使用不同频率的电场治疗肿瘤等的制作方法

专利名称：使用不同频率的电场治疗肿瘤等的制作方法
技术领域：
本发明涉及对局部区域中快速分裂细胞的选择性破坏，且尤其涉及通过将具有特定特性的电场施加到病人的靶区域选择性破坏分裂细胞而不会破坏附近的不分裂细胞。
背景技术：
所有生物都通过细胞分裂增殖，包括细胞培养物、微生物(比如细菌、支原体、酵母、原生动物和其它单细胞生物)、真菌、藻类、植物细胞等等。通过以生物的分裂细胞对特定物质的敏感性为基础的方法可以破坏这些生物的分裂细胞、或者控制这些分裂细胞的增殖。例如，某些抗生素会阻止细菌的增殖过程。
真核细胞的分裂过程称作“有丝分裂”，它包括几个精细的不同时期(参见Darnell等人，Molecular Cell Biology，New YorkScientific American Books，1986，第149页)。在分裂间期，细胞复制染色体DNA，染色体DNA在分裂前期开始浓缩。此时，中心粒(每个细胞含有两个)开始移向细胞的相反两极。中前期时，每条染色体由两套染色单体构成。中心粒与各极更加接近，从中心粒邻近区域放射形成微管纺锤体。末早期时，中心粒达到极点，一些纺锤体纤维延伸至细胞中央，而其它一些从极部延伸至染色单体。之后细胞进入分裂中期，此时染色体移向细胞赤道并在赤道平面上排列对齐。之后是早后期，该过程中子染色单体通过沿纺锤体纤维向相反两极的着丝粒移动而在赤道处彼此分离。细胞开始沿极轴伸长；极-至-极纺锤体也伸长。当子染色体(此时不称作)分别达到各自的反向两极后即形成晚后期。此时，随着细胞赤道处开始形成卵裂沟，胞质分裂开始。换言之，晚后期是细胞膜开始收缩的点。分裂末期里，胞质分裂基本完成且纺锤体消失。仅有一段相当窄的膜连接将两部分细胞质相连。最后，膜完全分离，胞质分裂完全，细胞回到间期。
减数分裂中，细胞进行第二次分裂，包括姐妹染色体沿纺锤体纤维向细胞相反两极的分离、之后形成卵裂沟和细胞分裂。然而，此次分裂之前并不出现染色体复制，其产生单倍体生殖细胞。细菌也通过染色体复制、随后是细胞分离而分开。然而，由于子染色体通过与膜成分的结合而分离；其中没有象真核细胞中那样的促进细胞分裂的可见装置。
众所周知，肿瘤，尤其是恶性或癌性肿瘤，相对于正常组织其生长失控。这样的迅速生长使肿瘤占据了持续增长的空间并损害或破坏其相邻组织。此外，某些癌其特征在于一种转运癌性“种子”，包括单细胞或小的细胞群到新位置的能力(转移)，转移的癌细胞在新位置生长成另外的肿瘤。
肿瘤，以及尤其是如上所述的恶性肿瘤的快速生长通常是这些细胞相对于正常组织细胞来说相对频繁的细胞分裂或复制的结果。癌细胞显著频繁的细胞分裂是现有的癌治疗有效性的基础，例如，放射疗法以及各种化疗试剂的利用。这样的治疗是基于这样一个事实正在分裂的细胞比非正在分裂细胞对放射和化疗剂更加敏感。因为肿瘤细胞比正常细胞分裂频繁得多，所以，在某种程度上有可能通过放射疗法和/或化疗选择性损耗或破坏肿瘤细胞。细胞对放射、治疗剂等的实际敏感程度还依赖于不同类型正常或恶性细胞类型的特定特征。因此，不幸的是，肿瘤细胞的敏感度并非足够高过许多正常组织类型。这降低了区分肿瘤细胞和正常细胞的能力，且因此，现有的癌症治疗典型地导致对正常组织的显著伤害，从而限制了这样的治疗的治疗效果。此外，不可避免的对其它组织的伤害使治疗对于病人非常易产生外伤，且病人常常不能从看似成功的治疗康复。而且，某些肿瘤类型对现有的治疗方法根本不敏感。
还有其它的不仅仅依赖于放射疗法或化疗的破坏细胞的方法。例如，破坏肿瘤细胞的超声波法和电方法可以与常规治疗方法同时使用或者替代后者使用。电场和电流已用于医学目的许多年了。最普通的是通过借助一对其间保持势差的传导电极来施加电场使人或动物体内产生电流。这些电流或者用于发挥其特定效果，也即，刺激易兴奋组织，或者用于通过在作为电阻器的机体内流动而产生热能。第一种应用类型的例子包括如下心脏去纤颤器、外周神经和肌肉刺激物、脑刺激物等。电流在例如用于肿瘤消融、心脏或脑组织障碍电灼、烧灼、减轻肌肉风湿痛或其它痛等的装置中用于加热。
电场用于医学目的的另一种用途涉及从电波发射源，比如指向机体目的部分(即，靶)的RF波或微波源，传来的高频振荡电场的利用。在这些例子中，源和机体间没有电能传导；而是，通过放射或感应将能量传递至机体。更明确地说，由源产生的电能经由导线达到机体附近并通过空气或某些其它电绝缘物质从其传给机体。
在传统的电方法中，是通过利用置于与患者机体相接触的电极来将电流传递至靶组织区域的。所施加的电流基本破坏靶组织邻近区域中的所有细胞。因此，这种类型的电方法不能区分靶组织内的不同细胞类型，从而导致肿瘤细胞和正常细胞均被破坏。
这样，可在医学应用中使用的电场通常可被分为两种不同模式。在第一种模式中，电场通过传导电极应用于机体或组织。这些电场可分成两种类型，即(1)稳定电场或以相当低的速率变化的电场，和在机体或组织中诱导产生相应电流的低频交流电场，和(2)通过传导电极施加于机体的高频交流电场(1MHz以上)。在第二种模式中，电场为通过绝缘电极施加于机体的高频交流电场。
第一种类型的电场用于，例如，刺激神经和肌肉、调整心速(pacethe heart)等。事实上，在神经和肌肉纤维、中枢神经系统(CNS)、心脏等中，这样的电场本质上用于传导信号。对这样的天然电场的记录是以ECG、EEG、EMG、ERG等为基础的。这些应用中的电场强度，假设为电学特性均一的介质，也就是向刺激/记录电极所施加的电压除以两者间的距离。这些电流可以通过Ohm′定律计算，它们可以对心脏和CNS具有危险的刺激作用并能够导致具有潜在危害的离子浓度变化。而且，如果电流足够强的话，它们能够在组织中导致过度加热。这些加热可以通过在组织中耗散的功率来计算(电压和电流的乘积)。
当这样的电场和电流交替时，它们对神经、肌肉等的刺激功率是频率的反向函数。当频率大于1-10KHz时，电场的刺激功率接近0。这一限制是由于这一事实引起的由电刺激诱导的兴奋通常是由膜电势变化介导的，膜电势变化的速率受到膜RC特性(时间常数约为1ms)的影响。
不考虑频率，如果施加这样的诱导电场的电流，那么它们与由电流引起的有害副作用相关。例如，一种负面效果是该系统内不同“区室(compartments)”中的离子浓度改变，以及在电极处、或者在其中埋入了组织的介质中发生电解形成的有害产物。每当该系统包括了该生物在其间保持离子浓度差异的两个和多个区室时即出现离子浓度变化。例如，对于大部分组织，细胞外液[Ca++]约为2×10-3M，而典型细胞胞质中的该浓度可以低至10-7M。由一对电极在这样的系统中产生的电流，部分从细胞外液流入细胞并流出再次进入细胞外介质。约2％流入细胞的电流是由Ca++离子携带的。相反，由于细胞内Ca++浓度非常小，仅有一小部分可以忽略的流出细胞的电流是由这些离子携带的。这样，Ca++离子在细胞中累积从而使其在细胞内的浓度上升，而细胞外区室中的浓度则降低。对DC和交流电流(AC)都观察到了这些效应。离子累积速率依赖于电流强度离子迁移率、膜离子电导等。[Ca++]上升对大多数细胞都是有害的，而且如果足够高的话将破坏细胞。类似的顾虑也适用于其它离子。考虑到上述观察到的现象，对活生物或组织长期应用电流可导致严重损伤。与这样的电场有关的另一个主要问题，是由在电极表面发生的电解过程引起的。此处，电荷在金属(电子)和电解液(离子)间转移从而形成带电活性原子团。这些可能会导致对有机分子、尤其是大分子的严重损伤，且由此损伤活细胞和组织。
相反，如果通过绝缘电极在组织中诱导产生大于1MHz且实践中通常在GHz范围内的高频电场，条件就会完全不同。这种类型的电场仅产生电容(capacitive)或位移(displacement)电流，而非传统的电荷传导电流。在这一类型电场的作用下，活组织主要根据它们的介电特性而非它们的电传导特性活动。因此，占主导地位的电场效应是由介电损失和生热引起的效应。因此，得到广泛接受的是这样的电场对活生物的有意义效应实际上仅仅是那些由生热效应，也即，由介电损失引起的效应。
在授予Mangano的第6,043,066(′066)号美国专利中，提供了能够通过不可逆地破坏其介电膜的电场使分散的具有导电内核、并被介电膜包围的物体可由电场选择性失活的方法和装置。它的一种潜在用途是用于选择和净化悬浮液中的特定生物细胞。根据该′066专利，使用了电场来靶向所选择的细胞以导致这些肿瘤细胞的介电膜破坏，而且据称不会对其它想保留的细胞亚群产生不良影响。根据特征电穿孔阈内的本身或诱导差异来选择这些细胞。该阈内的差异依赖于许多参数，包括细胞大小差异。
因此′066专利的方法是基于这样一种假设由于细胞大小差异和细胞膜介电特性中的差异，肿瘤细胞的电穿孔阈显著区别于正常细胞的电穿孔阈。基于这种假设，许多肿瘤细胞类型的较大体积使得这些细胞对电穿孔更加敏感，且因此有可能通过施加适宜电场而仅仅选择性地破坏较大的肿瘤细胞膜。该方法的一种不利之处在于，其区分能力高度依赖于细胞类型，例如，正常细胞与肿瘤细胞间的大小差异只在特定细胞中是显著。该方法的另一缺陷是，所施加的电压会损伤一些正常细胞而且也许不能损伤所有肿瘤细胞，因为大小差异和膜介电特性主要呈统计分布而且实际的细胞几何形状和介电特性变化很大。
本领域中需要的、且迄今尚不能获得的是破坏正在分裂细胞的装置，其中所述装置更好地区分开正在分裂细胞(包括单细胞生物)和非正在分裂细胞、并能够选择性破坏正在分裂细胞和生物而基本不影响非正在分裂细胞和生物。

发明内容
当细胞分裂时，其具有能够被具有特定频率和场强特性的AC电场破坏的弱点。因此，快速分裂细胞的选择性破坏可以由在靶区域长时间施加AC电场来实现。在电场施加时一些分裂的细胞将被破坏，而不分裂的细胞不受伤害。这样可以选择性破坏快速分裂细胞，例如肿瘤细胞，而不伤害没有进行分裂的正常细胞。通过使用具有两个或更多频率的电场可以实现改进的结果。
本装置的一种主要用途是通过肿瘤细胞的选择性破坏且基本不影响正常组织细胞而治疗肿瘤，以及由此，以下在选择性破坏肿瘤细胞的内容中描述了一种示例性装置。然而，应当理解，为以下说明目的，术语“细胞”还指通常不分为“细胞类”的单细胞生物(真细菌、细菌、酵母、原生动物)、多细胞生物(真菌、藻类、霉菌)、和植物或其部分。示例性装置能够以比现有方法更有效且更准确的方式(例如，更适于指向特定靶)选择性破坏正在分裂的细胞。而且，本装置对组织产生(如果有的话)最小的损伤，从而，减少或消除与比如放射疗法和化疗这样的现有选择性破坏方法有关的许多副作用。用本装置对正在分裂细胞的选择性破坏不依赖于细胞对化学试剂或放射的敏感性。相反，对正在分裂细胞的选择性破坏是基于正在分裂细胞与非正在分裂细胞相比的可区分的几何特征，而不考虑被处理细胞类型的细胞几何学。
