吡唑衍生物的制作方法

专利名称：吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有血小板凝集抑制作用的吡唑衍生物。
背景技术：
血小板在血管受损时凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，在血管内的血管内皮损伤的部位或血管变窄的部位发生凝集，诱发血栓和栓塞。这些血栓和栓塞导致心肌梗塞、心绞痛、缺血性脑血管障碍、末梢血管障碍等缺血性疾病。因此，在缺血性疾病的预防和治疗中使用血小板凝集抑制药物。其中，低用量的阿司匹林从很早就一直作为血小板凝集抑制药物被使用，其效果已被对10万人使用的多个临床试验结果进行了荟萃分析(meta-analysis)的APT(Antiplatelet Trialists’Collaboration)所证明(参照非专利文献1)。
但是，已知阿司匹林有引发胃肠等出血的所谓阿司匹林溃疡这样的副作用，该副作用不依赖于给药量，在每100人中有1人会出现(参照非专利文献2)。
已知阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于环氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。环氧合酶有环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)，低用量的阿司匹林可选择性地非可逆地抑制COX-1，从而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成为引发阿司匹林溃疡的原因(参照非专利文献3及4)。此外，已知非甾体抗炎药可选择性地抑制COX-2，显现出抗炎作用。
如上所述，阿司匹林作为血小板凝集抑制药物有用，但由于作为其作用机制的COX-1抑制作用伴随着胃肠损伤这样的副作用，因此，希望获得无COX-1抑制作用的血小板凝集抑制药物。
另一方面，目前作为具有抗血栓作用的吡唑衍生物，已知的有化合物(A)(参照专利文献1及非专利文献5)及化合物(B)(参照专利文献2)。
专利文献1日本专利第2586713号说明书专利文献2国际公开97/29774号文本非专利文献1BMJ，308卷，81-106页，1994年非专利文献2BMJ，321卷，1183-1187页，2000年非专利文献3Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7页，2001年非专利文献4Drugs Today，35卷，251-265页，1999年非专利文献5Chem.Pharm.Bull.，45卷，987-995页，1997年发明的揭示但是，化合物(A)的对胶原诱发的血小板凝集的IC50值为5.3×10-6M，对COX-2它显现出更强的抑制活性(IC50值2.4×10-7M)。同样，化合物(B)的血小板凝集抑制作用不如其对COX-2的抑制活性，如前所述，由于COX-2的抑制作用与抗炎作用有关，所以具有COX-2抑制活性的物质作为血小板凝集抑制药物未必合适。因此，本发明的目的是提供无抑制COX-1及COX-2的作用的强力的血小板凝集抑制药物。
本发明者对该血小板凝集抑制药物进行认真研究后发现，下述通式(I)表示的吡唑衍生物无COX-1及COX-2抑制作用，显现出强力的血小板凝集抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供通式(I) 表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，Ar1表示可具有1～3个取代基的苯基或无取代的5或6元芳香族杂环基，Ar2表示(i)无取代的苯基，(ii)被具有选自可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的1～3个基团或原子的低级烷基取代的苯基，或(iii)被选自可被取代的低级烷基、低级炔基、低级烷酰基、可被取代的氨基甲酰基、氰基、可被取代的氨基、羟基、可被取代的低级烷氧基及卤素原子的1～3个基团或原子取代的5或6元芳香族杂环基，X由通式(II) 表示，式中的环状结构表示除了上式中记载的氮原子以外还可具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1个杂原子作为构成原子的4～7元杂环基，该4～7元杂环基可被选自可被取代的低级烷基、可被取代的亚烷基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的1～4个基团或原子取代。
此外，本发明提供了以上述化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分的医药品；以上述化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分的缺血性疾病的预防及/或治疗剂；以上述化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分的血小板凝集抑制剂；含有上述化合物、其盐或其溶剂合物的医药组合物。
本发明还提供了缺血性疾病的预防及/或治疗方法，该方法的特征是，给予有效量的上述化合物、其盐或其溶剂合物。
本发明还提供了上述化合物、其盐或其溶剂合物在缺血性疾病的预防及/或治疗剂的制备中的应用。
本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物对COX-1及COX-2无抑制作用，可强力地抑制血小板的凝集，具有抑制血栓形成的作用。因此，对于心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、末梢血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的缺血性疾病的预防及/或治疗有用。此外，对于伴随血管手术或血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗有用。另外，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛、冷感等阻血性症状的改善有用。
实施发明的最佳方式以下，对通式(I)进行说明。
Ar1表示取代或无取代的苯基或无取代的5或6元的芳香族杂环基。
作为苯基的取代基，可例举低级烷基、氰基、可被1个或2个相同或不同的低级烷基取代的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子。取代基的数目可以是1个或相同或不同的2～3个，优选1个。此外，其取代位置以对位为宜。
这里，低级烷基是指碳原子数1～6的直链状、支链状及环状的烷基，具体可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。其中，优选甲基、乙基或正丙基，特好的是甲基。
可被1个或2个相同或不同的低级烷基取代的氨基是指无取代的氨基或被上述低级烷基取代的氨基。具体可例举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基等。
低级烷氧基是指其结构中含有上述低级烷基的烷氧基，具体可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、环戊氧基等。其中，优选甲氧基或乙氧基，特好的是甲氧基。
卤素原子可例举氟、氯、溴及碘。其中，优选氟或氯，特好的是氟。
Ar1为苯基时，优选无取代或对位上具有1个取代基。
作为5或6元的芳香族杂环基，具体可例举吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、_唑基、异_唑基、噻唑基等。其中，优选吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、_唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，特好的是吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。最好的是噻唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
以下，对Ar2进行说明。
Ar2为苯基时，可以无取代，也可以被具有取代基的低级烷基取代。这种情况下的具有取代基的低级烷基表示被选自以下所述的1)～5)的1个或相同或不同的2～3个基团或原子取代的低级烷基。这里，低级烷基与作为上述Ar1上的取代基定义的低级烷基相同。
1)可被1个或相同或不同的2个低级烷基取代的氨基甲酰基该氨基甲酰基是指无取代的氨基甲酰基或被1～2个前述低级烷基取代的氨基甲酰基。具体可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基等。其中，优选无取代的氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基。
2)可被选自低级烷基、低级烷酰基及低级烷基磺酰基的1个或相同或不同的2个取代基取代的氨基该氨基是指无取代的氨基或被1个或相同或不同的2个选自低级烷基、低级烷酰基及低级烷基磺酰基的的取代基取代的氨基。
低级烷基是指前述低级烷基。
低级烷酰基是指碳原子数1～6的直链状或支链状的烷酰基，具体可例举甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基等。
低级烷基磺酰基是指被前述低级烷基取代的磺酰基。具体可例举甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、环丙基磺酰基、环己基磺酰基等。
因此，作为被1个或相同或不同的2个选自低级烷基、低级烷酰基及低级烷基磺酰基的取代基取代的氨基，可例举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-正丙基氨基、N-甲基-N-环戊基甲基氨基、甲酰基氨基、乙酰基氨基、正丙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、环丙基磺酰基氨基、环丁磺酰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、N-乙基-N-甲基磺酰基氨基等。
3)羟基。
4)低级烷氧基该低级烷氧基与作为前述Ar1上的取代基所述的低级烷氧基相同，即，表示其结构中含有上述低级烷基的烷氧基。具体可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊氧基、环戊氧基等。其中，优选甲氧基或乙氧基，特好的是甲氧基。
5)卤素原子作为卤素原子，与前述同样可例举氟、氯、溴及碘。其中，优选氟或氯，特好的是氟。
因此，Ar2为苯基时，作为苯基上的取代基的代表例，可例举氨基甲酰基甲基、甲基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、甲基氨基甲酰基乙基、二甲基氨基甲酰基乙基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、甲酰基氨基甲基、乙酰基氨基甲基、甲酰基氨基乙基、乙酰基氨基乙基、N-甲基-N-乙酰基氨基甲基、N-乙基-N-乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、乙基磺酰基氨基甲基、异丙基磺酰基氨基甲基、正丁基磺酰基氨基甲基、环丙基磺酰基氨基甲基、环丁磺酰基氨基甲基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基甲基、N-乙基-N-甲基磺酰基氨基甲基、羟甲基、羟乙基、羟基丙酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
Ar2为苯基时，优选无取代或在与吡唑环结合的位置的对位的1处有上述取代基取代。
Ar2为5或6元的芳香族杂环基时，该芳香族杂环基被1个或相同或不同的2～3个选自以下的(a)～(i)的基团或原子取代。这种情况下，作为5或6元芳香族杂环基，优选5或6元含氮芳香族杂环基，该含氮芳香族杂环基可例举吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、_唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、异_唑基等。其中，优选吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、_唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，特好的是吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
(a)低级烷基作为低级烷基可例举与前述同样的基团。其中，优选的是甲基、乙基或正丙基，特好的是甲基。
与作为前述Ar2为苯基时的取代基所例举的低级烷基同样，该低级烷基还可被1～3个选自1)～5)的基团或原子取代。
(b)低级炔基低级炔基是指碳原子数2～6的直链状、支链状或环状的炔基。具体可例举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。其中，优选乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基，特好的是乙炔基。
(c)低级烷酰基该低级烷酰基与作为上述Ar1为苯基时的取代基例举的烷酰基相同。其中，优选乙酰基或正丙酰基，特好的是乙酰基。
(d)可被1或2个低级烷基取代的氨基甲酰基该氨基甲酰基与作为前述Ar2为苯基时的低级烷基上的取代基的1)例举的氨基甲酰基相同。其中，优选无取代的氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或乙基氨基甲酰基，特好的是无取代的氨基甲酰基。
(e)氰基。
(f)可被1或相同或不同的2个选自低级烷基、低级烷酰基及低级烷基磺酰基的基团取代的氨基该氨基与作为前述Ar2为苯基时的低级烷基上的取代基的2)例举的氨基相同。其中，优选无取代的氨基、二甲基氨基或二乙基氨基，特好的是无取代的氨基或二甲基氨基。
(g)羟基。
(h)可被取代的低级烷氧基可被取代的低级烷氧基中的低级烷氧基与作为前述Ar1上的取代基所述的低级烷氧基相同，即，表示其结构中含有上述低级烷基的烷氧基。具体可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊氧基、环戊氧基等。其中，优选甲氧基或乙氧基，特好的是甲氧基。
与作为前述Ar2为苯基时的取代基所例举的低级烷基同样，该低级烷氧基还可被1～3个选自1)～5)的基团或原子取代。
(i)卤素原子作为卤素原子可例举前述卤素原子。其中，优选氯或氟，特好的是氟。
作为具有取代基的5或6元的含氮杂环基的Ar2的具体例，可例举甲基吡咯基、氨基甲酰基吡咯基、二甲基氨基甲酰基吡咯基、氰基吡咯基、羟基吡咯基、甲氧基吡咯基、氟吡咯基、氯吡咯基、氨基吡咯基、甲基氨基吡咯基、二甲基氨基吡咯基、羟甲基吡咯基、氨基甲基吡咯基、甲基氨基甲基吡咯基、二甲基氨基甲基吡咯基、甲基吡唑基、氨基甲酰基吡唑基、二甲基氨基甲酰基吡唑基、氰基吡唑基、羟基吡唑基、甲氧基吡唑基、氟吡唑基、氯吡唑基、氨基吡唑基、甲基氨基吡唑基、二甲基氨基吡唑基、羟甲基吡唑基、氨基甲基吡唑基、甲基氨基甲基吡唑基、二甲基氨基甲基吡唑基、甲基咪唑基、氨基甲酰基咪唑基、二甲基氨基甲酰基咪唑基、氰基咪唑基、羟基咪唑基、甲氧基咪唑基、氟咪唑基、氯咪唑基、氨基咪唑基、甲基氨基咪唑基、二甲基氨基咪唑基、羟甲基咪唑基、氨基甲基咪唑基、甲基氨基甲基咪唑基、二甲基氨基甲基咪唑基、甲基三唑基、氨基甲酰基三唑基、二甲基氨基甲酰基三唑基、氰基三唑基、羟基三唑基、甲氧基三唑基、氟三唑基、氯三唑基、氨基三唑基、甲基氨基三唑基、二甲基氨基三唑基、羟甲基三唑基、氨基甲基三唑基、甲基氨基甲基三唑基、二甲基氨基甲基三唑基、甲基吡啶基、氨基甲酰基吡啶基、二甲基氨基甲酰基吡啶基、氰基吡啶基、羟基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟吡啶基、氯吡啶基、氨基吡啶基、甲基氨基吡啶基、二甲基氨基吡啶基、羟甲基吡啶基、氨基甲基吡啶基、甲基氨基甲基吡啶基、二甲基氨基甲基吡啶基、氟甲基吡啶基、甲氧基甲基吡啶基、乙炔基吡啶基、乙酰基吡啶基、氨基甲酰基甲氧基吡啶基、甲基哒嗪基、氨基甲酰基哒嗪基、二甲基氨基甲酰基哒嗪基、氰基哒嗪基、羟基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、氟哒嗪基、氯哒嗪基、氨基哒嗪基、甲基氨基哒嗪基、二甲基氨基哒嗪基、羟甲基哒嗪基、氨基甲基哒嗪基、甲基氨基甲基哒嗪基、二甲基氨基甲基哒嗪基、甲基嘧啶基、氨基甲酰基嘧啶基、二甲基氨基甲酰基嘧啶基、氰基嘧啶基、羟基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基、氨基嘧啶基、甲基氨基嘧啶基、二甲基氨基嘧啶基、羟甲基嘧啶基、氨基甲基嘧啶基、甲基氨基甲基嘧啶基、二甲基氨基甲基嘧啶基、甲基吡嗪基、氨基甲酰基吡嗪基、二甲基氨基甲酰基吡嗪基、氰基吡嗪基、羟基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、氟吡嗪基、氯吡嗪基、氨基吡嗪基、甲基氨基吡嗪基、二甲基氨基吡嗪基、羟甲基吡嗪基、氨基甲基吡嗪基、甲基氨基甲基吡嗪基、二甲基氨基甲基吡嗪基、甲基_唑基、氨基甲酰基_唑基、二甲基氨基甲酰基_唑基、氰基_唑基、羟基_唑基、甲氧基_唑基、氟_唑基、氯_唑基、氨基_唑基、甲基氨基_唑基、二甲基氨基_唑基、羟甲基_唑基、氨基甲基_唑基、甲基氨基甲基_唑基、二甲基氨基甲基_唑基、甲基噻唑基、氨基甲酰基噻唑基、二甲基氨基甲酰基噻唑基、氰基噻唑基、羟基噻唑基、甲氧基噻唑基、氟噻唑基、氯噻唑基、氨基噻唑基、甲基氨基噻唑基、二甲基氨基噻唑基、羟甲基噻唑基、氨基甲基噻唑基、甲基氨基甲基噻唑基、二甲基氨基甲基噻唑基等。
其中，特好的是甲基吡咯基、甲基吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡啶基、氨基甲酰基吡啶基、氰基吡啶基、氨基吡啶基、羟基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟吡啶基、氯吡啶基、羟甲基吡啶基、氨基甲基吡啶基、氟甲基吡啶基、甲氧基甲基吡啶基、乙炔基吡啶基、乙酰基吡啶基、氨基甲酰基甲氧基吡啶基、甲氧基哒嗪基、甲基吡嗪基、氨基甲酰基吡嗪基或氨基吡嗪基。
通式(II)表示除了通式(II)中记载的氮原子以外可具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1个杂原子作为构成成分的4～7元杂环基。
作为4～7元杂环基，优选饱和杂环基，可例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。特好的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、高哌嗪基、六氢哒嗪-1-基、吡唑烷基或吗啉基。
这些杂环基还可被选自下述(i)～(x)的取代基的1个或相同或不同的2～4个基团或原子取代。此外，多个基团或原子取代时，可取代该杂环基的相同元素，也可取代不同的元素。
(i)可被取代的低级烷基可被取代的低级烷基表示可与作为前述Ar2为苯基时的取代基例举的低级烷基同样的被选自1)～5)的1～3个基团或原子取代的低级烷基。此外，该低级烷基也可被氧代基单独取代。作为低级烷基可例举前述低级烷基，其中，特好的是甲基或环丙基。作为这些低级烷基中的取代基团，优选卤素基团、氨基或羟基，更好的是卤素基团或氨基。因此，作为可被取代的低级烷基，除了无取代的低级烷基之外，优选卤代低级烷基、氨基低级烷基或羟基低级烷基，更好的是无取代的低级烷基、卤代低级烷基、氨基低级烷基。卤代低级烷基是指被前述卤素原子取代的前述低级烷基。具体可例举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基等，其中优选氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，特好的是氟甲基。氨基低级烷基是指被氨基取代的前述低级烷基，具体可例举氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基环丙基等，其中优选1-氨基环丙基。羟基低级烷基是指被羟基取代的前述低级烷基，具体可例举羟甲基、1-羟乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基等。
(ii)可被取代的亚烷基亚烷基是指碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的亚烷基。具体可例举亚甲基、亚乙基、亚异丙基、亚环丙基、亚环丁基、亚环己基等。其中优选亚甲基或亚乙基，特好的是亚甲基。
这里，该亚烷基还可被选自前述卤素基团、低级烷酰基及低级烷基磺酰基的1个或相同或不同的2个取代基取代。
(iii)低级烷酰基低级烷酰基是指碳原子数1～6的直链状或支链状的烷酰基。具体可例举甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基等，其中特好的是甲酰基。
(iv)可被1或2个低级烷基取代的氨基甲酰基可例举与前述相同的基团。其中优选无取代的氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或乙基氨基甲酰基，特好的是无取代的氨基甲酰基。
(v)可被选自低级烷基、低级烷酰基及低级烷基磺酰基的1个或相同或不同的2个基团取代的氨基该氨基与作为前述Ar2为苯基时的低级烷基上取代基的2)例举的氨基或作为Ar2为5或6元含氮芳香族杂环基时的e)例举的氨基相同。其中，优选无取代的氨基、二甲基氨基或二乙基氨基，特好的是无取代的氨基或二甲基氨基。
(vi)羟基。
(vii)低级烷氧基低级烷氧基可例举与前述相同的基团，优选甲氧基或乙氧基，特好的是甲氧基。
(viii)氧代基(ix)低级烷基磺酰基该低级烷基磺酰基可例举与前述相同的基团。其中，优选甲基磺酰基、乙基磺酰基或正丙基磺酰基。
(x)卤素原子可例举与前述相同的基团。其中，优选氟或氯，特好的是氟。
这些选自(i)～(x)的基团或原子可以是1个取代，只要可以取代，也可以是相同或不同的2～4个取代。此外，多个基团取代时，可取代该杂环基的相同元素，也可取代不同的元素。
作为通式(II)，例如可例举3-氨基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、2-氟甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷基、3-氨基哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-甲基氨基哌啶子基、4-甲基氨基哌啶子基、3-二甲基氨基哌啶子基、4-二甲基氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2，2-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、2-(1-氨基环丙基)哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、3-氨基甲酰基哌啶子基、4-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、4，4-二氟-2-氨基甲酰基哌啶子基、4-亚甲基哌啶子基、4-(二氟亚甲基)哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-甲基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4，6-二甲基-3-氧代哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、六氢哒嗪基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪基、吡唑烷基、2-甲基吡唑烷基、2-甲酰基吡唑烷基、3-甲基-4-氧代咪唑烷基、4-甲基-3-氧代高哌嗪基、4-甲基-1，2-二氢吡嗪-3-酮-1-基等。
以下，对本发明的化合物(I)进行更详细地说明。
关于Ar1，优选2-噻唑基、5-噻唑基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、2-哒嗪基、5-嘧啶基、2-吡嗪基，特好的是2-噻唑基、3-吡啶基、3-哒嗪基、2-吡嗪基、2-嘧啶基。
关于Ar2，优选苯基、4-氨基甲基苯基、4-甲酰基甲基苯基、4-乙酰基甲基苯基、4-(甲基磺酰基氨基甲基)苯基、4-(羟甲基)苯基、4-(甲氧基甲基)苯基、4-(氟甲基)苯基、4-(二氟甲基)苯基、4-三氟甲基-苯基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-1-基、3-甲基-1H-吡咯-1-基、3-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基、3-羟甲基-1H-吡咯-1-基、3-氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-甲基氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-二甲基氨基甲基-1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-3-基、1-甲基-1H-吡咯-3-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-4-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、4-氯甲基-2-吡啶基、4-乙基-2-吡啶基、4-氰基-2-吡啶基、4-氨基甲酰基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、4-乙氧基-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-氨基-2-吡啶基、4-甲基氨基-2-吡啶基、4-二甲基氨基-2-吡啶基、4-羟基-2-吡啶基、4-氨基甲基-2-吡啶基、4-甲基氨基甲基吡啶基、4-二甲基氨基甲基吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、5-羟基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-氨基-2-吡啶基、5-甲基氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-甲基氨基甲酰基-2-吡啶基、5-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-羟基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、5-甲基氨基甲基吡啶基、5-二甲基氨基甲基吡啶基、5-羟甲基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、5-氟甲基-2-吡啶基、5-甲氧基甲基-2-吡啶基、5-乙酰基-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氟-2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3-哒嗪基、6-甲氧基-3-哒嗪基、6-甲基-3-哒嗪基、2-嘧啶基、5-甲氧基-2-嘧啶基、5-甲基-2-嘧啶基、5-甲氧基-2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、5-氨基-2-吡嗪基，特好的是苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-羟甲基苯基、4-氨基甲基苯基、4-甲基氨基甲基苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、6-氟-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-乙基-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-氨基-2-吡啶基、5-羟甲基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、5-氟甲基-2-吡啶基、5-甲氧基甲基-2-吡啶基、5-乙酰基-2-吡啶基、4-氨基-2-吡啶基、4-乙酰苯肼基-2-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、6-甲氧基-3-哒嗪基、6-甲基-3-哒嗪基、5-甲氧基-2-嘧啶基、5-甲基-2-嘧啶基、5-甲氧基-2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、5-氨基-2-吡嗪基。
