专利名称：伊马替尼在治疗肝脏疾病和病毒感染中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及伊马替尼在治疗肝脏疾病和病毒感染尤其是在治疗病毒性肝炎中的用途。
背景技术：
自从1989年发现，丙型肝炎病毒(HCV)已经成为造成输血相关和散发性非甲非乙型肝炎大多数病例的主要病原因子(Heimet al.，1999；Dore et al.，2003)。HCV是遍及全球的多数慢性疾病的病原因子。估计全世界1.7亿人感染HCV。感染一般是持续性的，并且接着的无症状期经常持续数年，很多患者发展成慢性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。
HCV流行的范围和基于使用α-干扰素(α-INF)的当前治疗的有限疗效，已经刺激强烈的研究动力开发既有更好耐受性又更有效的抗病毒药物。为了开发新的抗HCV疗法，最广泛建立的策略目标是鉴定关键HCV酶的低分子量抑制剂。
当前治疗HCV感染包括IFN和三氮唑核苷的组合(Moll andKohlbrenner；2003)。尽管看起来能治愈，但是基于IFN的方案对抗关键病毒基因型是无效的、耐受性较差、并且非常昂贵。缺乏HCV体外增殖体系和单链RNA病毒的高遗传可变性阻碍了疫苗开发。HCV药物开发的几个重要病毒靶已经被鉴定i)由病毒特异性蛋白酶加工病毒多蛋白；ii)使用NS3解旋酶复制病毒RNA；iii)病毒NS5B RNA依耐性RNA聚合酶；和病毒调节元件例如内部核糖体进入位点(Moll and Kohlbrenner，2003)。近来在理解HCV复制周期和确定个别病毒编码酶的晶体结构中的进展已经提高了开发新疗法的前景。蛋白酶和聚合酶已经成为大多数药物发现项目焦点，并且靶向这两种酶的化合物已经进入临床开发。然而，对于慢性病毒疾病例如HCV仍没有已知的治疗。
本发明的一个目标是克服现有技术的不足。
通过主权利要求特征的组合实现上面目标，从属权利要求公开了本发明的进一步有利的实施方案。
发明内容
在本发明的第一个方面中，提供伊马替尼或其药物可接受的盐治疗或者预防病毒肝脏疾病的用途。
在本发明的第二个方面中，提供伊马替尼或其药物可接受的盐抑制肝炎病毒的复制、传播或同时抑制这两者的用途。
在本发明的第三个方面中，提供治疗感染肝炎病毒患者的方法，其包含施用治疗有效量的伊马替尼或其药用盐。
在本发明的一个实施方案中，肝炎病毒是HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、非甲非戊型(NANE)肝炎病毒、HGV、TTV、或SENV。
在本发明的第四个方面中，提供伊马替尼或其药物可接受的盐降低患者中肝脏酶水平的用途。
在本发明的一个实施方案中，所述肝脏酶是氨基转移酶。
在本发明的第五个方面中，提供伊马替尼或其药物可接受的盐抑制疱疹病毒复制或传播的用途。
在本发明的一个实施方案中，疱疹病毒是HSV-1、HSV-2、VZV、HCMV、HHV-6、HHV-7、EBV、或HHV-8。
在本发明的第六个方面中，提供伊马替尼或其药物可接受的盐抑制痘病毒复制或传播的用途。
在本发明的一个实施方案中，痘病毒是正痘病毒、副痘病毒、禽痘病毒、羊痘病毒、兔痘病毒、猪痘病毒、软疣痘病毒、亚塔痘病毒、或昆虫痘病毒。
在本发明的第七个方面中，提供伊马替尼或其药物可接受的盐抑制RNA病毒的复制或传播的用途，所述RNA病毒选自流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、和脑炎病毒。
在本发明的第八个方面中，提供受体蛋白激酶抑制剂抑制肝炎病毒的复制或传播的用途。
发明内容没有必要描述本发明的所有必要特征，而本发明也可以存在于所述特征的亚组合中。
本发明的这些和其他特征从参考附图的以下描述中将更加明显，其中图1是线图，举例说明在患者或对象中，甲磺酸伊马替尼治疗对谷氨酸草酰乙酸氨基转移酶(TGO)和谷氨酸丙酮酸氨基转移酶(TGP)水平的作用。
