肽化合物用于治疗运动障碍的新用途的制作方法

专利名称：肽化合物用于治疗运动障碍的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类肽化合物用于治疗原发性或/和继发性运动障碍例如迟发性运动障碍的用途。
已知某些肽具有中枢神经系统(CNS)活性，并适用于治疗癫痫和其它CNS障碍。在美国专利第5,378,729号中描述的这些肽具有式(Ia)结构 式(Ia)其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代；和R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可以未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；
Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基，且Y可以未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可以未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氢或低级烷基，或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可以未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和n是1-4；和a是1-3。
美国专利第5,773,475号还公开了适用于治疗CNS障碍的其它化合物。这些化合物是具有式(IIa)结构的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 式(IIa)其中
Ar是未被取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；并且R1是甲基。
专利US 5.378.729和US 5.773.475因此被引入作为参考。然而，这两篇专利中没有一篇描述了这些化合物作为特异抗运动障碍药的用途。
WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制备适用于治疗与周围神经病性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中的用途，其中，Ar是可被至少一个卤素取代的苯基，R3是包含1-3个碳原子的低级烷氧基并且R1是甲基。
WO 02/074784涉及显示出抗伤害感受性质的式(1a)和/或式(IIa)化合物用于治疗不同类型和症状的急性痛和慢性痛，尤其是非神经病性炎性痛，例如类风湿性关节炎痛和/或继发炎性骨关节炎痛的用途。
运动障碍为一类通常涉及在基底神经节发生不需要的、多余的运动障碍。基底神经节的缺陷可导致快速的、反射性、无目的运动，其类似于部分随意运动。运动障碍可以包括下述的任何组合无意识的、迅速的、任意不规则的反射性运动(舞蹈病)；出现彼此流向的相对慢的、扭转运动(手足徐动症)；具有反复性的、扭动、模式化运动和扭歪姿势的增强的肌紧张(张力障碍)；和手臂、腿或两者无法控制的猛烈运动(颤搐)。
原发性运动障碍在许多不同的疾病中出现。西登哈姆氏舞蹈病是一种通常与毒性或感染性障碍有关的疾病，该障碍明显引起纹状体暂时的机能障碍并通常侵袭儿童。亨廷顿舞蹈病为显性遗传障碍，其在中年开始发病，在受侵害个体中引起精神颓废和纹状体渐进退化。脑性麻痹为普通性术语，指的是因数种脑损害引起的运动功能或协调缺陷，脑损害可以由异常的脑发育或出生-相关的损伤引起。脑性麻痹的一些症状例如手足徐动症与基底神经节的功能障碍相关。
继发性运动障碍作为续发的症状(头损伤、多发性硬化症)或作为药物治疗的后果在多种疾病中观察到。帕金森氏病(PD)由黑质中的功能障碍引起，其特征在于肌强直、面部表情丧失、震颤、缓慢的曳行步态和运动普遍的缺乏。黑质有缺陷的抑制部分基底神经节导致帕金森氏病中增强的肌强直。此病中多巴胺(抑制性神经递质)不足。帕金森氏病可用多巴胺的前体左旋多巴(L-多巴)治疗。左旋多巴诱发不需要的、过度的和异常的运动障碍。最终，长期用左旋多巴治疗的PD患者中多于50％将受到过度的、不受控制的运动侵袭。运动障碍最普通的类型为舞蹈病和张力障碍并且这些经常混合在一起。
迟发性运动障碍为长期使用精神安定药物引起的神经学上的综合征。精神安定药物普遍处方用于精神病障碍以及一些胃肠的和神经学上的障碍。迟发性运动障碍特征为反复的、无意识的、无目的运动。该障碍的特征可包括皱着眉头、舌突出、咂唇和迅速的眨眼。手臂、腿、和躯干可出现迅速的运动。可出现手指损伤运动，好像患者正在弹看不见的吉它或钢琴。
对运动障碍的机制了解甚少。当前的治疗使用多种药理学的、外科的、物理的和心理学方法。然而，多数治疗的证据仍然是有限的。
没有报道过式(Ib)或/和式(IIb)化合物用于治疗运动障碍的用途。因此，本发明涉及式(Ib)或/和式(IIb)的所述化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于预防、减轻或/和治疗原发性运动障碍(例如亨廷顿舞蹈病或脑性麻痹)或/和治疗继发性运动障碍(例如迟发性或左旋多巴引起的运动障碍)。采用本发明化合物治疗的运动障碍形式包括舞蹈病、手足徐动症、张力障碍、颤搐或其组合。
令人意外地，式(Ib)或/和式(IIb)化合物，尤其是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)在减少小鼠迟发性运动障碍中显示出显著的效能。因此，本发明化合物适用作用于治疗运动障碍的药物。
