定反应的终止。在完成反应之后，加入500毫升软化水，并蒸发四氢呋喃，标题化合物结晶为黄色晶体。滤除沉淀，并用水洗涤，产生10.3克粗制奥氮平(收率98％)。
实施例6
将10克N-去甲基奥氮平(0.034毫摩尔)溶于120毫升四氢呋喃，并在搅拌的同时冷却至-10℃。加入1.6克氢化钠和5毫升(0.080摩尔)甲基碘。将反应混合物在-10℃搅拌3小时，通过HPLC确定反应的终止。在完成反应之后，加入60毫升软化水，并蒸发四氢呋喃，然后加入200毫升甲醇，标题化合物结晶为黄色晶体。滤除沉淀，并用水洗涤，产生10.3克粗制奥氮平(收率98％)。
实施例7将10克N-去甲基奥氮平(0.034毫摩尔)溶于240毫升四氢呋喃，并在搅拌的同时冷却至0℃。加入4.48克叔丁醇钾和5毫升(0.080摩尔)甲基碘。将反应混合物在0℃搅拌2小时，通过HPLC确定反应的终止。在完成反应之后，加入200毫升软化水，并蒸发四氢呋喃，标题化合物结晶为黄色晶体。滤除沉淀，并用水洗涤，产生10.4克粗制奥氮平(收率99％)。
实施例8将10克N-去甲基奥氮平(0.034毫摩尔)溶于200毫升甲醇。加入20克碳酸钾和4.4毫升(0.046摩尔)硫酸二甲酯。将反应混合物在25℃搅拌2小时，通过HPLC确定反应的终止。在完成反应之后，加入350毫升软化水，并蒸发甲醇，标题化合物结晶为黄色晶体。滤除沉淀，并用水洗涤，产生6.3克粗制奥氮平(收率60％)。
实施例9将10克N-去甲基奥氮平(0.034毫摩尔)溶于200毫升丙酮，并在搅拌的同时冷却至-10℃。加入20克碳酸钾和4.4毫升(0.046摩尔)硫酸二甲酯。将反应混合物在-10℃搅拌4小时，通过HPLC确定反应的终止。在完成反应之后，加入350毫升软化水，并蒸发丙酮，标题化合物结晶为黄色晶体。滤除沉淀，并用水洗涤，产生4.8克粗制奥氮平(收率46％)。
由分离的粗制奥氮平制备奥氮平酸加成盐奥氮平草酸盐的制备实施例10在0.45克奥氮平在18毫升DMI中的溶液中，加入0.26克草酸在0.5毫升DMI中的溶液。在25℃搅拌10分钟后，开始结晶。将悬浮液在25℃搅拌1小时，然后在冰浴中继续搅拌1小时。然后过滤分离产物。将产物用25毫升二氯甲烷洗涤，并在50℃在真空中干燥2小时。
产量0.27克黄色结晶粉末mp235℃1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ＝2.275(s，3H，CH3)，2.625(s，4H，NCH3CO)，2.754(s，3H，CH3)，3.141(4H，哌嗪基-H)，3.193(s，4H，CH2NCH3CO)，3.582(4H，哌嗪基-H)，6.436(s，1H，苯硫基-H)，6.579(s，4H，HC＝CH)，6.651(s，6.74(m，1H，Ar)，6.909(m，3H，Ar)，7.954(s，1H，NH)，9.301(宽，3H，NH，OH)。
实施例11在0.45克奥氮平在18毫升DMI中的溶液中，加入0.26克草酸在0.5毫升DMAC中的溶液。在25℃搅拌10分钟后，开始结晶。将悬浮液在25℃搅拌1小时，然后在冰浴中继续搅拌1小时。然后过滤分离产物。将产物用25毫升二氯甲烷洗涤，并在50℃在真空中干燥2小时。
产量0.75克黄色结晶粉末mp221℃1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ＝1.955(s，3H，CH3CON)，(s，3H，2.275(s，3H，CH3)，2.625(s，4H，NCH3CO)，2.707和2.754(2s，6H，CH3，CONCH3)，2.940(s，3H，CONCH3)，3.180(4H，哌嗪基-H)，3.583(4H，哌嗪基-H)，6.416(s，1H，苯硫基-H)，6.416(m，1H，Ar)，6.579(m，3H，Ar)，7.846(s，1H，NH)，8.787(宽，3H，NH，OH)。