具体实施例方式
以下描述只是以实例的方式描述优选的实施方案，并非要限制实现本发明必要特征的组合。
伊马替尼(4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-甲酰胺)和它的甲磺酸盐衍生物，甲磺酸伊马替尼(以前称为STI571；商标在美国为Gleevec和在欧洲为Glivec)，是蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂，对Bcr-Abl酪氨酸激酶具有选择性。伊马替尼也是c-Kit酪氨酸激酶活性的特异性抑制剂，并且在抗野生型和组成型活性酶上同样有效(Radford IR，2002)。Kit受体酪氨酸激酶事实上由所有胃肠道基质肿瘤(GIST)表达，并且c-Kit功能获得性突变存在于大多数GIST中(Kitamura et al.，2003)。GIST是人胃肠道最常见的间充质肿瘤。已经证实伊马替尼在具有晚期GIST经前期强力治疗的患者中具有显著效果。目前伊马替尼正被研究用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、骨髓增生异常综合症(MDS)、卵巢癌、前列腺癌、软组织肉瘤、和恶性神经胶质瘤(Novartis Drug Record for Gleevec，T2004-10，89019002，January 2004)。
然而，伊马替尼具有副作用并且已显示引起肝毒性，这已由肝脏酶(氨基转移酶，碱性磷酸酶)升高所证实。肝脏毒性的特征是氨基转移酶或者胆红素的剧烈升高，这在Novartis临床试验中3-12％患者中发现并且可以通过降低或中断剂量来控制。3级或更高的不良事件出现在21.1％使用400vs 600mg伊马替尼治疗的GIST患者中。在一些CML患者中已经报道了严重肝毒性(James et al.，Leukemia.2003 May；17(5)978-9)。James et al.已报道在用甲磺酸伊马替尼治疗CML中出现两例肝炎。在这两个病例中，氨基转移酶水平都剧烈升高。在一个病例中，组织检查显示损伤似乎是诱导了病毒性肝炎。在停止治疗后，测试肝脏样品的甲型、乙型和丙型肝炎以及CMV、EBV和疱疹病毒。结果是阴性。在这两个病例中，氨基转移酶水平在停止治疗后恢复正常。
令人惊讶的是，本发明已经指出伊马替尼，尤其是它的甲磺酸盐衍生物，甲磺酸伊马替尼，对治疗病毒性肝脏疾病是有效的，例如，但不限于病毒性肝炎，尤其是丙型肝炎。本文中提供的伊马替尼治疗对于改善病毒性肝炎是有效的，例如，但不限于通过降低肝脏酶水平、维持或降低病毒载量、维持或降低RNA病毒载量、维持或降低HCV(E1A-2)或其组合。具体来说，本发明已经证明对诊断有丙型肝炎病毒的人对象施用伊马替尼能够降低肝脏酶氨基转移酶的水平到大约正常范围内。而且，本发明已经证明对诊断有肝炎病毒的人对象施用伊马替尼导致该对象生活质量的明显改善。
尽管本发明不打算限于任何特定的作用机制或者束缚于理论，据信伊马替尼的抗病毒特性可能部分由于其抑制病毒复制和传播的能力。众所周知，细胞信号转导途径在病毒感染中发挥重要作用，并且在病毒感染期间细胞磷酸化事件对于有效的病毒复制和增殖是必需的(Muthumani et al.，2004)。然而，关于哪些特定细胞信号途径对病毒复制是至关紧要的却所知甚少。
