吡唑并嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：吡唑并嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑并嘧啶衍生物、其制备方法、其用于治疗或预防代谢型谷氨酸受体介导的疾病的用途、用于制备治疗此类疾病的药物的用途和含有它们的药用组合物。
尤其是，本发明涉及通式I的吡唑并嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐 其中p为0或1；R1和R2可分别独立选自H、卤素、任选被低级烷氧基取代的低级烷基、任选被一个或多个卤素取代的低级烷氧基或CF3；R3为低级烷基、羟基-低级烷基或NRaRb；Ra和Rb独立选自下列基团H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中所述低级烷基任选被一个或多个羟基、氟、环烷基芳基、杂芳基或NRcRd取代，其中Rc和Rd独立选自H或低级烷基；或者Ra和Rb可以与其所连接的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环；R4为H、Cl、低级烷氧基、环烷基或直链低级烷基，它任选被一个或多个F取代；R5为H、卤素或低级烷基；
但不包括下列化合物吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-N-[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]；吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-N-[3-(4-吗啉基(morphonlinyl)磺酰基)苯基]-5-苯基]；和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]。
排除在式I范围之外的三个化合物是化学领域所已知的化合物。所述三个化合物从未公开与代谢型谷氨酸受体有关。
令人惊喜地发现通式I化合物为代谢型谷氨酸受体拮抗剂。式I化合物的显著特点是具有有价值的治疗性质。
在中枢神经系统(CNS)中，由于神经元释放的神经递质与神经受体的相互作用而发生刺激的传导。
L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，它在大量的生理学过程中起到了关键性的作用。谷氨酸盐依赖型刺激受体分为两个主要的组。第一组形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)形成第二组，而且，属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知的mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的某些甚至还具有亚型。根据结构参数、对次级代谢物合成的不同影响和对低分子量化合物的不同亲合力，可以将这八种受体再细分成三个亚组mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
可以用属于第II组的代谢型谷氨酸受体的配体来治疗或预防急性和/或慢性神经疾病，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。
其它可治疗的与之有关的适应征包括由旁路手术或移植造成的脑功能不足、脑供血不足、脊髓损伤、颅脑损伤、妊娠引起的缺氧症、心脏停搏和低血糖。另外一些可治疗的适应征包括急性和慢性疼痛、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、自发性帕金森综合征或由药物引起的帕金森综合征以及导致谷氨酸匮乏的病症，如，例如肌痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、阿片制剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁和神经胶质瘤(因为mGluR2拮抗剂被发现可以降低人神经胶质瘤细胞中细胞的增殖(J.Neurochem.March 2003，84(6)1288-95))。
本发明的目的是式I化合物及其药学上可接受的盐、它们作为药物活性物质的用途、它们的生产方法和含有这些化合物的药物及其生产方法，以及本发明的化合物在控制或预防上述各种疾病中的用途和在生产相应的药物的用途。
式I化合物也可以以其前药的形式应用。实例为酯类、N-氧化物类、磷酸酯类、glycoamide esters、甘油酯共轭物等。前药可以提高本发明化合物的吸收、分布药物动力学和向脑内的转运。
本发明也涉及本发明式I化合物的用途，包括具有下列化合物及其药学上可接受的盐吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-N-[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]；吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-N-[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-5-苯基]；和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]；用于治疗或预防上述种类的疾病以及生产相应的药物。
除非另有说明，本说明书中所使用的下列术语具有下面给出的定义。
术语“低级烷基”代表具有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基等。
术语“羟基-低级烷基”代表前面所定义的并且其中含有一个、二个、三个或四个羟基、优选一个羟基的低级烷基。“羟基-低级烷基”基团的实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、3-丙醇、异-丁醇等。
术语“低级链烯基”代表具有2-7个碳原子、优选具有2-4个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基或丙烯基。
术语“低级烷氧基”代表通过氧连接的前面所定义的低级烷基。“低级烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。被一个或多个卤素取代的低级烷氧基的实例包括2，2，2-三氟乙氧基。
术语“芳基”代表芳族碳环基团，包括单环或一或多个稠合环，其中至少一个环为芳环。优选的芳基为苯基。
术语“杂芳基”是指含有一或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳环。优选那些杂原子选自氮的杂芳基。此类杂芳基的实例为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“环烷基”是指含有3-12(优选3-6)个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“5或6元杂环”代表包含至少一个环原子为碳原子的具有5或6个环原子的杂环，它任选具有1、2或3个另外的选自N、O或S的杂原子，剩余的环原子为碳原子。5或6杂环包括但不限于1H-四唑；2H-四唑；1，2，3-和1，2，4-三唑；咪唑；吡咯；1，2，3-、1，3，4-或1，2，5-噻二嗪；1，4-嗪；1，2-或1，4-噻嗪；4-吗啉基；1-吡咯烷基；1-哌嗪基，优选4-吗啉基、1-吡咯烷基或1-哌嗪基。此类5或6元杂环的取代基包括但不限于卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烷基、低级烷基或CF3，且优选低级烷基或CF3。
术语“药学上可接受的加成盐”是指任何衍生自无机或有机酸或碱的盐。
优选的本发明化合物为下列化合物，其中p为0或1；R1和R2独立选自H、卤素、任选被低级烷氧基取代的低级烷基、任选被一个或多个卤素取代的低级烷氧基或CF3；R3选自低级烷基、羟基-低级烷基、NRaRb；其中Ra和Rb独立选自下列基团H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中所述低级烷基任选被一个或多个氟、羟基、环烷基、芳基、杂芳基或NRcRd取代，其中Rc和Rd独立选自H或低级烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-吡咯烷基或1-哌嗪基；
R4为H、环丙基或直链低级烷基，它任选被一个或多个F取代；R5为H、卤素或低级烷基。
其它优选的本发明化合物为下列化合物，其中R1和R2独立选自H、Cl、Me、CF3、MeO、EtO和CF3CH2O-，且R3、R4、R5和p如上文所定义。
其它优选的本发明化合物为下列化合物，其中R3为低级烷基；且R1、R2、R4、R5和p如上所定义，例如下列化合物7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；和5-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺。
其它优选的本发明化合物为下列化合物其中R3为羟基-低级烷基；且R1、R2、R4、R5和p如上文所定义，例如下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺；和7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺。
其它优选的本发明化合物为下列化合物其中R3为NRaRb；其中Ra和Rb独立选自H；任选被一个或多个羟基、氟、环烷基、芳基、杂芳基或NRcRd取代的低级烷基，其中Rc和Rd独立选自H或低级烷基；环烷基；芳基；杂芳基；且R1、R2、R4、R5和p如上文所定义，例如，下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苄基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苯基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苄基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[双-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[双-(2-羟基乙基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羟基甲基-环戊基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；
7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5～a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羟基甲基-环戊基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺；7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；和7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺。
其它优选的本发明化合物为如下定义的化合物，其中R3为4-吗啉基，且R1、R2、R4、R5和p如上文所定义，例如下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；和5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺。
其它优选的本发明化合物为如下定义的化合物，其中R3为吡咯烷，且R1、R2、R4、R5和p如上文所定义，例如下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；和5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；及5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺。
本发明化合物可以根据下列方法制备使式VI化合物 与式VII化合物反应， 其中R1、R2、R3、R4、R5和p如上述式I所定义；得到式I化合物，如果需要可以将式I化合物转化为其药学上可接受的加成盐。
药学上可接受的加成盐可以根据已知的方法并考虑到待转化成的盐的化合物的性质进行生产。适用于形成碱性式I化合物的药学上可接受的盐的无机或有机酸如，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等。
上述式(VI)中间体化合物的合成可以根据下列通用方法I和/或Ia进行，它们在下面流程1和流程1a中列出。流程1中所给出的方法适用于其中R4为CF3或CHF2的中间体化合物VI，而对于其中R4为线性C1-3烷基或环丙基的中间体化合物VI，优选下面流程1a所列出的方法。
对于式(VII)化合物与式(VI)化合物的反应，可以根据，例如，下面通用方法II进行，该方法在下面的流程2中列出。在这些流程(1、1a和2)中，R1、R2、R3、R4、R5和p如上述所定义。方法I/Ia和II适用于所有式I化合物的制备。
通用方法I 步骤1.1于室温下，向搅拌的式(III)化合物的有机溶剂(如，叔-丁基-甲基-醚)溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液，然后加入式(II)化合物的有机溶剂(如，叔-丁基-甲基醚)溶液。将反应混合物于室温下搅拌约19小时，冷却，酸化并萃取(如，采用乙醚)。洗涤合并的有机层，干燥(如，采用MgSO4)，蒸发得到粗品式(IV)化合物，无需进一步纯化即可使用。
步骤1.2将购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑(式(V)化合物)和式(IV)化合物在有机酸(如乙酸)中的搅拌混合物加热回流约1.5小时。将反应混合物蒸发，粗品产物溶于浓碱混合物(如，KOH的甲醇和水的溶液)。将反应混合物于约60℃搅拌1.5小时，冷却，酸化并浓缩。过滤收集沉淀物，进一步纯化(如，通过自乙醚/甲醇结晶)得到式(VI)化合物。
通用方法Ia流程1a 步骤1a.1向氢化钠的甲苯悬浮液中顺序加入碳酸二乙酯和式(II)化合物。将溶液缓慢加热至100℃，在该过程中产生氢气。将混合物于回流温度下搅拌6-15小时。冷却混合物至10℃后，加入乙酸，随后加入冰水和浓盐酸。萃取混合物(如，采用乙酸乙酯)。顺序用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，干燥(如，采用硫酸钠)并蒸发。剩余的粗品式(IX)产物可以直接用于下一步，或者，通过蒸馏纯化。
步骤1a.2将式(IX)化合物和3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑(式(V)化合物)的混合物加热，可以将以上两种物质单独于约150℃搅拌2-6小时，或者优选在溶剂(例如，乙酸)中加热8-20小时。式(X)化合物可以通过常规的操作方法进行分离，如，产物在水中沉淀或者在水和有机溶剂(如二氯甲烷)之间分配，粗品产物可以进一步纯化，如，通过结晶方法。
步骤1a.3优选在碱性催化剂(如，二甲基苯胺)存在下，将式(X)化合物与POCl3一起于80-100℃搅拌加热1-15小时。冷却混合物并真空蒸发。残留物在水和有机溶剂(如，二氯甲烷或乙酸乙酯)之间分配，水和盐水洗涤有机层，干燥(如，采用硫酸钠)并蒸发。剩余的粗品式(XI)产物可以直接用于下一步骤，或者优选通过例如结晶纯化。
步骤1a.4其中R4代表线性C1-3-烷基或环丙基的式(XIII)化合物的制备可以采用如下方法将式(XIII)化合物、还原剂R4ZnCl(XII)或Zn(R4)2(XIIb)和Pd(O)催化剂(如，Pd(PPh3)4)的THF溶液于40-70℃加热0.5-6小时。向冷却的反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，水和盐水洗涤有机层，干燥(如，采用硫酸钠)并蒸发。粗品产物可直接用于下一步，或者经过色谱和/或结晶纯化。
其中R4代表氢的式(XIII)化合物的制备可以采用如下方法在钯炭和碱(如，三乙胺)存在下，将式(XIII)化合物在溶剂(如，甲醇)中的溶液在氢气环境下于20℃搅拌0.1-0.3小时。将混合物过滤，蒸发溶剂得到其中R4为氢的式(XIII)化合物。
步骤1a.5任选在共溶剂(如，甲醇)存在下，于20-70℃，使中间体化合物(XIII)经过用于水解乙基酯的常规方法，如，采用碱溶液(如，2N氢氧化钠)处理，可以制备其中R4为线性C1-3烷基或环丙基的中间体化合物VI。
通用方法II
流程2 步骤2.1于室温下，向式(VI)化合物在溶剂(如，THF)中的搅拌的溶液中加入DMF，将溶液冷却至约0℃，加入草酰氯。将反应混合物于室温下搅拌3小时，蒸发至干。将沉淀物溶于吡啶，于室温下搅拌的同时，加入4-二甲基氨基-吡啶和式(VII)化合物。将反应混合物于室温下搅拌约16小时，蒸发至干，纯化粗品产物(如，通过硅胶快速色谱)得到产物，产物还可以进一步纯化(如，通过自甲醇/己烷中结晶)。
式I化合物及其药学上可接受的盐为代谢性谷氨酸受体拮抗剂，可用于治疗或预防急性和/或慢性神经疾病，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。其它可治疗的适应征包括由旁路手术或移植造成的脑功能不足、脑供血不足、脊髓损伤、颅脑损伤、妊娠引起的缺氧症、心脏停搏和低血糖。另外一些可治疗的适应征包括急性和慢性疼痛、亨廷顿舞蹈症、ALS、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、自发性帕金森综合征或由药物引起的帕金森综合征以及导致谷氨酸病症的情况，如，例如肌痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、阿片制剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁和神经胶质瘤(因为mGluR2拮抗剂被发现可以降低人神经胶质瘤细胞中细胞的增殖(J.Neurochem.March 2003，84(6)1288-95))。
式I化合物及其药学上可接受的盐可用作药物，例如以药物制剂的形式被用作药物。这些药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式口服给药。但是，也可以直肠给药(例如以栓剂的形式)或者胃肠外给药(例如以注射液的形式)。
式I化合物及其药学上可接受的盐可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工，用于生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作，例如，片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体有，例如，植物油、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊中通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜载体有，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。对于式I化合物水溶性盐的注射水溶液而言，可以使用辅助剂，如醇类、多元醇、甘油、植物油等，但是这些辅助剂并非必需的。用于栓剂的适宜载体有，例如，天然或硬化油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。还可以包含其它有治疗价值的物质。