实施例12在0.45克奥氮平在18毫升乙腈中的悬浮液中，加入0.26克草酸在2毫升乙腈中的溶液。将悬浮液在25℃搅拌1小时，然后在冰浴中继续搅拌1小时。然后过滤分离产物，用25毫升乙腈洗涤，并在60℃在真空中干燥15小时。
产量0.58克黄色结晶粉末mp235℃分析73.5％草酸24.3％乙腈3摩尔％实施例13在0.45克奥氮平在18毫升乙腈中的悬浮液中，加入0.26克草酸在0.5毫升乙醇中的溶液。在加入草酸溶液之后，产物开始从溶液中结晶。将悬浮液在25℃搅拌1小时，然后在冰浴中继续搅拌1小时。然后过滤分离产物。用25毫升乙醇洗涤产物，并在60℃在真空中干燥2小时。
产量0.56克黄色结晶粉末mp224℃分析75.8％草酸24.0％实施例14在0.45克奥氮平在18毫升异丙醇中的溶液中，加入0.26克草酸在2毫升异丙醇中的溶液。在加入草酸溶液之后，开始结晶。将悬浮液在25℃搅拌1小时，然后在冰浴中继续搅拌1小时。然后过滤分离产物，用25毫升异丙醇洗涤，并在60℃在真空中干燥15小时。
产量0.60克黄色结晶粉末mp230℃分析65.18％草酸21.5％异丙醇94摩尔％奥氮平富马酸盐的制备实施例15在0.45克奥氮平在18毫升异丙醇中的溶液中，加入0.26克富马酸。将形成的悬浮液在25℃搅拌1小时，然后在冰浴中继续搅拌1小时。然后过滤分离产物。用25毫升异丙醇洗涤产物，并在60℃在真空中干燥15小时。
产量0.55克黄色结晶粉末mp231℃分析75.5％富马酸17.3％异丙醇50摩尔％1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ＝2.334(s，3H，CH3)，2.443(s，3H，CH3)，2.729(4H，哌嗪基-H)，3.434(4H，哌嗪基-H)，5.753(s，1.36H，CH2Cl2)，6.346(s，1H，苯硫基-H)，6.579(s，4H，COHC＝CHCO)，6.651(s，6，643(m，1H，ArH)，6.834(m，3H，Ar)，7.634(s，1H，NH)。
奥氮平苯甲酸盐的制备实施例16在0.45克奥氮平在18毫升丙酮中的溶液中，加入0.26克苯甲酸。将形成的悬浮液在25℃搅拌1小时，然后在冰浴中继续搅拌1小时。然后过滤分离产物。用25毫升异丙醇洗涤产物，并在60℃在真空中干燥15小时。
产量0.60克黄色结晶粉末mp205℃分析70.0％苯甲酸26.1％丙酮5.2摩尔％1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ＝2.334(s，3H，CH3)，2.443(s，3H，CH3)，2.729(4H，哌嗪基-H)，3.434(4H，哌嗪基-H)，6.365(s，1H，苯硫基-H)，6.579(s，4H，COHC＝CHCO)，6.651(s，6，643(m，1H，ArH)，6.834(m，3H，ArH)，7.686(s，1H，NH)。
以N-去甲基奥氮平的甲基化开始，直接由奥氮平的合成法制备奥氮平酸加成盐奥氮平草酸盐的制备实施例17将12.0克N-去甲基奥氮平(0.040摩尔)在180毫升THF和120毫升1，3-二甲基咪唑烷酮(DMI)的混合物中的溶液冷却至大约-20℃。在-19℃，在溶液中加入8.19克二异丙胺，然后加入13.7克甲基碘(0.097摩尔)。将反应混合物在-19℃搅拌45分钟后，加入6.4毫升浓盐酸和6.36克硫脲在50毫升水中的溶液，并将反应混合物在20℃搅拌15分钟。添加50毫升水之后，将混合物在35℃的浴温和50-60毫巴下蒸发至大约160毫升。然后加入400毫升水和120毫升二氯甲烷，并用6N HCl将pH值调节至2.0。在相分离之后，将水相用120毫升二氯甲烷洗涤两次。在水相中，加入180毫升二氯甲烷，并加入1N NaOH将pH值调节至9.0。在搅拌5分钟后，分离各相，并将碱性水相用90毫升二氯甲烷萃取两次。合并有机相，并将混合物用37.5甲醇稀释，并在搅拌下在15分钟内添加7.46克草酸在10.5毫升甲醇中的溶液。将所得悬浮液在大约20℃搅拌大约1小时，然后在大约0℃搅拌1小时。