根据一种示例性实施方式，通过利用电子装置在细胞中感生出非均一电场来完成对活组织的细胞几何学-依赖性的选择性破坏。
本发明人已经观察到，尽管处于非分裂状态的不同细胞可能具有不同的性状，例如，球形、椭圆形、圆柱形、“似烙饼形”等，几乎所有细胞的分裂过程其特征都在于晚后期和末期中的“卵裂沟(cleavage furrow)”的形成。该卵裂沟是细胞膜(在两套子染色体间)的缓慢收缩，其在显微镜下为慢慢将细胞分为两个新细胞的生长中的裂隙(例如，凹槽或刻痕)。分裂过程中存在一个短暂的时期(末期)，其间，细胞结构基本呈由一个窄“桥”相互连接的两个亚细胞，该窄桥由细胞物质形成。当两个亚细胞间的“桥”断裂，细胞分裂完成。用本发明的电子装置对肿瘤细胞的选择性破坏利用了正在分裂细胞的这一独特几何学特征。
当一个细胞或一组细胞处于自然条件或环境下，也即，作为活组织的一部分时，它们被包围在主要由电解细胞间液、以及主要由电解细胞内液构成的其它细胞组成的导电环境中。当施加穿过组织的电势使组织中感生出电场时，会在组织中形成电场而且电场力线的特定分布和形状确定电荷位移方向、或电流(如果实际在组织中感生出电流的话)在组织的路径。电场力线的特定分布和形状依赖于组织的各种不同参数，包括不同组织成分的几何学和电学特性、和相对传导性、组织成分的电容量和介电常数(其可能依赖于频率)。
与非分裂细胞相比正在分裂细胞的电流流动形式是非常不同而独特的。这样的细胞包括由细胞质“桥”或“颈”连接的第一个和第二亚细胞，即“原始”细胞和新形成的细胞。电流通过部分膜(“电流源极(the current source pole)”)穿透第一亚细胞；然而，它们不从更靠近相反极的膜部分(“电流壑极(the current sink pole)”)离开第一亚细胞。相反，电流线在颈部或胞质桥处汇聚，由此电流线密度大大提高。在第二个亚细胞发生的对应“镜像”过程，由此当电流线远离该桥时电力线发散成低密度构型、并最终从与电流壑(sink)靠近的膜部分离开第二个亚细胞。
当将一个可极化的物体置于非均匀汇聚或发散电场中时，电力作用于其上并将其拉向更高密度的电场力线。对于正在分裂细胞，电力以两个细胞间的胞质桥方向施加。由于所有的细胞间细胞器或大分子都是可极化的，因此它们都是朝向两细胞间桥。电场极性与力的方向无关，因此，可以用具有特定性质的交流电来产生基本相同的效应。还可以理解，在其桥或颈部中或附近出现的浓缩的非均匀电场对电荷和天然偶极施加强大的力并且可以破坏与这些部件相关的结构。
细胞器向桥的运动破坏细胞结构并导致该连接桥膜附近的压力增加。预见到细胞器对桥膜的这一压力将破裂桥膜，且由此，预见到响应于这一压力正在分裂细胞将“爆破”。可以通过施加频率为约50KHz至约500KHz的脉冲交流电场来增强将膜破裂并破坏其它细胞结构的能力。当对组织应用这种类型的电场时，施加在细胞间细胞器上的力具有“锤击(hammering)”效应，由此，细胞器每秒被施加无数次的力脉冲(或打击)，从而增强不同大小细胞器和物质从两个亚细胞向桥(或颈)部分的运动，由此提高桥部位细胞膜破裂的可能性。对细胞内细胞器施加的力还对细胞器本身产生影响并可能使细胞器瓦解或破裂。
根据一个示例性实施方式，用于应用电场的装置是一种产生脉冲波形或波列形状的目的电信号的电子装置。该电子装置包括一个产生频率介于约50KHz至约500KHz范围内的交流电压波形的发生器(generator)。该发生器机有效连接于另一末端与由所产生的波形激发的绝缘导体/电极(也称作isolects)相连的导线。该绝缘电极由与绝缘体(绝缘层)相接触的导体构成，其中的绝缘体与导电组织相接触，由此形成一个电容器。根据明确的治疗用途可以几种不同的模式运用由本装置产生的电场。
在一种示例性实施方式中，通过结合在衣物中的外部绝缘电极来运用该电场，而且该绝缘电极还被构建成使得所运用的电场为局部靶向特定的、局部组织区域(例如，肿瘤)的类型。这一实施方式被设计成通过穿着覆盖靶组织的衣物以使该绝缘电极所产生的电场指向肿瘤(损伤等)而用于治疗位于皮肤表面或皮肤下的肿瘤和损伤。
根据另一实施方式，该装置用在内部类型应用中，其中该绝缘电极为通过比如尿道或阴道这样的天然途径进入身体的探测器或导管等形式，或被制成刺穿活组织的形式，直到该绝缘电极被定位在内部靶区域(例如，内部肿瘤)附近。
这样，本装置利用了落入相对于之前的高和低频应用的特定中间类别的电场，因为本电场是没有有意义刺激效应和没有热效应的对生物有效的电场。有利地是，当非分裂细胞接受这些电场时，对细胞不产生作用；然而，当正在分裂细胞接受本电场时情况却极为不同。因此，本电子装置及所产生的电场靶向比如肿瘤等正在分裂细胞，而不靶向在靶区域周围的健康组织中发现的非正在分裂细胞。此外，由于本装置利用了绝缘电极，用本装置不会出现当使用传导电极时所得到的上述负面效应，即，细胞中的离子浓度变化和由电解形成有害物质。通常这是由于，电极和介质间未发生实际的电荷转移，而且在电流为电容的这一介质中没有电荷流。
应当理解，本电子装置还可用于除治疗活体中的肿瘤之外的其它用途。事实上，利用本装置的选择性破坏可以与任何增殖分裂和繁殖的生物结合使用，例如，组织培养物，比如细菌、支原体、原生动物等这样的微生物，真菌，藻类，植物细胞，等。这样的生物通过形成上述的沟和裂隙而分裂。随着该沟或裂隙加深，在该生物的两部分间形成一个窄桥，类似于在正在分裂的动物细胞的亚细胞间形成的桥。由于这样的生物被类似于上述动物细胞膜的、具有相对低导电率的膜包覆，正在分裂的生物中的电场力线在使分裂生物两部分相连的桥处汇聚。汇聚的场力线产生使正在分裂生物内可极化部件和电荷移动的电力。
结合附图(其中同样的数字表示相同部件)阅读以下说明将使本装置的上述及其它目的、特征和益处显而易见。


附图1A-1E是细胞分裂过程中各阶段的简单横截面示意图；附图2A和2B是接受电场的非分裂细胞的示意图；附图3A、3B和3C是根据一种示例性实施方式接受电场的正在分裂细胞的示意图，根据一种实施方式导致细胞破坏(附图3C)；附图4是正在分裂细胞在接受电场的某个阶段的示意图；
附图5是用于根据选择性破坏细胞的一种示例性实施方式运用电场的装置的示意块形图；附图6是附图5的装置的绝缘电极的等效电路简化示意图；附图7是结合了附图5的装置、并用于放在皮肤表面上治疗肿瘤等的皮肤贴片的横截面图；附图8是为治疗肿瘤等而植入体内的绝缘电极的横截面示意图；附图9是为治疗肿瘤等而植入体内的绝缘电极的横截面示意图；附图10A-10D是附图5装置的绝缘电极的不同结构的横截面示意图；附图11是安放在人体躯干上用于治疗机体内的肿瘤容器，例如与肺癌相关的肿瘤，的两个绝缘电极的部分横截面正视图；附图12A-12C是带或不带形成其构成一部分的保护性部件的各种绝缘电极的横截面示意图；附图13是为使电场聚焦在目的靶位、保持其它区域处于低密度(即，被保护区域)而安放的绝缘电极的示意图；附图14是根据第一种实施方式整合在帽子里以放在头部上用于治疗颅内肿瘤等的绝缘电极横截面图；附图15是根据一种示例性实施方式具有用于接受一个或多个绝缘电极的凹进部分的帽子的部分截面；附图16是放在头部上的附图15的帽子的横截面图，并图示了向绝缘电极施加力以确保该绝缘电极保持与头部接触的偏压机械装置；附图17是一件带有整合在其中用于治疗肿瘤等的绝缘电极的衣物的横截面顶视图；附图18是附图17的衣物部分的横截面图，其图示了偏压该绝缘电极以确保该绝缘电极位于所欲治疗的皮肤表面附近的偏压机械装置；附图19是根据一种实施方式放在机体内部用于治疗肿瘤等的探测器(probe)的横截面视图；附图20是根据一种实施方式放在颈部周围用于当将衣领包绕在颈部时治疗该区域中的肿瘤等的该衣领展开的正视图；附图21是两个放在身体周围、带有传导凝胶部件的绝缘电极的横截面视图，示出了电场力线；附图22是附图21的布置方式的横截面视图，图示了一个绝缘电极中的绝缘击穿点；附图23是至少两个放在身体周围用于治疗肿瘤等的、带有传导凝胶部件的绝缘电极的一种布置的横截面视图，其中各传导凝胶部件具有将绝缘电极中的绝缘击穿效应最小化的特征；附图24是至少两个放在身体周围用于治疗肿瘤等的、带有传导凝胶部件的绝缘电极的另一种布置的横截面视图，其中一个传递部件被放在机体内肿瘤附近以形成一个电场密度增加的区域；附图25相对于身体放置的大小不同的两个绝缘电极的一种布置的横截面视图；和附图26是至少两个放在身体周围用于治疗肿瘤等的、带有传导凝胶部件的绝缘电极的一种布置的横截面视图，其中各传导凝胶部件具有将绝缘电极中的绝缘击穿效应最小化的特征。
附图27A-C显示了有利于在不同方向施加电场的电极构造。
附图28显示了有利于在不同方向施加电场的围绕身体部分的三维布置的电极。
附图29A和29B分别是对于黑色素瘤和神经胶质瘤细胞破坏过程作为场强度的函数的图表。
附图30A和30B分别是显示对于黑色素瘤和神经胶质瘤细胞破坏效率如何作为所施加电场频率的函数的图表。
附图31A是在多个方向中连续施加多个频率的图表。
附图31B是在多个方向中连续施加扫描频率的图表。
具体实施例方式
参照示意性图示了细胞分裂过程各阶段的附图1A-1E。附图1A说明具有正常几何形状的细胞10，如本领域所知，其通常为球形(如图中所示)、椭圆形、圆柱形、“似烙饼形”或任何其它细胞几何形状。附图1B-1D说明处于其分裂过程不同阶段的细胞10，细胞分裂过程导致形成两个新的细胞18和20，示于附图1E。
如附图1B-1D中所示，细胞10的分裂过程其特征在于逐渐将细胞10分裂为两个单位，即最终发展成两个新细胞18和20(附图1E)的亚细胞14和16，的缓慢生长的裂隙12。尤其如附图1D中所示，该分裂过程其特征在于一个短暂时期，在该时期中，细胞10的结构基本呈由一个含有细胞物质的窄“桥”22(由细胞膜环绕的细胞质)相互连接的两个亚细胞14和16。