如前所述，含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，此外，制备此类药物的方法也是本发明的目的，它包括将一种或多种式I化合物和一种或多种其它有治疗价值的物质(如果需要的话)与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑制剂剂型。
剂量可以在很宽的限度内变化，并且当然应符合各具体病例的单独的需求。一般而言，对于所述的所有适应症而言，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天。因此，对于体重为70kg的成人而言，日剂量为每天0.7-1400mg，优选为每天7至700mg。
本发明也涉及式I化合物及其药学上可接受的盐用于生产药物的用途，该药物特别用于控制或预防前面所述的各种急性和/或慢性神经疾病。
本发明化合物为II组mGlu受体拮抗剂。如下面的分析中所测定的，这些化合物在0.060uM或以下的浓度表现出活性，通常在0.025μM或以下，理想的是在0.010uM或以下。下表中给出某些优选的化合物的具体的Ki值。
在mGlu2转染的CHO细胞膜上结合的[3H]-LY354740转染和细胞培养将pBluescript II中的编码大鼠mGlu2受体蛋白的cDNA亚克隆到真核生物表达载体pcDNA I-amp(得自Invitrogen Ltd(Paisley，UK))中。采用Chen & Okayama(1988)所述的磷酸钙方法的改进形式，将这种载体构建体(pcD1mGR2)与编码新霉素耐药性基因的psvNeo质粒一起共转染到CHO细胞中。将这些细胞保存在Dulbecco氏改良Eagle培养基中，该培养基含有还原型L-谷氨酰胺(终浓度为2mM)和得自Gibco-Invitrogen(Carlsbad，CA，USA)的10％的透析的胎牛血清。在存在G-418(终浓度为1000μg/ml)和MCPG？？的情况下进行选择。通过5μg总RNA的逆转录鉴定克隆物，然后在60mM Tris HCl(pH10)、15mM(NH4)2SO4、2mMMgCl2、25单位/ml Taq聚合酶中采用mGlu2受体特异性引物5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’和5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’进行PCR扩增(30次循环在60℃下退火1分钟，在72℃下延伸30秒，在95℃下变性1分钟)。
膜制备收获如上所述培养的细胞，用冷PBS将其洗涤三次并于-80℃将其冷冻。将沉淀重新混悬于含有10mM EDTA的冷的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH7.4)中，并用polytron(Kinematica，AG，Littau，瑞士)将其在10000rpm下匀化10秒。将其在4℃下离心30分钟后，将沉淀用相同的缓冲液洗涤一次，并用含有0.1mM EDTA的冷的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH7.4)洗涤一次。以牛血清白蛋白作为标准品，采用Pierce-Perbio的微量BCA方法(Rockford，IL，USA)测定蛋白含量。-LY354740结合在融化后，将该膜重新混悬于含有2mM MgCl2的冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7)(结合缓冲液)中。在分析中，膜的终浓度为25μg蛋白/ml。在各种浓度的试验化合物存在下，将膜与10nM[3H]-LY354740一起于室温下温育1小时进行抑制实验。所述温育完成后，将膜过滤到WhatmannGF/B玻璃纤维滤膜上，并用冷的结合缓冲液将其洗涤5次。在10μMDCGIV存在下测定非特异性结合。将该滤膜转移到含有得自Perkin-Elmer的10ml Ultima-gold闪烁液(Boston，MA，USA)的塑料小瓶中，然后在Tri-Carb 2500 TR计数器(Packard，Zürich，瑞士)通过液体闪烁计数测量放射性。
数据分析用四参数对数方程对抑制曲线进行拟合，得到IC50值和Hill系数。
实施例原料的合成通用方法I和II中所使用的某些原料可以购自商业。然而，某些所述原料可以根据下面所列出的方法进行制备，除非另外特别说明，本文所述中间体化合物为新化合物。通用方法I和II中其它的原料可以根据下面的制备实施例和采用已知的方法进行制备苯乙酮衍生物(式II的原料)的合成实施例A.14-甲基-3-三氟甲基-苯乙酮向冷却(0℃)并搅拌的叔-丁醇钾(1.39g，12mmol)的DMSO(3ml)溶液中加入丙二酸二乙酯(1.9ml，12mmol)，将反应混合物于室温下搅拌20分钟。于室温下向白色悬浮液中加入4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(1g，5mmol)和DMSO(2ml)。将反应混合物于60℃搅拌6小时，于室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却(0℃)，加入氢氧化钾(1.09g，19mmol)的水(2ml)溶液，将混合物于100℃搅拌23小时。将混合物倒入冰/水(40ml)中，用乙醚(2×40ml)萃取。合并的有机层用水(3×30ml)、盐水(30ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物(0.92g)经硅胶柱层析进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯3∶1)得到目标化合物(0.76g，77％)，为淡黄色液体。MS(EI)202.0[M]。
实施例A.24-乙氧基-3-三氟甲基-苯乙酮于室温下，向搅拌的甲醇钾(2.36g，27mmol)的甲醇(30ml)悬浮液中加入4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(2.5g，12mmol)的乙醇(10ml)溶液。将反应混合物于60℃搅拌2小时并蒸发。加入冰/2N HCl(50ml)中，水层用乙醚萃取(2×100ml)。合并的有机层用冰水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发得到目标化合物(2.9g，98％)，为棕色固体，无需进一步纯化即可使用。MS(EI)232.1[M]。
实施例A.34-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苯乙酮于室温下，向搅拌的4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(2.5g，12mmol)的DMSO(15ml)溶液中加入2，2，2-三氟乙醇(1.7g，17mmol)和氢氧化钾(1.74g，27mmol)。将反应混合物于40℃搅拌30分钟，加入冰/2N HCl(50ml)中，水层用乙醚萃取(2×100ml)。合并的有机层用冰水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发得到目标化合物(3.6g，98％)，为棕色固体，无需进一步纯化即可使用。MS(EI)286.1[M]。
实施例A.43-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮按下列顺序制备1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮步骤15-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺在氩气环境下，将叔-丁醇钾(71.6g，625mmol)的DMSO(150mL)悬浮液置于配有机械搅拌器的1.5L烧瓶中。然后，在冰浴冷却下，于20-30℃滴加丙二酸二乙酯(97.9mL，625mmol)。向稠白色悬浮液中加入一份购自商业的固体5-氯代-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS-No.35375-74-7](60.14g，250mmol)，混合物用DMSO(100mL)稀释，将红色溶液温热至60℃，并于60℃搅拌20小时。将混合物冷却至23℃，小心地滴加氢氧化钾(85％，65.24g，1mol)的水(100mL)溶液。然后，将混合物加热至100℃，再搅拌4小时。将混合物冷却至23℃，用水(ca.1000mL)稀释，用37％HCl酸化至pH3，用叔-丁基甲基醚(TBME)萃取3次，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发得到棕色固体，将其用热庚烷研磨，过滤并用庚烷洗涤得到目标化合物，为棕色固体(50.0g，91％)，无需进一步纯化即可使用。MS(ISN)218.9[M-H]。
步骤21-溴-5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯于65℃，向快速搅拌的亚硝酸叔-丁酯(45.33mL，382mmol)和溴化铜(II)(76.1g，341mmol)的乙腈(450mL)混合物中小心地加入自步骤1中得到的固体5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(50.0g，227mmol)。加入完成后，于65℃继续再搅拌1小时。将混合物冷却至23℃，倒入1N HCl(1000mL)中，用TBME萃取，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到棕色油状物，经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷/乙酸乙酯9∶1洗脱得到目标化合物，为黄色液体(49.8g，77％)。MS(EI)283.0[M]和285.0[M+2]。
步骤35-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈将得自步骤2的1-溴-5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(49.80g，175mmol)和氰化铜(I)(16.5g，184mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(180mL)的混合物加热至150℃，在氮气环境中搅拌30分钟。将混合物冷却至23℃，倒入1N HCl中，用TBME萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到棕色油状物，经过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯4∶1-＞2∶1洗脱得到目标化合物，为淡黄色固体(35.48g，88％)。MS(EI)230.1[M]。
步骤42-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苄腈将铁粉(37.42g，670mmol)以小份量加到搅拌的得自步骤3的微粉化的5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(34.58g，150mmol)的甲醇(75mL)和37％HCl(93mL)的悬浮液中。通过外部水浴保持内部温度在40-60℃之间。将得到的棕色溶液于50℃搅拌1小时，得到绿色悬浮液。将混合物倒入冰水(600mL)中，滤出沉淀的固体，用水洗涤得到绿色固体，将其溶于沸腾的乙醇(700mL)中，加入活性炭(ca.10g)，将混合物回流1小时。过滤热的溶液，真空蒸发溶剂得到目标化合物，为棕黄色固体(23.55g，78％)，无需进一步纯化即可使用。MS(EI)200.1[M]。
步骤53-甲基-4-三氟甲基-苄腈向得自步骤4的2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苄腈(23.34g，117mmol)的无水THF(350mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(34.3mL，257mmol)，并将混合物回流20小时。加入另外的亚硝酸异戊酯(16.6mL，129mmol)，并将混合物再回流20小时。将混合物冷却至23℃，用TBME稀释，有机层用1N HCl、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到棕色油状物(25.82g)，通过球管蒸馏得到黄色液体(20.11g)，经蒸馏纯化最终得到目标化合物，为黄色液体(17.10g，79％；于0.8mbar下bp为38-42℃)。MS(EI)185.1[M]。
步骤63-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸将得自步骤5的3-甲基-4-三氟甲基-苄腈(16.25g，88mmol)和3NNaOH(88mL，264mmol)的二氧六环(90mL)的混合物回流18小时。将混合物冷却至23℃，TBME稀释，1N HCl酸化至pH1，用TBME萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为灰白色固体(14.46g，81％)，无需进一步纯化即可使用。MS(ISN)203.1[M-H]。
步骤7N-甲氧基-3，N-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺于0℃，向得自步骤6的3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸(14.1g，69.1mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(10.78g，111mmol)、N-甲基吗啉(12.14mL，111mmol)和4-DMAP(844mg，691mmol)的DCM(230mL)的悬浮液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(15.98g，82.9mmol)和DMF(85mL)。将混合物温热至23℃，氮气环境下搅拌18小时。用TBME稀释混合物，水洗涤1次，盐水洗涤2次，硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为棕色油状物(16.92g，99％)，无需进一步纯化即可使用。MS(ISP)248.0[M+H]。
步骤81-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮于-5℃，向得自步骤7的N-甲氧基-3，N-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(16.90g，68.36mmol)的THF(280mL)的溶液中加入3M甲基溴化镁的乙醚(45.6mL，136.7mmol)溶液。将混合物于0℃搅拌1小时，然后温热至23℃，并在氮气环境下于23℃继续再搅拌1.5小时。向混合物中滴加1N HCl(100mL)，继续搅拌30分钟。用EtOAc稀释混合物，分离水层，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为浅棕色液体(12.87g，93.1％)，无需进一步纯化即可使用。MS(EI)202.1[M]。
实施例A.53-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙酮按下列顺序制备1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮步骤15-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺向EtOH(500mL)中加入金属钾(ca.21g，ca.537mmol)，用冰浴冷却该剧烈的反应物。继续搅拌直到所有的金属钾溶解。加入一份购自商业的固体5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS-No.35375-74-7](57.74g，240mmol)，将所得的深红色混合物于55-60℃搅拌4天。将温热的反应混合物慢慢倒入H2O(ca.2000mL)中，用浓盐酸调pH至2，滤出黄色沉淀物，用水洗涤，于60℃空气中干燥得到黄色固体(57.81g，96％)，无需进一步纯化即可使用。MS(ISN)249[M-H]。
步骤21-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯15分钟内，将得自步骤1的固体5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(57.81g，231mmol)缓慢加到快速搅拌的亚硝酸叔-丁酯(45.8mL，347mmol)和无水溴化铜(II)(77.4g，347mmol)的乙腈(462mL)的混合物中，在油浴中将其加热至65℃。于65℃继续搅拌30分钟，将反应混合物冷却至23℃，倒入1N HCl中，用固体NaCl饱和，用TBME萃取，硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到深棕色油状物(74.5g)。经庚烷/EtOAc 4∶1为洗脱液的硅胶柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色固体(63.03g，87％)。MS(EI)313.0[M]和315.0[M+2]。
步骤35-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈将得自步骤2的1-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(61.81g，197mmol)和CuCN(18.51g，207mmol)的NMP(197mL)的混合物于150℃加热30分钟。冷却至23℃，倒入1N HCl中，用TBME萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到棕色油状物。硅胶柱色谱纯化，庚烷/EtOAc4∶1洗脱得到目标化合物，为黄色固体(46.73g，91％)。MS(EI)260.1[M]。
步骤42-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈用水浴冷却保持内部温度于40-50℃，5分钟内将铁粉(40.96g，733mmol)以小份量加到搅拌的微粉化的得自步骤3的5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(42.79g，164.5mmol)的MeOH(85mL)和浓HCl(102mL)的悬浮液中。所得混合物于约50℃再搅拌1小时，然后倒入冰冷的H2O(700mL)中。滤出沉淀物，水洗涤，溶于沸腾的EtOH(800mL)中，加入活性炭(ca.10g)，将混合物回流45分钟，过滤热溶液并蒸发至干得到黄色固体(31.81g，84％)，无需进一步纯化即可使用。MS(EI)230.1[M]。