过滤分离产物，用100毫升二氯甲烷洗涤并在50℃在真空中干燥2小时。
产量 15.15克(69.2％)mp228℃分析 54.1％HPLC-纯度 98.2面积％N-去甲基奥氮平0.95面积％草酸 31.6％DMI 6摩尔％二氯甲烷 0.5摩尔％实施例18将12.0克N-去甲基奥氮平(0.040摩尔)在240毫升二甲基乙酰胺(DMAC)中的溶液冷却至大约-20℃。在-20℃，在溶液中加入8.19克二异丙胺，然后加入7.19克甲基碘(0.050摩尔)。将反应混合物在-20℃搅拌95分钟后，加入6.4毫升浓盐酸和6.36克硫脲在50毫升水中的溶液，并将反应混合物在20℃搅拌15分钟。然后添加400毫升水和120毫升二氯甲烷，并用6N HCl将pH值调节至2.0。在相分离之后，将水相用140毫升二氯甲烷洗涤两次。在水相中，加入180毫升二氯甲烷，并加入1NNaOH将pH值调节至9.0。在搅拌5分钟后，分离各相，并将碱性水相用90毫升二氯甲烷萃取两次。合并有机相，并加入380毫克乙酸酐，并将混合物搅拌5分钟。然后将混合物用37.5甲醇稀释，并在搅拌下在15分钟内添加7.46克草酸在10.5毫升甲醇中的溶液。将所得悬浮液在大约20℃搅拌大约1小时，然后在大约0℃搅拌1小时。过滤分离产物，用100毫升二氯甲烷洗涤并在25℃在真空中干燥15小时。
产量13.76克(72.0％)mp 233℃分析59.4％
HPLC-纯度 98.3面积％N-去甲基奥氮平 0.15面积％草酸29.1％二氯甲烷69.9摩尔％DMAC2.3摩尔％实施例19将12.0克N-去甲基奥氮平(0.040摩尔)在240毫升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-1，3-嘧啶酮中的溶液冷却至大约-20℃。在-20℃，在溶液中加入8.19克二异丙胺，然后加入7.57克甲基碘(0.053摩尔)。将反应混合物在-20℃搅拌60分钟后，加入7.2毫升浓盐酸和6.36克硫脲在50毫升水中的溶液，并将反应混合物加热至20℃，并在相同温度搅拌5分钟。然后添加400毫升水和120毫升二氯甲烷，并用6N HCl将pH值调节至2.0。在分离层之后，将水相用120毫升二氯甲烷洗涤两次。在水相中，加入180毫升二氯甲烷，并加入1N NaOH将pH值调节至9.0。在搅拌5分钟后，分离各层，并将碱性水层用90毫升二氯甲烷萃取两次。合并有机层，并加入380毫克乙酸酐，并将混合物搅拌5分钟。然后在真空中蒸发溶剂，并将油性残余物溶于360毫升二氯甲烷、37.5毫升甲醇和0.72毫升水的混合物中。在该溶液中加入奥氮平草酸盐的晶种，并在搅拌的同时在20分钟内添加7.71克草酸在10.5毫升甲醇中的溶液。将所得悬浮液在大约25℃搅拌大约1小时，然后在大约0℃搅拌1小时。过滤分离产物，用100毫升二氯甲烷洗涤并在60℃在真空中干燥15小时。
产量14.8克(82.4％)黄色结晶粉末mp 229℃分析64.1％HPLC-纯度 99.5面积％N-去甲基奥氮平 ＜0.1面积％草酸32.4％
二氯甲烷10.4摩尔％(在50℃干燥24小时)DMPU0.5摩尔％实施例20将30.0克4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂盐酸盐(0.113摩尔)和81毫升N-甲基哌嗪(0.729摩尔)在186毫升DMSO中的混合物加热至117℃。在该温度下搅拌并使氮气鼓泡通过混合物17小时之后，将所得溶液冷却至室温(R.T.)，然后加入570毫升二氯甲烷和570毫升水。在将混合物搅拌5分钟之后，分离各层。将碱性水层用300毫升二氯甲烷萃取。