根据本发明的化合物具有通式(Ib)结构
式(Ib)其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，且R未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；和R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可以未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基且Y可以未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R′6是氢、低级烷基、低级链烯基或低级链烯基，其可以未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R7是R6或COOR8或COR8，该R7可以未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R8是氢或低级烷基，或芳基低级烷基，且该芳基或烷基可以未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；和n是1-4；和a是1-3。
优选地，根据本发明的化合物具有通式(IIb)结构 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一个卤素取代；R3是-CH2-Q，其中，Q是低级烷氧基；且R1是低级烷基，尤其是甲基。
本发明也涉及包含根据式(Ib)或/和式(IIb)化合物的药物组合物，用于预防、减轻或/和治疗运动障碍，例如原发性运动障碍或与不同类型障碍例如毒性的、感染的、遗传的和/或神经障碍有关和/或与药物治疗有关的运动障碍。更特别地，本发明化合物适用于预防、减轻或/和治疗西登哈姆氏舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、脑性麻痹、头损伤或多发性硬化症的继发症状、或与治疗(例如用左旋多巴)帕金森氏病有关或与用精神安定药物治疗精神病障碍有关的运动障碍。
当单独或与其它基团联合使用时，“低级烷基”基团是包含1至6个碳原子，尤其是1至3个碳原子的低级烷基，可为直链或分支的。这些基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等。
“低级烷氧基”基团是包含1至6个碳原子，尤其是1至3个碳原子的低级烷氧基，可为直链或分支的。这些基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
“芳基低级烷基”基团包括例如苄基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基和1，2-二苯乙基等。
当单独或联合使用时，术语“芳基”指的是芳香基团，它包含6直至18个环碳原子且直至总共25个碳原子，包括多核芳族化合物。这些芳基可为单环、二环、三环或多环和稠环。本文所用的多核芳族化合物指的是包含10-18个环碳原子并且直至总共25个碳原子的双环和三环稠合芳环系。芳基包括苯基和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基也包括例如二茂铁基的基团。芳基可以未被取代或被如下述的吸电子基团和/或给电子基团单或多取代。
“低级链烯基”是包含2至6个碳原子和至少一个双键的链烯基。这些基团可为直链或分支的，可为Z或E型。这样的基团包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基例如1，3或2，4-戊二烯基等。
术语“低级炔基”是包含2至6个碳原子的炔基，可为直链和分支的。它包括这些基团如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等。
当单独或联合使用时，术语“低级环烷基”是包含3至18个环碳原子直至总共25个碳原子的环烷基。所述环烷基可为单环、二环、三环或多环且环是稠合的。所述环烷基可为完全饱和或部分饱和的。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛烯基、环庚烯基、萘烷基、氢化茚满基、茚满基、葑基、蒎烯基、金刚烷基等。环烷基包括顺式或反式型。环烷基可以未被取代或被下述吸电子基团或/和给电子基团单或多取代。此外，取代基可在桥接二环系的内或外位置。
术语“吸电子和给电子”分别指的是取代基吸电子或给电子的能力，如果氢原子占据分子中的相同位置，则是相对于氢原子而言的。这些术语被本领域技术人员充分理解并在Advanced OrganicChemistry，by J.March，John Wiley and Sons，New York，NY，第16-18页(1985)中讨论，其中的讨论被引入本文以作参考。吸电子基团包括卤素，包括溴、氟、氯和碘等；硝基，羧基，低级链烯基，低级炔基，甲酰基，羧基酰氨基(carboxyamido)，芳基，季铵，卤代烷基例如三氟甲基，芳基低级烷酰基和烷氧羰基等。给电子基团包括这些基团如羟基，低级烷氧基，包括甲氧基和乙氧基等；低级烷基，例如甲基和乙基等；氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，芳氧基例如苯氧基，巯基，低级烷硫基，低级烷基巯基，二硫化物(低级烷基二硫基)等。本领域普通技术人员将会理解，在不同化学条件下，一些上述取代基可看作是给电子或吸电子的。而且，本发明关注选自上述基团的取代基的任何组合。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘等。