步骤53-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈向得自步骤4的2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(31.62g，137.4mmol)的无水THF(410mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(40.4mL，302mmol)，将混合物回流16小时。真空除去溶剂得到橙色油状物，将其溶于饱和的碳酸氢钠水溶液，乙醚萃取3次，合并的有机层用1N HCl和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到橙色油状物，将其通过双Kugelrohr蒸馏(浴温160℃，1.5mbar)得到目标化合物，为淡黄色固体(25.06g，85％)。MS(EI)185.1[M]。
步骤61-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮于-70℃，向得自步骤5的3-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(5.00g，23.2mmol)、溴化铜(I)(100mg，0.7mmol)、叔-丁基二甲基氯代硅烷(4.20g，27.9mmol)的无水THF(30mL)溶液中滴加3M甲基溴化镁的乙醚(13.2mL，39.6mmol)溶液。将混合物于-70℃搅拌10分钟，然后温热至0℃，再于0℃氮气环境下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰和饱和的氯化铵溶液，乙醚萃取3次，盐水洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到棕色油状物，将其经硅胶柱色谱纯化，庚烷/EtOAc 4∶1洗脱得到目标化合物，为黄色液体(1.84g，34％)。MS(EI)232[M]。
实施例A.63-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯乙酮按下列顺序制备1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酮步骤12-硝基-S-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯胺将购自商业的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS-No.35375-74-7](72.2g，300mmol)溶于DMSO(600mL)，于23℃加入2，2，2-三氟乙醇(270mL)，冰浴冷却该轻微放热反应物。缓慢加入KOH(85％，99.0g，1500mmol)，将深红色反应混合物于23℃搅拌4天。转移到3L的烧瓶中，并在冰浴冷却下加入1500mlH2O，3N HCl酸化，于23℃搅拌3小时，滤出黄色沉淀物，水洗涤，空气中于60℃干燥得到目标化合物，为黄色固体(89.47g，98％)。MS(ISN)303.1[M-H]。
步骤21-溴-2-硝基-5(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯用15分钟将得自步骤1的固体2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯胺(24.28g，80mmol)加到快速搅拌的亚硝酸叔丁酯(14.23mL，120mmol)和无水溴化铜(II)(26.75g，120mmol)的乙腈(160mL)混合物中，将其在油浴中加热至65℃。于65℃继续搅拌2小时，将反应混合物冷却至23℃，倒入1N HCl中，用固体NaCl饱和，TBME萃取，硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到深棕色油状物(35.57g)。硅胶柱色谱纯化，庚烷/EtOAc 4∶1洗脱得到目标化合物，为橙色固体(30.54g，104％)，无需进一步纯化即可使用。MS(EI)367[M]和369[M+2]。
步骤32-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈将得自步骤2的1-溴-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯(30.54g，83.0mmol)和CuCN(7.80g，87.1mmol)的NMP(83mL)混合物于150℃加热30分钟。冷却至23℃，倒入1N HCl，EtOAc萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到深棕色油状物(33.9g)。硅胶柱色谱纯化，庚烷/EtOAc 9∶1->4∶1洗脱得到目标化合物，为黄色固体(22.05g，85％)。MS(EI)314[M]。
步骤42-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈用5分钟将铁粉(15.80g，283.0mmol)以小份量加到搅拌的得自步骤3的微粉化的2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(19.93g，63.4mmol)的MeOH(32mL)和浓HCl(40mL)的悬浮液中，同时用水浴冷却，保持内部温度在25-35℃。将所得混合物于约30℃再搅拌1小时，然后将其倒入冰冷的水(400mL)。滤出沉淀物，水洗涤，干燥并溶于沸腾的EtOH(400mL)中，加入活性炭(ca.10g)，将混合物回流45分钟，过滤热溶液并蒸发至干得到深绿色固体(15.96g，84％)，经硅胶柱色谱纯化进一步纯化，用庚烷/EtOAc 4∶1洗脱得到目标化合物，为黄色固体(14.56g，81％).MS(ISN)283[M-H]。
步骤53-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈向得自步骤4的2-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(14.47g，50.9mmol)的无水THF(153mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(15.0mL，112.0mmol)，混合物回流20小时。真空除去溶剂得到橙色油状物，将其溶于TBME，用1N HCl盐酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到棕色固体(15.05g)，经Kugelrohr蒸馏(155℃浴温，1.2mbar)得到目标化合物，为淡黄色固体(10.83g，79％)。MS(EI)269[M]。
步骤63-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸向得自步骤5的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(8.75g，33mmol)和3M NaOH(3.9g，98mmol，在33mL水中)的二氧六环(33mL)混合物回流7.5小时。倒入冰上，用浓HCl酸化至pH1，用固体NaCl饱和，TBME萃取，硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为灰白色固体(9.22g，98％)，无需进一步纯化即可使用。MS(ISN)286.9[M-H]。
步骤7N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基-4-三氟三氟甲基-1-苯甲酰胺于0℃，向得自步骤6的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸(9.22g，32mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(5.00g，51mmol)、N-甲基吗啉(5.62mL，51mmol)和4-DMAP(391mg，3.2mmol)的DCM(100mL)和DMF(20mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(7.36g，38mmol)，将混合物于23℃搅拌18小时。倒入冰冷的1NHCl中，用TBME萃取，饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为棕色油状物(10.555g，100％)，％)，无需进一步纯化即可使用。MS(EI)331.0[M]。
步骤81-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酮于-5℃，向得自步骤7的N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(10.467g，32mmol)的THF(100mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M的Et2O溶液，21.1mL，64mmol)。将混合物于0℃搅拌15分钟，然后温热至不超过23℃，于23℃继续再搅拌1.5小时，冷却至0℃，滴加1N HCl(150mL)，继续于23℃搅拌15分钟，将混合物用TBME稀释，分层，有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到黄色固体(9.021g，100％)，无需进一步纯化即可使用。MS(EI)286.1[M]。
苯胺衍生物的(式VII的原料)合成实施例B.13-氨基-N-(2，2，2-三氟-乙基-苯磺酰胺a)于室温下，向搅拌的2，2，2-三氟乙基胺(1.17ml，15mmol)的二氧六环(37ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(3.0g，14mmol)和三乙胺(2.06ml，15mmol)。将淡黄色悬浮液于室温下搅拌4小时，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)和盐水(70ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱)得到3-硝基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺(3.18g，83％)，为淡黄色固体。MS(ISP)283.9[(M-H)-]。
b)将3-硝基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺(3.12g，11mmol)、连二亚硫酸钠(8.09g，40mmol)、水(21.5ml)和2-甲氧基乙醇(21.5ml)的混合物于100℃搅拌2小时，于70℃加入另外的水(18.5ml)，随后用10分钟时间加入HCl(37％，18.5ml)(SO2放出)。将反应混合物于70℃搅拌20分钟，倒入冰/水(50ml)中，加入碳酸钠直到溶液呈碱性。用乙酸乙酯(3×75ml)萃取溶液，合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱)得到目标化合物(2.05g，73％)，为白色固体。MS(ISP)252.9[(M-H)-]；m.p.131℃。
实施例B.23-氨基-N-环丙基甲基-苯磺酰胺a)于室温下，向搅拌的环丙基甲基胺(1.28ml，15mmol)的二氧六环(37ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(3.0g，14mmol)和三乙胺(2.06ml，15mmol)。将淡黄色悬浮液于室温下搅拌4小时，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)和盐水(70ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱)得到3-硝基-N-环丙基甲基-苯磺酰胺(3.08g，89％)，为灰白色固体。MS(ISP)254.9[(M-H)-]；m.p.91℃。
b)于室温下，将搅拌的3-硝基-N-环丙基甲基-苯磺酰胺(2.46g，10mmol)的甲醇(167ml)溶液在钯/炭(10％，0.25g)上氢化1小时，过滤除去催化剂并蒸发后，得到目标化合物，为淡黄色液体。MS(ISP)225.1[(M-H)-]。
实施例B.33-氨基-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺将3-硝基-N-(吡啶-4-基甲基)-苯磺酰胺[CAS No.332942-34-4，购自商业](1.23g，4.2mmol)、连二亚硫酸钠(3.09g，15.1mmol)、水(10ml)和2-甲氧基乙醇(10ml)的混合物于100℃搅拌2小时，于70℃加入另外的水(7ml)，随后用10分钟时间加入HCl(37％，7ml)(SO2放出)。将反应混合物于70℃搅拌20分钟，倒入冰/水(50ml)中，加入碳酸钠直到溶液呈碱性。用乙酸乙酯/MeOH9∶1(3×75ml)萃取溶液，合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱进一步纯化(MeOH/乙酸乙酯1∶9洗脱)得到目标化合物(0.8g，72％)为淡黄色固体。MS(ISP)261.9[(M-H)-]；m.p.139℃。
实施例B.43-氨基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺a)于室温下，向搅拌的新戊胺(0.86gml，9.93mmol)的二氧六环(25ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(2.0g，9.02mmol)和三乙胺(1.38ml，9.93mmol)。将淡黄色悬浮液于室温下搅拌17小时，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)和盐水(70ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物自乙酸乙酯/己烷中结晶进一步纯化得到3-硝基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(2.14g，87％)，为白色固体。MS(ISP)271.1[(M-H)-]；mp117℃。
b)于室温下，将搅拌的3-硝基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(2.04g，7.49mmol)的甲醇(130ml)溶液在钯/炭(10％，0.20g)上氢化1小时，过滤除去催化剂并蒸发后，自己烷中结晶得到目标化合物，为白色固体。MS(ISP)243.2[(M+H)+]；mp99℃。
实施例B.53-氨基-N-吡啶-3-基甲基-苯磺酰胺a)于室温下，将搅拌的3-硝基-N-吡啶-3-基甲基-苯磺酰胺[CAS-No.436095-43-1；购自商业](1.42g，4.84mmol)的甲醇(90ml)和THF(50ml)溶液在钯/炭(10％，0.14g)上氢化2小时，过滤除去催化剂并蒸发后，自乙酸乙酯/己烷结晶得到目标化合物(1.15g，90％)，为淡黄色固体。MS(ISP)264.1[(M+H)+]；mp129℃。
实施例B.63-氨基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺
a)于室温下，将搅拌的3-硝基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺[CAS-No.309726-30-5；购自商业](1.37g，4.67mmol)的甲醇(140ml)溶液在钯/炭(10％，0.14g)上氢化2小时，过滤除去催化剂并蒸发后，自乙酸乙酯/己烷结晶得到目标化合物(1.16g，94％)，为灰白色固体。MS(ISP)262.0[(M-H)-]；mp124℃。
实施例B.73-氨基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺a)于室温下，向搅拌的4-(2-氨基乙基)-吡啶(1.21g，9.93mmol)的二氧六环(25ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(2.0g，9.02mmol)和三乙胺(1.38ml，9.93mmol)。将淡黄色悬浮液于室温下搅拌6小时，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(6×75ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)和盐水(70ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物自甲醇/己烷中结晶进一步纯化，得到3-硝基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺(1.63g，59％)，为橙色固体。MS(ISP)306.1[(M-H)-]；mpl53℃。
b)于室温下，将搅拌的3-硝基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺(1.52g，4.95mmol)的甲醇(95ml)和THF(55ml)溶液在钯/炭(10％，0.15g)上氢化4小时，过滤除去催化剂并蒸发后，自乙酸乙酯/己烷中结晶得到目标化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)276.0[(M-H)-]；mp138℃。
实施例B.83-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺a)于室温下，向搅拌的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.95ml，9.93mmol)的二氧六环(25ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(2.0g，9.02mmol)和三乙胺(1.38ml，9.93mmol)。将淡黄色悬浮液于室温下搅拌6小时，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)和盐水(70ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱)得到3-硝基-N-环丙基甲基-苯磺酰胺(1.04g，42％)，为淡黄色固体。MS(ISP)273.2[(M-H)-]。
b)于室温下，将搅拌的3-硝基-N-环丙基甲基-苯磺酰胺(4.37g，15.9mmol)的甲醇(300ml)溶液在钯/炭(10％，0.44g)上氢化2小时，过滤除去催化剂并蒸发后，自乙酸乙酯/己烷结晶得到目标化合物(3.79g，97％)，为白色固体。MS(ISP)243.2[(M-H)-]；mp96℃。
实施例B.93-氨基-N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺a)于室温下，向搅拌的2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(1.04ml，9.93mmol)的二氧六环(25ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(2.0g，9.02mmol)和三乙胺(1.38ml，9.93mmol)。将淡黄色悬浮液于室温下搅拌6小时，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)和盐水(70ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱)得到N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-3-硝基-苯磺酰胺(0.65g，25％)，为白色固体。MS(ISP)289.1[(M-H)-]；mp116℃。