在合并的有机层中加入250毫升水，并加入6M HCl将pH值调节至2.0。在层分离之后，将有机层用90毫升水萃取两次。用4.5克木炭处理合并的酸性水层。搅拌5分钟后，滤除木炭，并将滤饼用100毫升水洗涤。合并滤液和洗涤水，并在添加950毫升二氯甲烷之后，添加5MNaOH将pH值调节至9.0。层分离之后，将碱性水层用125毫升二氯甲烷萃取。合并有机层，并在真空中蒸发。将油性残余物溶于1075毫升二氯甲烷、140毫升甲醇和3.6毫升水的混合物中，并加热至大约29-30℃。在溶液中加入奥氮平草酸盐晶种之后，在30分钟内添加18.7克草酸在27毫升甲醇中的溶液。将所得悬浮液在大约25℃搅拌大约1小时，然后在大约0℃搅拌2小时。过滤分离产物，用150毫升二氯甲烷洗涤并在60℃在真空中干燥6小时。
产量 43.3克(82.2％)黄色结晶粉末mp 224℃分析 62.7％HPLC-纯度99.6面积％草酸 26.1％二氯甲烷 22摩尔％奥氮平富马酸盐的制备实施例21在奥氮平(按照实施例16，由12.0克原料N-去甲基奥氮平制得)在360毫升二氯甲烷、37.5甲醇和0.72毫克水的混合物中的溶液中，加入奥氮平富马酸盐晶种和0.96克富马酸。将所得悬浮液在25℃搅拌大约1小时，然后在大约0℃搅拌2小时。过滤分离产物，用150毫升二氯甲烷洗涤，并在60℃在真空中干燥6小时。
产量 11.4克(65.7％)浅黄色结晶粉末mp217℃分析 65.7％HPLC-纯度 97.8面积％N-去甲基奥氮平0.15面积％富马酸23.2％二氯甲烷 48摩尔％实施例22将按照实施例5由30.0克4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂盐酸盐(0.113摩尔)和81毫升N-甲基哌嗪(0.729摩尔)在186毫升DMSO中制成的奥氮平溶液加热至29-30℃。在该温度下，加入奥氮平富马酸盐晶种和14.4克富马酸。将所得悬浮液在29-30℃搅拌大约1小时，然后在大约0℃搅拌2小时。过滤分离产物，用150毫升二氯甲烷洗涤并在60℃在真空中干燥6小时。
产量 41.9克(85.2％)浅黄色结晶粉末mp 217℃分析 68.5％HPLC-纯度99.7面积％富马酸 23.0％二氯甲烷 48摩尔％
由奥氮平草酸盐制备纯奥氮平晶形I实施例23将7.40克奥氮平草酸盐溶于75毫升水并加入6N HCl将溶液pH值调节至2.0。在所得奥氮平草酸盐的清澈溶液中加入0.75克木炭。搅拌5分钟后，滤除木炭并将滤饼用50毫升水洗涤。合并滤液和洗涤水，并在添加125毫升二氯甲烷之后，添加1N NaOH将合并混合物的pH值调节至9.0。搅拌5分钟后，分离各层，并用25毫升二氯甲烷萃取水相。将有机层合并，并在用碳酸钠干燥之后，将溶液在真空中浓缩至27毫升体积。然后将浓缩溶液在常压下加热至回流温度，并在添加奥氮平晶形I的晶种之后，将溶液立即在冰浴上冷却。继续添加所述晶种，直至奥氮平开始结晶。将所得悬浮液在冰浴上搅拌15分钟，然后在大约-20℃搅拌15分钟。然后过滤分离奥氮平。用3毫升-20℃的二氯甲烷洗涤滤饼。将产物在25℃在真空中干燥两天。
产量3.63克(72.6％)HPLC-纯度99.9％IR-与奥氮平晶形I参照物相同XRD-与奥氮平晶形I参照物相同由奥氮平草酸盐制备纯奥氮平晶形II实施例24将7.40克奥氮平草酸盐溶于75毫升水，并加入6N HCl将溶液pH值调节至2.0。在所得奥氮平草酸盐的清澈溶液中加入0.75克木炭。搅拌5分钟后，滤除木炭并将滤饼用50毫升水洗涤。
合并滤液和洗涤水，并在添加125毫升二氯甲烷之后，添加1N NaOH将合并的混合物的pH值调节至8-10。搅拌5分钟后，分离各层，并用25毫升二氯甲烷萃取水相。将有机层合并，并蒸发二氯甲烷。然后添加乙酸乙酯，且奥氮平开始结晶。将所得悬浮液在冰浴上搅拌15分钟。然后过滤分离奥氮平。将产物在60℃在真空中干燥2小时。