术语“酰基”包括包含1至6个碳原子的低级烷酰基，可为直链或分支的。这些基团包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基和己酰基。
当用于本文中时，杂环基包含至少一个硫、氮或氧环原子，但在环中还可包括数个所述原子。本发明关注的杂环基包括杂芳族化合物和饱和及部分饱和的杂环化合物。这些杂环可为单环、二环、三环或多环和稠环。它们可优选包含至多18个环原子和至多总共17个环碳原子和总共至多25个碳原子。所述杂环也意图包括所谓的苯并杂环。典型的杂环包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基(aziridino)、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、含氮杂环的N-氧化物，例如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。杂环基团可以未被取代或被吸电子或/和给电子基团单或多取代。
优选的杂环是噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。优选的杂环是5或6元杂环化合物。特别优选的杂环是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。最优选的杂环是呋喃基和吡啶基。
优选的化合物是那些其中n是1的化合物，但二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)也包括在本发明范围内。
R的优选值是芳基低级烷基，尤其是苄基，尤其是那些其中苯环未被取代或被给电子基团或/和吸电子基团例如卤素(例如F)取代的。
优选的R1是H或低级烷基。最优选的R1基团是甲基。
优选的给电子取代基或/和吸电子取代基是卤素、硝基、烷酰基、甲酰基、芳基烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵、低级链烯基、低级炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、氨基低级烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基和烷基二硫基。术语“硫化物”包括巯基、巯基烷基和烷硫基，而术语二硫化物包括烷基二硫基。特别优选的给电子或/和吸电子基团是卤素或低级烷氧基，最优选的是氟或甲氧基。这些优选的取代基可存在于式(Ib)或/和(IIb)中的任意基团上，例如在本文定义的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R50或/和R8中任一之上发生取代。
代表R2和R3的ZY基团包括羟基，烷氧基，例如甲氧基、乙氧基，芳氧基，例如苯氧基；硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基；硫代芳氧基，例如硫代苯氧基；氨基；烷氨基，例如甲氨基、乙氨基；芳氨基，例如苯胺基；低级二烷氨基，例如二甲氨基；三烷基铵盐，肼基；烷基肼基和芳基肼基，例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基，羟氨基，例如N-羟氨基(-NH-OH)、低级烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是低级烷基]、N-低级烷基羟氨基[(NR18)OH，其中R18是低级烷基]、N-低级烷基-O-低级烷基羟氨基，即[N(R18)OR19，其中R18和R19独立地是低级烷基]，和O-羟氨基(-O-NH2)；烷酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；低级烷氧氨基，例如NH(OCH3)；和杂环氨基，例如吡唑氨基。
代表R2和R3的优选的杂环基团是下式的单环5-或6-元杂环部分 或其相应的部分饱和或完全饱和形式，其中，n是0或1；和R50是H或吸电子基团或给电子基团；A、E、L、J和G独立地是CH，或选自N、O、S的杂原子；但当n是0时，G是CH，或选自NH、O和S的杂原子，条件是A、E、L、J和G中最多两个是杂原子。
当n是0时，以上杂芳基部分是5元环，而如果n是1，杂环部分是6元单环杂环部分。优选的杂环部分是那些属于单环的上述杂环。
如果上文描述的环包含氮环原子，那么N-氧化物形式也包括在本当R2或R3是上式的杂环时，它可通过环碳原子与主链键合。当n是0时，R2或R3还可通过氮环原子与主链键合。
其它优选的R2和R3部分是氢，芳基，例如苯基，芳烷基，例如苄基和烷基。
可以理解的是，优选的R2和R3基团可以未被取代或被给电子或/和吸电子基团单或多取代。优选R2和R3独立地是氢、低级烷基，其未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团，例如低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)、N-羟氨基、N-低级烷基羟氨基、N-低级烷基-O-低级烷基和烷基羟氨基取代。
优选R2和R3之一是氢。
优选n是1。