b)于室温下，将搅拌的N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-3-硝基-苯磺酰胺(0.59g，2.03mmol)的甲醇(60ml)溶液在钯/炭(10％，0.06g)上氢化2.5小时，过滤除去催化剂并蒸发后，自乙酸乙酯/己烷结晶得到目标化合物(0.22g，42％)，为橙色固体。MS(ISP)259.3[(M-H)-]；mp129℃。
实施例B.103-氨基-4-氯-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺a)于室温下，向搅拌的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.48g，39mmol)的1N NaOH(25ml)溶液中加入4-氯-3-硝基苯磺酰氯(5.0g，19.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时，倒入盐水(50ml)中，用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(50ml)，硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶4洗脱)，随后自乙酸乙酯/庚烷结晶得到4-氯-3-硝基-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(0.93g，15％)，为灰白色固体。MS(ISP)307.0[(M-H)-]；mp119℃。
b)于100℃，将4-氯-3-硝基-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(0.89g，2.89mmol)、连二亚硫酸钠(2.13g，10mmol)、水(9ml)和2-甲氧基乙醇(9ml)的混合物搅拌2小时，于70℃加入另外的水(6ml)，随后用5分钟时间加入HCl(37％，6ml)(SO2放出)。将反应混合物于70℃搅拌20分钟，倒入冰/水(50ml)中，加入碳酸钠直到溶液呈碱性。用乙酸乙酯(3×70ml)萃取溶液，合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物自己烷/乙酸乙酯中结晶得到目标化合物(0.65g，81％)，为灰白色固体、MS(ISP)277.1[(M-H)-]；mp108℃。
实施例B.113-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺a)于室温下，向搅拌的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.78g，42mmol)的1N NaOH(25ml)溶液中加入4-甲基-3-硝基苯磺酰氯(5.0g，21mmol)。将反应混合物于室温下搅拌6小时，倒入盐水(50ml)中，用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(50ml)，硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶4洗脱)，随后自乙酸乙酯/庚烷结晶得到(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-3-硝基-苯磺酰胺(1.5g，25％)，为灰白色固体。MS(ISP)287.0[(M-H)]；mp109℃。
b)于室温下，将搅拌的(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-3-硝基-苯磺酰胺(1.46g，5.06mmol)的甲醇(50ml)溶液在钯/炭(10％，0.15g)上氢化1.5小时，过滤除去催化剂并蒸发后，自MeOH/乙醚/己烷结晶得到目标化合物(1.15g，88％)，为灰白色固体。MS(ISP)257.2[(M-H)-]；mp133℃。
实施例B.123-氨基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺于室温下，将搅拌的N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-硝基苯磺酰胺[CAS-No.117082-97-0](1.44g，5.27mmol)的甲醇(145ml)溶液在钯/炭(10％，0.14g)上氢化2.5小时，过滤除去催化剂并蒸发得到目标化合物(1.25g，98％)，为淡黄色液体，无需进一步纯化即可使用。MS(ISP)242.2[(M-H)-]。
实施例B.133-氨基-N-(1-羟基甲基-环戊基)-苯磺酰胺将3-硝基-苯磺酰氯(0.89g，4mmol)和(1-氨基-环戊基)-甲醇(0.46g，4mmol)的二氯甲烷(4mL)/饱和碳酸氢钠溶液(4mL)的混合物于20℃搅拌20小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释。分层，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。固体残留物溶于乙醇(20mL)，在5％钯炭(0.2g)存在下氢化得到目标化合物(0.64g，59％)，为灰白色固体。MS(ISP)271.4[(M+H)+]；mp130-132℃。
实施例B.14(S)-[1-(3-氨基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇使3-硝基-苯磺酰氯和L-脯氨醇(prolinol)经过实施例B.13所述相似的方法，获得目标化合物。淡黄色油状物。MS(ISP)257.3[(M+H)+]。
中间体化合物的合成自苯乙酮合成吡唑并嘧啶羧酸(式VI的中间体)通用方法I和II中所使用的某些中间体化合物(如，吡唑并嘧啶羧酸)可以购自商业。然而，某些所述中间体可以根据下面所列出的方法自苯乙酮进行制备，除非另外特别说明，这些化合物为新化合物。根据下面的制备实施例，本领域技术人员能够制备通用方法I和II中所使用的其它的吡唑并嘧啶羧酸衍生物实施例C.17-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸a)于室温下，向搅拌的二氟乙酸乙酯(5.0ml，21mmol)的叔-丁基-甲基-醚(30ml)溶液中加入5.4M甲醇钠的甲醇溶液(4.65ml，25mmol)，然后加入购自商业的4-三氟甲基-苯乙酮(4.0g，21mmol)的叔-丁基-甲基-醚(10ml)溶液。将反应混合物于室温下搅拌19小时，将其倒入冰/水(50ml)中，用2N HCl(40ml)酸化，乙醚(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2×50ml)，硫酸镁干燥并蒸发得到粗品4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(5.87g)，为黄色液体，无需进一步纯化即可使用。
b)将搅拌的购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑(3.38g，22mmol)和4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(5.8g，22mmol)的乙酸(45ml)混合物加热回流1.5小时。蒸发反应混合物，将粗品产物(黄色固体，8.5g，22mmol)溶于2M KOH的甲醇(176.5ml，0.35mol)和水(85ml)的混合物中。将反应混合物于60℃搅拌1.5小时，倒入冰/水(200ml)中，用3N硫酸酸化(pH＝4)，室温下搅拌30各种。过滤收集沉淀物，进一步自乙醚/甲醇中结晶纯化得到目标化合物(4.51g，57％)，为灰白色固体。MS(ISP)356.1[(M-H)-]；m.p.261℃。
实施例C.27-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的三氟乙酸乙酯、购自商业的4-三氟甲基-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑-制备目标化合物。淡黄色固体。MS(EI)374.9[M]；mp248℃。
实施例C.35-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的二氟乙酸乙酯、购自商业的4-氯-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)322.2[(M-H)-]；mp232℃。
实施例C.45-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的三氟乙酸乙酯、购自商业的4-氯-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)340.0[(M-H)-]；mp238℃。
实施例C.57-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的二氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.4)和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)370.1[(M-H)-]；mp217℃。
实施例C.65-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的三氟乙酸乙酯、购自商业的4-氯-3-甲基-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)354.0[(M-H)-]；mp243℃。
实施例C.75-(3，4-二氯代-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的二氟乙酸乙酯、购自商业的3，4-二氯代-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)356.0[(M-H)-]；mp263℃。
实施例C.85-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的三氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.4)和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)388.1[(M-H)-]；mp250℃。
实施例C.95-(3，4-二氯代-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的三氟乙酸乙酯、购自商业的3，4-二氯代-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)374.1[(M-H)-]；mp264℃。
实施例C.105-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的三氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟乙氧基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.6)和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)471.9[(M-H)-]；mp 264℃。
实施例C.115-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的三氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.5)和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)418.0[(M-H)-]；mp264℃。
实施例C.127-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的二氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.5)和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)400.2[(M-H)-]；mp247℃。
实施例C.135-(-4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的二氟乙酸乙酯、购自商业4-氯-3-甲基-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)336.0[(M-H)-]；mp238℃。
实施例C.147-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的二氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟乙氧基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.6)和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)454.2[(M-H)-]；mp261℃。
实施例C.155-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的二氟乙酸乙酯、3-氯代-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS-No.129322-80-1]和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。浅红色固体。MS(ISP)390.2[(M-H)-]；mp216℃。
实施例C.167-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的二氟乙酸乙酯、购自商业的3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。浅棕色固体。MS(ISP)374.1[(M-H)-]；mp233℃。
实施例C.175-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的三氟乙酸乙酯、3-氯代-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS-No.129322-80-1]和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)408.0[(M-H)-]；mp244℃。
实施例C.185-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的三氟乙酸乙酯、购自商业的3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)392.0[(M-H)-]；mp212℃。
实施例C.195-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的三氟乙酸乙酯、购自商业的4-三氟甲氧基-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。白色固体。MS(ISP)390.0[(M-H)-]；mp225℃。
实施例C.207-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的二氟乙酸乙酯、购自商业的4-三氟甲氧基-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)372.1[(M-H)-]；mp231℃。
实施例C.215-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根据通用方法I，自购自商业的三氟乙酸乙酯、购自商业的3，4-二氟-苯乙酮和购自商业的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)342.0[(M-H)-]；mp274℃。
实施例C.225-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸a.将3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(18.1g，0.080mol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(13.7g，0.088mol)的混合物于160℃搅拌3小时。将乙酸乙酯(40mL)和己烷(40mL)顺序加入冷却的混合物中，继续于0℃搅拌0.5小时。过滤分离结晶，用0.2N HCl(80mL)研磨1.2小时。滤出固体，用水洗涤，干燥得到5-(4-氯-苯基)-7-羟基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(13.3g，52％)。白色固体。MS(ISN)316.3[(M-H)-]；mp190-192℃。
b.将5-(4-氯-苯基)-7-羟基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸盐(9.53g，0.03mol)、磷酰氯(11.0mL，0.12mol)和N，N-二甲基苯胺(1.3mL，0.01mol)的混合物于100℃搅拌2小时。真空蒸发混合物，残留物在水和二氯甲烷之间分配。用水洗涤有机层，硫酸钠干燥并真空蒸发。残余固体自乙酸乙酯/己烷结晶得到7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6.80g，67％)。淡黄色固体，MS(ISP)336.0[(M+H)+]；mp133-135℃。
c.于20℃，将7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并嘧啶(0.34g，1.0mmol)、三乙胺(0.28mL，2.0mmol)和5％钯炭(0.03g)的乙醇(60mL)混合物在氢气环境下搅拌12分钟。过滤除去催化剂并蒸发溶液。残留物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物自乙酸乙酯/环己烷结晶得到5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.18g，59％)。灰白色固体；MS(ISP)301.9[(M+H)+]。
d.将5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.12g，0.4mmol)和0.5N氢氧化钠溶液(4mL)的甲醇(4mL)混合物于70℃加热2小时。冷却混合物，用水(8mL)稀释并真空浓缩。加入3N HCl将水溶液酸化至pH2。过滤分离沉淀物，用水洗涤，干燥得到5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(0.11g，100％)。灰白色固体。MS(ISN)272.3[(M-H)-]；mp309-311℃。
实施例C.235-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸使3-(4-三氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯经过实施例C.22步骤a-d中所述的相似的方法，获得目标化合物。白色固体。NMR(DMSO-d6)d7.97/8.52(2d，2×2H)，7.98/9.41(2d，2×1H)，8.63(s，1H)，12.46(s，1H)ppm。