现在参照附图2A和2B，它们分别图示了在相对低频和相对高频下接受通过施加交流电势(alternating electric potential)产生的电场的非分裂细胞10。细胞10包括细胞内细胞器，例如，核30。交流电势施加在可以在预定部位，例如在欲治疗的肿瘤附近，附在患者体外的电极28和32间。当细胞10处于自然条件下，即作为活组织一部分时，其处于主要由电解细胞间液构成的导电环境(下文中称作“体积导体(volume conductor)”)中。当在电极28和32间施加电势时，所得电场(或该组织中响应电场而感生的电流)的一些电场力线穿透细胞10，而剩余的电场力线(或感生电流)在周围介质中流通。电场力线的特异性分布，其基本与这段距离中的电流方向一致，依赖于可能依赖于频率的该系统组分的几何形状和电学特性，例如，该系统组分相对导电率和介电常数。对于低频，例如，低于10KHz的频率，组分的电导特性完全支配电流和电场分布，且电场分布通常如附图2A中所示。在较高频率下，例如，介于10KHz和1MHz间的频率，组分的介电特性变得较为重要并最终支配电场分布，从而使电场分布线通常如附图2B中所示。
对于恒定(即，DC)电场或相对低频的交流电场，例如，低于10KHz的频率，各种不同组分的介电特性在决定和计算电场分布中并不重要。因此，作为第一种近似，关于电场分布，可以通过系统各不同组分的相对阻抗合理地描绘该系统。利用这一近似，细胞间(即细胞外)液和细胞内液各具有相当低的阻抗，而细胞膜11具有相当高的阻抗。因而，在低频条件下，仅有一部分电场力线(或由该电场感生的电流)穿透细胞10的膜11。在相对高频(例如，10KHz-1MHz)下，相反，相对于细胞间和细胞内液体膜11的阻抗降低，且因此，穿过细胞的电流部分显著增加。应当注意，在非常高的频率下，即1MHz以上，膜电容能够削弱膜阻力，因此，总膜阻力将变得可以忽略。
在上述任何一种实施方式中，电场力线(或感生电流)从最接近于产生电流的电极之一，例如最接近于阳性电极28(本文中也称作“源”)，的膜11的一部分穿透细胞10。穿过细胞10的电流图形通常是均匀的，在上述近似下，在细胞内感生的电场基本是匀强的。电流通过最接近于相反电极，例如，阴性电极32(本文中也称作“壑(sink)”)的膜11的一部分离开细胞10。
场力线与电流间的差别依赖于许多因素，例如，所施加电势的频率和电极28和32是否绝缘的。对于施加DC或低频交流电压的绝缘电极，沿电场力线实际上是没有电流的。在较高频率下，由电极绝缘和细胞膜(其在某种程度上起电容器作用)的充电和放电使组织中感生出位移电流，并且这样的电流沿电场力线。相反，由非绝缘电极感生的电场总是产生一些形式的电流，特别是，DC或低频交流电场沿场力线产生传导电流，以及高频交流电场沿场力线既产生传导电流又产生位移电流。然而，应当理解，根据本发明可极化细胞内细胞器的运动(如下述)不依赖于电流的实际流动，且因此，绝缘和非绝缘电极都可以有效使用。绝缘电极的优势包括低功率消耗、治疗区域发热较少以及提供病人安全性。
根据本发明的一种示例性实施方式，所使用的电场是频率介于约50KHz至约500KHz范围内的交流电场，优选频率介于约100KHz至约300KHz间。为便于讨论，这些类型的电场以下也称作“TC电场”，它是“肿瘤治疗电场”的缩写，因为这些电场落入了具有生物有效电场特性而又无有意义的刺激和热效应的(介于高和低频范围之间)中间类别。这些频率足够低从而使系统行为能够由该系统的欧姆(传导)特性来确定、但又足够高从而不会对易兴奋组织产生任何刺激效应。这样的一个系统由两种类型的成分构成，即，细胞间、或细胞内液、或介质和单个细胞。细胞间液主要是特定电阻为约40-100Ohm*cm的电解质。如上所述及的，这些细胞的特征在于三种成分，即(1)包被细胞的薄、高电阻的膜；(2)主要为电解质、含有大量大分子和微细胞器，包括核，的内部胞质；和(3)包被微细胞器、电学特性与细胞膜类似的膜。
当这种系统类型接受本TC电场(例如，频率范围在100KHz-300KHz间的交流电场)时，由于细胞膜的高阻抗大部分电场力线和电流倾向于远离细胞，且因此电场力线保留在细胞外传导介质中。在上述引用的频率范围内，穿过细胞的实际电场或电流部分是频率的强函数。
附图2示意性描绘了该系统中所得的电场分布。如图示，力线，其也描绘了势电流线，主要平行于无畸变的场力线(主要的电场方向)流经细胞体积。换言之，细胞内的电场主要是均匀的。实际上，穿透细胞的电场或电流部分由细胞膜相对于细胞外液的阻抗值决定。由于细胞膜的等效电路是平行电阻器和电容器的等效电路，则阻抗为频率的函数。频率越高，阻抗越低，穿透的部分越大，以及电场畸变越小(Rotshenker S. & Y.Palti，Changes in fraction of currentpenetrating an axon as a function of duration of stimulatingpulse，J.Theor.Biol.41；401-407(1973)。
如前述，当细胞接受相当弱的高频交流电场和电流时，比如频率在50KHz-500KHz范围内的本TC电场，它们对非分裂细胞没有影响。而本TC电场对这样的系统没有可检测的效应，这一情况变得与正在分裂细胞存在时不同。
现在参照附图3A-3C，它们示意性图示了，根据一种示例性实施方式在频率介于约100KHz至约300KHz范围内的交流电场(TC电场)作用下，细胞10分裂过程中的电流图形。场力线或感生电流通过与电极28较近的亚细胞16的膜穿过细胞10。然而，它们并不通过将亚细胞16与新形成但仍然相连的亚细胞14相连的胞质桥22、或者通过邻近桥22的膜部分流出。相反，电场或电流线——在亚细胞16中非常广泛分散——在接近桥22(也称作“颈”22)时汇聚，且因此，颈22中的电流/电场力线密度显著提高。亚细胞14中发生一个“镜像”过程，从而在桥11处汇聚的场力线在达到亚细胞14的离开区域时散开。
本领域技术人员应当理解，均匀电场不对电中性物体(也即，基本带零净电荷的物体)施加力，尽管这样的物体可以被极化。然而，在非均匀、汇聚电场下，如附图3A-3C中所示，电力施加在极化物体上，使它们向更高密度电场力线的方向移动。可以理解，存在于颈或桥区域的浓缩电场在其自身中对电荷和天然偶极施加强力，并能破坏与其相关的结构。能够理解，类似的净力作用于交流电场的电荷上，还是沿高密度电场方向。
在附图3A和3B的结构中，极化和带电物体的移动方向是朝向高密度电场力线，也即朝向亚细胞14和16间的胞质桥22。本领域已知，所有的细胞内细胞器，例如，亚细胞14和16的核24和26，分别都是可以被极化的，且因此，这样的细胞内细胞器被电学驱向桥22。由于该运动总是从较低密度的电流向较高密度的电流，不考虑电场电极性，交流电场对比如核24核26这样的细胞器所施加的力总是朝向桥22这一方向。对这样的力以及所产生的称为“双向电泳(dielectrophoresis)”现象的细胞内细胞器大分子移动的综合说明在文献中已有广泛描述，例如，在C.L.Asbury & G.van den Engh，Biophys.J.74，1024-1030，1998中，将该公开内容全文引入本文作为参考。
细胞器24和26向桥22的移动破坏了正在分裂细胞的结构，改变不同细胞组分的浓度，并且最终，汇聚细胞器对桥膜22的压力使桥22附近的细胞膜11破裂，如附图3C示意性所示。破裂桥22的膜11的能力和以别的方式破坏细胞结构和组织的能力可以通过实践脉冲AC电场、而非稳定AC电场来增强。当施加脉冲电场时，作用于细胞器24和26的力具有“榔头”效应，由此脉冲力拍在细胞器上将其从两个亚细胞14和16拍向颈22，由此提高颈22邻近区域的细胞膜11破坏的可能性。
一种非常重要的成分，它对在正在分裂细胞内产生的特定电场非常敏感，是在分裂过程中起重要作用的微管纺锤体。在附图4中，表明了一个在外部TC电场(通常表示为线100的)(例如，频率约为100KHz至约300KHz的交流电场)影响下、与附图3A和3B相比处于更早的阶段、带有通常表示为120的对应纺锤体结构的分裂细胞10。线120是已知具有极强偶极矩的微管。这一强极性使细管以及其它极性大分子且尤其是那些在细胞内或其周围具有特定方向的大分子对电场敏感。它们的正电荷位于两个中心粒上而两套负极位于分裂细胞中心，另一对位于微管与细胞膜的结合点上，通常表示为130。该结构形成两套偶极且因此它们对不同方向的电场敏感。可以理解，TC电场对偶极的效应不依赖于桥(颈)的形成，且因此，偶极在桥(颈)形成前受TC电场影响。
由于本装置(正如以下将会更详细描述的)利用了绝缘电极，因此如果使用本装置不会出现使用传导电极时所产生的上述负面效应，也即细胞内离子浓度改变和由电解形成有害物质。通常，这是由于电极和介质间实际不发生电荷转移以及在电流为电容性的(也即，电流仅表达为电荷旋转等)介质中没有电荷电流。
现在转向附图5，已发现有利于破坏肿瘤细胞的上述TC电场由电子装置200产生。附图5是电子装置200的一个简单的示意图，它表明了其主要组分。电子装置200产生脉冲波形或波列形状的目的电信号(TC信号)。装置200包括发生器210和一对一端与发动机210相连的导线(lead)220。导线220的另一端与由电信号(例如，波形)激活的绝缘导体230相连。绝缘导体230还指下文中的isolects 230。可选地以及根据另一示例性实施方式，装置200包括温度传感器240和控制盒250，加上它们都是为了控制所产生的电场的振幅以免在被治疗区域产生过度生热。
发生器210产生频率为约50KHz至约500KHz(优选自约100KHz至约300KHz)范围内的交流电压(也即，TC电场)波形。所需电压是使被治疗组织中的电场密度在约为0.1V/cm至约10V/cm范围的这样的电压。为获得这种电场，如下述，由该系统组分的相对阻抗确定isolects 230中的两个导体间的实际势差。
当控制盒250被包括在内时，它控制发生器210的输出以使它恒定保持在使用者预设的值或者该控制盒250设定不会引起过度生热的在最大值处的输出、或者该控制盒250在温度(由传感器240传感)超过预设限度时发出警报等。
导线220是带有挠性金属罩的标准隔离导体，优选接地以防止由导线220产生的电场的扩散。isolects 230具有特定形状和定位以在靶体积处产生目的形状、方向和密度的的电场并且仅集中于治疗。
装置200整体及其各组件的规格受到这一事实的极大影响在本TC电场(50KHz-500KHz)的频率下，活系统的行为表现依据其“欧姆”特性、而非其介电特性决定。装置200中唯一表现不同的部件是isolects 230(参见附图7-9)的绝缘体。isolects 200由一个与绝缘材料接触的导体构成，其中该绝缘材料与导体组织接触，由此形成一个电容器。