作为通式(II)，其代表例可例举氮杂环丁烷-1-基、3-氧代氮杂环丁烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-氟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、3-甲基氨基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲基吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、3-羟甲基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基，咪唑烷-1-基、3-甲基咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基、2，2-二甲基咪唑烷-1-基，吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、3，5-二氧代吡唑烷-1-基、2-甲酰基-吡唑烷-1-基、2-氨基甲酰基吡唑烷-1-基，哌啶子基、2-氧代哌啶子基、3-氧代哌啶子基、4-氧代哌啶子基、2-羟基哌啶子基、3-羟基哌啶子基、4-羟基哌啶子基、2-甲氧基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3-氨基哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-甲基氨基哌啶子基、4-甲基氨基哌啶子基、3-二甲基氨基哌啶子基、4-二甲基氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2，2-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-氯哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、3，3-二氯哌啶子基、4，4-二氯哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、3-羟甲基哌啶子基、4-羟甲基哌啶子基、2-(1-氨基环丙基)哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、3-氨基甲酰基哌啶子基、4-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、3-甲氧基甲基哌啶子基、4-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、3-氨基甲基哌啶子基、4-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、3-甲基氨基甲基哌啶子基、4-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、3-二甲基氨基甲基哌啶子基、4-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、3-氨基乙基哌啶子基、4-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、3-甲基氨基乙基哌啶子基、4-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、3-二甲基氨基乙基哌啶子基、4-二甲基氨基乙基哌啶子基、4，4-二氟-2-氨基甲酰基哌啶子基、4-亚甲基哌啶子基、4-(二氟亚甲基)哌啶子基，哌嗪基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲酰基哌嗪基、2，3-二氧代哌嗪基、3，5-二氧代哌嗪基、2，6-二氧代哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2，6-二氧代-4-甲基哌嗪基、2-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、2-乙基哌嗪基、3-乙基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、2-异丙基哌嗪基、3-异丙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、2-环丙基哌嗪基、3-环丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、4-环丁基哌嗪基、2-环丙烷螺哌嗪基、3-环丙烷螺哌嗪基、2，2-二甲基哌嗪基、3，3-二甲基哌嗪基、2，3-二甲基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、2，6-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、2-异丙基-4-甲基哌嗪基、3-异丙基-4-甲基哌嗪基、2-环丙基-4-甲基哌嗪基、3-环丙基-4-甲基哌嗪基、1，2，6-三甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、4，6-二甲基-3-氧代哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基-3-氧代哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基-5-氧代哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、4-乙酰基-3-环丙烷螺哌嗪基、2-羟甲基哌嗪基、3-羟甲基哌嗪基、4-甲氧基哌嗪基、2-甲氧基甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基哌嗪基、2-羟乙基哌嗪基、3-羟乙基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基哌嗪基、3-氨基甲酰基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基哌嗪基、3-氨基甲基哌嗪基、2-甲氨基甲基哌嗪基、3-甲氨基甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲基哌嗪基、2-氨基乙基哌嗪基、3-氨基乙基哌嗪基、4-氨基乙基哌嗪基、2-甲基氨基乙基哌嗪基、3-甲基氨基乙基哌嗪基、4-甲基氨基乙基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基哌嗪基、3-二甲基氨基乙基哌嗪基、4-二甲基氨基乙基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、4-甲磺酰基哌嗪基，1，2-二氢吡嗪-3-酮-1-基、4-甲基-1，2-二氢吡嗪-3-酮-1-基，吗啉基、2-甲基吗啉基、3-甲基吗啉基、2-乙基吗啉基、3-乙基吗啉基、2-环丙烷螺吗啉基、3-环丙烷螺吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、2-羟甲基吗啉基、3-羟甲基吗啉基、2-甲氧基甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、2-羟乙基吗啉基、3-羟乙基吗啉基、2-甲氧基乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、2-氨基甲酰基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、2-氨基甲酰基甲基吗啉基、3-氨基甲酰基甲基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、2-氨基甲酰基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基乙基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、2-氨基甲基吗啉基、3-氨基甲基吗啉基、2-甲基氨基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、2-二甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、2-氨基乙基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、2-甲基氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基、2-二甲基氨基乙基吗啉基、3-二甲基氨基乙基吗啉基，硫代吗啉基、3-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、2-甲基硫代吗啉基、3-甲基硫代吗啉基、2-乙基硫代吗啉基、3-乙基硫代吗啉基、2-环丙烷螺硫代吗啉基、3-环丙烷螺硫代吗啉基、2，2-二甲基硫代吗啉基、3，3-二甲基硫代吗啉基、2-羟甲基硫代吗啉基、3-羟甲基硫代吗啉基、2-甲氧基甲基硫代吗啉基、3-甲氧基甲基硫代吗啉基、2-羟乙基硫代吗啉基、3-羟乙基硫代吗啉基、2-甲氧基乙基硫代吗啉基、3-甲氧基乙基硫代吗啉基、2-氨基甲酰基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基硫代吗啉基、2-甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、2-氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、2-甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、2-氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、2-甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、2-氨基甲基硫代吗啉基、3-氨基甲基硫代吗啉基、2-甲基氨基甲基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲基硫代吗啉基、2-二甲基氨基甲基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲基硫代吗啉基、2-氨基乙基硫代吗啉基、3-氨基乙基硫代吗啉基、2-甲基氨基乙基硫代吗啉基、3-甲基氨基乙基硫代吗啉基、2-二甲基氨基乙基硫代吗啉基、3-二甲基氨基乙基硫代吗啉基，六氢哒嗪-1-基、2-甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、6-氧代六氢哒嗪-1-基、4-氨基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲基六氢哒嗪-1-基、4-甲基六氢哒嗪-1-基、2，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、3，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、4，4-二甲基六氢哒嗪-1-基、3-羟甲基六氢哒嗪-1-基、4-羟甲基六氢哒嗪-1-基、5-羟甲基六氢哒嗪-1-基、6-羟甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、4-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、5-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、6-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、5-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-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6-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、4-甲磺酰基高哌嗪基、4-甲磺酰基氨基高哌嗪基、4-(氮杂环丁烷-1-基)高哌嗪基、4-吡咯烷基高哌嗪基、4-哌啶子基高哌嗪基，1，4-氧氮杂环庚烷-4-基等。
其中，优选下述基团。
氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷基、2-氟吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2-二甲基氨基甲基吡咯烷基、3-二甲基氨基甲基吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、3-羟甲基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基，2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基，吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、3，5-二氧代吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷-1-基、2-氨基甲酰基吡唑烷-1-基，哌啶子基、2-氧代哌啶子基、3-氧代哌啶子基、4-氧代哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、3-羟甲基哌啶子基、4-羟甲基哌啶子基、2-甲氧基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2，2-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-氯哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、2-氟甲基哌啶子基、3-氟甲基哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、3，3-二氯哌啶子基、4，4-二氯哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、2-(1-氨基环丙基)哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、4-甲基-4-甲氧基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、4，4-二氟-2-氨基甲酰基哌啶子基、4-亚甲基哌啶子基、4-(二氟亚甲基)哌啶子基，哌嗪基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲酰基哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2，6-二氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、2-异丙基-4-甲基哌嗪基、3-异丙基-4-甲基哌嗪基、2-环丙基-4-甲基哌嗪基、3-环丙基-4-甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、4，6-二甲基-3-氧代哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基-3-氧代哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基-5-氧代哌嗪基、4-乙酰基-3-环丙烷螺哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟甲基-4-甲基哌嗪基、4-甲氧基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基，吗啉基、2-甲基吗啉基、3-甲基吗啉基、2-乙基吗啉基、3-乙基吗啉基、2-环丙烷螺吗啉基、3-环丙烷螺吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、3-羟甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、3-羟乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-氨基甲酰基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-氨基甲酰基乙基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-氨基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基、3-二甲基氨基乙基吗啉基，硫代吗啉基、3-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、2-甲基硫代吗啉基、3-甲基硫代吗啉基、2-乙基硫代吗啉基、3-乙基硫代吗啉基、2-环丙烷螺硫代吗啉基、3-环丙烷螺硫代吗啉基、2，2-二甲基硫代吗啉基、3，3-二甲基硫代吗啉基、3-羟甲基硫代吗啉基、3-甲氧基甲基硫代吗啉基、3-羟乙基硫代吗啉基、3-甲氧基乙基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-甲氧基羰基硫代吗啉基、3-甲氧基羰基甲基硫代吗啉基、3-乙氧基羰基甲基硫代吗啉基，六氢哒嗪-1-基、2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、6-氧代六氢哒嗪-1-基、2，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、3-羟甲基六氢哒嗪-1-基、5-羟甲基六氢哒嗪-1-基、6-羟甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基，2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、6-氧代六氢嘧啶-1-基、2-甲基六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、3-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-羟甲基嘧啶-1-基，2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、6-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2，3-二氧代高哌嗪基、2，7-二氧代高哌嗪基、3，5-二氧代高哌嗪基、3，7-二氧代高哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基、2-环丙烷螺高哌嗪基、3-环丙烷螺高哌嗪基、5-环丙烷螺高哌嗪基、6-环丙烷螺高哌嗪基、7-环丙烷螺高哌嗪基、2，4-二甲基高哌嗪基、3，4-二甲基高哌嗪基、3，4，5-三甲基高哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、7-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基，1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基。
其中，更好的是下述基团。
氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲基吡咯烷基、3-二甲基氨基甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-氟吡咯烷基，3-氟吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基，3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基，吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷-1-基、2-氨基甲酰基吡唑烷-1-基，哌啶子基、2-氧代哌啶子基、2-甲氧基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、2-(1-氨基环丙基)哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、3-氟甲基哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、4-甲基-4-甲氧基哌啶子基、4，4-二氟-2-氨基甲酰基哌啶子基、4-亚甲基哌啶子基、4-(二氟亚甲基)哌啶子基，哌嗪基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲酰基哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2，6-二氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、4，6-二甲基-3-氧代哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基-3-氧代哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基-5-氧代哌嗪基、4-乙酰基-3-环丙烷螺哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟甲基-4-甲基哌嗪基、4-甲氧基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基，1，2-二氢吡嗪-3-酮-1-基、4-甲基-1，2-二氢吡嗪-3-酮-1-基，吗啉基、3-甲基吗啉基、2-环丙烷螺吗啉基、3-环丙烷螺吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、3-羟甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、3-羟乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基，3-二甲基氨基乙基吗啉基，硫代吗啉基、3-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、3-羟甲基硫代吗啉基、3-羟乙基硫代吗啉基，六氢哒嗪-1-基、2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基，2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、6-羟甲基六氢嘧啶-1-基，2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、5-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、7-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基，1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基。
其中，特好的是下述基团。
3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基，2-氧代吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基，吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷-1-基、2-氨基甲酰基吡唑烷-1-基，哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、2-(1-氨基环丙基)哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、4-甲基-4-甲氧基哌啶子基、4，4-二氟-2-氨基甲酰基哌啶子基、4-亚甲基哌啶子基、4-(二氟亚甲基)哌啶子基，3-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-环丙基-4-甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、4，6-二甲基-3-氧代哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲氧基哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基，吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、3-甲基吗啉基，1，1-二氧代硫代吗啉基、硫代吗啉基，2-甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲基六氢哒嗪-1-基，3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基，1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基，2-二甲基氨基甲基吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基，3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基，六氢哒嗪-1-基、2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基。
其中，最好的是下述基团。
3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基，2-氟甲基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基，吡唑烷基、2-甲酰基吡唑烷基，哌啶子基、2-(1-氨基环丙基)哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、4-甲基-4-甲氧基哌啶子基、4-亚甲基哌啶子基、4-(二氟亚甲基)哌啶子基，4-环丙基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4，6-二甲基-3-氧代哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基，4-甲基-3-氧代高哌嗪基，六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基，吗啉基。
作为本发明的化合物(I)的盐，并不一定所有的本发明的化合物均形成盐，在具有羧基、氨基等时或Ar1或Ar2为吡啶环等时，形成盐，有时该盐还可形成溶剂合物。这里的盐除了与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸形成的盐之外，还可例举与甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、三氟乙酸等有机酸形成的盐，此外，可例举与钠、钾、钙等碱金属或碱土金属的离子形成的盐。
本发明的化合物(I)或其盐的溶剂合物中的溶剂合物除了与加入的被用于结晶的析出等的溶剂形成的溶剂合物之外，还包括吸收空气中的水分而形成的溶剂合物。溶剂的例子可例举水，甲醇、乙醇等低级醇，丙酮、乙腈等有机溶剂等。
本发明的化合物(I)可通过下述方法制得。以下，对本发明的化合物(I)的代表制备方法进行阐述。
上述式中，Ar1及Ar2如前所述，R1表示甲基或乙基。
于烷醇钠(甲醇钠或乙醇钠)的存在下，在醇(甲醇或乙醇)溶液中对芳香酮(1)和草酸二烷基酯进行处理，籍此获得化合物(2)。反应温度以-10～100℃为宜。
或者，使化合物(1)和草酸二烷基酯溶解或悬浮于N，N-二甲基甲酰胺等适当的溶剂，在氩气流下于-20～20℃使其与氢化钠反应也可制得化合物(2)。
此外，将化合物(1)溶于四氢呋喃等惰性溶剂中，冷却下用双(三甲基甲硅烷基)胺基锂等碱进行处理，再使其与草酸二烷基酯进行反应，也可制得化合物(2)。反应温度优选-78～20℃，特好为-78℃。
化合物(1)可使用市售品或者按照参考例记载的方法或以该方法为基准的方法制得。
化合物(1)具有羟基、氨基等官能团时，最好预先用适当的保护基对这些官能团进行保护。作为羟基的保护基，可例举叔丁基、苯甲基等，作为氨基的保护基，可例举三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等。这些保护基可在适合各保护基的条件下脱保护。
接着，将化合物(2)溶于醇(甲醇或乙醇)，室温下向其中添加肼衍生物(4)或其盐后，加入适量的乙酸，通过加热回流可制得化合物(5)。此时，副产位置异构物(6)，但利用硅胶柱色谱法可容易地分离精制所要的化合物(5)。
将芳香胺(3)溶于浓盐酸，冰冷下加入亚硝酸钠，衍生出重氮物后，用二氯化锡进行处理可制得肼衍生物(4)或其盐。反应温度以-10～20℃为宜。
上述肼衍生物(4)可使用市售品或按照如参考例记载的使肼与卤化Ar1进行反应的方法或以该方法为基准的方法制得的产物。此外，芳香胺(3)可使用市售的化合物或由参考例记载的方法或以该方法为基准的方法制得。
上述吡唑环形成反应中，可加入适量的三乙胺或浓盐酸进行加热回流以替代乙酸，根据不同情况有时即使不加入乙酸、三乙胺或浓盐酸也可获得化合物(5)。
另外，在吡唑环形成反应中，有时在获得化合物(5)的同时，还获得作为中间体的4，5-二氢-5-羟基-1H-吡唑体，但将所得混合物溶于二氯甲烷等溶剂，再加入甲磺酰氯、三乙胺及4-二甲基氨基吡啶进行搅拌，可将该中间体转变为化合物(5)。
基于有机化学的常识，通过使用了碱、路易斯酸等的酯水解，可由上述化合物(5)获得制备中间体(7)。作为碱，可例举碱金属(例如，锂、钠、钾等)的氢氧化物。此外，作为路易斯酸，例如可例举三溴化硼。反应温度以-20～100℃为宜，特好为-5～50℃。
另外，基于有机化学的常识，再进行修饰可将化合物(5)转变为各种衍生物。例如，可由化合物(5a)制得醇、三氟甲磺酸酯、腈的各衍生物(5b～d)。
式中，Ar1如前所述，Bn表示苯甲基，R1表示甲基或乙基。
具体来讲，将苯甲氧体(5a)溶于乙醇等，以10％钯碳为催化剂进行催化还原，可制得羟基体(5b)。将羟基体(5b)溶于二氯甲烷等，在吡啶等碱的存在下，于-50～50℃使其与三氟甲磺酸酐反应，可制得化合物(5c)。接着，将化合物(5c)溶于二氯乙烷等，使其与氰基三正丁基锡和四(三苯基膦)钯(0)反应，可制得氰基体(5d)。反应温度以10～100℃为宜。该反应条件、试剂等可基于有机化学的常识进行适当选择。
然后，如下所示，可由化合物(5e)制得羧酸、酰胺、胺的各衍生物(5f～h)等。
式中，Ar1及R1如前所述，Boc表示叔丁氧基羰基。
具体来讲，将甲基吡嗪(5e)溶于吡啶等，室温下添加二氧化硒后，加热回流可制得羧酸(5f)。用氨水、氯化铵等和适当的缩合剂对羧酸(5f)进行缩合，可制得酰胺(5g)。另外，将羧酸(5f)溶于二_烷等，于室温添加叔丁醇、三乙胺及叠氮磷酸二苯酯后加热回流，可制得胺(5h)。该反应条件和试剂等可基于有机化学常识进行适当选择。
如前所述，对上述化合物(5)进行水解，可导出制备中间体(7)。
通过制备中间体(7)和胺(8)的缩合，可获得本发明的化合物(I)。
式中，Ar1及Ar2如前所述。
上述缩合反应可采用作为肽合成法的常规方法。作为肽合成法，可例举叠氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二环己基碳二亚胺)法、活性酯法、羰基二咪唑法、DCC/HOBT(1-羟基苯并三唑)法、使用水溶性碳二亚胺的方法、使用二乙基氰基磷酸酯的方法等。这些方法被记载于M.Bodanszky，Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Snthesis》(A Wiley-interscience publication，New York，1976年)，G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific PublicationCompany，New York，1976年)，日本化学会编《第4版实验化学讲座22卷，有机合成IV》(丸善株式会社，1992年)等中。被用于该缩合反应的溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二_烷、乙腈等或它们的混合溶剂。反应温度较好为-20～50℃，更好为-10～30℃。胺(8)可采用市售的化合物，也可采用按照文献记载的方法或制备例中记载的方法或以这些方法为基准的方法制得的产物。
上述缩合反应中，胺体(8)具有羟基、氨基、羧基等官能团时，优选用适当的保护基团预先对这些官能团进行保护。羟基的保护基可例举叔丁基、苯甲基等，氨基的保护基可例举三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等。官能团为羧基时，可生成甲酯或叔丁酯后用于缩合反应。
基于有机化学的常识进一步进行修饰，可由通过上述方法获得的本发明的化合物(I)转换为化合物(I)的衍生物。例如，可由化合物(Ia)获得醇、三氟甲磺酸酯、腈、酰胺的各衍生物(Ib～Id)，由醇(Ib)获得甲氧基衍生物(If)。
式中，Ar1如前所述，Bn表示苯甲基。