更优选n＝1并且R2和R3之一是氢。特别优选的是，在该实施方案中，R2是氢并且R3是低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是可以未被取代或被给电子或吸电子基团取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7。
在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是未被取代或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基，R是芳基低级烷基，该芳基可以未被取代或被吸电子基团取代，R1是低级烷基。在该实施方案中，最优选地，芳基是苯基，其未被取代或被卤素取代。
优选R2是氢，R3是氢、未被取代或被至少一个给电子或吸电子基团取代的烷基或ZY。在该优选实施方案中，更优选R3是氢、未被取代或被给电子基团取代的烷基例如甲基、或NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基。优选给电子基团是低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
优选R2和R3独立地是氢、低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基或
ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 还优选R是芳基低级烷基。对于R而言，最优选的芳基是苯基。最优选的R基团是苄基。在优选的实施方案中，芳基可以未被取代或被给电子或吸电子基团取代。如果R中的芳基环被取代了，最优选它被吸电子基团取代，尤其是在芳基环上。对于R而言，最优选的吸电子基团是卤素，尤其是氟。
优选的R1是低级烷基，尤其是甲基。
更优选地，R是芳基低级烷基，R1是低级烷基。
其它优选化合物是式(Ib)化合物，其中n是1；R2是氢；R3是氢，低级烷基，尤其是甲基，其被给电子或吸电子基团取代，或ZY；R是芳基，芳基低级烷基，例如苄基，其中芳基未被取代或被给电子或吸电子基团取代，R1是低级烷基。在该实施方案中，更优选R3是氢，可被给电子基团如低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低级烷基，尤其是甲基，NR4OR5或ONR4R7，其中，这些基团如上文定义。
所用的最优选的化合物是式(IIb)的那些化合物 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团，尤其是卤素取代，R1是低级烷基，尤其是包含1-3个碳原子的；和R3如上文定义，但尤其是氢，低级烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代，或ZY。甚至更优选的是，在该实施方案中，R3是氢、未被取代或被给电子基团取代的烷基、NR4OR5或ONR4R7。最优选的是，R3是CH2-Q，其中Q是低级烷氧基，尤其是包含1-3个碳原子的；NR4OR5或ONR4R7，其中R4是氢或包含1-3个碳原子的烷基，R5是氢或包含1-3个碳原子的烷基，R7是氢或包含1-3个碳原子的烷基。
最优选的R1是CH3。最优选的R3是CH2-Q，其中Q是甲氧基。
最优选的芳基是苯基。最优选的卤素是氟。
最优选的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄基-酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄基-酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺；D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺。
可以理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的马库什基团的各种组合和排列都在本发明范围之内。而且，本发明还包括包含R1、R2、R3、n和R中的各马库什基团的一个或多个要素及其各种组合的化合物和组合物。因此，例如，本发明关注的是R1可为上文所列的一个或多个取代基，联合任意和所有R2、R3和R取代基，就n的各个值而论。
用于本发明的化合物可包含一个或多个不对称碳原子，可存在外消旋体和旋光活性形式。围绕各个不对称碳原子的构型可以是D或L型。现有技术已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名体系中，围绕手性碳原子的构型也可以描述成R或S。本发明也关注围绕各个不对称碳原子的所有各种构型，包括各种对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，和对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或两者的混合物。
在主链中，在与基团R2和R3连接的碳原子处存在不对称。当n是1时，本发明化合物具有下式结构 (式III)其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8、R50、Z和Y如先前所定义的。
当用于本文中时，尽管分子内可存在其它手性中心，但术语构型应指代围绕与R2和R3连接的碳原子的构型。因此，当指代特定构型例如D或L时，可以理解指的是与R2和R3连接的碳原子的D或L立体异构体。然而，也包括存在于化合物中的其它手性中心(如果有的话)的所有可能的对映异构体和非对映异构体。