实施例C.245-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸于20℃，向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.34g，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0.35g，0.3mmol)的THF(15mL)溶液中加入2M二甲基锌/甲苯溶液(1.3mL，3.6mmol)，将混合物在氩气环境中回流2小时。于0℃，缓慢加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。真空干燥有机层。残留物经硅胶色谱纯化，乙酸乙酯/己烷(1∶2v/v)洗脱得到5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.15g)，为白色固体。采用实施例C.22，步骤d中所述相似的方法，使该物质皂化，得到目标化合物。白色固体；MS(ISN)286.0[(M-H)-]；mp233-235℃。
实施例C.257-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸使3-(4-三氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯经过实施例C.22步骤a-b中所述相似的步骤，并使所得产物经过实施例C.24所述相似的步骤，得到目标化合物。白色固体。MS(ISP)320.3[(M-H)-]；mp244-245℃。
实施例C.265-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸于20℃，向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.0g，3.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0.35g，0.3mmol)的THF(5mL)溶液中加入0.4M乙基氯化锌/THF溶液(30mL，12mmol；通过于0℃搅拌6mL的2M乙基氯化镁/THF和24mL的0.5M氯化锌/THF的混合物1小时、接着于20℃搅拌1小时新制备)，将混合物在氩气环境中回流2小时。于0℃缓慢加入饱和的氯化铵水溶液(8mL)，使混合物在乙酸乙酯和10％的氯化钠之间分配。真空干燥有机层，残留物经硅胶色谱纯化，采用乙酸乙酯/环己烷(1∶4v/v)洗脱得到5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.53g，54％)。采用实施例C.22，步骤d中所述相似的方法，使该物质皂化，得到目标化合物。白色固体；MS(ISN)330.1[(M-H)-]；mp227℃。
实施例C.275-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸使乙基7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶经过实施例C.26中所述相似的方法，但用0.4M丙基氯化锌/THF溶液(自乙基氯化镁和氯化锌新制备)代替乙基氯化锌/THF溶液，获得目标化合物。白色固体。MS(ISN)314.1[(M-H)-]；mp208℃。
实施例C.285-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸于20℃，向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.0g，12.0mmol)、四(三苯基膦)钯(1.15g，1.0mmol)的THF(20mL)溶液中加入0.25M环丙基氯化锌/THF悬浮液(ca.192mL，48mol；通过于0℃搅拌96mL的0.5M环丙基氯化镁/THF和96mL的0.5M氯化锌/THF(96mL)的混合物1小时，再于20℃搅拌1小时新制备)，将混合物在氩气环境中回流2.5小时。于0℃缓慢加入饱和的氯化铵水溶液(30mL)，使混合物在乙酸乙酯和10％的氯化钠之间分配。真空干燥有机层，残留物经硅胶色谱纯化，采用乙酸乙酯/环己烷(1∶4v/v)洗脱，随后自乙酸乙酯结晶得到5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.54g，62％)，为灰白色固体，mp141-143℃。采用实施例C.22，步骤d中所述相似的方法，使该物质皂化，得到目标化合物。灰白色固体，MS(ISN)312.3[(M-H)-]；mp242-243℃。
实施例C.297-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸使3-(4-三氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯经过实施例C.22步骤a-b中所述相似的方法，并使所得产物经过实施例C.28所述相似的方法，得到目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)346.3[(M-H)-1]；mp233-235℃。
本发明的化合物的合成下列实施例用于说明本发明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例17-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；购自商业]制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)600.3[(M+H)+]；mp233℃。
实施例25-(4-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[CAS 333761-72-1；购自商业]和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS22184-97-0；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)562.4[(M+H)-]；mp203℃。
实施例37-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；购自商业]，制备目标化合物，方法如下于室温下，向搅拌的吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(1.0mmol)的THF(4ml)溶液中加入DMF(2滴)，将溶液冷却至0℃，加入草酰氯(1.5mmol)。反应混合物于室温下搅拌3小时并蒸发至干。沉淀物溶于吡啶(6ml)，同时于室温下搅拌，加入4-二甲基氨基吡啶(1mmol)和苯胺衍生物(1mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时，蒸发至干，粗品产物经硅胶快速色谱纯化(20g，二氯甲烷/甲醇)得到为淡黄色固体的产物，它可以进一步自甲醇/己烷中结晶纯化。MS(ISP)580.1[(M-H)-]；mp221℃。
实施例47-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-(吡咯烷-4-磺酰基)-苯胺[CAS 91619-38-4；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)584.2[(M+H)+]；mp241℃。
实施例55-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.3)和3-(吡咯烷-4-磺酰基)-苯胺[CAS 91619-38-4；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)550.2[(M+H)+]；mp252℃。
实施例65-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.3)和3-(吡咯烷-4-磺酰基)-苯胺[CAS 91619-38-4；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)532.2[(M+H)+]；mp227℃。
实施例75-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪--1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.3)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯胺[CAS 436095-35-1]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)561.5[(M+H)+]；mp147℃。
实施例85-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.3)和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)548.3[(M+H)+]；mp253℃。
实施例95-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯胺[CAS 436095-35-1]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)579.2[(M+H)+]；mp195℃。
实施例105-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺制备根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；购自商业]，目标化合物。黄色固体。MS(ISP)566.1[(M+H)+]；mp144℃。
实施例117-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.5)和3-(吡咯烷-4-磺酰基)-苯胺[CAS91619-38-4；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)580.0[(M+H)+]；mp226℃。
实施例127-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.5)和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)595.2[(M+H)+]；mp261℃。
实施例137-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)529.0[(M+H)+]；mp155℃。
实施例145-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和3-(吡咯烷-4-磺酰基)-苯胺[CAS 91619-38-4；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)564.3[(M+H)+]；mp230℃。
实施例155-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.6)和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)580.2[(M+H)+]；mp251℃。
实施例165-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.7)和3-(吡咯烷-4-磺酰基)-苯胺[CAS 91619-38-4；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)567.2[(M+H)+]；mp245℃。
实施例175-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.7)和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)582.1[(M+H)+]；mp231℃。
实施例187-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-乙基-苯磺酰胺[CAS 56445-08-0]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)556.0[(M+H)+]；mp207℃。
实施例195-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)和3-(吡咯烷-4-磺酰基)-苯胺[CAS 91619-38-4；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)584.1[(M+H)+]；mp280℃。
实施例205-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)601.3[(M+H)+]；mp239℃。
实施例217-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-NN-二甲基-苯磺酰胺[CAS 6274-18-6；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)558.3[(M+H)+]；mp210℃。
实施例225-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.6)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯胺[CAS436095-35-1]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)593.3[(M+H)+]；mp143℃。
实施例235-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.7)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯胺[CAS 436095-35-1]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)595.3[(M+H)+]；mp229℃。
实施例245-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯胺[CAS 436095-35-1]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)613.3[(M+H)+]；mp181℃。
实施例257-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-乙基-苯磺酰胺[CAS 56445-08-0]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)538.1[(M-H)-]；mp259℃。
实施例267-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺[CAS 6274-18-6；购自商业]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)540.4[(M+H)+]；mp197℃实施例275-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)614.4[(M+H)+]；mp272℃。
实施例285-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯胺[CAS436095-35-1]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)627.4[(M+H)+]；mp199℃。
实施例297-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施 C.5)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯胺[CAS436095-35-1]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)609.3[(M+H)+]；mp198℃。
实施例305-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS22184-97-0；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)642.2[(M-H)-]；mp235℃。
实施例317-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.12)和3-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS22184-97-0；购自商业]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)624.3[(M-H)-]；mp231℃。
实施例325-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.11)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)572.1[(M-H)-]；mp253℃实施例337-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.12)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)554.0[(M-H)-]；mp254℃。
实施例345-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.11)和3-氨基-N-乙基-苯磺酰胺[CAS56445-08-0]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)600.0[(M-H)-]；mp226℃。
实施例357-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.12)和3-氨基-N-乙基-苯磺酰胺[CAS56445-08-0]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)582.0[(M-H)-]；mp222℃。
实施例367-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.5)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)524.0[(M-H)-]；mp252℃。
实施例375-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)542.1[(M-H)-]；mp245℃。
实施例385-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.7)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体MS(ISP)410.1[(M-H)-]；mp306℃。
实施例395-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)528.0[(M-H)-]；mp302℃。