构建isolects 230的细节是以它们的电行为表现——该电行为表现可以从它们与组织相接触时的简化电路(通常如附图6中所示)理解——为基础的。在图示的布置中，不同组件间的势降或电场分布由它们的相对电阻决定，也即各组件上的电场部分是由其阻抗值除以总电路阻抗给予的。例如，部件Δ的势降为VA＝A/(A+B+C+D+E)。因而，对于DC或低频AC，实际上所有的势降都在电容器上(作为绝缘体起作用)。对于相对非常高的频率，该电容器实际上是一个短路，且因此，实际上所有的电场都分布在组织中。在本TC电场(例如，50KHz至500KHz)的适中频率下，电容器电容的阻抗占优势并决定电场分布。因此，为提高穿过组织的有效电压降(电场密度)，降低了电容器的阻抗(也即，提高它们的电容)。这可以通过提高电容器“盘”的有效面积、降低绝缘体厚度或使用具有高介电常数的绝缘体来实现。
为优化电场分布，根据欲在其中用到isolects 230的各用途将isolects 230做成不同设计。有两种主要的应用本电场(TC电场)的模式。首先，该TC电场可以通过外部isolects应用，以及第二，该TC电场可以作为内部isolects应用。
通过外部isolects应用的电场(TC电场)可以是局部类型或广泛分布类型。第一种类型包括，例如，皮肤肿瘤的治疗和靠近皮肤表面的损伤的治疗。附图7说明了一种示例性实施方式，此处isolects230结合在皮肤贴片300中。皮肤贴片300可以是带有一或多对isolects 230的能自贴式挠性块。块300包括内部绝缘310(由绝缘材料制成)和外部绝缘260，并用于在皮肤表面301上或稍在皮肤表面301下含有肿瘤303的皮肤表面301上。通常组织以305表示。为防止经内部绝缘310的势降支配该系统，该内部绝缘310必须具有相当高的电容。这可以通过大表面积来实现；然而，这或许也不太令人满意，因为这会造成电场在大面积上的分布(例如，比治疗肿瘤所需的面积更大的区域)。作为选择，也可以将内部绝缘310制成非常薄和/或使内部绝缘310具有高介电常数。由于电极(在附图6中标记为A和E)间的皮肤阻抗正常情况下显著高于其下的组织(在附图6中标记为C)的阻抗(1-10KΩ vs.0.1-1KΩ)，isolects上的势降大部分出现在此。为调节这些阻抗(Z)，内部绝缘310(在附图6中标记为B和D)的特征应当使其自身在本TC电场(例如，50KHz至500KHz)频率下具有优选低于100KΩ的阻抗。例如，如果欲使阻抗为约10K Ohms或更小，以使超过1％的所施加电压落入组织中，对于表面积为10mm2的isolects来说，在频率200KHz下，电容应当约为10-10F级.，这意味着使用介电常数为2-3的标准绝缘，绝缘层310的厚度应当约为50-100微米。用介电常数为约20-50的绝缘体将得到强10倍的内部电场。
使用高介电常数的绝缘材料增加了电极的电容，这导致了对于由发生器1(如图5所示)施加的AC信号电极的阻抗减小。由于电极A、E由靶组织C串联，如图6所示，这种阻抗的减小使电极中的电压降减小，使得被施加更大部分AC电压似乎横跨组织C。由于更大部分电压似乎横跨组织，由发生器1施加的电压对于组织中的给定场强可以有利地降低。
所治疗的组织中的理想场强优选为约0.1V/cm至约10V/cm，更优选为约2V/cm至3V/cm或约1V/cm至约5V/cm。如果在电极中使用的介电常数足够大，电极A、E的阻抗以同皮肤和组织B、C、D的串联组合的相同量级发生减少。具有极高介电常数的合适材料的一个例子是CaCu3Ti4O12，其介电常数为约11,000(在100kHz测量)。当介电常数这样高时，可以使用发生器电压获得处于几十伏特级别的有效场。
由于薄绝缘层可能会非常易损坏等，可以用非常高介电常数的绝缘材料来替代该绝缘物，比如二氧化钛(例如，金红石(rutil))，介电常数值可达到约200。有很多适于在本目的用途中使用并具有高介电常数的不同材料。例如，一些材料包括铌酸锂(lithium nibate)(LiNbO3)，它是一种铁电晶体并在光学、热电学、压电学仪器中有多种用途；钇铁柘榴(YIG)是一种铁磁晶体和磁电光学仪器，例如，用这种材料可以实现光学绝缘体；钛酸钡(BaTiO3)是一种带有大光电效应的铁磁晶体；钽酸钾(KTaO3)是一种绝缘晶体(低温下为铁电体)并在低温下具有非常低的微波损失和介电常数可调谐性；钽酸锂(LiTaO3)是一种性质与铌酸锂相似的铁电晶体，在光电、热电和压电学仪器中有用途。可以使用具有高介电常数的绝缘陶瓷，如由铌酸铅镁(Lead Magnesium Niobate)和钽酸铅组合构成的陶瓷。应当理解，当本装置需要使用具有高介电常数的材料时可将上述示例性材料与本装置结合使用。
还必须考虑影响isolects 230有效电容的另一个因素，即isolects 230和皮肤间存在空气。这种不容易避免的存在，导入了一层介电常数为1.0的绝缘体，这是一个显著降低isolects 230有效电容并抵消二氧化肽(金红石)等的优势的因素。为克服这一问题，可以将isolects 230制成适合身体结构的形状和/或(2)在该结构中加入比如凝胶这样的具有高电导和高有效介电常数的中间填充物270(如附图10C中所示)。这一形状可以预先制成(参见附图10A)或可以将该系统制得足够灵活以使其易于获得isolects 230的形状。如附图10C和10C′中所描绘的，凝胶可以通过凸起的边沿而被包含在适当的位置。该凝胶可以由水凝胶、明胶、琼脂等制成，并可在其中溶有盐以提高其电导性。附图10A-10C′说明了isolects 230的各种不同示例性构造。凝胶的确切厚度并不重要，只要它足够厚以使得治疗期间该凝胶层不会干掉即可。在一种示例性实施方式中，凝胶的厚度约为0.5mm至约2mm。优选地，凝胶导电性高、粘稠并且具有长时间的生物兼容性。一种合适的凝胶是AG603 Hydrogel(水凝胶)，其可以从AmGel Technologies，1667 S.Mission Road，Fallbrook，CA92028-4115，USA购买。
为获得所需的isolects 230特性，各自的绝缘涂层应当非常薄，例如介于1-50微米间。由于该涂层是如此薄，使得isolects 230易于机械破坏。这一问题可以通过向isolect结构中加入保护性特性以提供对这样的破坏的保护来克服。例如，可以涂层isolect 230，例如，用防止接近表面但对isolect 230的有效表面积(也即，isolects 230的电容)只有很小影响的相当松的网(loose net)340涂层(横截面图示于附图12B中)。松网340不影响电容并确保与皮肤等的良好接触。松网340可以由许多不同材料制成；然而，在一种示例性实施方式中，该网340由尼龙、聚酯、棉花等制成。作为选择，isolect 230的绝缘部分(绝缘层)可以使用一种非常薄的导电涂层350。一种示例性导电涂层由金属且更特别为金制成。涂层350的厚度依赖于特定用途，还依赖于用于制成涂层350的材料的类型；然而，当使用金时，涂层厚度约为0.1微米至约0.1mm。此外，附图10中所示的边沿还可以提供机械保护。
然而，电容不是唯一的考虑因素。以下两个因素也影响如何构建isolects 230。内部绝缘层310的电介质强度和当其接受TC电场时出现的介电损失，也即所产生的热量。内部绝缘物310的电介质强度决定在什么样的电场密度下该绝缘体会被“短路”并停止作为完整绝缘体起作用。典型地，绝缘体，比如塑料，电介质强度值为约100V每微米或更高。由于高介电常数降低内部绝缘体310的电场，将高介电常数与高电介质强度结合可以表现出显著的优势。这可以通过使用具有目的特性的单一材料来实现，或者可以通过具有正确参数和厚度的双层来实现。此外，为进一步降低绝缘层310不起作用的可能性，应当使用常规技术使拐角等呈圆形以杜绝绝缘层310的所有锐边，如附图10中所示。
附图8和9说明了使用isolects 230的第二种治疗类型，也即通过内部isolects 230产生电场。将要在其中植入isolects 230的机体通常以311表示，包括皮肤表面313和肿瘤315。在一种实施方式中isolects 230可以为盘形、线形或其它可以插入机体311皮下或更深入位置的形状以在靶区域(肿瘤315)产生适当的电场。
还可以理解，isolects应用的模式不限于上述说明。对于内部器官例如肝、肺等中的肿瘤，一对isolects 230各部件间的距离可以比较大。isolects 230对甚至可以安放在躯干410的相反两侧，如附图11中所示。附图11中的isolects 230布置对于治疗与肺癌或胃肠肿瘤有关的肿瘤415特别有用。在这种实施方式中，电场(TC电场)散布在机体大部分区域。
为避免被治疗组织的过度生热，需要对材料和电场参数进行选择。Isolects绝缘材料在治疗过程中所使用的频率范围下应当具有最小的介电损失。选择用于治疗的特定频率时可以考虑这个因素。组织的直接生热主要由因电流引起的生热支配(以I*R乘积表示)。此外，isolect(绝缘电极)230及其周围环境应当由利于散热的材料制成，且其一般结构也应当利于散热，即，将阻断向环境(空气)中散热以及高热传导性的结构降至最低。使用较大电极也可以使局部加热感觉最小化，这是因为较大电极使被传递到病人的能量在较大表面积上扩散。优选地，将加热最小化到病人皮肤温度不超过约39℃的温度点。
减少加热的另一方式是通过施加具有约20％至约50％工作周期的电场代替使用连续电场将电场间歇施加到所治疗的组织。例如，为了实现33％的工作周期，电场将重复地打开1秒、然后关闭2秒。预备试验已经显示了使用具有33％工作周期的电场治疗的功效大致与具有100％工作周期的电场相同。在可选实施例中，电场可以打开1小时，然后关闭1小时以实现50％的工作周期。当然，以每小时一次的速度的转换不能有助于最小化短期加热。另一方面，它可以给病人提供令人高兴的治疗休息。
治疗有效性可以通过将电场聚焦在目的靶位而使其它敏感区域处于低电场密度中(也即，保护区域)的这样的isolects 230布置来增强。isolects 230在机体上的正确安放可以用许多不同的技术来保持，包括使用一件将isolects保持在释放位置的衣物。附图13图示了这样的一种布置，其中标记为“P”的区域表示被保护区域。电场力线不穿透该被保护区域，而且该处的电场比可以定位靶区域被得到良好治疗的靠近isolects 230处的电场小得多。相反，靠近四极的电场密度非常高。
以下实施例用于阐述本装置的示例性用途以及TC电场的用途；然而，该实施例是非限制性的，也不以任何方式限制本发明的范围。