本发明化合物涉及所有旋光异构体，即本发明化合物是L-立体异构体或D-立体异构体(在与R2和R3连接的碳原子处)。这些立体异构体可为L和D立体异构体的混合物，例如外消旋混合物。优选D立体异构体。
更优选的是R构型的式(III)化合物，优选实质上纯的对映异构体，其中取代基R是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苄基，其中R3是CH2-Q，其中Q是包含1-3个碳原子的低级烷氧基并且其中R1是甲基。优选R是未被取代的苄基，或被至少一个卤素基团(氟基团)取代的苄基。
根据取代基，本发明化合物也可形成加成盐。所有这些形式都在本发明范围之内，包括立体异构体形式的混合物。
所用化合物的制备描述在美国专利第5,378,729号和第5,773,475号中，这两者的内容被引入作为参考。
用于本发明的化合物，正如式(Ib)或/和(IIb)所描述的，以其自身的形式被使用，或因其由于存在游离氨基而具有碱性，可以以盐的形式使用。因此，式(Ib)或/和(IIb)化合物与大量不同无机酸和有机酸，包括药学可接受的酸形成盐。与治疗可接受的酸形成的盐当然可用于制剂的制备，其中提高了的水溶解度是最有利的。
这些药学上可接受的盐也具有治疗功效。这些盐包括无机酸例如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的盐。
本发明进一步涉及预防、减轻或/和治疗哺乳动物(包括人类)中如上所述的疾病或病症的方法，包括给予至少一种式(Ib)或/和式(IIb)的化合物。
优选本发明所用的化合物以治疗有效量使用。
医师将确定该治疗剂最合适的剂量，它根据给药形式和所选的特定化合物而变化，此外，它还根据所治疗的患者、患者年龄、所治疗的疾病类型而变化。医师通常将希望以实质上低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗，以小增量提高剂量，直至达到这种情况下的最佳效果。当口服给药组合物时，将需要较大量的活性剂来产生与胃肠外给药较小量相同的效果。以与可比较的治疗剂相同的方式，该化合物是有用的，剂量水平与这些其它治疗剂通常采用的是相同的数量级。
在优选实施方案中，所用化合物以约1mg到约100mg每千克体重每天的量给药，更优选的量是从约1mg至约10mg每千克体重每天。该剂量方案可由医师调整，以提供最佳治疗应答。有这种需求的患者可用至少50mg/天、优选至少200mg/天、更优选至少300mg/天、最优选至少400mg/天的本发明化合物剂量进行治疗。例如，有这种需求的患者可用最大6g/天、更优选最大1g/天、最优选最大600mg/天的剂量进行治疗。然而在某些情况下，可能需要更高或更低的剂量。
在另一个优选实施方案中，提高日剂量直至达到预定日剂量，在进一步的治疗过程中保持该预定的日剂量。
在另一个优选实施方案中，可每日施用数个分开的剂量，或剂量可根据治疗情形的紧急情况所需按比例减少。例如，可每日施用三次剂量，优选每日两次。更优选每日施用单次剂量。
在另一个优选实施方案中，可施用一定量的本发明化合物，该量导致0.1-15μg/ml(谷)和5-18.5μg/ml(峰)的血浆浓度，以多数被治疗患者的平均数计算。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可以便利的方式给药，例如通过口服、静脉内(水溶性的)、肌内、鞘内或皮下途径给药。优选口服或/和静脉内给药。
可制备本发明药物组合物用于上述治疗方案，尤其以上述剂量用于治疗，以达到上述血浆浓度，用于上述本发明实施方案中详细说明的给药周期或/和给药途径。
在另一个优选的实施方案中，关于治疗需要治疗的哺乳动物(包括人类)的如上所述本发明方法包括给予本发明化合物并联合给予用于预防、减轻或/和治疗运动障碍的另外活性剂，或联合用于预防、减轻或/和治疗与运动障碍有关的障碍的活性剂(例如左旋多巴或精神安定药物)。本发明化合物和另外的活性剂可以一起给予，即以单一剂型，或可以分开给予即以分离的剂型。因此本发明的药物组合物可以包含如上所述的本发明化合物以及可进一步包含一种或数种上述的活性剂。药物组合物可以包含单一剂型，或可以包含分离的剂型，该分离的剂型包含含有如上定义的本发明化合物的第一组合物和包含另外活性剂的第二和任选另外的组合物。
本发明化合物可以用于制备如上所述的药物组合物。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可例如与惰性稀释剂或与可吸收的食用载体一起口服给药，或它可包入硬或软壳明胶胶囊，或它可压制成片，或它可直接掺入饮食的食物中。对于口服治疗给药来说，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物可与赋形剂掺合，并以可摄取片、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂等形式使用。该组合物和制剂应当包含至少1％的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。组合物和制剂的百分数当然可改变，可适宜地介于所述单位重量的约5至约80％之间。在该治疗有用的组合物中，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物的量是将获得适当剂量的量。本发明的优选组合物或制剂包含约10mg到6g的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。