已经研究了与病毒复制相关的众多细胞信号途径。例如，Hirasawa et al已经研究丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在调节脑心肌炎病毒(EMC)中的作用(Hirasawa et al.，2003，J，Virol.77，pp.5649-5656)。MAPK是一种丝氨酸苏氨酸激酶家族，其通过受体酪氨酸激酶被活化并且是参与调节细胞增殖的信号转导途径中的重要组分。Hirasawa et al研究了在EMC病毒感染的L929细胞中MAPK的磷酸化，包括细胞外信号调节激酶(ERK1\2)、p38 MAPK、和应激活化的蛋白激酶1c-jun NH2-末端激酶(SAPK\JNK)(Hirasawa et al.，2003)。他们发现在病毒感染期间p38 MAPK和SAPK-JNK被活化，但ERK1\2未活化。Hirasawaet al通过使用特异性抑制剂包括对于酪氨酸激酶抑制剂的染料木黄酮(genistein)和除莠霉素A(herbimycin A)，也研究了这些激酶对EMC病毒在L929细胞中复制的作用。他们发现酪氨酸激酶抑制剂抑制了病毒复制并且该抑制作用主要在病毒的蛋白合成上。在他们观察的基础上，他们得出结论p38 MAPK在EMC病毒复制中发挥关键作用，可能在病毒RNA翻译中发挥关键作用(Hirasawa et al.，2003)。Muthumani et al.也研究了丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶p38抑制剂RWJ67657抗HIV-1感染的生物活性。通过RWJ67657抑制剂抑制p38途径在抑制HIV-1复制中是有效的(Muthumani et al.，2004，AIDS，18，pp.739-748)。
再次，不希望束缚于理论或者限于任何方式，本发明获得的结果提示肝炎病毒的复制和传播涉及一种或多种能够被伊马替尼调节的蛋白质靶标。有可能伊马替尼可以靶向一种或多种受体酪氨酸激酶，并且这些激酶的抑制可能与病毒复制和传播的降低相关。伊马替尼治疗病毒性肝炎的作用可能部分由于肝细胞信号途径的改变，所述信号途径参与调节细胞死亡和蛋白质生成，例如，但不限于氨基转移酶。
本发明提供受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其是伊马替尼或其药物可接受的盐，在治疗或预防患者中病毒性肝脏疾病尤其是病毒性肝炎中的用途。并非意图限制，在本发明的实施方案中，提供伊马替尼在抑制肝炎病毒复制、传播或抑制复制和传播中的用途。本发明包括受体酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼，在治疗动物患者中病毒性肝脏疾病中的用途，其中所述动物患者优选哺乳动物患者，甚至更优选人患者。
本文中，术语“伊马替尼”包括(4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺)的异构体、衍生物和代谢物，所述伊马替尼的异构体、衍生物和代谢物具有类似于母体伊马替尼化合物的治疗特性。这些异构体、衍生物和代谢物的实例包括，但不限于甲磺酸伊马替尼(4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐)和伊马替尼代谢物CGP74588。
本文中，术语“对象”可以与术语“患者”相互交换使用。两个术语都不意图制本发明的范围。
本发明还包括治疗病毒性肝脏疾病的组合治疗，例如，但不限于丙型肝炎病毒感染。例如，可用的酪氨酸激酶抑制剂包括对表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，例如单克隆抗体和小分子抑制剂。EGFR抑制剂包括单克隆抗体，例如Trastuzumab(Herceptin)，IMC-C225(Cetuximab)及其他(ABX-EGF，EMD72000)，和酪氨酸激酶抑制剂，例如ZD 1839(吉非替尼，Iressa)、OSI-774(埃罗替尼，Tarceva)及其他(CI-1033，GW2016)，它们可以与伊马替尼一起用作组合治疗。单克隆抗体可以阻断配体结合到细胞外结构域，而小分子抑制剂可以在受体的细胞内部分发挥作用，以阻止酪氨酸激酶磷酸化和随后信号转导途径的活化。