实施例405-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)476.0[(M-H)-]；mp278℃。
实施例415-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(实施例C.6)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)510.2[(M+H)+]；mp275℃。
实施例427-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-甲基-苯磺酰胺[CAS 459434-40-3]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)524.1[(M-H)-]；mp255℃。
实施例437-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-环丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)550.1[(M-H)-]；mp252℃。
实施例447-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-异丙基-苯磺酰胺[CAS 118837-66-4]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)552.0[(M-H-]；mp229℃。
实施例457-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)510.2[(M-H)-]；mp258℃。
实施例467-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-环丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)568.0[(M-H-]；mp232℃。
实施例477-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-甲基-苯磺酰胺[CAS 459434-40-3]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)542.0[(M-H)-]；mp232℃。
实施例487-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)511.4[(M+H)+]；mp251℃。
实施例497-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-异丙基-苯磺酰胺[CAS 118837-66-4]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)570.2[(M-H)-]；mp222℃。
实施例507-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)529.3[(M+H)+]；mp259℃。
实施例515-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)494.0[(M-H)-]；mp260℃。
实施例527-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-苯磺酰胺[合成参见苯胺衍生物部分]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)592.0[(M-H)-]；mp257℃。
实施例535-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)495.3[(M+H)+]；mp305℃。
实施例547-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-苯磺酰胺(实施例B.1)制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)610.0[(M-H)-]；mp259℃。
实施例555-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)511.3[(M+H)+]；mp262℃。
实施例565-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.7)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)529.2[(M+H)+]；mp263℃。
实施例577-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.5)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。浅棕色固体。MS(ISP)525.2[(M+H)+]；mp261℃。
实施例585-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)543.3[(M+H)+]；mp233℃。
实施例595-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)和3-氨基-N-环丙基-苯磺酰胺[CAS459434-39-0]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)582.0[(M-H)-]；mp201℃。
实施例605-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)和3-氨基-N-环丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)567.9[(M-H)-]；mp248℃。
实施例615-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和3-氨基-N-环丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)534.1[(M-H)-]；mp257℃。
实施例625-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.6)和3-氨基-N-环丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)548.1[(M-H)-]；mp244℃。
实施例637-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.5)和3-氨基-N-环丙基-苯磺酰胺[CAS459434-39-0]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)564.2[(M-H)-]；mp199℃。
实施例645-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.7)和3-氨基-N-环丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)550.0[(M-H)-]；mp254℃。
实施例655-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.3)和3-氨基-N-环丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)516.1[(M-H)-]；mp262℃。
实施例667-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-异丁基-苯磺酰胺[CAS 608523-95-1]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)584.1[(M-H)-]；mp205℃。
实施例677-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-环丙基甲基-苯磺酰胺(实施例B.2)制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)582.1[(M-H)-]；mp234℃。
实施例685-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.11)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)573.2[(M+H)+]；mp215℃。
实施例697-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.12)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)555.3[(M+H)+]；mp211℃。
实施例707-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.12)和3-氨基-N-环丙基-苯磺酰胺[CAS459434-39-0]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)594.1[(M-H)-]；mp213℃。
实施例715-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.11)和3-氨基-N-环丙基-苯磺酰胺[CAS459434-39-0]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)612.2[(M-H-]；mp225℃。
实施例727-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-异丁基-苯磺酰胺[CAS 608523-95-1]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)566.2[(M-H)-]；mp186℃.。
实施例737-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-环丙基甲基-苯磺酰胺(实施例B.2)制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)564.2[(M-H)-]；mp238℃。
实施例747-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苯基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-苯基-苯磺酰胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)586.2[(M-H)-]；mp228℃实施例757-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苄基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-苄基-苯磺酰胺[CAS No.303780-52-1]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)600.1[(M-H)-]；mp230℃。
实施例767-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苯基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-苯基-苯磺酰胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)604.0[(M-H)-]；mp258℃。
实施例777-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苄基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-苄基-苯磺酰胺[CAS No.303780-52-1]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)618.1[(M-H)-]；mp227℃。
实施例785-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)626.1[(M-H)-]；mp233℃。
实施例797-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.13)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)607.9[(M-H)-]；mp241℃。
实施例805-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(EI)626.3[M]；mp227℃。
实施例817-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.13)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(EI)608.3[M]；mp207℃。
实施例827-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺[CAS436095-41-9]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)572.0[(M-H)-]；mp227℃。
实施例837-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺[CAS436095-41-9]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)554.0[(M-H)-]；mp231℃。
实施例845-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.14)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(EI)491.1[M]；mp264℃。
实施例855-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.14)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)488.9[(M-H)-]；mp270℃。
实施例867-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-三氟甲磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)565.3[(M+H)+]；mp207℃。
实施例877-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-三氟甲磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)583.3[(M+H+]；mp207℃。
实施例887-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺根据通用方法II，自7-氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺(实施例B.3)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)601.2[(M-H)-]；mp221℃。
实施例897-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺(实施例B.3)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)619.2[(M-H)-]；mp251℃。
实施例907-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基乙磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)541.4[(M+H)+]；mp205℃。
实施例917-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-2-羟基-乙磺酰基)-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)559.4[(M+H)+]；mp237℃。
实施例927-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯胺[CAS-Nr.344750-15-8；由购自商业的3-硝基-苯基甲磺酰氯制备]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)524.0[(M-H)-]；mp280℃。
实施例937-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯胺[CAS-Nr.344750-15-8；由购自商业的3-硝基-苯基甲磺酰氯制备]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)542.0[(M-H)-]；mp298℃。
实施例947-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(实施例B.4)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)580.3[(M-H)-]；mp208℃。
实施例957-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-叔-丁基-苯磺酰胺[CAS 608523-94-0]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)566.2[(M-H)-]；mp228℃。
实施例967-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(实施例B.4)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)598.1[(M-H)-]；mp231℃。
实施例977-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-叔-丁基-苯磺酰胺[CAS 608523-94-0]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)584.1[(M-H)-]；mp232℃。
实施例985-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.15)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。棕色固体。MS(ISP)543.9[(M-H)-]；mp272℃。
实施例997-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.16)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)528.0[(M-H)-]；mp262℃。