片剂、锭剂、丸剂和胶囊等也可包含以下成分粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，它除了以上类型材料外还可包含液体载体。
各种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或这两者进行包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂例如樱桃或橙子香料。当然，制备任何剂量单位形式所用的任何材料应当是药学纯的，并在所用的量是实质无毒的。另外，可将活性化合物掺入缓释制剂和剂型。例如，关注缓释剂型，其中活性成分与离子交换树脂结合，该树脂可以任选用扩散障碍涂层进行涂覆以改变树脂的释放特性。
活性化合物还可经胃肠外或腹膜内给药。也可以在甘油、液体、聚乙二醇及其混合物中和在油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以预防微生物的生长。
适合于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体和用于临时制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须是无菌的，必须是流动性的，流动性要达到易于注射的程度。在制造和储存条件下，制剂必须是稳定的，必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物和植物油。可以例如通过使用包衣如卵磷脂，对于分散体来说通过维持所需的粒径，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等来达到抑制微生物作用。在很多情况下，优选包括等渗剂，例如蔗糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延迟吸收。
通过将所需量的活性化合物掺入具有以上列举的各种其它成分的适当溶剂中，如需要，接着通过过滤灭菌，制备无菌注射用溶液。一般来说，通过将各种无菌活性成分掺入包含碱性分散介质和选自以上列举的所需其它成分的无菌载体中，制备分散体。对于用于制备无菌注射用溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥冻干技术加上任何来自其先前无菌过滤溶液中的其它所需成分。
当用于本文中时，“药学上可接受的载体”包括如现有技术所熟知的用于药学活性物质的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。任何常规介质或试剂只要不是与活性成分不相容，它在治疗组合物中的使用是受关注的。增补的活性成分也可以掺入组合物。
配制剂量单位形式或易于给药和剂量均匀的胃肠外组合物是特别有利的。文本所用的剂量单位形式指的是以单一剂量适合于受治疗的哺乳动物患者的物理分离单位；各个单位包含计算过以产生所需治疗效果的预定量的活性物质，联合所需的药学载体。本发明新剂量单位形式的特性根据和直接取决于(a)活性物质的独特特性和要达到的特定治疗效果，和(b)配制例如活性物质的技术领域固有的局限性，这种活性物质用于治疗患有疾病病况的活体患者疾病，所述患者的身体健康如本文所详细公开的那样受到损害。
将主要活性成分以有效量与适当药学上可接受载体在上文描述的剂量单位形式中混合，以方便和有效给药。单位剂型可以例如包含约10mg至约6g量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存在于约1至约750mg/ml载体中。对于包含增补活性成分的组合物来说，通过参考常用量和所述成分的给药方式来决定剂量。
当用于本文中时，术语“患者”或“受试者”指的是温血动物，优选哺乳动物，例如猫、狗、马、奶牛、猪、小鼠、大鼠和灵长类，包括人。优选的患者是人。
术语“治疗”指的是缓解与疾病或病况有关的疼痛或减轻患者的疾病或病况。
本发明化合物以抗运动障碍的有效量给予患有上述类型运动障碍的患者。这些量相当于在上文所述的治疗有效量。
下面的实施例表明了SPM 927在减少利血平引起的迟发性运动障碍中不需要的咀嚼运动的特性。
所用的物质是SPM 927，它是Harkoseride的同义词。标准化学命名是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。SPM 927的国际通用名称是lacosamide。
实施例SPM 927对利血平诱导的小鼠迟发性运动障碍的效果。
目的本研究的目的是证明SPM 927减轻运动障碍，如在通过反复给予小鼠利血平(1)诱导的迟发性运动障碍的动物模型中所测定的。
材料和方法使用约3月龄的雄性CD1小鼠(Charles River实验室，法国)。在适应期间，5只一笼饲养动物，笼子为Makrolon III型笼，位于动物房(温度20±2℃，湿度最小45％，换气每小时＞12次，12小时/12小时光/暗循环[7:00 A.M开始])。实验前使动物适应最少5天。
动物随意地接受经鉴定的食物(RM1[E]SQC，Trouw NutritionFrance，Vigny，France，ref.811002)和水(水瓶中的自来水)。每月一次分析水的化学污染物，并至少每3月一次分析水的细菌污染物。小鼠置于它们笼内经鉴定的锯屑垫上(Goldchips Litalabo，ref.891021，Trouw Nutrition France，Vigny，France)。
将利血平(Sigma)溶解于冰醋酸中、用水稀释并且以1mg/kg皮下注射给药2次，其间隔为48小时。以三种剂量(3、10和30mg/kg；腹膜内)单次注射给予SPM 927。以腹膜内1mg/kg给予氯硝西泮(3)。