具体来讲，将化合物(Ia)溶于乙醇等，使用10％钯碳作为催化剂进行催化还原，可制得醇(Ib)。将醇(Ib)溶于二氯甲烷等，在吡啶等碱的存在下，于-50～50℃使其与三氟甲磺酸酐反应，可制得化合物(Ic)。将化合物(Ic)溶于二氯乙烷等，加入氰基三正丁基锡和四(三苯基膦)钯(0)进行搅拌，可制得腈(Id)。反应温度优选10～100℃。将腈(Id)溶于甲醇、四氢呋喃等，用氢氧化钠进行水解，可制得酰胺(Ie)。反应温度优选0～100℃。另外，由腈(Id)导出羧酸后，用氨水、氯化铵等和适当的缩合剂进行缩合，也可制得酰胺(Ie)。
将醇(Ib)溶于甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷等的混合溶剂，于室温加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液并搅拌，可制得甲氧基体(If)。反应温度优选0～50℃。在必须进行官能团的保护的情况下，保护及脱保护的条件可基于有机化学的常识进行适当选择。
此外，基于有机化学的常识进一步进行修饰，可将上述本发明的化合物(Ia～If)转变为本发明的其它的衍生物。
本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物具有强力的抗血小板作用，对于高剪切应力诱发的血栓症模型，也可很强力地抑制血栓形成。因此，本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物作为包括人在内的哺乳动物的心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、末梢血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的缺血性疾病的预防及/或治疗剂有用。此外，作为伴随血管手术、血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗剂有用。另外，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛、冷感等阻血性症状的改善有用。
本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物作为医药品使用时，其给药量根据患者的年龄、性别、症状等有所不同，但较好是每一成人的1天的给药量为0.1mg～1g，更好为0.5mg～500mg。这种情况下，1天的量可分数次给予，必要时可给予超过上述1天量的给药量。
以本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物为有效成分的医药品可根据需要的给药方法及剂型使用，其制剂可通过常用的各种制剂的调制法调制，可根据需要掺入药学中所允许的载体，可选择与给药方法适合的剂型，对给药方法及剂型并无特别限定。
作为口服制剂，除了例如有片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等固体剂型之外，可例举溶液剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、乳液剂等液体制剂。
作为注射剂，可以是将化合物(I)、其盐或其溶剂合物溶解填入容器中，也可使其冷冻干燥等形成为固体，在使用时再进行调制的制剂。
调制上述制剂时，可根据需要选用制剂学中允许的添加剂，例如粘合剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂、填充剂和赋形剂等。
实施例以下，例举实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不仅限于此。
3-肼基吡啶 于5℃以下，在3-氨基吡啶(13.0g)的浓盐酸(104ml)溶液中用30分钟滴加亚硝酸钠(10.5g)的水(39ml)溶液后搅拌15分钟。然后于5℃以下，用30分钟在二氯化锡二水合物(109g)的浓盐酸(59ml)溶液中滴加该反应液后再搅拌1小时。相同温度下，在反应液中滴加6N氢氧化钠水溶液(796ml)后，在反应液中加入甲醇-氯仿(1∶10)混合溶剂进行分液，减压下蒸除有机层溶剂，获得呈固体的标题化合物(12.5g，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.02(2H，brs)，6.89(1H，brs)，7.04-7.12(2H，m)，7.76-7.78(1H，m)，8.08(1H，m).
EI-MSm/z109(M+). 2-肼基吡嗪 室温下，在2-氯吡嗪(10.44g)的乙醇(65ml)溶液中添加肼一水合物(21.80g)，加热回流17小时。空气冷却后减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入苯，通过倾析与不溶物分离。减压下蒸除苯溶剂，在所得固体中添加己烷，通过滤取获得标题化合物(4.67g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝2.7Hz)，7.99-8.05(1H，m)，8.20(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z111(M+H)+. 2-肼基嘧啶 室温下，在2-氯嘧啶(6.00g)的乙醇(60ml)悬浮液中加入肼一水合物(20ml)搅拌80分钟。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入水(34ml)，滤取析出的固体，获得标题化合物(2.30g，40％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.12(2H，s)，6.57-6.60(1H，m)，8.12(1H，s)，8.30(2H，d，J＝4.9Hz).
EI-MSm/z110(M+). 5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
4)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室温下，在上述4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.61g)和参考例1的3-肼基吡啶(3.04g)的乙醇(152ml)悬浮液中加入乙酸(6.65ml)，加热回流64小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.38g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(3H，s)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.31-7.43(5H，m)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MSm/z199(M+).
2)1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮室温下，在上述5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.13g)的吡啶(83ml)溶液中加入二氧化硒(9.20g)，加热回流61小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂。室温下，在所得残渣和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.22g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.37g)及1-羟基苯并三唑(3.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(95ml)溶液中加入三乙胺(6.35ml)，搅拌61小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-苯甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(3.75g，66％)。(FAB-MS m/z273(M+H)+)氩气氛下，于0℃在5-苯甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(3.74g)的四氢呋喃(75ml)溶液中滴加甲基锂(1.10M的乙醚溶液，13.7ml)，搅拌40分钟。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.47g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67(3H，s)，5.18(2H，s)，7.30-7.45(6H，m)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MSm/z227(M+).
3)4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯氩气氛下，在乙醇钠(0.874g)的乙醇(15ml)溶液中加入草酸二乙酯(1.75ml)和上述1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.46g)的乙醇(15ml)溶液，室温下搅拌7小时后，于60℃搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加入乙醇钠(0.874g)和草酸二乙酯(1.75ml)，于60℃搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加水，用乙醚洗涤后，在水层中加入饱和氯化铵水溶液和氯仿分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.38g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.42(3H，m)，4.35-4.42(2H，m)，5.20(2H，s)，7.35-7.44(6H，m)，7.59(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MSm/z327(M+).
4)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室温下，在上述4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.61g)和参考例1的3-肼基吡啶(3.04g)的乙醇(152ml)悬浮液中加入乙酸(6.65ml)，加热回流64小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.38g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.44(3H，m)，4.43-4.49(2H，m)，5.10(2H，s)，7.20(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.35-7.41(7H，m)，7.82-7.85(1H，m)，8.23(1H，d，J＝2.9Hz)，8.52(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
FAB-MSm/z401(M+H)+.
5)标题化合物室温下，在上述5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.16g)的甲醇(50ml)及四氢呋喃(50ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(32.2ml)，搅拌160分钟。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入氯仿和水溶解后，加入1N盐酸水溶液(33ml)进行中和。在反应液中加入水和甲醇-氯仿(1∶5)混合溶剂分液，减压下蒸除有机层溶剂，获得呈固体的标题化合物(4.61g，96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.19(2H，s)，7.27-7.28(1H，m)，7.35-7.54(7H，m)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78-7.81(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.9Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60-8.61(1H，m)，13.10(1H，s).
FAB-MS m/z373(M+H)+. 5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)2-溴-5-氯吡啶于0℃，在2-氨基-5-氯吡啶(5g)的47％氢溴酸溶液(50ml)中加入溴(12ml)，接着在该反应液中滴加亚硝酸钠(15g)的水(20ml)溶液，搅拌1小时。在反应液中加入氢氧化钠(32g)的水(80ml)溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的2-溴-5-氯吡啶(6.8g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(1H，d，J＝8.42Hz)，7.54(1H，m)，8.36(1H，s).
2)1-(5-氯-2-吡啶基)乙酮于-78℃冷却2-溴-5-氯吡啶(6.8g)的乙醚(45ml)溶液，滴加正丁基锂(1.56M的己烷溶液，27ml)后，滴加N，N-二甲基乙酰胺(5ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，再加入乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(5-氯-2-吡啶基)乙酮(3.26g，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70(3H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.42，2.32Hz)，8.00(1H，d，J＝8.42Hz)，8.62(1H，d，J＝2.32Hz).
3)4-(5-氯-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯在乙醇钠(0.88g)的乙醇(30ml)溶液中加入草酸二乙酯(1.75ml)搅拌5分钟后，再加入1-(5-氯-2-吡啶基)乙酮(1.00g)，室温下搅拌1小时。在反应溶液中加水，乙醚洗涤后，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性，加入氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-氯-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.59g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.08Hz)，4.41(2H，q，J＝7.08Hz)，7.27(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，8.11(1H，d，J＝8.42Hz)，8.67(1H，d，J＝2.44Hz).
EI-MSm/z256(M+H)+.
4)5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在上述4-(5-氯-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.59g)和参考例1的3-肼基吡啶(1.2g)的乙醇(100ml)溶液中加入乙酸(5ml)，加热回流16.5小时。空气冷却后，在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，4.46(2H，q，J＝7.08Hz)，7.29(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.30，4.88Hz)，7.42(1H，d，J＝8.30Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，7.83(1H，ddd，J＝8.42，2.44，1.59Hz)，8.41(1H，d，J＝1.59Hz)，8.54(1H，d，J＝2.44Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.88，1.59Hz).
EI-MS m/z329(M+H)+.
5)标题化合物在上述5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg)的甲醇(10ml)溶液中加入甲醇钠(573mg)，室温下搅拌17.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(348mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ7.30(1H，s)，7.33(1H，s)，7.56(1H，m)，7.84(2H，m)，8.38(1H，m)，8.57(2H，m).
EI-MS m/z301(M+H)+. 5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺室温下，在5-甲基吡嗪-2-羧酸(13.0g)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(10.1g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.8g)及1-羟基苯并三唑(14.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(130ml)溶液中加入三乙胺(28.9ml)，搅拌63小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(12.3g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.63(3H，s)，3.41(3H，s)，3.74(3H，s)，8.46(1H，s)，8.82(1H，s).
FAB-MS m/z182(M+H)+.
2)1-(5-甲基-2-吡嗪基)乙酮氩气氛下，于-78℃冷却下用20分钟在上述5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(12.2g)的四氢呋喃(183ml)溶液中滴加甲基锂(1.02M的乙醚溶液，72.6ml)溶液后，搅拌130分钟。于0℃在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的1-(5-甲基-2-吡嗪基)乙酮(7.9g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(3H，s)，2.70(3H，s)，8.50(1H，m)，9.11(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MS m/z137(M+H)+.
3)4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯氩气氛下，于-78℃用20分钟在1-(5-甲基-2-吡嗪基)乙酮(7.89g)的四氢呋喃(118ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，63.7ml)后，再搅拌30分钟。在反应液中滴加草酸二乙酯(11.8ml)后搅拌10分钟。于0℃搅拌30分钟，再于室温搅拌1.5小时后，在反应液中加水和乙醚分液，在水层加入饱和氯化铵水溶液和氯仿分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.92g，36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.43(3H，m)，2.69(3H，s)，4.38-4.43(2H，m)，7.60(1H，s)，8.55(1H，m)，9.21(1H，d，J＝1.2Hz).
FAB-MS m/z237(M+H)+.
4)5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯将上述4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.91g)和参考例1的3-肼基吡啶(2.27g)的乙醇(98ml)溶液加热回流40分钟。在反应液中加入乙酸(5.95ml)，再加热回流14小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于乙醇(99ml)，在反应液中加入浓盐酸(3.3ml)，加热回流1小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-甲苯)精制，获得呈固体的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.16g，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.46(3H，m)，2.58(3H，s)，4.45-4.51(2H，m)，7.34(1H，s)，7.38-7.41(1H，m)，7.83-7.86(1H，m)，8.30-8.31(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，d，J＝1.5Hz)，8.64(1H，d，J＝1.5Hz).
FAB-MS m/z310(M+H)+.
5)标题化合物使用5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.60g)和1N氢氧化钠(4.85ml)，按照与参考例4的5)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.525g，96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，7.50-7.53(2H，m)，7.84-7.87(1H，m)，8.36(1H，s)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62-8.64(1H，m)，8.92(1H，d，J＝1.2Hz)，13.17(1H，brs).
FAB-MS m/z282(M+H)+. 5-(5-氨基甲酰基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室温下，在参考例6的4)的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.55g)的吡啶(51ml)溶液中加入二氧化硒(3.66g)，加热回流67小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得固体用乙醚洗涤，获得5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.51g，90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.37(3H，m)，4.36-4.41(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.84(1H，s)，7.92-7.94(1H，m)，8.65-8.68(2H，m)，8.90-8.91(1H，m)，9.24-9.25(1H，m).
FAB-MS m/z340(M+H)+.
2)5-(5-氨基甲酰基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯氩气氛下，使用上述5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.70g)和氯化铵(2.68g)，按照与参考例6的1)同样的方法，获得呈固体的5-(5-氨基甲酰基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.540g，32％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，7.53(1H，dd，J＝8. 3，4.9Hz)，7.82(1H，s)，7.88(1H，brs)，7.90-7.93(1H，m)，8.28(1H，brs)，8.64(1H，d，J＝2.4Hz)，8.67(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.90-8.91(1H，m)，9.13(1H，d，J＝1.5Hz).
FAB-MS m/z339(M+H)+.
3)标题化合物室温下，在5-(5-氨基甲酰基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.530g)的四氢呋喃(11ml)悬浮液中滴加氢氧化锂一水合物(72.3mg)的水(5.5ml)溶液，搅拌105分钟。在反应液中加入1N盐酸水溶液(1.72ml)进行中和，滤取析出的固体，获得标题化合物(0.445g，92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.76(1H，s)，7.87-7.91(2H，m)，8.28(1H，brs)，8.63-8.66(2H，m)，8.91(1H，s)，9.12(1H，s)，13.28(1H，brs).
FAB-MS m/z311(M+H)+. 5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 A法)
1)5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在参考例4的4)的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.63g)的乙醇(46ml)和乙酸乙酯(46ml)溶液中加入10％钯碳(4.63g)，氢存在下于室温搅拌6小时。从反应液滤出催化剂后，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.48g，97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76-7.79(1H，m)，7.93(1H，d，J＝2.9Hz)，8.49(1H，d，J＝2.7Hz)，8.58-8.60(1H，m)，10.31(1H，brs).
FAB-MS m/z311(M+H)+.
2)1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯氩气氛下，于室温在5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.47g)的二氯甲烷(69ml)和吡啶(23ml)混合溶液中滴加三氟甲磺酸酐(2.26ml)后搅拌85分钟。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.95g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.45(3H，m)，4.45-4.50(2H，m)，7.35(1H，s)，7.38-7.42(1H，m)，7.59-7.61(1H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.79-7.82(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.7Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz).
FAB-MS m/z443(M+H)+.
3)标题化合物氩气氛下，使氰化三正丁基锡(14.1g)和四(三苯基膦)钯(0)(19.4g)的二氯乙烷(133ml)悬浮液加热回流2小时。在反应液中滴加1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.94g)的二氯乙烷(109ml)溶液后加热回流13小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用硅藻土过滤，在所得滤液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。室温下，在所得乙酯体的四氢呋喃(87ml)悬浮液中滴加氢氧化锂一水合物(0.470g)的水(43ml)溶液后搅拌40分钟。在反应液中加水和氯仿分液。在水层加入1N盐酸水溶液(11.2ml)进行中和后，加入甲醇-氯仿(1∶10)混合溶剂分液，减压下蒸除有机层的溶剂，获得呈固体的标题化合物(2.52g，77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.54(1H，m)，7.62(1H，s)，7.85-7.87(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，8.41-8.44(1H，m)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，d，J＝4.6 Hz)，8.80-8.81(1H，m)，13.23(1H，s).
FAB-MS m/z292(M+H)+.
B法)1)2-乙酰基-5-氰基吡啶室温下，在3-氰基吡啶(3.12g)、丙酮酸(6.23ml)及硝酸银(1.27g)的二氯甲烷(150ml)和水(150ml)混合液中慢慢地加入过氧化二硫酸铵(10.3g)。冰冷下在反应液中慢慢地添加硫酸(3.2ml)，于40℃搅拌1.5小时。冰冷下，在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性，加入二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的2-乙酰基-5-氰基吡啶(903mg，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.75(3H，s)，8.13-8.16(2H，m)，8.95(1H，d，J＝1.2Hz).
2)4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯使用2-乙酰基-5-氰基吡啶(900mg)和草酸二乙酯(1.67ml)，按照与参考例6的3)同样的方法，获得呈固体的4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.188g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，7.69(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.26(1H，d，J＝8.1Hz)，8.98(1H，s).