本发明提供伊马替尼在治疗感染肝炎病毒，例如但不限于HCV、HAV、HBV、HDV和HEV，的对象或患者中的用途。在一个具体实施方案中，本发明提供伊马替尼在治疗感染HCV的对象或患者中的用途。在一个替代实施方案中，本发明包括使用伊马替尼治疗感染非甲非戊型(NANE)肝炎病毒(也称肝炎样病毒)的对象或患者。非甲非戊型或者肝炎样病毒的非限制性实施例包括HGV、TT病毒(TTV)和SEN病毒。
在感染肝炎病毒的对象中使用伊马替尼，或者使用伊马替尼治疗感染肝炎病毒的对象，导致病毒性感染、疾病状态或者疾病进展中至少一种指标被改善。例如，并非考虑限于，使用伊马替尼可导致病毒载量降低、抑制病毒复制、抑制病毒传播、降低一种或多种本文所述的肝酶或者肝脏相关产物的水平、肝组织学的阳性改变例如由活组织检查证实的，或其组合。而且，使用伊马替尼可以导致质的改善，例如，对象一般生活质量的改善。在这点上，但不希望限于此，质的改善的特征在于减少疲劳、疾病、或者进行正常日常活动的能力增加。
病毒性感染、疾病状态或者疾病进展中至少一种指标的改善，也可以包含维持病毒载量。在这种实施方案中，维持病毒在量，而不是增加病毒载量，对本领域中技术人员来说可以作为改进的指标。
本发明也提供治疗感染病毒患者的方法，所述患者对伊马替尼治疗有反应。本发明进一步提供治疗肝脏功能受损，例如肝酶水平升高，的对象或者患者的方法。在本发明的一个优选实施方案中，本发明包含的治疗方法涉及治疗需要其的哺乳动物患者。在本发明的另一个优选实施方案中，患者是人患者。
在一个方面中，本发明提供治疗感染肝炎病毒或者肝炎样病毒(见上面所列实例)的对象或者患者的方法，其包含施用治疗有效量的伊马替尼或其药物可接受的盐。
在一个替代实施方案中，本发明提供治疗感染肝炎病毒或者肝炎样病毒(见上面所列实例)的对象或者患者的方法，其包含以下步骤a)施用治疗有效量的伊马替尼或其药物可接受的盐，和b)在其后一次或者多次监测所述施用步骤的作用。
本发明也提供治疗感染肝炎病毒或者肝炎样病毒对象的方法，其包含以下步骤a)测试对象以确定是否该对象感染肝炎病毒或者肝炎样病毒，和b)在给药方案中施用伊马替尼以治疗感染所述病毒的对象或者患者。
在一个具体实施方案中，本发明提供治疗感染HCV对象的方法，其包含以下步骤a)测试对象以确定是否该对象感染HCV，和b)在给药方案中施用伊马替尼以治疗患者。
在本领域中已知的多种测试可以确定是否对象感染肝炎病毒，并且在本领域中任何已知的这种测试可被本发明采用。
在另一个方面中，本发明提供伊马替尼在降低患者中一种或多种肝脏酶水平及其他产物中的用途。在本发明的一个优选实施方案中，肝脏酶包含一种或多种氨基转移酶，例如但不限于丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶或这两者。指示肝脏功能的其他产物和酶包括但不限于胆红素、碱性磷酸酶、肌酸和可溶性细胞色素c。可溶性细胞色素c在肝病患者中是凋亡的临床标记。如Ben-Ari Z et al.2003所示，慢性病毒性肝炎(乙型和丙型)未治疗的患者(平均282.8+/-304.3ng×mL(-1))比经治疗的患者(77.9+/-35.8ng×mL(-1)；P＝0.001)具有显著更高的水平。可溶性细胞色素c水平在不同类型的肝病中增加。可溶性细胞色素c可能来源于肝脏并且分泌到胆汁中。水平与凋亡指数相关并且受抗病毒治疗影响。可溶性细胞色素c可作为凋亡的血清标记。
伊马替尼或其药物可接受盐的精确剂量或者给药方案将取决于很多因素，这些因素对本领域技术人员并参考本文中公开内容是明显的。具体来说，这些因素包括剂型、所用给药途径、患者物种、性别、年龄、和体重、以及待治疗疾病的严重程度和类型。确定剂量和毒性的方法在本领域中是公知的，研究通常从动物开始，如果没有观察到明显的动物毒性然后对人进行研究。剂量的适当性可以由监测肝脏功能和监测病毒载量来评估，其中肝脏功能包括氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶、可溶性细胞色素c分析、HCV抗体(EIA-2)。通常，优选监测被治疗或者经历治疗的患者的药物不良反应和毒性的征候，尤其是肝脏和肾的功能。