产量3.4克HPLC-纯度99.9％IR-与奥氮平晶形II参照物相同XRD-与奥氮平晶形II参照物相同由N-去甲基奥氮平经由奥氮平酸加成盐制备纯奥氮平实施例25将20.0克N-去甲基奥氮平(0.067摩尔)在150毫升THF和60毫升DMAC的混合物中的溶液冷却至大约-15℃。在-15℃在反应混合物中加入20毫升二异丙胺，然后在30-40分钟内添加在30毫升THF中的6毫升甲基碘(0.96摩尔)。将反应混合物在-5至-10℃再搅拌60分钟后，添加16毫升浓盐酸在100毫升水中的和3.3克硫脲在100毫升水中的溶液，并将反应混合物在20℃搅拌15分钟。
将THF在35℃的浴温和50-60毫巴的压力下蒸发至大约200毫升的体积。然后加入300毫升二氯甲烷，并用40％NaOH将pH值调节至8.9-9。在相分离之后，将水相用100毫升二氯甲烷洗涤两次。合并有机相并用100毫升水洗涤五次。合并有机相，加入0.5毫升乙酸酐，并将混合物搅拌5分钟。在15分钟内添加10.34克二水合草酸在40毫升甲醇中的溶液。将所得悬浮液在大约20℃搅拌大约1小时，然后在大约0℃搅拌1小时。过滤分离产物，用100毫升二氯甲烷洗涤并在50℃在真空中干燥2小时。
产量25.1克将25克奥氮平草酸盐溶于250毫升水，并添加6N HCl将溶液pH值调节至2.0。在所得奥氮平草酸盐的清澈溶液中加入2.5克木炭。搅拌5分钟后，滤除木炭并将滤饼用50毫升水洗涤。合并滤液和洗涤水，并在添加300毫升二氯甲烷之后，添加10N NaOH将合并pH值调节至9-10。搅拌5分钟后，分离各层，并用50毫升二氯甲烷萃取水相。将有机层合并，并将溶液在真空中浓缩至50毫升体积。然后将浓缩溶液在常压下加热至回流温度，并在添加奥氮平晶形I的晶种之后，将溶液立即在冰浴上冷却。继续添加所述晶种，直至奥氮平开始结晶。将所得悬浮液在冰浴上搅拌15分钟，然后在大约-20℃搅拌15分钟。然后过滤分离奥氮平。用10毫升-20℃的二氯甲烷洗涤滤饼。将产物在80℃在真空中干燥4小时。
产量11.5克表1显示了中间体奥氮平草酸盐和按照实施例16中所述的方法制成的最终产物奥氮平的分析结果。
表1
HPLC分析的描述在Waters Alliance 2695分离模件、检测器PDA 2996、软件Empower5.0中进行HPLC。缓冲剂是15mM NaH2PO4，pH＝6.22.34克NaH2PO4×H2O/1000毫升水，用5M NaOH调节pH值至6.2色谱分析条件1.流动相A缓冲剂15mM NaH2PO4，pH＝6.2/ACN/MeOH 70/20/10(v/v/v)B缓冲剂15mM NaH2PO4，pH＝6.2/MeOH 25/75(v/v)
2.柱BetaBasic C-83μm，100×4.6毫米3.温度30℃4.流速0.55毫升/分钟5.波长254纳米6.注射量5升7.梯度表t ％A ％B0 8317128317250 100450 1004683171H NMR分析的描述在Bruker Avance 300设备上使用标准仪器程序记录1H谱。将样品以大约15毫克/毫升的浓度溶于DMSO-d6并在环境温度下测量。使用溶剂信号作为内标对于1H NMR2.50ppm。对于1H，工作频率为300MHz。
权利要求
1.奥氮平的提纯方法，其特征在于所述方法包括下列步骤a)将奥氮平与有机酸在有机溶剂或有机溶剂混合物中混合以形成奥氮平酸加成盐，b)使所述奥氮平酸加成盐沉淀并分离，和c)将所述奥氮平酸加成盐转化成奥氮平。
2.按照权利要求1的方法，其中步骤(a)中的有机酸选自由磺酸或羧酸组成的组。
3.按照权利要求2的方法，其中羧酸选自由富马酸和苯甲酸组成的组。
4.按照权利要求1的方法，其中步骤(a)中的有机溶剂选自由四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺和乙腈组成的组。