3)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.72g)和参考例1的3-肼基吡啶(0.92g)，按照与参考例9的A法)的3)同样的方法，获得呈固体的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.01g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.48(2H，q，J＝7.2Hz)，7.41-7.43(1H，m)，7.42(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.67-8.68(2H，m).
4)标题化合物使用5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.69g)和氢氧化锂一水合物(823mg)，按照与参考例7的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(5.19g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.63(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，8.44(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，d，J＝4.6Hz)，8.82(1H，d，J＝2.2Hz). 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 [A法]1)1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮于-78℃冷却下，用5分钟在2-溴-5-甲基吡啶(5.0g)的乙醚(100ml)溶液中滴加正丁基锂(1.58M的己烷溶液，24ml)后，搅拌5分钟。在反应液中滴加N，N-二甲基乙酰胺(3.5ml)后搅拌2小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮(3.43g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，2.71(3H，s)，7.62(1H，dd，J＝1.59，7.93Hz)，7.94(1H，d，J＝7.93Hz)，8.54(1H，s).
2)4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯室温下，在乙醇钠(3.5g)的乙醇(60ml)溶液中滴加草酸二乙酯(7ml)后，在反应液中加入1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮(3.43g)的乙醇(40ml)溶液，搅拌2小时。在反应溶液中加入水和乙醚分液。在水层中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性，再加入氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(6.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.08Hz)，2.47(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.08Hz)，7.49(1H，br)，7.74(1H，dd，J＝1.47，8.06Hz)，8.08(1H，d，J＝8.06Hz)，8.58(1H，d，J＝0.73Hz).
ESI-MS m/z236(M+H)+.
3)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在上述4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.50g)的乙醇(30ml)溶液中加入参考例1的3-肼基吡啶(2.0g)和浓盐酸(2ml)，加热回流17.5小时。空气冷却后，在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.51g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.14Hz)，2.34(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.14Hz)，7.24(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.12Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.82，8.12Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.08，8.12Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.44，8.12Hz)，8.30(1H，s)，8.51(1H，d，J＝2.56Hz)，8.59(1H，dd，J＝1.34，4.82Hz).
ESI-MS m/z309(M+H)+.
4)标题化合物室温下，在上述5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.51g)的乙醇(80ml)溶液中加入乙醇钠(1.11g)，搅拌19.5小时。在反应溶液中加入水和乙醚分液。在水层中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性，加入氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得标题化合物(1.33g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.38(3H，s)，7.26(1H，s)，7.45(2H，m)，7.68(1H，br)，7.85(1H，ddd，J＝1.47，2.44，8.30Hz)，8.30(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.56Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.47，4.76Hz).
ESI-MS m/z281(M+H)+. 1)4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯室温下，在甲醇钠(4.74g)的甲醇(200ml)溶液中加入草酸二甲酯(10.4g)，搅拌5分钟。室温下，在反应液中加入1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮(5.93g)，搅拌5小时。在反应液中加入水和乙醚分液，水层用1N盐酸水溶液使其呈酸性后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.31g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，3.92(3H，s)，7.58(1H，br)，7.70(1H，dd，J＝8.06，1.83Hz)，8.08(1H，d，J＝8.06Hz)，8.54(1H，d，J＝1.22Hz).
2)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯在上述4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(4.0g)的甲醇(250ml)溶液中加入参考例1的3-肼基吡啶(3.0g)和浓盐酸(4ml)，加热回流2.5小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.24g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.99(3H，s)，7.27(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.06Hz)，7.37(1H，ddd，J＝8.18，4.76，0.73 Hz)，7.53(1H，ddd，J＝8.06，2.20，0.73Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.18，2.56，1.47Hz)，8.30(1H，d，J＝1.47Hz)，8.50(1H，d，J＝2.32Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
ESI-MS m/z295(M+H)+.
3)标题化合物室温下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.24g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(16ml)，搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(2.0g，65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，7.30(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.63(1H，d，J＝8.18Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.18，1.58Hz)，7.79(1H，d，J＝8.18Hz)，8.24(1H，s)，8.49(1H，d，J＝1.56Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.76，1.59Hz).
ESI-MS m/z281(M+H)+. 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室温下，在6-氯-3-肼基哒嗪(3.44g)和参考例9的A法的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.56g)的乙醇(60ml)溶液中添加浓盐酸(1.2ml)，加热回流16小时。空气冷却后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液进行中和，滤取析出的固体，获得1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.48g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，7.19(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，d，J＝9.0Hz)，8.21(1H，d，J＝1.0Hz).
FAB-MS m/z344(M+H)+.
2)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室温下，在1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g)的乙醇(70ml)溶液中加入10％钯碳(1.27g)和甲酸铵(2.615g)，于75℃搅拌1小时。空气冷却后过滤不溶固体，减压下蒸除滤液溶剂。在所得残渣中加入水和氯仿分液，水层再用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤合并后的有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.126g，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.21(1H，s)，7.51(1H，d样，J＝8.0Hz)，7.55-7.61(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝4.9，8.5Hz)，8.07-8.13(1H，m)，8.19(1H，br)，9.12(1H，dd，J＝2.5，4.9Hz).
ESI-MS m/z310(M+H)+.
3)标题化合物室温下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.126g)的四氢呋喃(20ml)、乙醇(10ml)及水(20ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.173g)，搅拌2.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性(pH5)后，加入氯仿-甲醇(15∶1)分液。然后，用氯仿-甲醇(15∶1)对水层进行萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.688g，69％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，7.37(1H，s样)，7.67-7.79(2H，m)，7.97(1H，dd，J＝4.6，8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3 Hz)，8.14(1H，brs)，9.29(1H，d，J＝4.6Hz).
ESI-MS m/z282(M+H)+. 4-甲氧基哌啶三氟乙酸盐 1)4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯氩气氛下，于室温在氢化钠(60％，0.477g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液中滴加4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液，搅拌15分钟。在反应液中滴加甲基碘(0.742ml)，搅拌2小时。在反应液中加水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.43g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.54(2H，m)，1.46(9H，s)，1.81-1.84(2H，m)，3.05-3.12(2H，m)，3.31-3.39(1H，m)，3.35(3H，s)，3.74-3.77(2H，m).
2)标题化合物室温下，在上述4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.42g)的二氯甲烷(28ml)溶液中加入三氟乙酸(14ml)，搅拌2.5小时。减压下蒸除反应液的溶剂，获得呈油状物的标题化合物(2.65g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98-2.02(4H，m)，3.19-3.23(2H，m)，3.30-3.42(2H，m)，3.37(3H，s)，3.54-3.60(1H，m). 4，4-二氟哌啶盐酸盐 1)1-苯甲基-4，4-二氟哌啶氩气氛下，于0℃在1-苯甲基-4-哌啶酮(5.00g)的苯(200ml)溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫(8.38ml)，搅拌30分钟后加热回流18小时。于0℃冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.67g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-2.04(4H，m)，2.53-2.55(4H，m)，3.54(2H，s)，7.24-7.34(5H，m).
EI-MS m/z211(M+).
2)标题化合物氩气氛下，于0℃在上述1-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.66g)的二氯甲烷(93ml)溶液中滴加氯甲酸1-氯乙酯(2.62ml)后，加热回流2小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，将所得残渣的甲醇(93ml)溶液加热回流4小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，获得呈固体的标题化合物(3.03g，87％)。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ2.31-2.41(4H，m)，3.43-3.46(4H，m).
FAB-MS m/z122(M+H)+. 4-氟哌啶盐酸盐 1)4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯氩气氛下，于-78℃冷却下在4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(4.00g)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(7.33ml)，搅拌30分钟后，于0℃再搅拌30分钟，然后于室温搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.77g，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.76-1.86(4H，m)，3.41-3.54(4H，m)，4.70-4.87(1H，m).
EI-MS m/z203(M+).
2)标题化合物室温下，在上述4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.74g)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入4N盐酸-二_烷溶液(12ml)，搅拌40分钟。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(0.870g，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92-2.13(4H，m)，3.01-3.12(4H，m)，4.83-4.97(1H，m).
FAB-MS m/z104(M+H)+. 六氢哒嗪盐酸盐 1)3，6-二氢哒嗪-1，2-二羧酸二苯甲酯于-10℃冷却下，在1，2-偶氮二羧酸二苯甲酯(10.28g)的苯(50ml)溶液中吹入1，3-丁二烯(14.2g)后，于室温搅拌16小时。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的3，6-二氢哒嗪-1，2-二羧酸二苯甲酯(2.57g，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.70-3.85(2H，br)，4.35-4.52(2H，br)，5.05-5.25(4H，br)，5.78(2H，br)，7.03-7.40(10H，m).
FAB-MS m/z353(M+H)+.
2)六氢哒嗪在上述3，6-二氢哒嗪-1，2-二羧酸二苯甲酯(2.57g)的甲醇(25ml)溶液中加入10％钯碳(0.754g)，氢存在下搅拌19小时。从反应液滤去催化剂后，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈油状物的六氢哒嗪(0.629g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.75(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.60-3.10(4H，m).
ESI-MS m/z87(M+H)+.
3)六氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯A法)室温下，在六氢哒嗪(0.72g)的甲醇(20ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.10g)，搅拌15小时。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈油状物的六氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(0.671g，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.50-1.73(4H，m)，2.87(2H，t样，J＝4.5Hz)，3.51(2H，t样，J＝4.5Hz)，4.65(1H，br).
B法)在2-(叔丁氧基羰基)六氢哒嗪-1-羧酸苯甲酯(Bioorg.Med.Chem.，2002，10，953，26.94g)的甲醇(250ml)溶液中加入10％钯碳(50％湿态，5.21g)，氢气氛下搅拌4小时。过滤后减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的六氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(18.24g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.50-1.73(4H，m)，2.87(2H，t样，J＝4.5Hz)，3.51(2H，t样，J＝4.5Hz).
4)标题化合物室温下，在上述六氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(0.671g)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入4N盐酸-二_烷溶液(4ml)，搅拌1小时。在反应液中加入乙醚和戊烷，通过倾析除去上清液。减压下使残留成分干燥，获得呈固体的标题化合物(0.292g，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.66(2H，br)，2.50(2H，br)，2.98(2H，br)，4.35(4H，br).
ESI-MS m/z87(M+H)+. 1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐 1)3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯室温下，在哌嗪-2-酮(2.5g)的四氢呋喃(50ml)和甲醇(50ml)混合溶液中加入三乙胺(3.83ml)和二碳酸二叔丁酯(6.32ml)，搅拌4小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和乙酸乙酯分液。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，合并洗涤的水层再用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用乙酸乙酯-己烷固化，获得3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.37-3.40(2H，m)，3.62-3.65(2H，m)，4.01(2H，s)，6.32(1H，brs).
2)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯于0℃，在上述3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入氢化钠(60％，960mg)后，在反应液中加入甲基碘(2.33ml)，室温下搅拌15小时。然后，在反应液中加水和乙酸乙酯分液。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后合并洗涤水层，再次用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.32g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.01(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.6Hz)，3.65(2H，t，J＝5.6Hz)，4.07(2H，s).
3)标题化合物在上述4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.06g)中加入4N盐酸-二_烷溶液(20ml)，室温下搅拌1小时。减压蒸除反应溶剂，在残渣中加入甲苯，减压下共沸蒸除溶剂，干燥所得残渣，获得呈油状物的标题化合物(1.44g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.86(3H，s)，3.34(2H，brm)，3.50(2H，m)，3.64(2H，s).
MS(ESI) m/z115(M+H)+. 1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐室温下，在参考例15的2)的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.308g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)，搅拌1.5小时。减压下蒸除反应溶剂，干燥所得残渣，获得标题化合物(0.485g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD(15∶1))δ2.98(3H，s)，3.39(2H，t样，J＝6.1Hz)，3.54(2H，t样，J＝6.1Hz)，3.72(2H，s).
MS(EI) m/z114(M+). 1-环丙基哌嗪乙酸盐 1)4-环丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯室温下，在哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.87g)、[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(8.05ml)及乙酸(5.72ml)的甲醇(60ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(1.89g)，搅拌5天。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙醚，滤去不溶物。在滤液溶剂中加入1N氢氧化钠水溶液分液。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的4-环丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.62g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.41-0.48(4H，m)，1.46(9H，s)，2.54-2.56(4H，m)，3.37-3.44(4H，m).
MS(ESI) m/z268(M+MeCN)+.
2)标题化合物按照与参考例15的3)同样的方法，采用上述4-环丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.61g)，获得呈固体的标题化合物(1.30g，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79-0.81(2H，m)，1.14(2H，brs)，3.52(8H，brs)，9.94(2H，br).
LC-MS m/z127(M+H)+. 氮杂环丁烷-3-基二甲胺盐酸盐 1)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮冰冷下，在1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(4.79g)的三乙胺(27.9ml)溶液中滴加吡啶磺酸(19.7g)的二甲亚砜(84ml)溶液后，于50℃搅拌40分钟。在反应液中加入冰水和乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(2.85g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(4H，s)，4.59(1H，s)，7.19-7.49(10H，m).
2)(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)二甲胺在上述1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(1.50g)及40％二甲胺水溶液(4ml)的甲醇(30ml)溶液中加入5％钯碳(1.5g)，在氢气氛下，进行-晚的催化还原。从反应液滤去催化剂后，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)二甲胺(1.55g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(6H，s)，2.80-2.87(3H，m)，3.36-3.42(2H，m)，4.37(1H，s)，7.15-7.41(10H，m).
MS(ESI) m/z267(M+H)+.
3)标题化合物在上述(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)二甲胺(533mg)的乙醇(15ml)溶液中加入20％氢氧化钯-碳(533mg)，在氢气氛下搅拌18小时。从反应液滤去催化剂后，在滤液溶剂中加入1N盐酸-乙醇(4ml)。减压蒸除反应液溶剂，在所得残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得标题化合物(300mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.70(6H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.38-4.43(2H，m).
LC-MS m/z101(M+H)+. 哌啶-2-羧酰胺
室温下，在N-苯甲氧基羰基哌啶-2-羧酸(2.0g)、1-羟基苯并三唑(1.6g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.3g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入浓氨水(3ml)和三乙胺(2ml)，搅拌3天。在反应液中加入水和二氯甲烷分液。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣的甲醇(30ml)溶液中加入10％钯碳(1g，50％湿态)，氢存在下搅拌20小时。从反应液过滤催化剂后，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的标题化合物(970mg，定量)。
MS(ESI) m/z128(M+). 5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)2-乙酰基-5-氨基吡啶在氮气氛下，用25分钟于冰冷下在5-氨基-2-氰基吡啶(10.13g)的四氢呋喃(200ml)溶液中滴加溴化甲基镁(0.93M的四氢呋喃溶液，200ml)后，室温下搅拌5小时。冰冷下，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，再滴加硫酸(20ml)后，室温下搅拌80分钟。冰冷下，在反应液中滴加氢氧化钠(20g)的水(100ml)溶液后，加入乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的2-乙酰基-5-氨基吡啶(7.68g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(3H，s)，4.00-4.30(2H，br)，6.98(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝0. 5，8.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝0.5，2.7Hz).
ESI-MS m/z137(M+H)+.
2)2-乙酰基-5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶冰冷下，在2-乙酰基-5-氨基吡啶(6.30g)和4-(二甲基氨基)吡啶(5.65g)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(11.10g)的二氯甲烷(30ml)溶液，室温下搅拌1小时。滤去析出的固体后，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的2-乙酰基-5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶(8.04g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(9H，s)，2.68(3H，s)，6.74(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝2.4，0.5Hz).
ESI-MS m/z237(M+H)+.
3)4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯在乙醇钠(4.63g)的乙醇(340ml)溶液中加入草酸二乙酯(9.2ml)。室温下，在反应液中加入2-乙酰基-5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶(8.04g)的乙醇(60ml)溶液，搅拌45分钟后加热回流30分钟。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入5％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.70g，14.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(9H，s)，4.40 2H，q，J＝7.1Hz)，6.78(1H，brs)，7.59(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z337(M+H)+.
4)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-4，5-二氢-5-羟基-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯将4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.59g)和参考例1的3-肼基吡啶(0.52g)的乙醇(100ml)溶液加热回流17小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得非晶态的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-4，5-二氢-5-羟基-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.382g，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(9H，s)，3.47(1H，d，J＝19.0Hz)，3.63(1H，d，J＝19.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，6.71(1H，brs)，6.78(1H，s)，7.06(1H，ddd，J＝8.3，4.6，0.7Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz)，7.98-8.03(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz).
ESI-MS m/z428(M+H)+.
5)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室温下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-4，5-二氢-5-羟基-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.205g)和4-(二甲基氨基)吡啶(344mg)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入三乙胺(1.96ml)和甲磺酰氯(327μl)，搅拌4小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加水和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制后，再用硅胶薄层色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(506mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(9H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，6.59(1H，brs)，7.23(1H，s)，7.36(2H，ddd，J＝8.1，4.6，0.7Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，8.02-8.08(1H，brm)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MS m/z410(M+H)+.
6)标题化合物室温下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(505mg)的乙醇(20ml)悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(3.7ml)后，加热回流10分钟。空气冷却后，减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加水和乙酸乙酯分液，用5％柠檬酸水溶液使水层呈酸性。滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(357mg，75.8％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(9H，s)，7.27(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，9.71(1H，s).
ESI-MS m/z382(M+H)+. 5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯将参考例20的3)的4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.009g)和参考例2的2-肼基吡嗪(330mg)的乙醇(30ml)溶液加热回流88小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制后，再用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得非晶态的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(590mg，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(9H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.55(1H，brs)，7.21(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，8.01-8.08(1H，brm)，8.20(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.7，1.5Hz)，8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，9.02(1H，dd，J＝1.5，0.5Hz).
ESI-MS m/z411(M+H)+.
2)标题化合物室温下，在上述5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(589mg)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(4.30ml)，搅拌2小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加水，再加入5％柠檬酸水溶液使其呈酸性，滤取析出的固体，获得标题化合物(441mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(9H，s)，7.31(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.95(1H，d，J＝1.5Hz)，9.68(1H，brs).
ESI-MS m/z383(M+H)+. 5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)3-乙酰基-6-甲氧基吡啶室温下，在6-甲氧基烟酸甲酯(20.07g)的甲醇(200ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(140ml)，搅拌16小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性(pH4)，滤取析出的固体，获得6-甲氧基烟酸(15.12g，82％)(ESI-MS m/z154(M+H)+)。
室温下，在所得的6-甲氧基烟酸(15.0g)的二氯甲烷(600ml)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(11.5g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(41.0g)及1-羟基苯并三唑(14.5g)及三乙胺(54ml)，搅拌16小时。在反应液中加入水和二氯甲烷分液，水层再用二氯甲烷萃取，合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈油状物的6-甲氧基烟酸N-甲氧基-N-甲酰胺(19.2g，定量)(ESI-MS m/z197(M+H)+)。
于-78℃冷却下，用30分钟在该6-甲氧基烟酸N-甲氧基-N-甲酰胺(19.21g)的四氢呋喃(400ml)溶液中滴加甲基锂(0.98M的乙醚溶液，135ml)后，再搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液、水及乙酸乙酯分液，水层用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗涤合并后的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得标题化合物(10.86g，73％).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.57(3H，s)，4.01(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.78(1H，d，J＝2.5Hz).