实例为证明具有上述特性(例如，频率介于50KHz和500KHz间)的电场对破坏肿瘤细胞的有效性，用该电场治疗患有恶性黑素瘤肿瘤的小鼠。将两对isolects 230置于一对相应的恶性黑素瘤上。只有一对与发生器210相连，并对肿瘤施加200KHz交流电场(TC电场)6天。一个黑素瘤未得到治疗以能够进行受治疗肿瘤与非治疗肿瘤间的比较。治疗6天后，在小鼠未处理侧的有色黑素瘤仍清晰可见，而相反地，在小鼠处理侧未见肿瘤。皮肤上唯一可辨别的区域是代表isolects 230插入位点的标记。切割并反转皮肤以暴露出皮肤内面进一步证实了处理侧的肿瘤被消除了这一事实。这样的一个过程表明，小鼠受治疗侧的肿瘤已经基本，如果不完全的话，被消除。该治疗成功还得到了病理组织学检查的进一步证实。
本发明人因此已发现，当用电子装置施加具有特定特性的电场时，该电场可用于破坏分裂中的细胞或肿瘤。更具体而言，这些电场落入一种特别的中间类别，即没有有意义刺激效应和没有热效应的生物有效电场，且因此克服了与对人体应用传统电场有关的不利之处。还可以理解，本装置可进一步包括用于使TC电场相对于活组织旋转的装置。例如而且根据一种实施方式，使用常规装置使施加于被治疗组织的交流电势相对于组织旋转，比如激活后使本系统各不同组件旋转的机械装置。
此外，且根据另一种实施方式，将TC电场施加于以连续方式布置的不同对绝缘电极230。换言之，发生器210及其控制系统可以布置成使信号以周期间隔发射以选择绝缘电极230对、从而由这些绝缘电极230产生不同方向的TC电场。由于信号在选定的时间从发生器发向绝缘电极230，因此从不同的绝缘电极230连续产生不断改变方向的TC电场。这种布置有许多好处，并且根据这一事实体现当TC电场与细胞分裂轴平行时该TC电场产生最大效应。由于细胞分裂的方向在大多数情况下是随机的，因此任何给定电场都仅影响一部分正在分裂细胞。这样，利用两个或多个方向的电场可提高有效性，由于其使得给定TC电场影响更多正在分裂细胞的机会增加。
离体试验中已经表明当电场的力线的方向基本平行于在有丝分裂期间沙漏形细胞的长轴时(如图3A-3C所示)，电场具有最大杀死效果。在一个试验中，分裂轴沿着电场方向定向的细胞的受损比例相当高相对电场以0°或接近0°定向的56％的细胞被损坏，相反，长轴相对电场以大于22°定向的细胞的受损平均比例是15％。
发明人已经认识到在不同方向连续施加电场将提高总杀死力，这是因为最有效杀死分裂细胞的电场方向将被施加到更多的分裂细胞。下面将讨论几个以不同方向施加电场的实例。
图27A、27B和27C显示了一套的六个电极E1-E6，以及穿过靶组织1510的电场方向如何通过将来自发生器1(如图1所示)的AC信号施加在不同电极对上而被改变。例如，如果AC信号被施加在电极E1和E4上，场线F将为竖直(如图27A所示)，而如果在电极E2和E5，或电极E3和E6上施加信号，场线F将倾斜(分别如图27B和27C所示)。通过在其它电极对上施加AC信号可以获得另外的电场方向。例如，通过在电极E2和E6上施加信号可以获得大致水平的电场。
在一个实施例中，AC信号被连续施加在各对电极之间。这种安排的实例是将AC信号施加在电极E1和E4上1秒，然后将AC信号施加在电极E2和E5上1秒，然后将AC信号施加在电极E3和E6上1秒。然后为所需的治疗时期重复这三部分序列。由于细胞破坏的功效很大程度上依靠细胞方向，将电场在不同方向之间循环增加了将电场定向到至少在部分时间有利于细胞破坏的机会。
当然，图27A-C中所示的六电极构造只是众多可能的多电极布置之一，可以基于相同的原理使用三或三个以上电极的许多其它构造。
在不同方向连续施加电场不限于二维实施例，图28显示了如何将在不同电极组上连续施加信号扩展到三维。第一电极A1-A9阵列围绕机体部分1500，围绕机体部分1500以远离第一阵列的距离W布置最后电极N1-N9阵列。在第一阵列和最后阵列之间可以可选地加入附加电极阵列，但是为了清楚起见未示出这些附加阵列(以免遮盖在机体部分1500后面的电极A5-A9和B5-B9)。
如图27所示的实施例，穿过靶组织的电场方向可以通过在不同电极对上施加来自发生器1(如图1所示)的AC信号被改变。例如，在电极A2和A7之间施加AC信号将导致产生在那两个电极之间的前后方向的电场，而在电极A5和A9之间施加AC信号将导致产生在那两个电极之间大致竖直的电场。同样，在电极A2和N7上施加AC信号将在穿过机体部分1500的一个方向中产生倾斜场线，而在电极A2和B7上施加AC信号将在穿过机体部分的另一方向中产生倾斜场线。
使用三维电极阵列也可以同时驱动多个电极对以在所需方向中引发电场。例如，如果提供合适的开关使得电极A2至N2都连接到一个发生器终端，并使得电极A7至N7都连接到另一发生器终端，最终的电场是在前后方向以总宽度W延伸的场片。在前后场保持合适的时间(例如，1秒)后，开关系统(未示出)被构成为将电极A3至N3连接到发生器的一个终端，并将电极A8至N8连接到另一发生器终端。这导致了片状场相对初始电场方向围绕Z轴旋转约40°。在电场在该方向保持合适的时间(例如，1秒)后，下一组电极被启动以将电场旋转另一40°至下一位置。该过程继续直到电场返回其初始位置，如此重复整个过程。
可选地，旋转片状电场可以被(时间连续地)加入上述倾斜电场，以更好地靶定沿着那些倾斜轴的细胞。
由于电场是矢量，信号可以可选地同时被施加到电极组合以便形成所需的合成矢量。例如，可以通过将电极A2至N2和A3至N3全部转换到发生器的一个终端，并且将电极A7至N7和A8至N8全部转换到发生器的另一终端来获得相对初始位置围绕X轴旋转20°的电场。相关领域的普通技术人员应当理解，将信号施加到另一电极组合将导致电场处于其它方向。如果采用适当的电压计算机控制，电场方向甚至可以以连续(即平滑)的方式在空间上扫描，这与上述的步进方式相反。
图29A和29B示出了显示对分裂细胞所施加电场的杀死功率如何作为场强变化的函数的离体试验的结果。在图29A的试验中，B16F1黑色素瘤细胞经受在不同场强，每个强度24小时的100kHz AC电场。在图29B的试验中，F-98神经胶质瘤细胞经受在不同场强，每个强度24小时的200kHz AC电场。在这两幅图中，电场强度(EF)以伏特每厘米的形式被测量。杀死功效的量级根据TER表示，其是与对照细胞(GRc)的生长率相比被治疗细胞(GRT)的生长率减少的比率。
TER=GRC-GRTGRC]]>试验结果显示了在黑色素瘤和神经胶质瘤细胞中所施加电场对增殖的抑制效应随强度增加。看到在黑色素瘤和神经胶质瘤细胞中完全增殖抑制(TER＝1)分别在1.35和2.25V/cm。
图30A和30B示出了所施加电场的杀死功率如何作为电场频率函数的离体试验的结果。在试验中，B16F1黑色素瘤细胞(图30A)和F-98神经胶质瘤细胞(图30B)经受不同频率，每个频率24小时的电场。图30A和30B显示了对电场强度(TER/EF)正常的生长率的变化。数据被显示为平均数+SE。在图30A中，在黑色素瘤细胞中随着在120kHz的最大抑制看到窗口效应。在图30B中，在170kHz和250kHz看到两个峰值。因而，如果在整个治疗过程期间只有一个频率有效，约120kHz频率的电场适用于破坏黑色素瘤细胞，而200kHz等级频率的电场适用于破坏神经胶质瘤细胞。
并非所有给定种类的细胞都具有确切的相同尺寸。而是，细胞具有一尺寸分布，一些细胞较小而一些细胞较大。应当相信，用于破坏特定细胞的最佳频率与那个特定细胞的物理特性(例如，尺寸)有关。因而，为了最好地破坏具有尺寸分布的细胞种群，将不同频率分布施加到种群是有利的，其中基于靶细胞的理想尺寸分布优化频率选择。例如，在图30B上的数据指出，使用170kHz和250kHz两个频率破坏神经胶质瘤细胞比使用200kHz单个频率更有效。
应当注意，在此讨论的最佳场强和频率基于离体试验获得，体内应用的相应参数可以通过在体内执行类似试验获得。细胞自身的有关特性(例如，尺寸和/或形状)或与细胞周围环境的相互作用可以导致在体内使用中的不同最佳频率和/或场强组。
当使用一个以上频率时，各种频率可以时间连续地被施加。例如，在神经胶质瘤的情况中，在第一、第二、第三、第四、第五和第六治疗分钟可以分别施加100、150、170、200、250和300的电场频率。然后在每个接下来的6分钟治疗期间重复那种频率循环。可选地，电场频率可以以无极方式从100到300kHz扫描。
可选地，这种频率循环可以与上述的方向循环结合。图31A是使用三个方向(D1、D2和D3)和三个频率(F1、F2和F 3)的这种组合的实例。当然，相同方案可以扩展到任何其它数量的方向和/或频率。图31B是使用三个方向(D1、D2和D3)，从100kHz到300kHz的频率扫描的这种结合的实例。应当注意，在t1和t2之间的时间轴中的中断提供了扫描频率提升到恰好300kHz的所需时间。如图31A所示，频率扫描(或步进)可以与方向变化同步。可选地，如图31B所示，频率扫描(或步进)可以相对方向变化异步。
在可选实施例中，同时含有两个或更多频率成分(例如，170kHz和250kHz)的信号被施加到电极以治疗具有尺寸分布的细胞种群。各种信号将叠加以产生包括所有所施加的频率成分的电场。
现在转向附图14，其中说明了根据一种示例性实施方式的一件衣物500。更确切的是，这件衣物500是帽子或设计用于放在人头部上的其它类型的衣物。为说明目的，显示了其上戴了帽子500的头部502，该帽子对着头部502的皮肤表面504。颅内肿瘤510显示在头部502的皮肤表面504下形成。因此意欲将帽子500放置在具有肿瘤510或其类似的的人的头部502上。
不同于附图1-13中所示的各种实施方式——其中由于绝缘电极230是放在皮肤表面或埋入其下的机体内的因此绝缘电极230近似为平面布置，该实施方式中的绝缘电极230具有特别的轮廓并为特定用途而布置。颅内肿瘤或其它损伤的治疗典型地需要相当长的治疗持续时间，例如，几天至几周，且因此，令人合意的是使病人尽量舒适。帽子500特别设计成在长期的治疗过程中舒适而又不危害治疗有效性。
根据一种示例性实施方式，帽子500包括预先确定数量的绝缘电极230，优选将这些电极定位以在肿瘤510处产生最优的TC电场。TC电场的场力线通常表示为520。如同可以在附图14中所见的，肿瘤510位于场力线520内。如同下文中将更详细描述的，绝缘电极230定位在帽子500内以使其部分或表面能自由接触头部502的皮肤表面504。换言之，当病人戴上帽子500时，使绝缘电极230置于与头部502上选定位置的皮肤表面504相接触以使其产生的TC电场聚焦在肿瘤510处而使周围区域处于低密度下。典型地，将头部502上选定区域的头发剃掉以使绝缘电极230与皮肤表面504更好地接触；然而，这不是关键的。