在一些情况下，可以期望组合伊马替尼治疗和一种或多种另外药物用于治疗病毒性肝炎和任选地相关疾病。例如，可以期望组合甲磺酸伊马替尼治疗和干扰素，例如干扰素α-2a、干扰素α-2b、及其聚乙二醇化的衍生物。也可以期望组合甲磺酸伊马替尼治疗和三氮唑核苷和/或其他抗肝炎药物。进一步还可考虑在用一或多种其他药物，例如但不限于干扰素等，治疗患者之前或之后、或者在其之前和之后进行伊马替尼治疗。因此，在本发明的一个实施方案中，无论如何其没有限制的含义，提供治疗感染肝炎病毒患者的方法，其包含以下步骤a)向患者施用一种或多种药物，并且接着，b)单独、或者与一种或多种另外药物组合向患者施用伊马替尼或其药物可接受的盐。在本发明的一个实施方案中，无论如何其没有限制的含义，向感染肝炎病毒的患者施用干扰素β、干扰素α、三氮唑核苷、聚乙二醇化干扰素、或其组合。紧接着所述治疗，施用伊马替尼或其药物可接受的盐。
当患者是人时，根据病况严重程度以及是单独还是与其他药物组合施用伊马替尼，伊马替尼的治疗剂量，并且更优选甲磺酸伊马替尼，将通常为50mg-1000mg/日，更优选100mg-1000mg/日。然而，本发明可包括50mg、75mg、100mg、200mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600m g、700mg、800mg、900mg和1000mg的每日剂量。而且，由上面所列值的任何范围可以定义每日剂量。优选对于成人，伊马替尼的剂量为400mg/日-600mg/日。已经报道高剂量的伊马替尼(多于600mg)被良好耐受，但却导致更经常的骨髓抑制。在新近诊断为慢性期CML患者中，高剂量的伊马替尼诱导更高比率的完全细胞遗传学应答和分子应答(Kantarjian H，et al.，Blood.2004)。对于儿童，伊马替尼的优选剂量为200mg/m2/日-400mg/m2/日，优选260mg/m2/日-360mg/m2/日。然而，本发明可采用220mg/m2/日、250mg/m2/日、300mg/m2/日、350mg/m2/日或者由上面所列值定义的任何范围。
正如本领域中的技术人员所知的，可以通过任何适合途径给对象或者患者递送伊马替尼，尽管口服施用是优选的。更优选，随着饮食和大杯水口服施用所处方的剂量。优选每日施用一次400mg或者600mg的剂量，而800mg的剂量优选作为400mg一日施用两次。然而，用量和频率不意味着限于任何方式。在这一点上，本发明包括伊马替尼可以一日递送一次、两次、三次、四次或五次、或者更多。
优选将伊马替尼配制成向患者或者对象口服施用的适合剂量形式。任何适合口服施用伊马替尼的剂量形式可以用于此处所述的本发明方法和用途。在一个优选的实施方案中，伊马替尼被配制成片剂或者胶囊，例如，但不限于薄膜包衣片。
对于不能吞服薄膜包衣片的患者，片剂可以分散在一杯水或者苹果汁中。在这种情况中，所需片剂的数目能够置于适当体积的饮料中(例如，但不限于，对于100mg片剂大约50ml，和对于400mg片剂大约200ml)并用勺搅拌。在片剂完全崩解后，优选立即施用悬液。
除了作为肝炎病毒的有效抗病毒药剂外，本发明提供使用伊马替尼抑制其他DNA和RNA病毒的复制和传播。本发明提供使用伊马替尼在患者中抑制疱疹病毒、痘病毒、和某些RNA病毒的复制和传播。所述患者可以是动物并且更优选哺乳动物。甚至更优选，所述患者是人。
在一个替代实施方案中，本发明提供使用伊马替尼抑制疱疹病毒的复制、传播或同时抑制复制和传播，所述疱疹病毒例如但不限于HSV-1、HSV-2、VZV、HCMV、HHV-6、HHV-7、EBV、和HHV-8。