5.按照权利要求1的方法，其中步骤(a)中的有机溶剂混合物是四氢呋喃与至少一种极性溶剂的混合物。
6.按照权利要求5的方法，其中所述极性溶剂选自由二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基脲、二甲亚砜、环丁砜、丙酮和乙腈组成的组。
7.按照权利要求1的方法，其特征在于步骤(c)包括下列分步i)将奥氮平的酸加成盐溶于水，ii)将所得溶液的pH值调节至大约8-10，iii)将奥氮平从水相萃取到有机溶剂相中，和iv)通过将溶液浓缩和晶体的分离，将奥氮平的所述酸加成盐与有机溶剂相分离。
8.由4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂和哌嗪合成N-去甲基奥氮平的方法，其特征在于所述合成是在溶剂或包含至少一种具有较高沸点的脂族醇的溶剂混合物中进行的。
9.按照权利要求8的N-去甲基奥氮平合成法，其中所述溶剂包含正丁醇。
10.按照权利要求8的N-去甲基奥氮平合成法，其中所述溶剂混合物包含正丁醇和至少一种具有较高沸点的芳烃。
11.按照权利要求8的N-去甲基奥氮平合成法，其中所述具有较高沸点的芳烃是二甲苯和/或甲苯。
12.按照权利要求8的N-去甲基奥氮平合成法，其中相对于4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，过量添加哌嗪。
13.按照权利要求8的N-去甲基奥氮平合成法，其中在反应混合物中加入额外的无机或有机碱。
14.按照权利要求8至13的N-去甲基奥氮平合成法，其特征在于在所述方法之后，用温水使N-去甲基奥氮平沉淀并用酯洗涤。
15.按照权利要求14的N-去甲基奥氮平合成法，其中所述酯选自由乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯组成的组。
16.没有暗棕色或绿色调的浅色2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(即奥氮平)的制备方法，其特征在于，所述方法包括用甲基化剂在有机溶剂或有机溶剂混合物中将N-去甲基奥氮平N-甲基化。
17.按照权利要求16的奥氮平制备方法，其中N-去甲基奥氮平是按照权利要求8至15所公开的方法制备的。
18.按照权利要求16的奥氮平制备方法，其中所述方法进一步包括如权利要求1至7所公开的奥氮平提纯步骤。
19.制备酸加成盐形式的奥氮平的方法，其特征在于所述方法包括下列步骤a)将奥氮平与有机酸在溶剂或溶剂混合物中混合，和b)通过晶体的分离使所述奥氮平酸加成盐沉淀和分离。
20.按照权利要求19的方法，其中所述有机酸选自由苯甲酸和磺酸组成的组。
21.按照权利要求19的方法，其中所述有机溶剂、有机溶剂混合物和极性溶剂分别如权利要求4、5和6中所述。
22.制备酸加成盐形式的奥氮平的方法，其特征在于所述方法包括下列步骤a)使4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与N-甲基哌嗪反应以产生奥氮平，和b)将所得奥氮平转化成其酸加成盐。
23.按照权利要求22的方法，其特征在于步骤b)包括下列分步i)将所得反应混合物用水稀释，ii)将稀释的反应混合物用有机溶剂萃取，iii)蒸发有机相，并用第二溶剂稀释残余物以获得溶液，iv)在溶液中加入有机酸以使奥氮平酸加成盐沉淀，和v)通过晶体的分离将沉淀的奥氮平酸加成盐分离。
24.制备酸加成盐形式的奥氮平的方法，其特征在于所述方法包括下列步骤a)使N-去甲基奥氮平与甲基化剂反应以产生奥氮平，b)将所得反应混合物用水稀释并用酸酸化，c)在反应混合物中加入有机溶剂并使相分离，d)中和所得水相，并将奥氮平用有机溶剂萃取以获得有机溶剂相，和e)在有机相中加入有机酸或取代的有机酸或式RX的有机酸衍生物或有机酸酸酐，式RX中R代表有机基团，例如乙酰基、丙酰基、氯乙酰基，且X选自Cl、Br或I，从而形成式2的N-取代的N-去甲基奥氮平衍生物， f)任选蒸发所得有机溶剂相，并用第二有机溶剂稀释残余物，g)在所得稀释溶液中或直接在得自步骤d)中所述萃取的奥氮平萃取液中加入有机酸，和h)通过晶体的分离将沉淀的奥氮平酸加成盐分离。