优选该帽子500包括用于或压迫绝缘电极230的机械装置530以使它们压在皮肤表面502。例如，机械装置530可以是向绝缘电极230施加偏压力(biasing forcn)以使绝缘电极230指向表面上远离帽子500的偏压型。这样，当患者在他/她的头部502上戴了帽子时，该绝缘电极230被机械装置530压向皮肤表面504。机械装置530可以稍微反弹(recoil)以使绝缘电极230和头部502间形成舒适的配合。在一种示例性实施方式中，机械装置530是一种基于弹簧的、放在帽子500里的装置，而且它有一个部分与绝缘电极230结合并对其施加力量。
对于前述实施方式，绝缘电极230通过导体220与发生器210结合。发生器210既可以放在帽子500里以提供完整、自足的、独立系统，或者发生器210也可以放在帽子500外面导体220通过开口等从帽子500中伸出并到达发生器210。当发生器210放在帽子500外部时，可以理解，发生器210可以放在许多不同的位置，其中一些位置靠近帽子500本身，而另一些位置可以远离帽子500。例如，可以将发生器210放在患者所携带的包等(例如，围在患者腰间的包)中，或者可以把它束在患者四肢或躯干上。还可以把发生器210放在对患者来说是安全的或者放在患者所穿的另一件衣物中保护盒中。例如，可以把该保护盒插在线衫口袋里，等。附图14图示了将发生器210直接整合在帽子500中的一种实施方式。
现在转向附图15和16，在一种示例性实施方式中，优选许多绝缘电极230和机械装置530形成一个独立单元，通常表示为540，它可以插入帽子500中并通过导体(未示出)与发生器相连(未示出)。通过提供这些独立单元形式的部件，需要清洁、维修和/或更换时，患者可以容易地将这些单员插入帽子500中和/或从其中取出。
在该实施方式中，将帽子500构建成包括了在帽子500中所形成的接受并容纳单元540的选定区域550。例如以及如同附图15中所示，各区域550的形式为在帽子500中形成的开口(孔)。单元540有一个主体542并包括机械装置530和一或多个绝缘电极230。机械装置530被安置在单元540内这样以使其一部分(例如，其一个末端)与各绝缘电极230的一个面接触以由此使得机械装置530对绝缘电极230的该面施加偏压力量。一旦开口550中接受了单元540，就可以利用常规技术，包括使用粘附材料或使用机械方法，使单元540安全地保持在那儿。例如，帽子500可包括可以绕轴转动的夹形部件，该部件可在开放位置(该位置处，开口550是活动的(free))和封闭位置(在该位置，这一可绕轴转导的夹形部件与绝缘电极的部分(例如，外边沿)啮合)间转动以使绝缘电极230保持并支持在适当位置。为除去绝缘电极230，可将该可绕轴转导的夹形部件移至开放位置。在附图16所图示的实施方式中，绝缘电极230通过粘附部件560保持在开口550中，该粘附部件560在一种实施方式中是绕绝缘电极230外围延伸的、可以双面自粘附的边。换言之，粘附性边560一侧的保护层被除去，并将该边绕绝缘电极230暴露面的外围使用，由此安全地将该粘附性边560结合到帽子500上，并且之后除去该粘附性边560的另一侧，以将其应用到皮肤表面504的目的位置处，以将绝缘电极230定位并粘牢在头部502上相对定位了肿瘤的位置以使TC电场最优化。由于该粘附性边560的一侧是与皮肤表面540接触并粘牢在上面的，这就是为什么需要对头部502剃发以使粘附性边可以直接对着裸露的皮肤表面540放置。
粘附性边560被设计成与开口550内的单元540牢固结合的形式以使单元540能够在需要的时候很容易地从帽子上除下并随后用另一单元540或同一个单元540替代。如前述，单元540包括用于在戴着帽子500时将绝缘电极230压向皮肤表面504的偏压机械装置530。可以将该单元540构建成使与绝缘电极230相对的一侧成为一个由比如塑料这样的硬物形成的支撑面，从而使该偏压机械装置530(例如，弹簧)在被施力时能被压扁，并且当弹簧530处于松弛状态的时候，该弹簧530保持与支持表面接触并在其对着绝缘电极230的另一端施加偏压力。该偏压机械装置530(例如，弹簧)优选具有一个对应于皮肤表面504的形状，使绝缘电极230对其施加力量，以使得绝缘电极230能够具有与皮肤表面504相配的形状，由此使这二者平齐地安装。尽管机械装置530可以是弹簧，仍然有许多实施方式可以用于替代弹簧。例如，机械装置530可以是弹性材料形式比如泡沫胶、泡沫塑料、或含气泡层等。
单元540具有可以与对应的放在帽子500里的电连接器，比如导体220，相钩(hooked up)的电连接器570。导体220一端与单元540相连，另一端与发生器210相连。发生器210可以直接整合在帽子500中或发生器210可以分开放在(间接地)患者身上或或床边支持物上等等。
如前面讨论的，优选利用一种结合物质(agent)，比如导电凝胶，来确保绝缘电极230和皮肤表面504间存在有效的导电环境。上文的前述实施方式讨论中已经公开了适宜的凝胶。结合物质放置在绝缘电极230上，且优选地沿电极230表面提供均匀的物质层。需要定期更换单元540的一个原因是需要更换和/或补充结合物质。换言之，一定时期后或多次使用后，患者将单元540移开以便能够对电极230再次应用结合物质。
附图17和18说明了其中整合有绝缘电极230作为其一部分的另一种衣物。更为确切的是，图示了乳罩等700，并包括由传统乳罩材料，通常表示为705，制成的主体，以提供形状、支持并使穿戴者感到舒服。乳罩700在其一侧还包括织物支撑层710。该支撑层710优选由适宜构造成为乳罩700提供必需的和令人满意的支撑的织物材料制成。
与其它实施方式相似，乳罩700包括放在乳罩材料705中的一或多个绝缘电极230。一或多个绝缘电极相对于支持层710沿乳罩700内表面放置，并意将被放在靠近位于乳房内或其乳房近周边区域内的肿瘤等的位置。如同前面的实施方式，本实施方式中的绝缘电极230也为应用于乳房或其紧邻区域而被特别构建。这样，该用途中使用的绝缘电极230不具备平面构型而是具有与典型乳房所具有的总体弯曲相适应的弓形。
衬里(lining)720覆在绝缘电极230上以辅助将绝缘电极保持在沿内表面用于对着乳房放置的目的位置处。衬里720可以由许多种接触皮肤穿着感到舒适的薄材料制成，而且在一种示例性实施方式中，该衬里720由织物材料制成。
如同前面的其它一些实施方式，乳罩700还优选包括偏压机械装置800。该偏压机械装置800放在乳罩材料705内并从支持物710延伸至绝缘电极230且对绝缘电极230施加偏压力以使电极230被压向乳房。这确保了绝缘电极230保持与皮肤表面接触以对抗从皮肤表面抬离，后者会导致使治疗效果降低的缝隙因为缝隙会使TC电场的功效减小。该偏压机械装置800可以以弹簧形式排列或它可以是一种向绝缘电极230施加目的偏压力以将绝缘电极230压向乳房的弹性材料。在松弛状态，偏压机械装置800对绝缘电极230施加力量，且当患者将乳罩700置于身体上时，绝缘电极230被推向乳房而乳房自身产生对抗偏压力的力量，因此导致绝缘电极230被压向患者乳房。在图示的一种示例性实施方式中，该偏压机械装置800的形式是放在乳罩材料705中的弹簧。
可以在电极和衬里720间、绝缘电极230上提供导电凝胶810。为完成上述功能导电凝胶层810由本文前面已经描述过的材料制成。
提供电连接器820作为绝缘电极230的一部分并在其一端电连于导体220、导体220的另一端电连于发生器210。该实施方式中，导体220在乳罩材料705中达到乳罩700中形成的一个开口位置。导体220穿过开口延伸至发生器210，发生器210在该实施方式中被放在一个远离乳罩700的位置。还可以理解，在另一种实施方式中发生器210可以放在乳罩700自身里。例如，可以在乳罩700中形成一个区室，该区室被设计成当患者戴上乳罩700时用于接受和容纳发生器210于适当位置的区室。在这种布置中，该区室可以用一条可以解开的带子覆盖，这条带子可以打开或系上以允许将发生器210插入其中或从其中取出。这条带子可以用与构建乳罩700相同的材料制成或者它可以由一些其它类型的材料制成。可以通过比如钩子或环套材料这样的栓系方法将这条带子以可以解下来的方式附在环绕的乳罩主体上，从而使病人能够容易地通过解开钩子或环套部件将该区室打开以便进入该区室插入或取出发生器210。
发生器210还带有一个用于与导体220电连的连接器211，这使发生器210能够与绝缘电极230电连。
如同其它实施方式，将绝缘电极230布置在乳罩700中以将电场(TC电场)聚焦在目的靶(例如，肿瘤)上。可以理解，绝缘电极230在乳罩700内的位置可以根据肿瘤的位置而变化。换言之，将肿瘤定位后，医师可以设计绝缘电极230的布置并根据这一布置构建乳罩700以使TC电场对靶区域(肿瘤)的效应最优化。绝缘电极230的数量和位置因此依赖于将受到治疗的肿瘤或其它靶区域的准确位置。由于绝缘电极230在乳罩700上的位置可根据确切用途而变化，绝缘电极230的确切大小和形状也可以发生类似的改变。例如，如果将绝缘电极230放在乳罩700的底面而不是更为中间的位置，则绝缘电极230将具有不同的形状，因为这些区域的乳房(以及乳罩)形状各异。
附图19图示了另一种实施方式，其中绝缘电极230的形式为掺入在探测器或导管600形式(其被制成通过比如尿道、阴道等这样的自然途径进入身体中的形状)中的内部电极。该实施方式中，将绝缘电极230顺探测器600纵方向放在探测器600外表面。导体220与电极230电连并在探测器600主体内至发生器210，可以将发生器210放置在探测器主体内或者可以将发生器210独立放置在远离探测器600的位置，比如患者身上或者靠近患者的位置。
作为选择，可以将探测器600制成穿透皮肤表面或其它组织以达到位于机体内的内部靶物的形状。例如，探测器600可穿透皮肤表面并随后定位在邻近或紧靠位于机体内的肿瘤的位置。
在这些实施方式中，探测器600通过自然途径插入且之后被定位在目的位置以使绝缘电极230被放在靶区域(也即，肿瘤)附近。之后激活发生器210以使绝缘电极230产生施加于肿瘤的TC电场持续预先确定的一段时间。可以理解，例示的探测器600本质上仅仅是作为示范，探测器600还可以具有其它形状和构型，只要它们能够完成目的功能。优选地，从绝缘电极230导向发生器210的导体(例如，电线)是盘起来的或者屏蔽的以使其不会产生沿轴的电场。