ESI-MS m/z152(M+H)+.
2)4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯[A法]室温下，在3-乙酰基-6-甲氧基吡啶(0.309g)和草酸二甲酯(0.484g)的甲醇(15ml)溶液中添加甲醇钠(0.229g)，搅拌1.5小时，再于45℃搅拌20小时。空气冷却后滤取析出的固体，用乙醚洗涤后使其溶于氯仿和水，用1N盐酸水溶液使其呈酸性后分液。接着，用氯仿对水层进行萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.294g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(3H，s)，4.03(3H，s)，6.83(1H，d样，J＝8.8Hz)，7.00(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.84(1H，d，J＝2.5Hz).
ESI-MS m/z238(M+H)+. 于0℃，在3-乙酰基-6-甲氧基吡啶(0.321g)的N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)溶液中添加氢化钠(55％，0.185g)，搅拌25分钟。于0℃，在反应液中添加草酸二甲酯(0.498g)，室温下搅拌1小时。在反应液中加水和乙醚分液，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性(pH4)，再用乙酸乙酯萃取。然后，用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.504g，定量)。
3)5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯室温下，在4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(6.80g)的甲醇(120ml)溶液中加入参考例1的3-肼基吡啶(3.45g)，加热回流30分钟。空气冷却后添加乙酸(6.5ml)，加热回流14小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液溶剂，在所得残渣中加入水和氯仿后，用1N氢氧化钠水溶液中和分液。接着，用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈油状物的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.53g，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(3H，s)，4.03(3H，s)，6.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，s)，7.32-7.35(2H，m)，7.72-7.80(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62(1H，dd，J＝2.4，4.8Hz).
FAB-MS m/z311(M+H)+.
4)标题化合物室温下，在5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.89g)的四氢呋喃(30ml)、甲醇(15ml)及水(30ml)溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.730g)，搅拌1.5小时。减压下蒸除反应溶剂，用1N盐酸水溶液使所得残渣呈酸性(pH5～6)，滤取析出的固体，获得标题化合物(3.278g，70％).
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，s)，7.52-7.60(2H，m)，7.83-7.91(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MS m/z297(M+H)+. 5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)3-乙酰基-6-甲基哒嗪于-15℃冷却下，在6-甲基-3-哒嗪腈(6.00g)的乙醚(100ml)和苯(20ml)混合溶液中滴加碘化甲基镁(2.0M的乙醚溶液，30ml)，搅拌1.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(60ml)，搅拌15分钟后分液，在水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，再用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的3-乙酰基-6-甲基哒嗪(4.84g，71％).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.82(3H，s)，2.88(3H，s)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz).
LC-MS m/z137(M+H)+.
2)4-(6-甲基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯于-78℃在3-乙酰基-6-甲基哒嗪(4.03g)的四氢呋喃(100ml)溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，33ml)，搅拌1小时。于-78℃在反应液中加入草酸二甲酯(7.0g)的四氢呋喃(30ml)溶液后，于0℃搅拌2小时。在反应液中加入水和乙醚分液，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性(pH4)后，用氯仿萃取。水层用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(6-甲基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.42g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.78(3H，s)，3.89(3H，s)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz).
ESI-MS m/z223(M+H)+.
3)5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯室温下，在4-(6-甲基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.42g)的甲醇(140ml)溶液中添加参考例1的3-肼基吡啶(3.00g)，加热回流30分钟。空气冷却后添加乙酸(5.6ml)，加热回流14小时。然后，加入浓盐酸(1.2ml)，加热回流24小时。空气冷却后，在反应液中注入1N氢氧化钠水溶液，使液性达到pH4，减压下蒸除反应液溶剂。在所得残渣中加入氯仿和水分液，水层用氯仿萃取，再用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.98g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.73(3H，s)，4.00(3H，s)，7.32-7.43(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.7Hz)，7.86-7.92(1H，m)，8.53(1H，d样，J＝2.5Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
FAB-MS m/z296(M+H)+.
4)标题化合物在5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.98g)的四氢呋喃(20ml)和甲醇(100ml)混合悬浮溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(25ml)后，于40℃搅拌6小时。空气冷却后，用1N盐酸水溶液使其呈酸性(pH4)，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(2.84g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.61(3H，s)，7.50-7.57(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85-7.92(1H，m)，7.96(1H，d，J＝8.6Hz)，8.56(1H，d样，J＝2.4Hz)，8.62(1H，dd，J＝3.4，1.5Hz).
FAB-MS m/z282(M+H)+. 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用参考例9的A法的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.30g)和2-肼基吡啶(2.0g)，按照与参考例9的A法的3)同样的方法，获得5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.87g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.08Hz)，2.33(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.08Hz)，7.20(1H，s)，7.25(1H，m)，7.33(1H，d，J＝7.93Hz)，7.52(1H，d，J＝7.93Hz)，7.76(1H，d，J＝8.05Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.05，1.84Hz)，8.28(2H，s).
EI-MS m/z309(M+H)+.
2)标题化合物使用5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.86g)，按照与参考例9的A法的4)同样的方法，获得标题化合物(1.17g，2个工序30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，7.23(1H，s)，7.29(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.93Hz)，7.55(1H，d，J＝7.93Hz)，7.79(1H，d，J＝8.06Hz)，7.86(1H，dt，J＝8.06，1.83Hz)，8.27(1H，ddd，J＝4.88，1.83，0.86Hz)，8.35(1H，s).
EI-MS m/z281(M+H)+. 5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室温下，在参考例7的1)的5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.34g)的1，4-二_烷(107ml)悬浮液中加入三乙胺(2.41ml)、二苯基磷酰胺(3.73ml)及叔丁醇(3.31ml)，于100℃搅拌20分钟。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.63g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.46(3H，m)，1.53(9H，s)，4.45-4.50(2H，m)，7.29(1H，d，J＝0.5Hz)，7.37-7.44(2H，m)，7.82-7.85(1H，m)，8.35-8.36(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，9.13(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MS m/z411(M+H)+.
2)标题化合物室温下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.336g)的甲醇(6.7ml)和四氢呋喃(6.7ml)混合悬浮液中加入1N氢氧化钠(2.05ml)，搅拌3小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(2.05ml)进行中和，再加入水和甲醇-氯仿(1∶10)分液，减压下蒸除有机层溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.286g，91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(9H，s)，7.45(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.83-7.86(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61-8.62(1H，m)，8.68(1H，m)，8.81(1H，m)，10.38(1H，s)，13.13(1H，brs).
EI-MS m/z382(M+). 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室温下，在参考例9的A法的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.14g)和参考例3的2-肼基嘧啶(1.00g)的乙醇(43ml)悬浮液中加入乙酸(2.60ml)，加热回流16小时。空气冷却后加入浓盐酸(2.9ml)，再加热回流110分钟。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-甲苯)精制，获得呈固体的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.22g，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，7.22(1H，s)，7.29-7.31(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.21-8.22(1H，m)，8.72(2H，d，J＝4.9Hz).
EI-MS m/z309(M+).
2)标题化合物室温下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.21g)的四氢呋喃(24ml)溶液中滴加氢氧化锂一水合物(0.181g)的水(12ml)溶液，搅拌3小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(4.30ml)进行中和，再加入水和甲醇-氯仿(1∶10)混合溶剂分液，减压下蒸除有机层的溶剂，用乙醚滤取所得固体，获得标题化合物(1.01g，92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，7.31(1H，s)，7.61-7.72(3H，m)，8.11(1H，s)，8.86(2H，d，J＝4.9Hz)，13.11(1H，brs).
EI-MS m/z281(M+). 4-甲氧基哌啶盐酸盐室温下，在参考例11的1)的4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.34g)的1，4-二_烷(10ml)溶液中加入4N盐酸-二_烷溶液(10ml)，搅拌30分钟。接着，加入4N盐酸-二_烷溶液(20ml)，搅拌30分钟。减压下蒸除反应溶剂，所得固体用乙酸乙酯滤取，获得标题化合物(3.55g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(2H，m)，1.93(2H，m)，2.91(2H，m)，3.08(2H，m)，3.23(3H，s)，3.42(1H，q，J＝3.90Hz). (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐 1)(3S)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯于-78℃，在(3R)-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.62g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(2.22ml)，室温下搅拌70分钟。在冰水中注入反应液分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的(3S)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(676mg，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.17-2.26(1H，m)，3.52-3.68(5H，m)，5.20(1H，dt，J＝52.7，3.4Hz).
2)标题化合物室温下，在上述(3S)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4N盐酸-二_烷(5ml)，搅拌1小时。在反应液中加入乙醚，滤取析出固体，获得标题化合物(341mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.00-2.26(2H，m)，3.15-3.56(4H，m)，5.43(1H，dt，J＝52.9，3.8Hz)，9.83(2H，brs). 4-氟甲基哌啶盐酸盐 1)4-氟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯冰冷下，在4-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.17g)的二氯甲烷(8ml)溶液中滴加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(1.2ml)和[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50％的四氢呋喃溶液，3ml)后，室温下搅拌17小时。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的4-氟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(597mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(2H，m)，1.46(9H，s)，1.70(2H，d，J＝12.94Hz)，1.83(1H，m)，2.71(2H，br)，4.13(2H，br)，4.21(1H，d，J＝6.10Hz)，4.32(1H，d，J＝6.10Hz).
2)标题化合物使用4-氟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(635mg)，按照与参考例28同样的方法，获得呈固体的标题化合物(526mg，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76(3H，m)，1.96(2H，d，J＝13.4Hz)，2.90(2H，br)，3.54(2H，d，J＝12.1Hz)，4.26(1H，d，J＝6.10Hz)，4.37(1H，d，J＝6.10Hz). (3R)-3-氟哌啶盐酸盐 [A法]使用(2S)-2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.00g)和二乙基氨基三氟化硫(2.95ml)，按照与参考例28的1)同样的方法，获得呈油状物的(3R)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(346mg)。将该酯体溶于二氯甲烷(20ml)，室温下加入4N盐酸-二_烷(7ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入乙醚，滤取析出物，获得呈固体的标题化合物(162mg，2个工序8％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.93(4H，m)，3.03-3.20(4H，m)，4.97(1H，d，J＝45.9Hz)，9.34(2H，brs). 于0℃，在(2S)-1-苯甲基-2-羟甲基吡咯烷(19.87g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(20.6ml)，室温下搅拌90分钟。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的(2S)-1-苯甲基-2-氟甲基吡咯烷和(3R)-1-苯甲基-3-氟哌啶的混合物(14.56g，73％)。将该混合物(7.25g)和氯甲酸1-氯乙酯(4.50ml)的二氯甲烷(100ml)溶液加热回流1.5小时。空气冷却后减压下蒸除反应溶剂，将所得残渣溶于甲醇(50ml)后加热回流45分钟。空气冷却后减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用甲醇-乙醚结晶化，获得标题化合物(1.582g，30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.81(4H，m)，2.91-3.33(4H，m)，4.98(1H，d，J＝46.1Hz)，9.33(2H，brs). (2S)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐 1)(2S)-1-苯甲酰基-2-羟甲基吡咯烷室温下，在(2S)-羟甲基吡咯烷(3.00ml)和苯甲酰氯(6.92ml)的二氯甲烷(100ml)和水(100ml)混合溶液中加入碳酸氢钠(7.51g)，搅拌1.5小时。在反应液中加入二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于四氢呋喃(120ml)和水(60ml)，室温下在反应液中加入氢氧化锂-水合物(6.25g)，彻夜搅拌。对反应液进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的(2S)-1-苯甲酰基-2-羟甲基吡咯烷(5.79g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-2.27(4H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.71-3.82(2H，m)，4.40(1H， d，J＝7.3Hz)，4.92(1H，s)，7.40-7.52(5H，m).
2)(2S)-1-苯甲酰基-2-氟甲基吡咯烷冰冷下，在(2S)-1-苯甲酰基-2-羟甲基吡咯烷(1.50g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(1.93ml)，彻夜搅拌后于室温搅拌6.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的(2S)-1-苯甲酰基-2-氟甲基吡咯烷(772mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.79-2.14(4H，m)，3.49(2H，brs)，4.44-4.90(3H，m)，7.38-7.54(5H，m). 2-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷-1-羧酸叔丁酯 室温下，在参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.372g)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加1-羟基苯并三唑(0.123g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.580g)、三乙胺(0.739ml)及吡唑烷-1-羧酸叔丁酯(0.349g，Y.Endo等，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，953)，搅拌4天。在反应液中加入水和氯仿分液，再用氯仿对水层进行萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈油状物的标题化合物(0.459g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(9H，br)，2.05-2.20(2H，br)，2.33(3H，s)，3.15-3.60(2H，br)，4.00-4.40(2H，br)，7.18(1H，br)，7.29-7.40(2H，m)，7.49-7.56(1H，m)，7.76-7.80(1H，m)，8.30(1H，d样，J＝1.5Hz)，8.49(1H，br)，8.55(1H，dd样，J＝4.0，1.5Hz).
FAB-MS m/z435(M+H)+. 4-甲氧基-4-甲基哌啶盐酸盐
1)4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯氩气氛下，于-78℃用15分钟在4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.0g)的乙醚(120ml)悬浮液中滴加甲基锂(0.98M的乙醚溶液，64.5ml)，搅拌30分钟后，于0℃搅拌15分钟，再于室温搅拌30分钟。在反应液中加入水、饱和食盐水及氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.2g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，s)，1.46(9H，s)，1.49-1.55(4H，m)，3.20-3.27(2H，m)，3.69-3.72(2H，m).
EI-MS m/z215(M+).
2)4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯氩气氛下，于0℃用15分钟在氢化钠(55％，2.09g)的N，N-二甲基甲酰胺(86ml)悬浮液中滴加上述4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.61g)的N，N-二甲基甲酰胺(86ml)溶液后搅拌1小时。在反应液中滴加甲基碘(2.99ml)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，搅拌15分钟后于室温搅拌6小时。在反应液中加水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.79g，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(3H，s)，1.37-1.49(2H，m)，1.45(9H，s)，1.69-1.73(2H，m)，3.01-3.22(2H，m)，3.18(3H，s)，3.67-3.70(2H，m).
FAB-MS m/z230(M+H)+.
3)标题化合物氩气氛下，于0℃在4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.78g)的二氯甲烷(136ml)溶液中加入4N盐酸-二_烷溶液(45ml)，室温下搅拌5小时。减压下蒸除反应液溶剂，所得固体用乙醚洗涤后滤取，获得标题化合物(4.04g，82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，s)，1.63-1.71(2H，m)，1.81-1.86(2H，m)，2.86-2.93(2H，m)，3.01-3.06(2H，m)，3.11(3H，s).
EI-MS m/z129(M+). 3-甲氧基哌啶盐酸盐 1)3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯室温下，在3-羟基哌啶(5.00g)的甲醇(50ml)溶液中加入三乙胺(15.2ml)和二碳酸二叔丁酯(11.9g)的甲醇(50ml)溶液，搅拌15小时。减压下蒸除反应液的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.86g，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.55(2H，m)，1.45(9H，s)，1.71-1.78(1H，m)，1.88(1H，m)，3.02-3.13(2H，m)，3.52(1H，m)，3.72-3.76(2H，m).
EI-MS m/z201(M+).
2)3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯使用3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.86g)和甲基碘(3.66ml)，按照与参考例33的2)同样的方法，获得呈油状物的3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.24g，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.54(2H，m)，1.46(9H，s)，1.72-1.73(1H，m)，1.92(1H，m)，3.04-3.21(3H，m)，3.37(3H，s)，3.55-3.74(2H，m).
EI-MS m/z215(M+).
3)标题化合物使用3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.24g)，按照与参考例33的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(6.36g，98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.61(2H，m)，1.76-1.81(2H，m)，2.88-2.94(3H，m)，3.09-3.13(1H，m)，3.28(3H，s)，3.51-3.55(1H，m).
EI-MS m/z115(M+). 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯将参考例2的2-肼基吡嗪(2.363g)和参考例9的A法的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.04g)的乙醇(100ml)溶液加热回流2小时。空气冷却后，在反应液中添加浓盐酸(2.65ml)，加热回流1小时。空气冷却后，用1N氢氧化钠水溶液中和反应液，再用氯仿萃取。然后，用氯仿萃取水层，再用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得非晶态的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.336g，22％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝6.9Hz)，2.34(3H，s)，4.47(2H，q，J＝6.9Hz)，7.23(1H，s)，7.24-7.30(1H，m)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，8.21(1H，brs)，8.28-8.32(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，9.02(1H，d样，J＝1.5Hz).
FAB-MS m/z310(M+H)+.
2)标题化合物室温下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.470g)的四氢呋喃(20ml)、乙醇(10ml)和水(5ml)混合溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.222g)，搅拌2.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性(pH5-6)后，加入氯仿-甲醇(15∶1)混合溶剂分液，水层用氯仿-甲醇(15∶1)混合溶剂萃取，再用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(1.315g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，7.26(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1，1.0Hz)，8.24(1H，brs)，8.29(1H，t样，J＝2.4Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，9.04(1H，s样).
FAB-MS m/z282(M+H)+. 5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)3-甲氧基哒嗪氢气氛下，于室温在3-氯-6-甲氧基哒嗪(30.0g)的甲醇(200ml)溶液中加入10％钯碳(湿态，3.12g)，搅拌17小时。过滤反应液后减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的3-甲氧基哒嗪(16.3g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14(3H，s)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝9.0，4.4Hz)，8.84(1H，d，J＝4.4Hz).
2)3-甲氧基哒嗪-1-氧化物室温下，在3-甲氧基哒嗪(16.2g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入过氧化间氯苯甲酰(44.0g)，搅拌16小时。在反应液中加入碳酸氢钠(9.27g)的水(100ml)溶液，搅拌15分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的3-甲氧基哒嗪-1-氧化物(15.8g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(3H，s)，6.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.5，5.9Hz)，7.92(1H，d，J＝5.9Hz).
3)6-氰基-3-甲氧基哒嗪于80℃对3-甲氧基哒嗪-1-氧化物(9.89g)及硫酸二甲酯(9.45ml)的混合物搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加入二_烷(100ml)，于0℃加入氰化钾(8.77g)的水(30ml)溶液，室温下搅拌4.5小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取，有机层用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的6-氰基-3-甲氧基哒嗪(8.74g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.24(3H，s)，7.09(1H，d，J＝9.0Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz).
4)3-乙酰基-6-甲氧基哒嗪于-10℃冷却下，慢慢地在6-氰基-3-甲氧基哒嗪(5.61g)的乙醚(100ml)和苯(20ml)混合溶液中滴加碘化甲基镁(0.84M的乙醚溶液，60ml)，相同温度下搅拌1小时。于0℃在反应液中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性(pH4)，分液。用饱和碳酸氢钠水溶液使水层呈弱碱性(pH9)后，用二氯甲烷萃取。接着，用二氯甲烷萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的3-乙酰基-6-甲氧基哒嗪(3.82g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.82(3H，s)，4.23(3H，s)，7.06(1H，d，J＝9.3Hz)，8.04(1H，d，J＝9.3Hz).