25.按照权利要求24的方法，其中步骤(c)和(d)中的有机溶剂是氯化的溶剂。
26.按照权利要求25的方法，其中所述氯化的溶剂是二氯甲烷。
27.按照权利要求24的方法，其中步骤(c)和(d)中的有机溶剂是二氯甲烷，且步骤(f)中的所述第二溶剂是甲醇。
28.按照权利要求19至27的制备奥氮平酸加成盐的方法，其特征在于包括其后用有机酸对分离最终奥氮平而获得的残余溶液进行处理。
29.制备奥氮平、优选结晶形式的奥氮平的方法，其特征在于其是由奥氮平酸加成盐通过从所述盐恢复成奥氮平而制备的。
30.按照权利要求29的由奥氮平酸加成盐制备奥氮平的方法，其特征在于其包括如权利要求1所述的分步。
31.按照权利要求29-30的由奥氮平酸加成盐制备奥氮平晶形I的方法，其中使晶体与有机溶剂分离。
32.按照权利要求29-30的由奥氮平酸加成盐制备奥氮平晶形II的方法，其中使晶体与一种或多种有机溶剂分离。
33.制备奥氮平的方法，包括下列步骤a)将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐转化成2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，b)将2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂转化成粗制奥氮平，c)将粗制奥氮平转化成其酸加成盐，和d)将奥氮平的酸加成盐转化成奥氮平。
34.如权利要求24所述的制备式2的N-去甲基奥氮平衍生物的方法，包括在N-去甲基奥氮平中添加如权利要求24中定义为RX的有机酸衍生物或有机酸酸酐。
35.按照权利要求1-7和29-33中公开的任何前述方法制成的奥氮平，其特征在于最终奥氮平产品中N-去甲基奥氮平的含量小于0-1％。
36.按照权利要求1-7、16-18和29-33中公开的任何前述方法制成的奥氮平，其含有少于0.05％的哌嗪1，4-二-4-基-(2-甲基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。
37.奥氮平，其为与选自苯甲酸和磺酸的有机酸的酸加成盐形式。
38.2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的苯甲酸加成盐。
39.药物制剂，包含奥氮平和至少一种药物上可接受的成分，其特征在于奥氮平是通过按照权利要求1-7、16-18或29-33的方法制成的。
40.有机酸在奥氮平制备法中的用途，其中通过形成酸加成盐提纯奥氮平。
41.通过按照权利要求1-7、16-18或29-33的方法制成的奥氮平的用途，用于制备治疗精神疾病和症状的药剂。
42.通过按照权利要求1-7、16-18或29-33的方法制成的奥氮平的用途，用于与至少一种药物上可接受的成分一起制备药物制剂。
43.治疗精神疾病和症状的方法，例如中枢神经系统紊乱、精神分裂症、幻觉、急性躁狂、抑郁症等，其包括与药物上可接受的稀释剂或载体结合施用治疗有效量的通过按照权利要求1-7、16-18或29-33的方法制成的奥氮平。
全文摘要
本发明属于有机化学领域，并涉及奥氮平的新型提纯方法，包括制备奥氮平的酸加成盐并将其转化成药物上可接受的纯净和脱色的最终产品。本发明还涉及制备纯奥氮平的新型方法。
文档编号A61P25/00GK101084222SQ200580015935
公开日2007年12月5日 申请日期2005年3月17日 优先权日2004年3月18日
发明者T·梅萨尔, A·科帕尔, H·斯图尔姆, J·路德谢尔 申请人:力奇制药公司