还可以进一步理解，探测器可以仅含有一个绝缘电极而可以将另一个安放在身体表面。该外部电极应当更大或由多个电极组成以形成低力线-电流密度从而不会影响非治疗区域。实际上，应当将电极的放置设计成使潜在的敏感区域的电场最小化。可选地，外部电极可以通过真空力(例如，吸力)保持在皮肤表面上。
附图20说明了另一种实施方式，其中可以利用高立领部件900(或项链型结构)治疗甲状腺、甲状旁腺、喉部损伤等。附图20说明了展开的、基本平的衣领部件900。该实施方式中，将绝缘电极230整合进衣领部件900的主体910中，并将其设计成对着穿着者的颈部区域放置。根据上述任何一种方式将绝缘电极230与发生器210结合，而且可以理解，可以将发生器210放在主体910内或者可以把它放在主体910外的位置。衣领主体910可由许多种传统用于制作环绕人颈部的衣领900的材料制成。同样地，衣领900优选包括用于相对于颈部调节衣领900的装置920。例如，可以在衣领900末端放置互补的紧固件(钩子和环套紧固件、纽扣等)以能够对衣领直径进行调节。
因此，本发明装置的构建特别适于其中装置结合于衣物的用途以使患者可以容易地穿着常规的衣物而同时又进行治疗。换言之，通过将一些或全部装置组件整合到衣物可以使患者更加舒适并提高治疗的有效性。其中整合了组件的确切衣物显然依据肿瘤、损伤等所存在的活组织中的靶区域而变化。例如，如果靶区域位于雄性患者的睾丸区域，则可以提供一件形式为类似袜状结构或包装的衣物并将其制成穿在患者睾丸周围的形式，以这种形式其绝缘电极被定位在相对于肿瘤的位置，由此使TC电场指向靶组织。衣物的精确特征和形式可能变化极大，因为该装置组件可以被整合进大部分类型的衣物，且因此，其可以用于治疗患者身体中可能存在疾病的许多不同区域。
现在转向附图21-22，其中显示了本装置的另一个方面。在附图21中，说明身体1000，比如人或动物体的许多部分。如同前面实施方式中，如同之前在上述其它实施方式讨论中详细描述的，为利用TC电场治疗肿瘤等(未显示)将两个或多个绝缘电极230放在身体1000附近。绝缘电极230具有导电组件以及具有环绕其导电组件的外部绝缘260。各绝缘电极230优选通过导线220与发生器(未显示)相连。在各绝缘电极220和身体1000间，放置了导电填充材料(例如，导电凝胶270)。绝缘电极230在彼此隔开，当发生器开动时，绝缘电极230产生已经在前面详细描述了的TC电场。电场(TC电场)力线通常示为1010。如同所示，电场力线1010在绝缘电极230间延伸并穿过导电凝胶部件270。
随时间流逝或由于一些事件导致的结果，绝缘电极230的外部绝缘260可能在其特定位置开始出现击穿(breakdown)。仅为说明目的，附图22说明了绝缘电极230之一的外部绝缘260已经在其与导电凝胶部件270相邻的一面已有击穿1020。可以理解，外部绝缘260的击穿1020导致该点(即击穿1020处)出现强电流流-电流密度。该升高的电流密度以增加的电场力线1010和相邻电场力线1010间的相对位置及距离描绘出。出现击穿1020的一个副作用是，在该点出现将产生热且可能灼伤具有阻抗的组织/皮肤的电流。在附图22中，图示了过热区域1030，这是一个在该处存在由外部绝缘260的击穿1020引起的增大的电流密度的组织/皮肤区域或范围。患者会在该区域1030感到由该区域中存在的强电流、和升高的热量、以及可能在该区域1030中存在的灼烧感引起的不适和疼痛。
附图23说明了另一种实施方式，其中显示了绝缘电极230的另一种用途。该实施方式中，放在绝缘电极230和身体1000之间的导电凝胶部件270包括导体1100，该导体1100漂浮在完全将其环绕的构成组件270的凝胶材料中。在一种示例性实施方式中，导体1100是放在导体1100内的一个薄金属片板。正如可以理解的，如果一个导体，比如平板1100，被置于均匀电场中，与电场力线垂直正交，该导体1100实际上对电场没有影响(除非导体1100的两个相反面是等势的而且相应的等势稍微位移)。相反，如果将该导体1100与电场平行放置，电场会出现严重畸变。导体1100紧邻区域中不是等势的，这与不存在导体1100的情况相反。当导体1100放在凝胶部件270中时，该导体1100由于上述讨论的理由——即该导体1100与电场线垂直正交，通常不影响电场(TC电场)。
如同前面讨论的，如果绝缘电极230的外部绝缘260存在击穿，则在击穿点会存在强电流流-电流密度；然而，导体1100的存在使该电流散布在整个导体1100中并随后从导体1100的整个表面流出，从而使该电流以不高也不低的电流密度到达身体1000。这样，甚至当绝缘电极230的绝缘260中存在击穿时到达皮肤的电流也不会引起病人的不适。重要的是导体1100不接地，因为这将使它取消其上的电场。因此，导体1100是“漂(floating)”在凝胶部件270中的。
如果将导体1100导入身体组织1000中并将其与电场非平行放置，则该导体1100将导致电场畸变。根据插入物及其环境的特定几何形状，这一畸变可以导致电场力线散开(低电场密度-强度)或电场场力线聚集(较高密度)，且因此，该导体1100可以表现出，例如，筛选效应。因此，例如，如果导体1100完全环绕器官1101，则该器官自身中的电场将为零因为这种布置类型是一个法拉第笼(Faradaycage)。然而，由于将导体完全围绕器官放置是不可实行的，因此可以用导电网或类似结构来完全或部分覆盖该器官，从而使该器官自身中的电场为零或约为零。例如，可以用许多彼此相对排列以成网的导线、或基本环绕或覆盖器官1101的一组电线制成一个网。相反，欲被治疗的器官1103(靶器官)不用具有法拉第笼效应的组件覆盖而是被放在电场1010(TC电场)中。
附图24说明了一种实施方式，其中导体1100被置于身体内(也即，在皮肤下)并位于靶(例如，靶器官)附近。通过将导体1100置于靶附近，可以在靶物处实现(TC电场的)高电场密度。同时，另一个附近的器官可以通过环绕该附近器官放置上述保护网等而使其远离电场而得到保护。通过将导体1100置于靶物附近，可以在靶处或其附近提供高电场密度条件。换言之，导体1100使TC电场能够聚焦在特定区域(也即，靶)。
还可以理解，在附图24的实施方式中，凝胶部件260各自可以包括参照附图23所述的导体。在这样一种布置中，凝胶部件260中的导体保护皮肤表面(组织)不产生当绝缘电极230中绝缘物发生击穿时而可能出现的副作用。同时，导体1100在靶附近形成高电场密度。
有许多种通过以不同地配置电极和/或有策略地将电极彼此相对排列来调节电场的电场密度的方法。例如，在附图25中，提供了第一绝缘电极1200和第二绝缘电极并放在身体1300附近。各绝缘电极包括优选被绝缘材料包围的导体，由此构成术语“绝缘电极”。在第一和第二电极1200、1210各自与身体1300间，提供了导电凝胶部件270。对于这种布置电场力线通常以1220表示。该实施方式中，第一绝缘电极1200的面积(dimensions)显著大于第二绝缘电极1210的面积(第二绝缘电极1210的导电凝胶部件也同样地较小)。
通过改变绝缘电极面积，电场力线1220的图形也被改变。更确切的说，由于第二绝缘电极1210的面积较小，电场朝向第二绝缘电极1210逐渐变细(tapers)。在与第二绝缘电极1210相连的凝胶部件270和皮肤表面间的界面附近形成高电场密度区域，通常表示为1230。对该系统的各不同部件进行操作以使皮肤内或皮肤上的肿瘤在该高电场密度中从而使该受治疗区域(靶)暴露于较高的电场密度。
附图26还说明了当将导体1400(例如，导电板)置于各导电凝胶部件270中时逐渐变细的TC电场。该实施方式中，凝胶部件270的大小与导体1400的大小相等或者接近相等，尽管绝缘电极1200、1210存在大小差异。导体1400还可以被表征成“漂浮板”，因为各导体1400被形成凝胶部件270的材料包围。如附图26所示，将导体1400放在绝缘电极1210(其比另一各绝缘电极1200小、而且也比导体1400自身小)附近，以及将另一个绝缘电极1200放在距其有一定距离的位置，导体1400使放置在一个导体1400和另一个绝缘电极1200间的组织中的电场密度降低。电场密度的降低以1410表示。同时，在一个导体1400和绝缘电极1210间形成一个从非常低密度变化到非常高密度的非常不均匀的渐尖(tapering)电场，一般为1420。这种示例性构造的一个好处是，它可以允许绝缘电极大小降低而不会导致附近电场密度升高。由于具有非常高介电常数绝缘的电极是非常贵的，因此这很重要。例如，一个绝缘电极可能要花费$500.00或更多，此外，这一价格容易受到所治疗的特定区域的影响。因此，降低绝缘电极的减小直接导致费用降低。
作为在此使用，术语“肿瘤”是指包含不可控生长的变性细胞的恶性组织。肿瘤包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、浆细胞瘤等；和实体肿瘤。可以根据本发明被治疗的实体肿瘤的实例包括肉瘤和癌，例如但不限于纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、Ewing肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳突癌、乳突腺癌、膀胱腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒(毛)膜癌、精原细胞瘤、胚癌、Wilm肿瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑(脊)膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤和眼癌、由于这些肿瘤中的每个都经历快速生长，可以根据本发明治疗任何肿瘤。本发明尤其有利于治疗难以用外科和放射治疗，并且通常难以进行化疗或基因治疗的脑瘤。另外，由于本发明提供的简单局部治疗，本发明适用于治疗皮肤和乳腺肿瘤。
另外，通过将根据本发明的电场施加到经受不适当生长的组织。本发明可以控制与非恶性或恶性前状况有关的不受控生长，以及包括不适当细胞或组织生长的其它失调。例如，可以预见，本发明可用于治疗尤其在颅内位置的动静脉(AV)畸形。本发明可用于治疗牛皮癣，以炎症和血管增生为特征的皮肤病学状况；以及良性前列腺膀胱肥大，与炎症和可能的血管增生有关的状况。还可以预见对其它过度增殖失调进行治疗。