尽管本发明不意味着束缚于理论或者限于任何特定作用机制，但是据信伊马替尼干扰疱疹病毒复制、传递或两者都干扰。在疱疹病毒与宿主细胞相互作用的早期阶段已经暗示酪氨酸磷酸化事件。例如，已经报道HHV-8诱导整合素依赖性粘着斑激酶(FAK)。FAK活化被认为是关键步骤，其负责其他细胞激酶的随后磷酸化、细胞骨架重排、和对病毒-宿主细胞相互作用和最后细胞感染重要的其他功能(Sharma-Walia et al.，J.Viol.2004，78(8)，pp.4207-4223)。尽管对Bcr-Abl和c-Kit酪氨酸激酶具有选择性，仍建议伊马替尼能够抑制激酶例如FAK，所述FAK负责对疱疹病毒复制和传播所必需的磷酸化事件。
还认为伊马替尼能克服疱疹病毒介导的对干扰素信号途径的抑制，从而恢复由疱疹病毒感染触发的免疫应答。已经显示HSV-1在几个位点处抑制干扰素信号途径(Chee and Roizman，2004，Virol.78(8)，4185-4196)。Yokota et al(J.Virol.，2004，78(12)，6282-6286)显示在感染细胞中HSV-1抑制IFN诱导的Janus激酶(JAK)磷酸化。据信在感染疱疹病毒的患者中，伊马替尼即能减少病毒载量又能增强免疫功能。
本发明还提供在患者中使用伊马替尼抑制痘病毒的复制、传播或同时抑制这两者。使用伊马替尼可抑制的痘病毒包括但不限于正痘病毒、副痘病毒、禽痘病毒、羊痘病毒、兔痘病毒、猪痘病毒、软疣痘病毒、亚塔痘病毒、和昆虫痘病毒。
已知在痘病毒的感染、复制和致病中涉及许多磷酸化事件。Master et al.，(J.Bio.Chem.(2001)，256(51)，pp.48371-48375)报道在粘液瘤病毒，兔痘病毒的一种，吸附以后，多种细胞内磷酸化事件的快速诱导被活化。据报道这些磷酸化事件影响粘液瘤病毒复制的最终水平。Frischknecht et al.(Nature，1999，401(6756)，pp.926-929)建议痘苗病毒通过模拟正常情况下参与质膜处肌动蛋白聚合的酪氨酸受体激酶信号途径而在细胞间传播。据报道在病毒蛋白A36R中酪氨酸112被Src家族激酶磷酸化对于痘苗病毒的基于肌动蛋白的运动是关键的。Tzahar et al.(EMBO Journal，1998，17(20)，pp.5948-5963)建议痘病毒的毒力依赖于与Erb受体蛋白激酶相互作用的、病毒编码的生长因子。发现病毒生长因子诱导持续的MAPK活化，这导致细胞增殖的增强。该作者建议在痘病毒感染的特异性位点，信号增强和靶向特异性受体的组合促进细胞转化。
此外，尽管本发明不限于任何特定的作用机制，但是据信伊马替尼对抵抗痘病毒感染中的有效性至少部分是因为抑制了对痘病毒复制和传播所必需的酪氨酸磷酸化事件。伊马替尼在抵抗痘病毒感染中的有效性没有显出被限于Brc-Abl和c-Kit酪氨酸激酶的选择性抑制。
本发明还提供在患者中使用伊马替尼抑制RNA病毒(但非HIV)的复制和传播。本发明包括使用伊马替尼抑制RNA病毒的复制和传播，例如(但不包括HIV)流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、和脑炎病毒。
本发明也提供治疗患有感染任何上面所讨论的疱疹、痘、和RNA病毒的患者的方法，其包含施用治疗有效量的伊马替尼，并且在优选实施方案中，治疗有效量的甲磺酸伊马替尼。如上面所讨论的，伊马替尼或其衍生物甲磺酸伊马替尼的准确剂量将取决于众多因素并且能够使用本领域的已知方法确定。
上面的描述不旨在以任何方式限制请求保护的本发明，而且，所讨论的特征组合不是本发明解决方案绝对必需的。
本发明将进一步在以下实施例中举例说明。然而，应当理解这些实施例仅用于举例说明的目的，并且不应该以任何方式限制本发明的范围。