FAB-MS m/z153(M+H)+.
5)4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯于-78℃，在3-乙酰基-6-甲氧基哒嗪(3.82g)的四氢呋喃(100ml)溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，27ml)，搅拌1小时。于-78℃在反应液中添加草酸二甲酯(5.9g)的四氢呋喃(20ml)溶液后于0℃搅拌2小时。在反应液中加入水和乙醚分液，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性(pH4)后用氯仿萃取。接着，用氯仿萃取水层，再用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.38g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(3H，s)，4.26(3H，s)，7.12(1H，d，J＝9.3Hz)，7.86(1H，s)，8.15(1H，d，J＝9.3Hz).
ESI-MS m/z239(M+H)+.
6)5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯室温下，在4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.38g)的甲醇(150ml)溶液中添加参考例1的3-肼基吡啶(2.82g)，加热回流45分钟。在反应液中添加乙酸(5.2ml)，加热回流14小时。空气冷却后，用1N氢氧化钠水溶液中和反应液，减压蒸除反应液溶剂。在所得残渣中加入氯仿和水分液，再用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.348g，5.0％)。此外，减压下蒸除用相同的溶剂洗脱的第二馏分溶剂，获得非晶态的5-羟基-5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.11g，44％)。5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(3H，s)，4.13(3H，s)，7.00(1H，d，J＝9.1Hz)，7.31(1H，s)，7.37-7.46(2H，m)，7.86-7.92(1H，m)，8.54(1H，d样，J＝2.0Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
FAB-MS m/z312(M+H)+.
5-羟基-5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸甲酯ESI-MS m/z330(M+H)+.
室温下，在所得5-羟基-5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.88g)的二氯甲烷(80ml)溶液中添加三乙胺(3.04ml)、甲磺酰氯(1.35ml)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.111g)，搅拌2.5小时。在反应液中添加甲醇后，注入氯仿和水分液。再用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈固体的5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.558g，57％)。
7)标题化合物在5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.399g)的四氢呋喃(5ml)、甲醇(10ml)及水(5ml)混合溶液中添加氢氧化锂一水合物(62mg)，于40℃搅拌1小时。空气冷却后用1N盐酸水溶液中和反应液，减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中注入1N盐酸水溶液使其呈酸性(pH4)，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(0.303g，80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.00(3H，s)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，s)，7.53(1Hdd，J＝4.8，7.8Hz)，7.86-7.91(1H，m)，7.99(1H，d样，J＝9.3Hz)，8.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.64(1H，d样，J＝4.8Hz).
FAB-MS m/z298(M+H)+. 5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯于-78℃冷却1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1-乙酮(1.19ml)的四氢呋喃(10ml)溶液，加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，11.0ml)，搅拌30分钟。然后，在相同温度下加入草酸二乙酯(2.05ml)，一边慢慢地升温至室温一边搅拌2.5小时。在反应液中加入乙醇(50ml)、参考例1的3-肼基吡啶(1.09g)及1M盐酸-乙醇溶液(11.0ml)，加热回流16小时30分钟。然后再在反应液中加入1M盐酸-乙醇溶液(11.0ml)，加热回流3小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，再用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.08g，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，3.36(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，6.08(1H，dd，J＝3.7，1.7Hz)，6.15(1H，dd，J＝3.7，2.7Hz)，6.71-6.72(1H，m)，7.02(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝8.3，4.6Hz)，7.64-7.67(1H，m)，8.56(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.58(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z297(M+H)+.
2)标题化合物室温下，在5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.08g)的乙醇(21ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(21.0ml)，搅拌4小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(21.0ml)和乙酸乙酯分液。再用乙酸乙酯对水层进行萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入乙醚和己烷，滤取生成的固体，获得呈固体的标题化合物(1.63g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.45(3H，s)，5.90(1H，dd，J＝3.7，1.7Hz)，6.02(1H，dd，J＝3.7，2.7Hz)，6.91-6.92(1H，m)，7.09(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.75-7.78(1H，m)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz).
ESI-MS m/z269(M+H)+. 5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯于-78℃冷却下，在3-乙酰基-1-甲基吡咯(1.20ml)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，11.1ml)。搅拌30分钟后，在反应液中滴加草酸二乙酯(2.06ml)，升温至室温后于室温搅拌1小时。在反应液中加入参考例1的3-肼基吡啶(1.30g)、乙酸(635μl)及乙醇(50ml)，加热回流16小时。接着，在反应液中加入3-肼基吡啶(650mg)，加热回流3小时。在反应液中加入浓盐酸(0.60ml)，加热回流24小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(50ml)及乙酸乙酯(100ml)分液。然后，用乙酸乙酯对水层萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(747mg，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，3.59(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，5.88(1H，dd，J＝2.7，2.0Hz)，6.43(1H，t，J＝2.0Hz)，6.52(1H，t，J＝2.7Hz)， 6.92(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.85(1H，ddd，J＝8.2，2.4，1.7Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.8，1.7Hz)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz)EI-MS m/z296(M+).
2)标题化合物室温下，在上述5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(630mg)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中加入1M氢氧化钠水溶液(2.8ml)，搅拌2小时，再加入1 M氢氧化钠水溶液(1ml)，搅拌19小时。在反应液中加入水和乙醚分液，在水层加入盐酸，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得标题化合物(332mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.54(3H，s)，5.74(1H，s)，6.69(2H，m)，6.86(1H，s)，7.57(1H，m)，7.90(1H，m)，8.62(1H，s)，8.68(1H，s)，12.87(1H，br).
EI-MS m/z269(M+). 1-甲基-2，6-二氧代哌嗪盐酸盐
1)4-苯甲基哌嗪-2，6-二酮室温下，在N-苯甲基亚氨基二乙酸(5.25g)的N，N-二甲基甲酰胺(75ml)溶液中加入甲酸铵(4.5g)，加热回流22小时。空气冷却后，在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯分液。水层用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的4-苯甲基哌嗪-2，6-二酮(4.53g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.38(4H，s)，3.68(2H，s)，7.25-7.39(5H，m)，8.26(1H，br).
ESI-MS m/z205(M+H)+.
2)哌嗪-2，6-二酮盐酸盐室温下，在上述4-苯甲基哌嗪-2，6-二酮(4.53g)的甲醇(120ml)和水(50ml)溶液中加入1.0M盐酸-乙醇(22ml)、10％钯碳(1.45g)，氢气氛下搅拌20小时。过滤后减压下蒸除溶剂，在残渣中加入甲苯，减压下蒸除溶剂，获得呈固体的哌嗪-2，6-二酮盐酸盐(1.85g，51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.93(4H，s)，10.46(2H，br)，11.77(1H，s).
3)4-叔丁氧基羰基哌嗪-2，6-二酮室温下，在上述哌嗪-2，6-二酮盐酸盐(1.58g)的四氢呋喃(15ml)和甲醇(15ml)及N，N-二甲基甲酰胺(30ml)悬浮溶液中加入三乙胺(3.21ml)和二碳酸二叔丁酯(2.51g)，搅拌17小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水、1M盐酸水溶液及乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-叔丁氧基羰基哌嗪-2，6-二酮(1.75g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，4.30(2H，s)，8.14(1H，br).
4)4-叔丁氧基羰基-1-甲基哌嗪-2，6-二酮于0℃，在上述4-叔丁氧基羰基哌嗪-2，6-二酮(0.438g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入60％氢化钠(0.100g)和甲基碘(0.190ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈油状物的4-叔丁氧基羰基-1-甲基哌嗪-2，6-二酮(0.144g，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.18(3H，s)，4.34(4H，s).
5)标题化合物于0℃在上述4-叔丁氧基羰基-1-甲基哌嗪-2，6-二酮(0.144g)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入4M盐酸-二_烷溶液(2.5ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙醚，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(53.4mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.02(3H，s)，4.05(4H，s)，10.00(2H，br). 1-乙基-2-氧代哌嗪盐酸盐 1)3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯室温下，在哌嗪-2-酮(5.07g)的四氢呋喃(50ml)和甲醇(50ml)溶液中加入三乙胺(7.76ml)和二碳酸二叔丁酯(12.17g)，搅拌4小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得呈固体的3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.36g，92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，3.15(2H，br)，3.45(2H，br)，3.81(2H，br)，8.03(1H，br).
ESI-MS m/z201 (M+H)+.
2)4-乙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯于0℃，在上述3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.36g)的N，N-二甲基甲酰胺(105ml)溶液加入氢化钠(1.361g)，搅拌25分钟。在反应液中加入乙基碘(4.48ml)，于40℃搅拌15小时。空气冷却后，加入水和乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈油状物的4-乙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.69g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，3.33(2H，t，J＝5.4Hz)，3.46(2H，q，J＝7.1Hz)，3.64(2H，t，J＝5.4Hz)，4.06(2H，s).
EI-MS m/z228(M+).
3)标题化合物使用上述4-乙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.69g)和4M盐酸-二_烷溶液(60ml)，按照与参考例39的5)同样的方法，获得呈油状物的标题化合物(5.88g，94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，3.29-3.39(4H，m)，3.53(2H，t样，J＝5.6Hz)，3.63(2H，br)，10.00(2H，br)FAB-MS m/z129(M+H)+. 3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐 1)1-二苯甲基-3-甲氧基氮杂环丁烷于0℃，在1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(4.60g)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)溶液中加入60％氢化钠(0.852g)和甲基碘(1.43ml)，搅拌3小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)萃取，获得呈油状物的1-二苯甲基-3-甲氧基氮杂环丁烷(4.27g，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.87-2.95(2H，m)，3.22(3H，s)，3.46-3.53(2H，m)，4.01-4.08(1H，m)，4.35(1H，s)，7.14-7.31(6H，m)，7.36-7.43(4H，m).
ESI-MS m/z254(M+H)+.
2)标题化合物室温下，在上述1-二苯甲基-3-甲氧基氮杂环丁烷(4.27g)的甲醇(90ml)溶液中加入1M盐酸-乙醇溶液(22ml)和氢氧化钯碳(20％湿态，2.11g)，在氢气氛下搅拌18小时。过滤催化剂后减压下蒸除溶剂。所得残渣用乙醚和己烷洗涤后，通过倾析除去有机层，减压下干燥所得残渣，获得非晶态的标题化合物(1.82g，88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.19(3H，s)，3.69-3.80(2H，m)，4.01-4.12(2H，m)，4.17-4.27(1H，m)，9.37(2H，br). 5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 1)N-甲氧基-N-甲基-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺室温下，彻夜搅拌1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(1.26g)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.17g)、1-羟基苯并三唑(1.84g)、三乙胺(2.09ml)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.30g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液。减压下蒸除反应溶液，在所得残渣中加入乙醇，过滤不溶物后减压下蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-水的下层溶剂)精制，获得呈固体的N-甲氧基-N-甲基-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺(1.08g，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.45(3H，s)，3.73(3H，s)，3.78(3H，s)，7.45(1H，s)，7.54(1H，s).
2)4-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑氩气氛中，于-78℃冷却下在上述N-甲氧基-N-甲基-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺(1.08g)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴加甲基锂(0.98M乙醚溶液，6.84ml)后搅拌15分钟，再于0℃搅拌75分钟。在反应液中加入水和氯仿-甲醇(10∶1)分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇-水的下层溶剂)精制，获得呈固体的4-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑(309mg，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.56(3H，s)，3.75(3H，s)，7.44(1H，s)，7.56(1H，s)3)标题化合物于-78℃冷却下，在上述4-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑(1.41g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M四氢呋喃溶液，12.5ml)，搅拌35分钟。在反应液中加入草酸二乙酯(2.31ml)，搅拌15分钟后室温下搅拌3小时。然后，在反应液中加入乙醚和水分液。在水层中加入1M盐酸水溶液(13ml)，用10％甲醇-二氯甲烷混合溶剂萃取5次，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，获得4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯的粗精制物(2.16g，85％)。在该乙酯体(2.16g)的乙醇(50ml)悬浮液中加入参考例1的3-肼基吡啶(1.05g)的乙醇(50ml)溶液，加热回流15小时。空气冷却后，在反应液中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液分液，再用二氯甲烷对水层萃取3次，用10％甲醇-二氯甲烷萃取1次。然后，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶快速柱(flash column)色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得呈固体的标题化合物(0.946g，33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz) 3.65(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，6.68(1H，d，J＝1.2Hz)，7.15(1H，s)，7.40(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.93(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.68(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z298(M+H)+. 4-亚甲基哌啶盐酸盐
室温下，在4-亚甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯(0.230g)中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(5ml)，搅拌4个半小时。减压下蒸除反应溶剂，获得标题化合物的粗生成物。
(2S)-2，4-二甲基-5-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯 1)(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯室温下，在(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸(3.78g)和甲胺盐酸盐(2.70g)及1-羟基苯并三唑(6.12g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)悬浮液中加入三乙胺(11.1ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.66g)，搅拌17.5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液。接着，水层用乙酸乙酯萃取2次，再用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(4.33g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，2.82(3H，d，J＝4.9Hz)，4.09-4.18(1H，m)，4.99(1H，brs)，6.18(1H，brs).
ESI-MS m/z103(M-Boc+H)+.
2)标题化合物室温下，在上述(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(4.33g)的四氢呋喃(140ml)溶液中加入二甲基硫化硼烷(5.69ml)，搅拌21.5小时。在反应液中加入3M盐酸水溶液(20ml)后加入四氢呋喃(200ml)、水(50ml)及氢氧化钾(8.00g)，加热回流4.5天。空气冷却后，减压下蒸除反应液的有机溶剂，用二氯甲烷对所得水溶液萃取3次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯的粗精制物(3.00g，79％)。0℃冷却下，在该氨基甲酸叔丁酯体(3.00g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入1M碳酸氢钠水溶液(47.8ml)和氯乙酰氯(1.90ml)，室温下搅拌1.5天。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后于减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷)精制，获得呈固体的(1S)-2-[(2-氯乙酰基)(甲基)氨基]-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁酯的粗精制物(2.29g，54％)。0℃冷却下，在该甲基乙基氨基甲酸叔丁酯体(2.29g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸铈(4.23g)，室温下搅拌3.5天。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，再用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷)精制，获得呈油状物的标题化合物(1.66g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，1.47(9H，s)，2.98(1H，dd，J＝12.5，1.7Hz)，3.01(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝12.5，4.5Hz)，3.78(1H，d，J＝18.3Hz)，4.28(1H，d，J＝18.3Hz)，4.43-4.49(1H，m).
ESI-MS m/z173(M-tBu+H)+. 1-(3-吡啶基)-5-{5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 室温下，在参考例8的A法)的2)的1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.85g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和三乙胺(3.6ml)的混合溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.630ml)，搅拌15分钟。在反应液中加入二氯化双(三苯基膦)钯(58.7mg)，于60℃搅拌1.5天。空气冷却后在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取5次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷)精制，获得呈固体的标题化合物(0.470g，28％)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ0.25(9H，s)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.31(1H，s)，7.35-7.41(2H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，7.78-7.81(1H，m)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MS m/z391(M+H)+. 5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用参考例4的3)的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.14g)和苯基肼(1.16ml)，按照与参考例4的4)同样的方法，获得呈固体的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.95g，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，5.10(2H，s)，7.09-7.41(13H，m)，8.32(1H，d，J＝2.7Hz).
2)5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.83g)的乙醇(30ml)和乙酸乙酯(30ml)溶液中加入10％钯碳(1.50g)，氢气氛下彻夜搅拌。过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.98g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05(2H，d，J＝3.7Hz)，7.17(1H，s)，7.27-7.30(6H，m)，8.05(1H，s).
ESI-MS m/z310(M+H)+.
3)1-苯基-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.98g)和三氟甲磺酸酐(1.29ml)，按照与参考例8的A法)的2)同样的方法，获得呈油状物的1-苯基-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.60g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，7.29-7.43(7H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz).
4)标题化合物使用氰化三正丁基锡(7.42g)、四(三苯基膦)钯(0)(10.17g)及1-苯基-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.59g)，按照与参考例8的A法)的3)同样的方法，获得呈固体的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.708g)。使用该氰基体(2.68g)和氢氧化锂一水合物(369mg)，按照与参考例8的A法的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(951mg，56％)。
ESI-MS m/z291(M+H)+. 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛氩气氛下，于0℃用30分钟在N，N-二甲基甲酰胺(54.2ml)中滴加氯氧化磷(65.3ml)后，室温下搅拌1小时。于80℃搅拌10分钟后，用30分钟在反应液中滴加1-甲基吡唑(25.0g)。于85℃对反应液搅拌1小时，再于100℃搅拌3小时，于115℃搅拌1小时。空气冷却后，将反应液注入冰水(1L)中，搅拌20小时。在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液(2L)和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(22.1g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(3H，s)，7.91(1H，s)，7.96(1H，s)，9.85(1H，s).
ESI-MSm/z111(M+H)+.
2)1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇氩气氛中，于-78℃冷却下在上述1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(22.0g)的四氢呋喃(220ml)溶液中用50分钟滴加溴化甲基镁(0.84M的四氢呋喃溶液，250ml)后，相同温度下搅拌20分钟，再于0℃搅拌50分钟。在反应液中加入水和氯仿搅拌后，用硅藻土过滤反应液中的不溶物。在所得滤液中再加入水和氯仿分液后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈油状物的1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(20.2g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49-1.51(3H，m)，3.87(3H，s)，4.87-4.92(1H，m)，7.33(1H，s)，7.44(1H，s).
ESI-MS m/z127(M+H)+.
3)1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮氩气氛中，于0℃在上述1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(20-2g)的二氯甲烷(202ml)溶液中加入活性二氧化锰(＜5微米，209g)，室温下搅拌14小时。过滤反应液中的固体后减压下蒸除所得滤液的溶剂，获得呈固体的1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(18.1g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，3.94(3H，s)，7.86(1H，s)，7.89(1H，s).
ESI-MS m/z125(M+H)+.
4)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯氩气氛中，室温下在乙醇钠(8.77g)的乙醇(80ml)溶液中加入草酸二乙酯(17.5ml)，于室温下搅拌10分钟。在反应液中加入上述1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(8.00g)的乙醇(80ml)溶液，室温下搅拌90分钟。在反应液中加入水和乙醚分液。在水层中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(11.4g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.42 (3H，m)，3.98(3H，s)，4.36-4.41(2H，m)，6.69(1H，s)，7.98(2H，m).
EI-MS m/z224(M+).
5)5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯将上述4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.8g)和参考例1的3-肼基吡啶(2.8g)的乙醇(50ml)溶液加热回流30分钟。在反应液中加入乙酸(3.6ml)，加热回流13小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制，获得呈固体的5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.2g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，3.87(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.3Hz)，6.98(1H，s)，7.17(1H，s)，7.30(1H，s)，7.41-7.44(1H，m)，7.78-7.83(1H，m)，8.69-8.75(2H，m).