实施例1005-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.17)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)562.1[(M+H)-]；mp287℃。
实施例1015-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.18)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)546.1[(M+H)+]；mp259℃。
实施例1025-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.15)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。浅棕色固体。MS(ISP)543.0[(M+H)+]；mp228℃。
实施例1037-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.16)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。浅棕色固体。MS(ISP)527.0[(M+H)+]；mp238℃。
实施例1045-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.17)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)561.1[(M+H)+]；mp268℃。
实施例1055-(3-氟-4-三氟甲基-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.18)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)545.1[(M+H)+]；mp246℃。
实施例1067-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-吡啶-3-基甲基-苯磺酰胺(实施例B.5)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)603.2[(M+H)+]；mp256℃。
实施例1077-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-吡啶-3-基甲基-苯磺酰胺(实施例B.5)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)6 19.2[(M-H)-]；mp257℃。
实施例1087-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(实施例B.6)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)601.1[(M-H)-]；mp208℃。
实施例1097-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(实施例B.6)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)6I9.3[(M-H)-]；mp229℃。
实施例1107-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.7)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)615.3[(M-H)-]；mp238℃。
实施例1117-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.7)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)633.0[(M-H)-]；mp236℃。
实施例1127-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。橙色固体。MS(ISP)582.0[(M-H)-]；mp232℃。
实施例1137-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)600.1[(M-H)-]；mp227℃。
实施例1147-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.20)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)526.2[(M-H)-]；mp231℃。
实施例1155-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.19)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)544.2[(M-H)-]；mp257℃。
实施例1167-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.20)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)527.2[(M+H)+]；mp223℃。
实施例1175-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.19)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)545.3[(M+H)+]；mp245℃。
实施例1185-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.21)和3-氨磺酰基-苯胺[购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)498.2[(M+H)+]；mp275℃。
实施例1195-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.21)和3-甲磺酰基-苯胺[购自商业的盐酸盐]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)497.1[(M+H)+]；mp 256℃。
实施例1205-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)566.2[(M-H)-]；mp271℃。
实施例1215-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.17)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)634.0[(M-H)-]；mp251℃。
实施例1225-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)698.3[(M-H)-]；mp251℃。
实施例1235-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)614.2[(M-H)-]；mp230℃。
实施例1245-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.11)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)646.4[(M+H)+]；mp268℃。
实施例1255-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)599.8[(M-H)-]；mp269℃。
实施例1265-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.18)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)620.3[(M+H)+]；mp221℃。
实施例1275-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.19)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)618.3[(M+H)+]；mp212℃。
实施例1285-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.3)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)550.1[(M+H)+]；mp229℃。
实施例1297-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.12)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)626.6[(M-H)-]；mp250℃。
实施例1307-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-6-甲基-苯磺酰胺[CAS-No.6973-09-7]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)526.2[(M+H)+]；mp249℃。
实施例1317-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-6-甲基-苯磺酰胺[CAS-No.6973-09-7]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)544.0[(M+H)+]；mp297℃。
实施例1327-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[双-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-3-硝基-苯磺酰胺[CAS-No.6374-97-6；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)600.4[(M+H)+]；mp208℃。
实施例1337-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[双-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-3-硝基-苯磺酰胺[CAS-No.6374-97-6；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)618.4[(M+H)+]；mp209℃。
实施例1347-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.9)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)600.4[(M+H)+]；mp246℃。
实施例1357-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-苯基1-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.9)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)616.2[(M-H)-]；mp248℃。
实施例1367-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-4-甲基-苯磺酰胺[CAS-No.6274-28-8；购自商业]，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)542.1[(M-H)-]；mp310℃。
实施例1377-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-4-甲基苯磺酰胺[CAS-No.6274-28-8；购自商业]，制备目标化合物。浅棕色固体。MS(ISP)524.0[(M-H)-]；mp293℃。
实施例1387-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-4-氯-苯磺酰胺[CAS-No.29092-34-0；购自商业]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)563.1[(M-H)-]；mp300℃。
实施例1397-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-4-氯-苯磺酰胺[CAS-No.29092-34-0；购自商业]，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)545.1[(M-H)-]；mp286℃。
实施例1407-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-4-氯-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.10)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)634.0[(M-H)-]；mp246℃。
实施例1417-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-4-氯-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.10)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)616.2[(M-H)-]；mp234℃。
实施例1427-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺根据通用方法IL自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(实施例B.11)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)614.2[(M-H)-]；mp240℃。
实施例1437-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(实施例B.11)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)596.1[(M-H)-]；mp214℃。
实施例1447-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和3-氨基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.12)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)583.4[(M+H)+]；mp184℃。
实施例1457-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)和3-氨基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.12)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)601.3[(M+H)+]；mp224℃。
实施例1465-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羟基甲基-环戊基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和3-氨基-N-(1-羟基甲基-环戊基)-苯磺酰胺(实施例B.13)，制备目标化合物。黄色固体。MS(ISP)594.0[(M+H)+]；mp253-255℃。
实施例1475-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和(S)-[1-(3-氨基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(实施例B.14)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)580.3[(M+H)+]；mp227-229℃。
实施例1485-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.22)和3-氨基-苯磺酰胺制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)428.3[(M+H)+]；mp345℃。
实施例1495-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.22)和3-甲磺酰基-苯胺制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)427.4[(M+H)+]；mp258-260℃。
实施例1505-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.23)和3-氨基-苯磺酰胺制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISN)460.1[(M-H)-]；mp318-320℃。
实施例1515-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.23)和3-甲磺酰基-苯胺制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)461.3[(M+H)+]；mp254-255℃。
实施例1525-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.24)和3-氨基-苯磺酰胺制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)442.4[(M+H)+]；mp308-310℃。
实施例1535-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.24)和3-甲磺酰基-苯胺制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)441.3[(M+H)+]；mp250-251℃。
实施例1545-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.24)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)514.5[(M+H)+]。
实施例1557-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.25)和3-氨基-苯磺酰胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)476.5[(M+H)+]；mp270-272℃。
实施例1567-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.25)和3-甲磺酰基-苯胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)475.1[(M+H)+]；mp198-200℃。