实施例1-在患有GIST和HCV的患者中甲磺酸伊马替尼治疗的作用诊断为慢性活动性丙型肝炎的57岁男性。实验室检验显示天冬氨酸和丙氨酸氨基氨基转移酶(AST\ALT)水平升高，这指示肝脏损伤。患者对HCV抗体呈阳性。组织学证实慢性肝炎与在零月肝活组织检查阳性相关联。
18个月中，以180μg/周的干扰素α-2治疗患者。接下来的4个月，患者每日静脉施用6百万单位(MU)的干扰素-β共六周，然后接着一周三次共20周。随后，以180μg/周的干扰素α-2加上1000-1200mg/日的三氮唑核苷治疗患者5个月。随后，以1.5μg/kg每周一次施用聚乙二醇化干扰素α-2b治疗患者25个月。在2002年10月停止后者的治疗。在所有的治疗期间，患者具有长期升高的氨基转移酶和差的生活质量，其包括极度疲劳、生病和不能工作。通过活组织检查证实HCV接受的治疗不能改善患者的酶状况或者肝脏组织学。慢性肝炎被定性为稳定。
随后，患者被诊断为胃后壁有GIST。在5个月期间中使用400mg/日的甲磺酸伊马替尼治疗患者。在外科手术前的5个月中使用400mg/日的甲磺酸伊马替尼治疗患者。在这次，患者遭受急性的腹部疼痛，其中在治疗停止时诊断为急性肿瘤出血，这是使用甲磺酸伊马替尼治疗这种GIST中已知的并发症。然后该患者经历GIST的外科切除。在外科手术后重新开始甲磺酸伊马替尼治疗。患者对甲磺酸伊马替尼治疗反应良好，并且使用甲磺酸伊马替尼治疗实现了GIST的细胞遗传和分子消退。通过组织检查肿瘤测量胃肿瘤的大小和减弱，在甲磺酸伊马替尼治疗后肿瘤显示显著降低的减弱。患者报告生活质量明显改善，并且能够回到正常的职业生活，这与在诊断丙型肝炎前他的状态相似。在开始甲磺酸伊马替尼治疗后一年，患者处于良好的状况没有发生转移。在甲磺酸伊马替尼治疗期间，在每周的基础上监测患者的肝功能。在开始甲磺酸伊马替尼治疗后两周内，患者的天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平急剧下降(见图1)。使用甲磺酸伊马替尼继续治疗，患者的肝脏功能回到大约正常的活性(见图1)。
所有引用在此引入作为参考。
已经结合优选实施方案描述了本发明。然而，对本领域中技术人员显而易见，可以做出许多变化和修改，而不偏离本文所述本发明的范围。
权利要求
1.伊马替尼或其药物可接受的盐在治疗或预防患者中病毒性肝脏疾病中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中伊马替尼是甲磺酸伊马替尼。
3.根据权利要求1的用途，其中病毒性肝脏疾病是病毒性肝炎。
4.根据权利要求1的用途，其中患者是动物。
5.根据权利要求4的用途，其中动物是哺乳动物。
6.根据权利要求1的用途，其中患者是人。
7.伊马替尼或其药物可接受的盐在抑制肝炎病毒的复制或传播中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中伊马替尼是甲磺酸伊马替尼。
9.根据权利要求7的用途，其中肝炎病毒是HCV。
10.根据权利要求7的用途，其中肝炎病毒选自HAV、HBV、HCV、HDV、和HEV。
11.根据权利要求7的用途，其中肝炎病毒是非甲非戊型(NANE)肝炎病毒。
12.根据权利要求11的用途，其中NANE肝炎病毒选自HGV、TTV、和SENV。
13.根据权利要求7的用途，其中患者是动物。
14.根据权利要求13的用途，其中动物是哺乳动物。
15.根据权利要求7的用途，其中患者是人。
16.治疗感染肝炎病毒患者的方法，其包括施用治疗有效量的伊马替尼或其药物可接受的盐。
17.根据权利要求16的方法，其中伊马替尼是甲磺酸伊马替尼。
18.根据权利要求16的方法，其还包含施用干扰素。
19.根据权利要求18的方法，其中干扰素选自干扰素α-2a、干扰素α-2b、及其聚乙二醇化衍生物。
20.根据权利要求16的方法，其中患者是动物。