EI-MS m/z297(M+).
6)标题化合物室温下，在上述5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.2g)的四氢呋喃(40ml)和水(20ml)溶液中加入氢氧化锂·一水合物(500mg)，搅拌17小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液。在水层中加入1M盐酸水溶液使其呈酸性，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(2.2g，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.79(3H，s)，7.02(1H，s)，7.30(1H，s)，7.58-7.61(1H，m)，7.68(1H，s)，7.92-7.95(1H，m)，8.66-8.33(1H，m)，13.00(1H，s).
EI-MS m/z269(M+). 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 1)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯将参考例9的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.18g)和2-肼基-1，3-噻唑(Fortuna Haviv等，J.Med.Chem.，1988，31，1719-1728，0.576g)的乙醇(50ml)溶液加热回流26.5小时。在反应液中加入1M盐酸乙醇溶液(2.50ml)，加热回流3小时。空气冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷)精制，获得呈油状物的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.734g，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.38(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，7.18(1H，s)，7.27(1H，d，J＝3.4Hz)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝3.4Hz)，7.54-7.57(1H，m)，8.40-8.41(1H，m).
ESI-MS m/z315(M+H)+.
2)标题化合物室温下，在上述5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.734g)的乙醇(10ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3.50ml)，搅拌85分钟。在反应液中加入1M盐酸水溶液(3.50ml)，滤取生成的固体，获得呈固体的标题化合物(0.493g，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.33(3H，s)，7.22(1H，s)，7.58(1H，d，J＝3.4Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69-7.72(1H，m)，7.76(1H，d，J＝3.4Hz)，8.34-8.36(1H，m).
ESI-MS m/z287(M+H)+. 1-甲基-2-氧代[1.4]二氮环庚烷(diazepane)盐酸盐 1)[N-(3-苯甲氧基羰基氨基丙基)]氨基乙酸苯甲酯室温下，在N-苯甲氧基羰基-1，3-二氨基丙烷盐酸盐(4.64g)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)悬浮溶液中加入三乙胺(3.72ml)和溴乙酸苯甲酯(4.5g)，搅拌18小时。将反应液冷却至0℃，在反应液中加入水、1M盐酸水溶液及乙醚分液。在水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。再用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的[N-(3-苯甲氧基羰基氨基丙基)]氨基乙酸苯甲酯(4.72g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.74(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6.6Hz)，3.29(2H，q样，J＝6.6Hz)，3.44(2H，s)，5.09(2H，s)，5.16(2H，s)，7.25-7.42(10H，m).
ESI-MS m/z357(M+H)+.
2)[N-(3-苯甲氧基羰基氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基乙酸苯甲酯室温下，在上述[N-(3-苯甲氧基羰基氨基丙基)]氨基乙酸苯甲酯(4.72g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(2.23ml)和二碳酸二叔丁酯(3.19g)，搅拌24小时。在反应液中加入水和氯仿分液。水层用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈油状物的[N-(3-苯甲氧基羰基氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基乙酸苯甲酯(4.77g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(9H，s)，1.60-1.75(2H，m)，3.22(2H，q，J＝6.1Hz)，3.30-3.38(2H，m)，3.86(2H，br)，5.09(2H，s)，5.16(2H，s)，5.64(1H，br)，7.25-7.40(10H，m).
ESI-MS m/z357(M-Boc+H)+.
3)[N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基乙酸室温下，在上述[N-(3-苯甲氧基羰基氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基乙酸苯甲酯(0.534g)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(湿态，85.9mg)，氢气氛下搅拌24小时。从反应液过滤不溶物后减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的[N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基乙酸(WO 2004037169，0.270g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(9H×3/5，s)，1.40(9H×2/5，s)，1.69-1.82(2H，m)，2.74-2.83(2H，m)，3.21-3.33(2H，m)，3.83(2H，s).
FAB-MS m/z233(M+H)+.
4)标题化合物使用上述[N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基乙酸(0.279g)，按照WO2004037169(BIFTU，Tesfaye等)中记载的方法，获得呈固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.84-1.93(2H，m)，2.89(3H，s)，3.14-3.22(2H，m)，3.52-3.58(2H，m)，3.81-3.86(2H，m)，9.65(2H，br).
FAB-MS m/z129(M+H)+. (1-哌啶-2-基环丙基)氨基甲酸叔丁酯 1)2-(1-氨基环丙基)吡啶氩气氛中，于室温下在2-氰基吡啶(3.75g)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入氯三异丙醇钛(10.3ml)，搅拌7分钟。室温下用5分钟在反应液中滴加溴化乙基镁(0.97M的四氢呋喃溶液，86ml)后，搅拌55分钟。室温下在反应液中加入三氟化硼乙醚络合物(10.9ml)，搅拌55分钟。在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的2-(1-氨基环丙基)吡啶(2.554g，53％)。
2)(1-吡啶-2-基环丙基)氨基甲酸叔丁酯室温下，在上述2-(1-氨基环丙基)吡啶(513mg)和二碳酸二叔丁酯(1.25g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.06ml)，搅拌3天。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的(1-吡啶-2-基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(563mg，63％)。
ESI-MS m/z235(M+H)+.
3)标题化合物氢气氛下(6个气压)，于室温对上述(1-吡啶-2-基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(277mg)、5％铑-氧化铝(200mg)、乙酸(1ml)及乙醇(10ml)的悬浮液搅拌2小时。用硅藻土过滤反应混合液后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(297mg，定量)。
ESI-MS m/z241(M+H)+. 1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪 室温下，在参考例8的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.350g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.253g)、1-氰基苯并三唑(0.179g)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入N-甲基哌嗪(0.200ml)和三乙胺(0.184ml)，搅拌20小时。在反应液中加入水和氯仿分液，减压下蒸除有机层的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.372g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.46-2.53(4H，m)，3.86(2H，m)，4.11(2H，m)，7.30(1H，s)，7.39-7.42(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.71-7.74(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.54-8.55(1H，m)，8.64-8.68(2H，m).
EI-MS m/z373(M+).
元素分析C20H19N7O·0.5H2O理论值C，62.81；H，5.27；N，25.64.
实测值C，62.68；H，5.00；N，25.54. 1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-环丙基哌嗪
使用参考例8的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.30g)和参考例17的1-环丙基哌嗪盐酸盐(0.308g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.316g，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.43-0.52(4H，m)，1.64-1.69(1H，m)，2.67-2.74(4H，m)，3.80-3.82(2H，m)，4.04-4.06(2H，m)，7.31(1H，s)，7.40-7.43(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.72-7.75(1H，m)，8.02(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.55-8.56(1H，m)，8.66(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，8.68-8.69(1H，m).
EI-MS m/z399(M+). 1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氟哌啶 使用参考例8的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.30g)和参考例13的4-氟哌啶盐酸盐(0.216g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.277g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95-2.01(4H，m)，3.69-4.28(4H，m)，4.88-5.02(1H，m)，7.31(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72-7.75(1H，m)，8.01-8.03(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.66-8.67(1H，m)，8.69(1H，d，J＝1.7Hz).
EI-MS m/z376(M+). 1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶 使用参考例8的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.60g)和参考例11的4-甲氧基哌啶三氟乙酸盐(0.944g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.300g，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70(2H，m)，1.95-1.96(2H，m)，3.39(3H，s)，3.49-3.60(2H，m)，3.76-3.80(1H，m)，4.06-4.08(1H，m)，4.26-4.28(1H，m)，7.28(1H，s)，7.39-7.42(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.2，0.9Hz)，7.72-7.75(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.54-8.55(1H，m)，8.65(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，8.67-8.68(1H，m).
EI-MS m/z388(M+). 4-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉 使用参考例8的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.350g)和吗啉(0.157ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.355g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.74-3.83(6H，m)，4.16-4.18(2H，m)，7.34(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.65-7.67(1H，m)，7.71-7.74(1H，m)，8.00-8.03(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65-8.68(2H，m).
EI-MS m/z360(M+). 1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶 使用参考例8的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.350g)和哌啶(0.178ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.353g，81％)。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ1.61-1.70(6H，m)，3.75-3.77(2H，m)，3.91-3.94(2H，m)，7.25(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.63-7.65(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.67-8.68(1H，m).
EI-MS m/z358(M+).
元素分析C20H18N6O·0.25H2O理论值C，66.19；H，5.14；N，23.16.
实测值C，66.28；H，5.00；N，23.25. 1-[5-(5-氨基甲酰基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
使用参考例7的5-(5-氨基甲酰基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.215g)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.164g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.238g，82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.08(4H，m)，3.81(2H，m)，4.07(2H，m)，7.50-7.53(1H，m)，7.64(1H，s)，7.89-7.92(2H，m)，8.28(1H，brs)，8.64(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.67(1H，d，J＝2.7Hz)，8.93(1H，d，J＝1.2Hz)，9.10(1H，d，J＝1.2Hz).
EI-MS m/z413(M+). 1-[5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氟哌啶 室温下，在实施例3的1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氟哌啶(0.190g)的甲醇(3.8ml)和四氢呋喃(3.8ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.51ml)，搅拌15分钟。空气冷却后，在反应液中加入水和甲醇-氯仿(1∶10)混合溶剂分液，减压下蒸除有机层的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.129g，64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.77-1.96(4H，m)，3.73-3.94(4H，m)，4.88-5.01(1H，m)，7.35(1H，s)，7.49-7.52(1H，m)，7.63(1H，brs)，7.81-7.84(1H，m)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，brs)，8.28-8.31(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.8，1.3Hz)，8.83(1H，d，J＝1.7Hz).
EI-MS m/z394(M+).
元素分析C20H19FN6O2·0.5H2O理论值C，59.55；H，5.00；N，20.83；F，4.71.
实测值C，59.62；H，4.87；N，20.77；F，4.68. 1-[5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶 使用实施例4的1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶(0.190g)，按照与实施例8同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.125g，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.50(2H，m)，1.88(2H，m)，3.28(3H，s)，3.33-3.63(3H，m)，3.97(1H，m)，4.14(1H，m)，7.32(1H，s)，7.49-7.52(1H，m)，7.62(1H，brs)，7.80-7.83(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝8.3，0.7Hz)，8.14(1H，brs)，8.28-8.30(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.2Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.82-8.83(1H，m).
EI-MS m/z406(M+).
元素分析C21H22N6O3·0.25H2O
理论值C，61.38；H，5.52；N，20.45.
实测值C，61.36；H，5.44；N，20.49. 1-[5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶 使用实施例6的1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶(0.294g)，按照与实施例8同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.197g，64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.65(6H，m)，3.61-3.64(2H，m)，3.80-3.83(2H，m)，7.29(1H，s)，7.48-7.51(1H，m)，7.62(1H，brs)，7.79-7.82(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝8.2，0.9Hz)，8.14(1H，brs)，8.27-8.29(1H，m)，8.54-8.55(1H，m)，8.60(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，8.81-8.82(1H，m).
EI-MS m/z376(M+).
元素分析C20H20N6O2·0.25H2O理论值C，63.06；H，5.42；N，22.06.
实测值C，62.81；H，5.28；N，21.88. 1-[5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
1)1-[5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶使用参考例4的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.93g)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.980g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的1-[5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(2.34g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06-2.12(4H，m)，3.92(2H，m)，4.20(2H，m)，5.11(2H，s)，7.08(1H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.34-7.42(7H，m)，7.71-7.74(1H，m)，8.24(1H，d，J＝2.9Hz)，8.53(1H，d，J＝2.7Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz).
EI-MS m/z475(M+).
2)标题化合物在1-[5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(2.33g)的甲醇(47ml)和乙酸乙酯(47ml)混合溶液中加入10％钯碳(2.33g)，氢气流下于室温搅拌1小时30分钟。从反应液过滤催化剂后，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(1.68g，89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.06(4H，m)，3.77(2H，m)，4.05(2H，m)，7.08(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.45-7.48(1H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，8.56(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，10.33(1H，brs).
EI-MS m/z385(M+). 1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
1)1-[5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶使用实施例11的1-[5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(1.27g)和三氟甲磺酸酐(0.665ml)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈固体的1-[5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(1.67g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.09(4H，m)，3.93(2H，m)，4.21(2H，m)，7.26(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.63-7.71(3H，m)，8.41(1H，m)，8.56-8.57(1H，m)，8.64-8.65(1H，m).
EI-MS m/z517(M+).
2)标题化合物氩气氛下，使氰基三正丁基锡(4.06g)和四(三苯基膦)钯(0)(5.56g)的二氯乙烷(45ml)悬浮液加热回流2小时。在反应液中滴加1-[5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(1.66g)的二氯乙烷(37ml)溶液后，加热回流22小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用硅藻土过滤，在滤液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(1.03g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.10(4H，m)，3.93(2H，m)，4.21(2H，m)，7.33-7.34(1H，m)，7.40-7.43(1H，m)，7.64-7.66(1H，m)，7.71-7.73(1H，m)，8.00-8.03(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.66-8.68(2H，m).
EI-MS m/z394(M+).
元素分析C20H16F2N6O·0.5H2O理论值C，59.55；H，4.25；N，20.83；F，9.42.
实测值C，59.42；H，4.12；N，20.67；F，9.57. 1-[5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 使用实施例12的1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.40g)，按照与实施例8同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.109g，27％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(4H，m)，3.79(2H，m)，4.06(2H，m)，7.39(1H，s)，7.49-7.53(1H，m)，7.64(1H，brs)，7.82-7.85(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝8.2，0.9Hz)，8.16(1H，brs)，8.29-8.31(1H，m)，8.58-8.59(1H，m)，8.62(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，8.82-8.83(1H，m).
EI-MS m/z412(M+).
元素分析C20H18F2N6O2理论值C，58.25；H，4.40；N，20.38；F，9.21.
实测值C，58.03；H，4.36；N，20.26；F，9.31. 1-[5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
氩气氛下，于室温在实施例11的1-[5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.40g)的甲醇(8ml)和四氢呋喃(8ml)及二氯甲烷(8ml)混合溶液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，0.623ml)后搅拌3小时。然后，在反应液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，1.246ml)，搅拌2.5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(0.194g，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06-2.12(4H，m)，3.87(3H，s)，3.93(2H，m)，4.20(2H，m)，7.08(1H，s)，7.21-7.24(1H，m)，7.34-7.37(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71-7.74(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.9Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz).
EI-MS m/z399(M+). 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 使用参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(665mg)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(681mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(360mg，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(4H，m)，2.35(3H，s)，3.93(2H，br)，4.20(2H，br)，7.13(1H，s)，7.35(2H，dd，J＝8.18，4.70Hz)，7.53(1H，d，J＝8.06Hz)，7.73(1H，ddd，J＝8.18，2.44，1.53Hz)，8.31(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.44Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.70，1.53Hz).
FAB-MS m/z384(M+H)+.
元素分析C20H19F2N5O理论值C，62.65；H，5.00；N，18.27；F，9.91.
实测值C，62.52；H，4.85；N，18.21；F，9.71. 1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 使用参考例5的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(325mg)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(196mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(115mg，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10(4H，m)，3.93(2H，br)，4.21(2H，br)，7.19(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.46(1H，d，J＝8.42Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.18，1.47Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，8.41(1H，d，J＝2.44Hz)，8.54(1H，d，J＝2.44Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
FAB-MS m/z404(M+H)+. 1-[5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
使用参考例6的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例27的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.150g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.304g，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70(2H，m)，1.95(2H，m)，2.58(3H，s)，3.39(3H，s)，3.49-3.59(2H，m)，3.75-3.79(1H，m)，4.09(1H，m)，4.28(1H，m)，7.19(1H，s)，7.37-7.40(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.31(1H，d，J＝1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.66(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z378(M+).
元素分析C20H22N6O2·0.5H2O理论值C，62.00；H，5.98；N，21.69.
实测值C，61.89；H，5.70；N，21.50. 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶 室温下，在参考例35的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.253g)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.374g)、1-羟基苯并三唑(0.139g)、参考例27的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.216g)及三乙胺(0.565ml)，搅拌22小时。在反应液中加入水和氯仿分液，水层用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.149g，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55-1.78(2H，m)，1.87-2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，3.38(3H，s)，3.47-3.63(2H，m)，3.72-3.84(1H，m)，4.02-4.13(1H，m)，4.20-4.32(1H，m)，7.05(1H，s)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，8.20-8.30(2H，m)，8.51(1H，d，J＝2.5Hz)，8.97(1H，d，J＝1.4Hz).
ESI-MS m/z379(M+H)+. 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 使用参考例35的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.238g)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.200g)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.204g，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.17(4H，m)，2.35(3H，s)，3.90-3.97(2H，br)，4.16-4.25(2H，br)，7.11(1H，s)，7.46(1H，d样，J＝7.8Hz)，7.55-7.61(1H，m)，8.21-8.25(1H，m)，8.25-8.29(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.94(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MS m/z385(M+H)+. 1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪
使用参考例5的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.288g)和参考例14的六氢哒嗪盐酸盐(0.14g)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.204g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.80(4H，m)，3.00(2H，br)，3.84(2H×1/3，br)，4.23(2H×2/3，br)，6.64(1H×2/3，s)，7.10-7.45(2H+1H×1/3，m)，7.62-7.80(2H，m)，8.35-8.61(3H，m).
ESI-MS m/z369(M+H)+.
元素分析C18H17ClN6O理论值C，58.62；H，4.65；N，22.79；Cl，9.61.
实测值C，58.48；H，4.69；N，22.71；Cl，9.70. 1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氨基甲酰基六氢哒嗪 室温下，在实施例20的1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪(0.153g)的1，4-二_烷(2.0ml)溶液中添加异氰酸三甲基甲硅烷酯(1.20ml)，在封管中于外温110℃下加热搅拌24小时。空气冷却后，在反应液中加入甲醇后减压下蒸除反应溶剂，在所得残留成分中加入饱和碳酸氢钠水溶液和甲醇-氯仿(1∶20)混合溶剂分液。水层用甲醇-氯仿(1∶20)混合溶剂萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.103g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63-2.00(4H，m)，2.89(1H，brt，J＝11.5Hz)，3.06(1H，br)，4.42(1H，brd，J＝13.0Hz)，4.67(1H，br)，5.46(2H，br)，7.10(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝4.9，8.1Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.5，8.3Hz)，7.74-7.81(1H，m)，8.40(1H，d样，J＝2.5Hz)，8.46(1H，d样，J＝2.2Hz)，8.57(1H，d样，J＝3.7Hz).
ESI-MS m/z412(M+H)+. 1-[5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 1)1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶使用参考例20的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(73mg)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(90mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(87mg，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.04-2.16(4H，m)，3.90-3.96(2H，m)，4.16-4.24(2H，m)，6.56(1H，brs)，7.10(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，8.00-8.06(1H，m)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz)，8.28(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.94(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MS m/z486(M+H)+.