实施例1575-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.26)和3-氨基-苯磺酰胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISN)454.3[(M-H)-]；mp252-253℃。
实施例1585-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.26)和3-甲磺酰基-苯胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)455.92[(M+H)+]；mp230-232℃。
实施例1595-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C-26)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)528.0[(M+H)+]；mp239-240℃。
实施例1605-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.27)和3-氨基-苯磺酰胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)470.5[(M+H)+]；mp252-254℃。
实施例1615-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.27)和3-甲磺酰基-苯胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)469.5 [(M+H)+]；mp214-217℃。
实施例1625-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.27)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)542.3[(M+H)+]；mp207-208℃。
实施例1635-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.28)和3-氨基-苯磺酰胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)468.5[(M+H)+]。
实施例1645-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.28)和3-甲磺酰基-苯胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)467.4[(M+H)+]；mp235-238℃。
实施例1655-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.28)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)540.5[(M+H)+]。
实施例1665-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.28)和3-氨基-N-叔-丁基-苯磺酰胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)524.5[(M+H)+]；mp238-239℃。
实施例1675-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.28)和(S)-[1-(3-氨基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(实施例B.13)，制备目标化合物。淡黄色固体。Mp180-182℃。
实施例1685-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羟基甲基-环戊基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.28)和3-氨基-N-(1-羟基甲基-环戊基)-苯磺酰胺(实施例B.13)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)566.3 [(M+H)+]；mp255-257℃。
实施例1695-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺根据通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.28)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(实施例B.11)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)554.3[(M+H)+]。
实施例1707-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.29)和3-氨基-苯磺酰胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)502.3[(M+H)+]；mp249-250℃。
实施例1717-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.29)和3-甲磺酰基-苯胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)501.3[(M+H+)]；mp231-234℃。
实施例1727-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.29)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.8)，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)574.5[(M+H)+]；mp228-230℃。
实施例1737-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.29)和3-氨基-N-叔-丁基-苯磺酰胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)558.2[(M+H+]；mp258-259℃。
实施例1747-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺根据通用方法II，自7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.29)和3-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(实施例B.11)，制备目标化合物。淡黄色固体。Mp232-233℃。
实施例1757-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根据通用方法II，自7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-碳酰氯和3-甲磺酰基-苯胺，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)461-3[(M+H)+]；mp253-255℃。
根据下列方法制备原料7-氯代-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-碳酰氯将5-(4-氯代-苯基)-7-羟基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.59g，5.0mmol)(实施例C.22，步骤a)的二甲基亚砜(30mL)/2N NaOH(10mL)的混合物于80℃加热1小时，形成白色沉淀物。向冷却的上述混合物中加入水(100mL)时，形成澄清的溶液，先用乙醚洗涤，随后通过加入3N HCl将其酸化至pH2。过滤分离白色沉淀物，干燥得到5-(4-氯代-苯基)-7-羟基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(1.44g，99％)。白色固体。MS(ISN)288.0[(M-H)-]；mp258℃将该物质与磷酰氯(4.0mL，0.15mol)以及N，N-二甲基苯胺(0.19mL，2mmol)一起加热至100℃2小时。真空蒸发混合物，残留物在水和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发得到粗品目标化合物(1.6g)，为淡黄色固体。
实施例1765-(4-氯代-苯基)-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺通过将7-氯代-5-(4-氯代-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺(实施例175)(46mg)与甲醇钠(11mg)的甲醇(1.5mL)溶液于50℃搅拌2小时，随后加入水(10mL)形成沉淀产物，制备目标化合物。淡黄色固体。MS(ISP)457.5[(M+H)+]；mp265℃。
含有本发明化合物的药用组合物的制备实施例I根据常规方法制备下列组方的片剂mg/片剂活性成分 100粉状乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁 2片重 250
实施例II根据常规方法制备下列组方的片剂mg/片剂活性成分 200粉状乳糖 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4片重 400实施例III生产下列组方的胶囊mg/胶囊活性成分50结晶乳糖60微晶纤维素 34滑石粉 5硬脂酸镁1胶囊填充重量150将适当颗粒大小的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素混合均匀并过筛，然后与滑石粉和硬脂酸镁混合。将最终的混合物填充到适当大小的硬明胶胶囊内。
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐 其中p为0或1；R1和R2分别独立选自H、卤素、任选被低级烷氧基取代的低级烷基、任选被一个或多个卤素取代的低级烷氧基或CF3；R3为低级烷基、羟基-低级烷基或NRaRb；Ra和Rb独立选自下列基团H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中所述低级烷基任选被一个或多个羟基、氟、环烷基芳基、杂芳基或NRcRd取代，其中Rc和Rd独立选自H或低级烷基；或者Ra和Rb可以与其所连接的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环；R4为H、Cl、低级烷氧基、环烷基或直链低级烷基，它任选被一个或多个F取代；R5为H、卤素或低级烷基；但不包括下列化合物吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-N-[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]；吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-N-[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-5-苯基]；和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]。
2.权利要求1的式I化合物，其中R1和R2独立选自下列基团H、Cl、Me、CF3、MeO、EtO和CF3CH2O-；且R3、R4、R5和p如权利要求1所定义。
3.权利要求1的式I化合物，其中p为0或1；R1和R2独立选自H、卤素、任选被低级烷氧基取代的低级烷基、任选被一个或多个卤素取代的低级烷氧基或CF3；R3选自低级烷基、羟基-低级烷基、NRaRb；其中Ra和Rb独立选自下列基团H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中所述低级烷基任选被一个或多个氟、羟基、环烷基、芳基、杂芳基或NRcRd取代，其中Rc和Rd独立选自H或低级烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-吡咯烷基或1-哌嗪基；R4为H、环丙基或直链低级烷基，它任选被一个或多个F取代；R5为H、卤素或低级烷基。
4.权利要求3的式I化合物，其中R3为低级烷基，且R1、R2、R4、R5和p如权利要求3所定义。
5.权利要求4的式I化合物，其中所述化合物为选自下列的化合物7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[ 1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；和5-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺。
6.权利要求3的式I化合物，其中R3为羟基-低级烷基，且R1、R2、R4、R5和p如权利要求3所定义。
7.权利要求6的式I化合物，其中所述化合物选自下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺；和7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺。
8.权利要求3的式I化合物，其中R3为NRaRb，其中Ra和Rb独立选自H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基，所述低级烷基任选被一个或多个羟基、氟、环烷基、芳基、杂芳基或NRcRd取代，其中Rc和Rd独立选自H或低级烷基；且R1、R2、R4、R5和p如权利要求3所定义。
9.权利要求8的式I化合物，其中所述化合物选自下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-异丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(环丙基甲基-氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苄基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苯基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苄基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-c羧酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氯甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[双-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[双-(2-羟基乙基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羟基甲基-环戊基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羟基甲基-环戊基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺；7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；和7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺。
10.权利要求3的式I化合物，其中R3为4-吗啉基，且R1、R2、R4、R5和p如权利要求3所定义。
11.权利要求10的式I化合物，其中所述化合物为选自下列的化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；和5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺。
12.权利要求3的式I化合物，其中R3为吡咯烷，且R1、R2、R4、R5和p如权利要求3所定义。
13.权利要求12的式I化合物，其中所述化合物选自下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；和5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺。
14.制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法，所述方法包括下列步骤使式VI化合物 与式VII化合物反应 其中R1、R2、R3、R4、R5和p如权利要求1所定义；得到式I化合物，如果需要，将式I化合物转化为其药学上可接受的加成盐。
15.根据权利要求14所制备的化合物。
16.用于预防或治疗其中mGluR2活化起作用或与之有关的疾病或病症的药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-13中任一项的化合物。
17.权利要求16的药用组合物，其中所述药用组合物用于预防或治疗急性和/或慢性神经疾病，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷和神经胶质瘤。
18.权利要求1-13中任一项的式I化合物用于治疗或预防其中mGluR2活化起作用或与之有关的疾病或病症的用途，所述化合物包括下列化合物吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-N-[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]；吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-N-[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-5-苯基]；和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]。
19.权利要求18的用途，用于治疗或预防急性和/或慢性神经疾病，包括精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷和神经胶质瘤。
20.权利要求18的式I化合物在生产用于治疗或预防其中mGluR2活化起作用或与之有关的疾病的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，用于治疗或预防急性和/或慢性神经疾病，包括精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷和神经胶质瘤。
22.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R
文档编号A61K31/519GK1964973SQ200580018794
公开日2007年5月16日 申请日期2005年6月13日 优先权日2004年6月21日
发明者E·格斯啻, J·威彻曼, T·J·沃尔特林 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司