21.根据权利要求20的方法，其中动物是哺乳动物。
22.根据权利要求16的方法，其中患者是人。
23.根据权利要求16的方法，其中甲磺酸伊马替尼的量在100mg/日-1000mg/日之间。
24.根据权利要求16的方法，其中甲磺酸伊马替尼的量在400mg/日-600mg/日之间。
25.根据权利要求16的方法，其中甲磺酸伊马替尼的量为400mg/日。
26.根据权利要求16的方法，其中甲磺酸伊马替尼的量在260mg/m2/日-360mg/m2/日之间。
27.伊马替尼在降低患者肝脏酶水平中的用途。
28.根据权利要求27的用途，其中伊马替尼是患者中的甲磺酸伊马替尼。
29.根据权利要求27的用途，其中肝脏酶是氨基转移酶。
30.根据权利要求27的用途，其中患者感染肝炎病毒。
31.根据权利要求27的用途，其中患者是动物。
32.根据权利要求31的用途，其中动物是哺乳动物。
33.根据权利要求27的用途，其中患者是人。
34.伊马替尼或其药物可接受的盐在抑制患者中疱疹病毒的复制或传播中的用途。
35.伊马替尼或其药物可接受的盐在缓解患者中疱疹病毒介导的对干扰素信号抑制中的用途。
36.根据权利要求34或35的用途，其中伊马替尼是甲磺酸伊马替尼。
37.根据权利要求34或35的用途，其中疱疹病毒选自HSV-1、HSV-2、VZV、HCMV、HHV-6、HHV-7、EBV、和HHV-8。
38.根据权利要求34或35的用途，其中患者是动物。
39.根据权利要求38的用途，其中动物是哺乳动物。
40.根据权利要求34或35的用途，其中患者是人。
41.伊马替尼或其药物可接受的盐在抑制患者中痘病毒的复制或传播中的用途。
42.根据权利要求41的用途，其中伊马替尼是甲磺酸伊马替尼。
43.根据权利要求41的用途，其中痘病毒选自正痘病毒、副痘病毒、禽痘病毒、羊痘病毒、兔痘病毒、猪痘病毒、软疣痘病毒、亚塔痘病毒、和昆虫痘病毒。
44.根据权利要求41的用途，其中患者是动物。
45.根据权利要求44的用途，其中动物是哺乳动物。
46.根据权利要求41的用途，其中患者是人。
47.伊马替尼或其药物可接受的盐在抑制患者中RNA病毒的复制或传播中的用途，其中RNA病毒选自流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、和脑炎病毒。
48.根据权利要求47的用途，其中患者是动物。
49.根据权利要求48的用途，其中动物是哺乳动物。
50.根据权利要求47的用途，其中患者是人。
51.受体酪氨酸激酶抑制剂在抑制患者中肝炎病毒的复制或传播中的用途。
52.根据权利要求51的用途，其中肝炎病毒是HCV。
53.根据权利要求51的用途，其中受体酪氨酸激酶抑制剂是c-kit受体酪氨酸激酶抑制剂。
54.根据权利要求51的用途，其中酪氨酸激酶抑制剂选自伊马替尼、甲磺酸伊马替尼、Trastuzumab、IMC-C225、ABX-EGF、EMD7200、ZD1839、051-774、C1-1033、GW2016、和酪氨酸激酶单克隆抗体。
55.根据权利要求51的用途，其中患者是动物。
56.根据权利要求55的用途，其中动物是哺乳动物。
57.根据权利要求51的用途，其中患者是人。
全文摘要
本发明涉及伊马替尼在治疗病毒性肝脏疾病尤其是病毒性肝炎中的用途。本发明提供伊马替尼在抑制肝炎病毒的复制、传播或这两者中的用途。本发明还涉及伊马替尼在抑制其他病毒的复制、传播或这两者中的用途，所述其他病毒包括疱疹病毒、痘病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、和脑炎病毒。
文档编号A61P31/12GK1976709SQ200580022154
公开日2007年6月6日 申请日期2005年6月3日 优先权日2004年6月4日
发明者菲利普·里维埃, 马克·里维埃, 斯特凡妮·里德 申请人:比奥尼斯生命科学公司