给予利血平两次(第一天和第三天)，并在最后一次注射利血平后24小时(第四天)给予SPM 927。在药物注射后1小时进行行为评估(10分钟)。为了行为评估，将动物置于有机玻璃笼内，并在5分钟适应后，计数空咀嚼运动(VCM)10分钟。不考虑喂食期间出现的VCM。
结果以十个个体值的平均值±S.E.M.s表示。使用方差分析(ANOVA)(单因素)和Dunnett′s t-检验进行统计学分析。p＜0.05时认为有显著性。
实验包括下列处理组组1对照(n＝10)组2媒介物(n＝10)组3参考化合物(氯硝西泮)(n＝10)组4SPM 927(3mg/kg)(n＝10)组5SPM 927(10mg/kg)(n＝10)组6SPM 927(30mg/kg)(n＝10)结果发现SPM 927减弱利血平诱导的空咀嚼运动。
结果概述在表1中。
结果显示，当与对照处理的组相比时，反复利血平处理诱导的媒介物处理组空咀嚼运动次数增加(p＜0.001，与对照动物比较)。
以10和30mg/kg给予SPM 927，减少了空咀嚼运动的次数。这种效果在试验的最高剂量时具有统计学显著性(p＜0.05，与媒介物比较)。在最低剂量3mg/kg，SPM 927对利血平诱导的运动障碍几乎没有或没有效果。
表1 给药1小时后SPM 927对空咀嚼运动次数的效果
数值为10个值的平均数值±S.E.M.s。数据通过Kruskal-Wallis检验以及Mann-Whitney U-检验进行统计学显著性分析。
与媒介物比较(利血平+媒介物)，*p＜0.05，***p＜0.001结论这些结果证明，SPM 927和相关的化合物适用于治疗运动障碍，包括原发性运动障碍(亨廷顿或西登哈姆氏舞蹈病)、在患头损伤或多发性硬化症的患者中观察到的继发性运动障碍和药物治疗引起的运动障碍，例如L-DOPA或精神安定药引起的运动障碍。
权利要求
1.具有式(Ib)结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备适用于预防、减轻或/和治疗运动障碍的药物组合物中的用途 式(Ib)其中R为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R1为氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，每个基团未被取代或者被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；R2和R3独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中R2和R3可以未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代，其中R2和R3中的杂环基为呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或当杂环中存在氮时，其N-氧化物；Z为O、S、S(O)a、NR4、NR6′或PR4或化学键；Y为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环低级烷基、低级烷基杂环基并且Y可以未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，其中杂环基具有与在R2或R3中相同的含义并且，条件是当Y为卤素时，Z为化学键，或者ZY合在一起为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R6′为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其可以未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R4、R5和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中R4、R5和R6可以独立地未被取代或者被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且R7为R6或COOR8或COR8，其R7可以未被取代或者被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R8为氢或低级烷基、或芳基低级烷基，并且该芳基或烷基可以未被取代或者被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且n为1-4；并且a为1-3。
2.根据权利要求1的用途，用于治疗原发性或/和继发性运动障碍例如迟发性运动障碍。
3.根据权利要求1-2任意一项的用途，其中R2和R3之一为氢。
4.根据权利要求1-3任意一项的用途，其中n为1。
5.根据权利要求1-4任意一项的用途，其中R2和R3之一为氢并且n为1。
6.根据权利要求1-5任意一项的用途，其中R为芳基低级烷基并且R1为低级烷基。
7.根据权利要求1-6任意一项的用途，其中R2和R3独立地为氢、低级烷基或ZY；Z为O、NR4或PR4，Y为氢或低级烷基或ZY为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、
8.根据权利要求7的用途，其中R2为氢，R3为低级烷基、或ZY；Z为O、NR4或PR4，Y为氢或低级烷基；ZY为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、