此外，与伤口愈合有关的、在手术或受伤后导致伤疤和瘢痕情况、并且在血管肉瘤或放置冠状斯滕特膜之后的再狭窄的不希望的纤维原细胞和内皮细胞增殖可以通过施加根据本发明的电场被抑制。本发明的非介入性质使其尤其对这些类型的状况具有理想效果，尤其是防止内部损伤和粘连的发展，或抑制冠状动脉、颈动脉和其它重要动脉的再狭窄。
除了已经验证的治疗肿瘤，上述实施例还可用于预防性地首先防止肿瘤不断到达可发觉尺寸。例如，上述联系图17和18的乳罩实施例可以由妇女一周每天穿戴8小时，用每几个月重复的为期一周的治疗杀死已经变成癌并开始增殖的任何细胞。这种使用方式尤其适用于具有高危险特定种类癌症的人(例如，家族中具有乳房癌历史的妇女，或与癌症搏斗并处于复发危险的人)。可以基于所针对的癌症种类和/或为了方便病人定制预防治疗过程。例如，对于一些病人在治疗周期间经受四个16小时比七个8小时更方便，而功效相同。
因而，本发明提供了一种通过在含有细胞或生物类型的活体组织上实施选择性破坏分裂细胞，例如肿瘤细胞和寄生生物，同时非分裂细胞或器官不受影响的有效、简便的方法。因而，与许多传统方法不同，本发明不破坏正常细胞或器官。另外，本发明不基于细胞种类(例如，具有不同尺寸的细胞)而不同，因此可用于治疗多种具有宽范围特征尺寸，包括变化尺寸的细胞。
尽管参照其优选实施方式已特别显示并描述本发明，本领域技术人员可以理解，对本发明可以做出各种形式或细节上的变化不背离其精神及范围。
权利要求
1.一种选择性破坏或抑制位于病人靶区域内的快速分裂细胞生长的方法，包括如下步骤(a)在病人的靶区域中施加第一AC电场，第一电场具有第一频率，其中第一电场具有对应快速分裂细胞的弱点的频率特性，其中第一电场足够强，以在细胞分裂的晚后期或末期阶段破坏长轴基本对准第一电场的力线的相当一部分快速分裂细胞，并且其中第一电场基本不改变位于靶区域内的不分裂细胞；(b)在病人的靶区域中施加第二AC电场，第二电场具有不同于第一频率的第二频率，其中第二电场具有对应快速分裂细胞的弱点的频率特性，其中第二电场足够强，以在细胞分裂的晚后期或末期阶段破坏长轴基本对准第二电场的力线的相当一部分快速分裂细胞，并且其中第二电场基本不改变位于靶区域内的不分裂细胞；以及(c)重复步骤(a)和(b)，直到治疗上显著部分的快速分裂细胞死亡。
2.根据权利要求1的方法，其中在第一时间间隔期间实施步骤(a)，在第二时间间隔期间实施步骤(b)，其中第一时间间隔和第二时间间隔相互独立。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)和步骤(b)同时实施。
4.根据权利要求3的方法，其中第一和第二电场通过绝缘电极施加在靶区域中。
5.根据权利要求1的方法，其中第一和第二电场的频率为约50kHz到约500kHz。
6.根据权利要求5的方法，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约0.1V/cm到约10V/cm。
7.根据权利要求1的方法，其中第一和第二电场频率为约100kHz至约300kHz。
8.根据权利要求7的方法，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约1V/cm至约5V/cm。
9.根据权利要求1的方法，其中第一电场的频率约为170kHz，第二电场的频率约为250kHz。
10.根据权利要求9的方法，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约1V/cm至约5V/cm。
11.一种选择性破坏或抑制位于病人靶区域内的快速分裂细胞生长的方法，包括如下步骤(a)在病人靶区域中施加第一AC电场，第一电场具有第一频率，其中第一电场具有使第一电场选择性破坏正在经历细胞分裂的细胞而基本不伤害没有正在经历细胞分裂的细胞的频率和幅度特性；(b)在病人靶区域中施加第二AC电场，第二电场具有不同于第一频率的第二频率，其中第二电场具有使第二电场选择性破坏正在经历细胞分裂的细胞而基本不伤害没有正在经历细胞分裂的细胞的频率和幅度特性；以及(c)重复步骤(a)和(b)，直到治疗上显著部分的快速分裂细胞死亡。
12.根据权利要求11的方法，其中在第一时间间隔期间实施步骤(a)，在第二时间间隔期间实施步骤(b)，其中第一时间间隔和第二时间间隔相互独立。
13.根据权利要求11的方法，其中步骤(a)和步骤(b)同时实施。
14.根据权利要求13的方法，其中第一和第二电场通过绝缘电极施加在靶区域中。
15.根据权利要求11的方法，其中第一和第二电场的频率为约50kHz到约500kHz。
16.根据权利要求15的方法，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约0.1V/cm到约10V/cm。
17.根据权利要求11的方法，其中第一和第二电场频率为约100kHz至300kHz。
18.根据权利要求17的方法，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约1V/cm至约5V/cm。
19.根据权利要求11的方法，其中第一电场的频率约为170kHz，第二电场的频率约为250kHz。
20.根据权利要求19的方法，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约1V/cm至约5V/cm。
21.一种选择性破坏或抑制位于病人靶区域内的快速分裂细胞生长的方法，包括如下步骤使靶区域经受多个不同频率的AC电场，其中电场具有使电场选择性破坏正在经历细胞分裂的细胞的频率和场强特性，并且其中电场基本不伤害没有正在经历细胞分裂的细胞；以及重复上述步骤直到治疗上显著部分的快速分裂细胞死亡。
22.根据权利要求21的方法，其中多个不同频率的电场被同时施加。
23.根据权利要求21的方法，其中多个不同频率的电场被按顺序施加。
24.根据权利要求23的方法，其中靶区域通过绝缘电极经受电场。
25.根据权利要求21的方法，其中电场的频率为约50kHz到约500kHz。
26.根据权利要求25的方法，其中在至少一部分靶区域中的电场强度为约0.1V/cm到约10V/cm。
27.根据权利要求21的方法，其中电场的频率为约100kHz至约300kHz。
28.根据权利要求27的方法，其中在至少一部分靶区域中的电场强度为约1V/cm至约5V/cm。
29.一种选择性破坏或抑制位于病人靶区域内的快速分裂细胞生长的装置，该装置包括AC电压源；以及可操作地连接到AC电压源的多个绝缘电极，其中每个电极具有被构成为抵靠病人身体放置的表面；其中AC电压源和电极被构成为使得当电极抵靠病人身体放置时，在病人的靶区域中施加具有第一频率的第一AC电场和具有第二频率的第二AC电场，其中第一频率和第二频率不同，其中第一和第二电场具有对应快速分裂细胞的弱点的频率特性，其中第一和第二电场足够强，以在细胞分裂的晚后期或末期阶段破坏长轴基本对准电场的力线的相当一部分快速分裂细胞，并且其中第一和第二电场基本不改变位于靶区域内的不分裂细胞。
30.根据权利要求29的装置，其中电极表面通过具有非常高介电常数的薄介电涂层与AC电压源绝缘。
31.根据权利要求29的装置，其中第一和第二电场的频率为约50kHz到约500kHz。
32.根据权利要求31的装置，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约0.1V/cm到约10V/cm。
33.根据权利要求29的装置，其中第一和第二电场频率为约100kHz至约300kHz。
34.根据权利要求33的装置，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约1V/cm至约5V/cm。
35.根据权利要求29的装置，其中第一电场的频率约为170kHz，第二电场的频率约为250kHz。
36.根据权利要求35的装置，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约1V/cm至约5V/cm。
37.一种选择性破坏或抑制位于病人靶区域内的快速分裂细胞生长的装置，该装置包括AC电压源；以及可操作地连接到AC电压源的多个绝缘电极，其中每个电极具有被构成为抵靠病人身体放置的表面；其中AC电压源和电极被构成为使得当电极抵靠病人身体放置时，在病人的靶区域中施加具有第一频率的第一AC电场和具有第二频率的第二AC电场，其中第一频率和第二频率不同，并且其中第一和第二电场具有使电场(a)选择性破坏正在经历细胞分裂的细胞和(b)基本不伤害没有正在经历细胞分裂的细胞的频率和场强特性。
38.根据权利要求37的装置，其中电极表面通过具有非常高介电常数的薄介电涂层与AC电压源绝缘。
39.根据权利要求37的装置，其中第一和第二电场的频率为约50kHz到约500kHz。
40.根据权利要求39的装置，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约0.1V/cm到约10V/cm。
41.根据权利要求37的装置，其中第一和第二电场频率为约100kHz至约300kHz。
42.根据权利要求41的装置，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约1V/cm至约5V/cm。
43.根据权利要求37的装置，其中第一电场的频率约为170kHz，第二电场的频率约为250kHz。
44.根据权利要求43的装置，其中在至少一部分靶区域中的第一和第二电场强度为约1V/cm至约5V/cm。
全文摘要
在细胞分裂的晚后期或末期阶段的细胞易于被具有特定频率和场强特性的AC电场破坏。因此，快速分裂细胞的选择性破坏可以由在靶区域长时间施加AC电场来实现。在电场施加时一些分裂的细胞将被破坏，而不分裂的细胞不受伤害。这样可以选择性破坏快速分裂细胞，例如肿瘤细胞，而不伤害没有进行分裂的正常细胞。通过使用具有两个或更多频率的电场可以实现改进的结果。
文档编号A61N1/00GK1976738SQ200580018206
公开日2007年6月6日 申请日期2005年4月21日 优先权日2004年4月23日
发明者Y·帕尔蒂 申请人:诺沃库勒有限公司