9.根据权利要求1-8任意一项的用途，其中R2为氢并且R3为低级烷基、NR4OR5或ONR4R7，该低级烷基可以未被取代或者被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。
10.根据权利要求1-9任意一项的用途，其中R3为低级烷基、NR4OR5或ONR4R7，该低级烷基未被取代或被羟基或低级烷氧基取代，其中R4、R5和R7独立地为氢或低级烷基，R为芳基低级烷基，该芳基可以未被取代或被至少一个吸电子基团取代并且R1为低级烷基。
11.根据权利要求1-10任意一项的用途，其中芳基为苯基并且未被取代或被卤素取代。
12.根据权利要求1-11任意一项的用途，其中所述化合物为(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄基酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄基酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄基酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羟基氨基)-2-乙酰胺乙酸苄基酰胺；或D-1，2-(O-甲基羟基氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄基酰胺。
13.权利要求1-12任意一项的用途，其中所述化合物具有式(IIb)结构 式(IIb)其中Ar为未被取代或被至少一个卤素基团取代的苯基；R3为CH2-Q，其中Q为包含1-3个碳原子的低级烷氧基，并且R1为包含1-3个碳原子的低级烷基；或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13的用途，其中Ar为未取代的苯基。
15.根据权利要求13或14的用途，其中卤素为氟。
16.根据权利要求13至15的用途，其中R3为CH2-Q，其中Q为包含1-3个碳原子的烷氧基并且Ar为未取代的苯基。
17.权利要求1-16任意一项的用途，其中所述化合物为R构型并且具有下式结构 其中R为未被取代或被至少一个卤素基团取代的苄基；R3为CH2-Q，其中Q为包含1-3个碳原子的低级烷氧基并且R1为甲基，或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17的用途，其实质上为对映异构体纯的。
19.根据权利要求17或18的用途，其中R为未被取代的苄基。
20.根据权利要求17至19的用途，其中卤素为氟。
21.根据权利要求17至20的用途，其中R3为CH2-Q，其中Q为包含1-3个碳原子的烷氧基并且R为未被取代的苄基。
22.根据权利要求1或2的用途，其中式(Ib)化合物为(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22的用途，其中所述化合物实质上为对映异构体纯的。
24.根据前述权利要求任意一项的用途，其中制备所述药物组合物，以至少50mg/天，优选至少200mg/天、更优选至少300mg/天、最优选至少400mg/天的化合物的剂量用于治疗。
25.根据前述权利要求任意一项的用途，其中制备所述药物组合物，以最大剂量6g/天，更优选最大剂量1g/天和最优选最大剂量600mg/天的化合物的剂量用于治疗。
26.根据前述权利要求任意一项的用途，其中制备所述药物组合物，以增加日剂量直至达到预定的日剂量用于治疗，在进一步治疗期间维持该预定的日剂量。
27.根据前述权利要求任意一项的用途，其中制备所述药物组合物，以每天三个剂量，优选每天两个剂量，更优选每天单次剂量用于治疗。
28.根据前述权利要求任意一项的用途，其中制备所述药物组合物用于给药，以大多数治疗受试者的平均值计算，该给药导致0.1～15μg/ml(谷)和5～18.5μg/ml(峰)的血浆浓度。
29.根据前述权利要求任意一项的用途，其中制备所述药物组合物用于口服给药。
30.根据前述权利要求任意一项的用途，其中所述药物组合物适用于预防、减轻或/和治疗与毒性障碍、感染障碍、遗传障碍和/或精神病障碍有关和/或与药物治疗有关的运动障碍。
31.根据前述权利要求任意一项的用途，其中所述药物组合物还包含用于预防、减轻或/和治疗运动障碍的其它活性剂，和/或用于预防、减轻或/和治疗与运动障碍有关的障碍的其它活性剂。
32.根据权利要求31的用途，其中所述药物组合物包含单剂量形式，或包含分离的剂量形式，该分离的剂量形式包含含有如权利要求1和3至23任意一项所定义的化合物的第一组合物和包含其它活性剂的第二和任选的另外的组合物。
33.根据前述权利要求任意一项的用途，其中制备所述药物组合物用于哺乳动物给药。
34.根据权利要求33的用途，其中制备所述药物组合物用于人给药。
35.药物组合物，它包含(a)如权利要求1和3至23任意一项定义的化合物，和(b)用于预防、减轻或/和治疗运动障碍的其他活性剂或/和(c)用于预防、减轻或/和治疗与运动障碍有关的障碍的其他活性剂。
36.根据权利要求35的药物组合物，其为单剂量形式，或包含分离的剂量形式，该分离的剂量形式包含含有如权利要求1和3至23任意一项定义的化合物的第一组合物和包含其它活性剂(b)或/和(c)的第二或/和第三组合物。
全文摘要
本发明涉及一类肽化合物用于治疗原发性或/和继发性运动障碍例如迟发性运动障碍的用途。
文档编号A61P25/00GK1956715SQ200580015964
公开日2007年5月2日 申请日期2005年5月17日 优先权日2004年5月18日
发明者T·施特尔 申请人:舒沃茨药物股份公司