2)标题化合物室温下，在上述1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(85mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)，搅拌30分钟。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(72mg，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.15(4H，m)，3.82-3.97(4H，brm)，4.16-4.23(2H，brm)，7.01(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.03(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(1H，d，J＝2.7Hz)，8.32(1H，dd，J＝2.4，1.2Hz)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.88(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MS m/z386(M+H)+. 1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪 使用参考例5的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和N-甲基哌嗪(100mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(62mg，16％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，2.46-2.35(4H，m)，3.80-3.90(2H，m)，4.05-4.15(2H，m)，7.16(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.70-7.74(2H，m)，8.40-8.41(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60-8.61(1H，m).
EI-MS m/z382(M+). 1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪 使用参考例5的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和参考例15的1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(151mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(101mg，25.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.07(3H，s)，3.42-3.50(2H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.40-4.50(2H，m)，4.80-4.90(1H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.35-7.50(2H，m)，8.40(1H，d，J＝2.3Hz)，8.49-8.63(2H，m).
EI-MS m/z396(M+). 1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氨基甲酰基哌啶 使用参考例5的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和参考例19的哌啶-2-羧酰胺(130mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(37mg，9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.90(6H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.80-2.90(1/2×1H，m)，4.70-4.80(1H，m)，7.18(1H，d，J＝15.1Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.65-7.80(2H，m)，8.41(1H，s)，8.49(1/2×1H，s)，8.55(1/2×1H，s)，8.61(1H，d，J＝4.6Hz).
EI-MS m/z410(M+). 1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-二甲基氨基氮杂环丁烷 使用参考例5的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和参考例18的氮杂环丁烷-3-基二甲胺盐酸盐(174mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(78mg，20％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.21(6H，s)，3.10-3.20(1H，m)，4.00-4.07(1H，m)，4.20-4.25(1H，m)，4.40-4.45(1H，m)，4.60-4.70(1H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68-7.72(2H，m)，8.39(1H，d，J＝2.4Hz)，8.57-8.62(2H，m).
FAB-MS m/z383(M+H)+. 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氟甲基哌啶 使用参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(350mg)和参考例29的4-氟甲基哌啶盐酸盐(384mg)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(86mg，18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(2H，m)，1.83(2H，d，J＝5.75Hz)，2.04(1H，m)，2.34(3H，s)，2.82(1H，t，J＝12.21Hz)，3.18(1H，t，J＝12.21Hz)，4.25(1H，q，J＝2.81H)，4.37(1H，q，J＝2.81Hz)，4.82(2H，d，J＝13.06Hz)，7.06(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.36(1H，d，J＝7.94Hz)，7.53(1H，d，J＝7.94，2.32Hz)，7.75(1H，dt，J＝8.18，1.59Hz)，8.32(1H，d，J＝1.59Hz)，8.51(1H，d，J＝2.32Hz)，8.56(1H，dd，J＝4.76，1.59Hz).
FAB-MS m/z380(M+H)+.
元素分析C21H22FN5O理论值C，66.47；H，5.84；N，18.46；F，5.01.
实测值C，66.18；H，5.81；N，18.16；F，4.81. 1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶 使用参考例5的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(500mg)和参考例27的4-甲氧基哌啶盐酸盐(380mg)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(590mg，89％)。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ1.70(2H，m)，1.95(2H，m)，3.38(3H，s)，3.52(2H，m)，3.76(1H，m)，4.08(1H，m)，4.27(1H，m)，7.13(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.44(1H，d，J＝8.42Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.18，2.44Hz)，8.41(1H，d，J＝2.44Hz)，8.54(1H，d，J＝2.44Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
FAB-MS m/z398(M+H)+.
元素分析C20H20ClN5O2理论值C，60.38；H，5.07；N，17.60；Cl，8.91.
实测值C，60.14；H，5.04；N，17.51；Cl，8.91. 1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氟哌啶 使用参考例5的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和参考例13的4-氟哌啶盐酸盐(170mg)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(307mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96(4H，m)，3.70(1H，br)，4.00(1H，br)，4.06(1H，br)，4.23(1H，br)，4.88(0.5H，br)，4.99(0.5H，br)，7.14(1H，s)，7.38(1H，m)，7.45(1H，m)，7.72(2H，m)，8.41(1H，br)，8.54(1H，br)，8.61(1H，br).
FAB-MS m/z386(M+H)+. 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶 使用参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(400mg)和参考例27的4-甲氧基哌啶盐酸盐(328mg)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(270mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68(2H，br)，1.94(2H，br)，2.34(3H，s)，3.38(3H，s)，3.51(2H，m)，3.74(1H，m)，4.09(1H，br)，4.26(1H，br)，7.06(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.35(1H，d，J＝8.06Hz)，7.53(1H，d，J＝8.06Hz)，7.74(1H，ddd，J＝8.18，2.32，1.47Hz)，8.31(1H，s)，8.51(1H，d，J＝2.32Hz)，8.56(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
FAB-MS m/z378(M+H)+. 4-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉 使用参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(400mg)和吗啉(187μl)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(113mg，22％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.74-3.83(6H，br)，4.15(2H，br)，7.13(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝4.76，8.18Hz)，7.36(1H，d，J＝7.94Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.94，2.20Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.18，1.47Hz)，8.31(1H，d，J＝1.47Hz)，8.52(1H，d，J＝2.44Hz)，8.57(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
FAB-MS m/z350(M+H)+. 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
使用参考例24的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(556mg)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(313mg)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(270mg，36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.09(4H，br)，2.35(3H，s)，3.92(2H，br)，4.19(2H，br)，7.07(1H，s)，7.26(1H，m)，7.35(1H，d，J＝7.94Hz)，7.51(1H，ddd，J＝7.94，2.20，0.73Hz)，7.65(1H，td，J＝8.06，0.98Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.06，1.96Hz)，8.27(1H，dd，J＝1.95，0.86Hz)，8.28(1H，dd，J＝2.20，0.86Hz).
FAB-MS m/z384(M+H)+.
元素分析C20H19F2N5O理论值C，62.65；H，5.00；N，18.27；F，9.91.
实测值C，62.43；H，5.01；N，18.22；F，9.75. 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氟哌啶 使用参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(500mg)和参考例13的4-氟哌啶盐酸盐(324mg)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(264mg，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96(4H，m)，2.35(3H，s)，3.71(1H，br)，4.01(2H，br)，4.22(1H，br)，4.87(0.5H，br)，4.99(0.5H，br)，7.09(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.36(1H，d，J＝7.93Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.93，2.20Hz)，7.73(1H，ddd，J＝8.18，2.44，1.47Hz)，8.31(1H，d，J＝1.47Hz)，8.52(1H，d，J＝2.20Hz)，8.57(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
FAB-MS m/z366(M+H)+.
元素分析C20H20FN5O理论值C，65.74；H，5.52；N，19.17；F，5.20.
实测值C，65.79；H，5.44；N，19.15；F，5.13. 4-[5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉 使用参考例22的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.262g)和吗啉(0.235ml)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.189g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72-3.92(6H，m)，3.94(3H，s)，4.14-4.25(2H，m)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，6.96(1H，s)，7.32-7.42(2H，m)，7.61-7.67(1H，m)，8.09(1H，d，J＝2.5Hz)，8.56-8.65(2H，m).
ESI-MS m/z366(M+H)+. 1-[5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪
使用参考例6的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.256g)和参考例14的六氢哒嗪盐酸盐(0.182g)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.132g，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.90(4H，m)，2.57(3H，s)，2.95-3.10(2H，m)，3.82-3.90(1H×1/3，m)，4.19-4.29(2H×2/3，m)，4.66-4.73(1H×1/3，m)，6.67(1H×1/3，s样)，7.15-7.42(2H+1H×2/3，m)，7.70-7.84(1H，m)，8.30(1H×2/3，s)，8.50-8.66(2H+1H×1/3，m).
ESI-MS m/z350(M+H)+. (2S)-1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氟甲基吡咯烷 使用参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(280mg)和参考例31的(2S)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐(154mg)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(29mg，8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94-2.08(4H，m)，2.34(3H，s)，3.69-4.10(2H，m)，4.38-5.20(3H，m)，7.21(1H，s)，7.33-7.37(1H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.53-7.56(1H，m)，7.73-7.77(1H，m)，8.30(1H，d，J＝1.5Hz)，8.49-8.58(2H，m).
ESI-MS m/z366(M+H)+. 1-[5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 使用参考例6的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.168g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.304g，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.13(4H，m)，2.58(3H，s)，3.94(2H，m)，4.21(2H，m)，7.25(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.73-7.75(1H，m)，8.31(1H，m)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62-8.64(1H，m)，8.67(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z384(M+). 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 使用参考例26的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.168g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.270g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.11(4H，m)，2.34(3H，s)，3.91(2H，s)，4.20(2H，s)，7.07(1H，s)，7.28-7.30(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53-7.56(1H，m)，8.22(1H，m)，8.70(2H，d，J＝4.6Hz).
EI-MS m/z384(M+). 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基-4-甲基哌啶 使用参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例33的4-甲氧基-4-甲基哌啶盐酸盐(0.192g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.211g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(3H，s)，1.54-1.61(2H，m)，1.80-1.91(2H，m)，2.34(3H，s)，3.20-3.27(1H，m)，3.23(3H，s)，3.53-3.60(1H，m)，4.36-4.40(2H，m)，7.05(1H，s)，7.32-7.37(2H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，8.31-8.32(1H，m)，8.52(1H，d，J＝2.4Hz)，8.56(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
EI-MS m/z391(M+). 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-甲氧基哌啶 使用参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例34的3-甲氧基哌啶盐酸盐(0.176g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.133g，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.67(2H，m)，1.86(1H，m)，2.02(1H，m)，2.34(3H，s)，3.30(3/2H，s)，3.30-3.62(3H，m)，3.44(3/2H，s)，4.18-4.44(2H，m)，7.06-7.10(1H，m)，7.32-7.39(2H，m)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，8.30(1H，s)，8.50-8.53(1H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz).
EI-MS m/z377(M+).
元素分析C21H23N5O2理论值C，66.83；H，6.14；N，18.55.
实测值C，66.90；H，6.03；N，18.58. 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 使用参考例10的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.227g)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.194g)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.280g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.00-2.20(4H，br)，2.33(3H，s)，3.88-4.00(2H，br)，4.12-4.26(2H，br)，7.10(1H，s)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.0，0.7Hz)，8.20(1H，br)，9.13(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MS m/z385(M+H)+. 1-[5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 使用参考例23的5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.226g)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.226g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.212g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.04-2.18(4H，m)，2.73(3H，s)，3.90-4.00(2H，br)，4.16-4.26(2H，br)，7.27(1H，s)，7.36-7.42(2H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78-7.82(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.5Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MS m/z385(M+H)+. (3R)-1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氟哌啶 使用参考例5的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(301mg)和参考例30的(3R)-3-氟哌啶盐酸盐(154mg)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(135mg，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(1H，s)，1.91-1.97(3H，m)，3.49(0.5H，brs)，3.90-4.02(3H，m)，4.36-4.43(0.5H，m)，4.67-4.79(1H，m)，7.17(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71-7.76(2H，m)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.54(1H，s)，8.61(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).
ESI-MS m/z386(M+H)+. (3R)-1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氟哌啶 使用参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(302mg)和参考例30的(3R)-3-氟哌啶盐酸盐(150.4mg)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(212mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(1H，brs)，1.98-2.02(3H，m)，2.34(3H，s)，3.50(0.5H，brs)，3.92-4.13(3H，m)，4.35(0.5H，brs)，4.73(1H，dd，J＝48.2，20.4Hz)，7.10(1H，s)，7.33-7.39(2H，m)，7.52-7.55(1H，m)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.31(1H，s)，8.52(1H，s)，8.57(1H，s).
ESI-MS m/z366(M+H)+. 1-[5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
1)1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶使用参考例20的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(381mg)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(173mg)，按照与实施例18同样的方法，获得非晶态的1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(466mg，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.07(4H，brs)，3.92(2H，s)，4.20(2H，s)，6.63(1H，s)，7.11(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，dt，J＝8.5，2.0Hz)，8.04(1H，s)，8.29(1H，d，J＝2.0Hz)，8.57(2H，dt，J＝11.7，4.3Hz).
ESI-MS m/z485(M+H)+.
2)标题化合物室温下，在1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(458mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入4N盐酸-二_烷(10ml)，搅拌30分钟。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和后，用氯仿-甲醇(10∶1)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(254mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.10(4H，m)，3.87-3.92(4H，m)，4.14(2H，brs)，6.97(1H，dt，J＝9.4，1.5Hz)，7.02(1H，d，J＝0.5Hz)，7.24-7.26(1H，m)，7.34(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.71-7.74(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2.9Hz)，8.56(2H，td，J＝4.8，1.5Hz).
ESI-MS m/z385(M+H)+.
元素分析C19H18F2N6O理论值C，59.37；H，4.72；N，21.86；F，9.89.
实测值C，59.28；H，4.68；N，21.71；F，9.77. (3S)-1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氟吡咯烷 使用参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(280mg)和参考例28的(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(153mg)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(107mg，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98-2.18(1H，m)，2.28-2.41(1H，m)，2.35(3H，s)，3.77-4.20(3H，m)，4.42-4.52(1H，m)，5.25-5.41(1H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.35(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.73-7.76(1H，m)，8.30(1H，s)，8.55-8.57(2H，m).
ESI-MS m/z352(M+H)+.
元素分析C19H18FN5O·0.25H2O理论值C，64.12；H，5.24；N，19.68.
实测值C，64.19；H，5.24；N，19.66. (2S)-1-[5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氟甲基吡咯烷 使用参考例6的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(281mg)和参考例31的(2S)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐(139mg)，按照与实施例18同样的方法，获得呈固体的标题化合物(188mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94-2.15(4H，m)，2.58(3H，s)，3.72-4.10(2H，m)，4.39-5.20(3H，m)，7.34(1H，s)，7.36-7.41(1H，m)，7.73-7.77(1H，m)，8.30(1H，s)，8.53-8.71(3H，m).
ESI-MS m/z367(M+H)+.
元素分析C19H19F N6O理论值C，62.28；H，5.23；N，22.94.
实测值C，62.00；H，5.15；N，22.76. 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷 于0℃，在参考例32的2-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷-1-羧酸叔丁酯(0.459g)的二氯甲烷(13.5ml)溶液中加入4N盐酸-二_烷溶液(4.5ml)，搅拌1.5小时。在反应液中添加1N氢氧化钠水溶液，再加入氯仿分液。水层用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得非晶态的标题化合物(0.284g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10-2.35(2H，m)，2.33(3H，s)，3.12-3.27(2H，m)，3.75-3.86(2H×2/3，m)，4.12-4.22(2H×1/3，m)，4.70-4.80(1H×2/3，m)，5.42-5.50(1H×1/3，m)，7.20-7.60(4H，m)，7.68-7.84(1H，m)，8.30(1H，br)，8.51-8.60(2H，m).
FAB-MS m/z335(M+H)+. 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-甲酰基吡唑烷 于0℃，在实施例48的1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷(0.264g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.186g)和三氟甲磺酸酐(0.199ml)，搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.156g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10-2.25(2H，m)，2.34(3H，s)，3.65-3.75(2H，m)，4.02-4.18(2H，m)，7.18-7.30(1H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.73-7.81(1H，m)，8.31(1H，br)，8.47(1H，br)，8.54-8.62(2H，m).
ESI-MS m/z363(M+H)+. 4-[5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉 使用参考例37的5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.209g)和吗啉(0.123ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.211g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.36(3H，s)，3.76-3.86(6H，m)，4.18-4.21(2H，m)，6.10(1H，dd，J＝3.7，1.7Hz)，6.15-6.17(1H，m)，6.72-6.73(1H，m)，6.95(1H，s)，7.27-7.30(1H，m)，7.49-7.52(1H，m)，8.55(1H，d，J＝4.2Hz)，8.60(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z338(M+H)+. 1-[5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基吡啶 使用参考例37的5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.209g)和参考例27的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.218g)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.247g，86％)。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ1.66-1.75(2H，m)，1.92-2.01(2H，m)，3.35(3H，s)，3.39(3H，s)，3.50-3.59(2H，m)，3.75-3.81(1H，m)，4.07-4.13(1H，m)，4.29-4.35(1H，m)，6.11(1H，dd，J＝3.7，1.7Hz)，6.15-6.17(1H，m)，6.72-6.73(1H，m)，6.89(1H，s)，7.26-7.29(1H，m)，7.50-7.53(1H，m)，8.53(1H，dd，J＝4.6，1.2Hz)，8.60(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z366(M+H)+. 1-[5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟吡啶
使用参考例36的5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.300g)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.235g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.254g，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.02-2.18(4H，m)，3.75-3.85(2H，m)，4.00(3H，s)，4.00-4.12(2H，m)，7.35(1H，d样，J＝9.3Hz)，7.38(1H，s样)，7.52(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.86-7.91(1H，m)，7.98(1H，d样，J＝9.3Hz)，8.60-8.70(2H，m).
ESI-MS m/z401(M+H)+. 4-[5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉 使用参考例36的5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.259g)和吗啉(0.145ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.118g，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72-3.89(6H，m)，4.13(3H，s)，4.15-4.24(2H，m)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.6，4.9Hz)，7.47(1H，d，J＝9.0Hz)，7.76-7.82(1H，m)，8.55(1H，d样，J＝2.4Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MS m/z367(M+H)+. 1-[5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
1)1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶使用参考例25的5-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.450g)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.223g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.494g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(9H，s)，2.07-2.13(4H，m)，3.94(2H，m)，4.22(2H，m)，7.20(1H，s)，7.37-7.40(1H，m)，7.53(1H，s)，7.73-7.76(1H，m)，8.40(1H，d，J＝1.7Hz)，8.57(1H，m)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，9.15(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z485(M+).
2)标题化合物室温下，在1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.486g)的二氯甲烷(9.7ml)溶液中加入三氟乙酸(4.9ml)，搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.342g，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06(4H，m)，3.78(2H，m)，4.06(2H，m)，6.80(2H，s)，7.09(1H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.68(1H，m)，7.79-7.82(1H，m)，8.21(1H，s)，8.58(2H，m).
EI-MS m/z385(M+). 4-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
室温下，在参考例38的5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(165mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(84mg)、吗啉(70μl)、三乙胺(0.3ml)。在该反应液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(178mg)，室温下搅拌23.5小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(146mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.61(3H，s)，3.73-3.82(6H，br)，4.15(2H，br)，5.87(1H，t，J＝1.83Hz)，6.49(1H，t，J＝1.95Hz)，6.52(1H，t，J＝2.56Hz)，6.80(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.78(1H，ddt，J＝8.18，2.44，1.59Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.76，1.59Hz)，8.71(1H，d，J＝2.44Hz).
FAB-MS m/z338(M+H)+. 1-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶 室温下，在参考例38的5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(165mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(84mg)、参考例27的4-甲氧基哌啶盐酸盐(123mg)、三乙胺(0.3ml)。在该反应液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(178mg)，室温下搅拌23小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66(2H，br)，1.94(2H，br)，3.38(3H，s)，3.50(2H，m)，3.61(3H，s)，3.72(1H，br)，4.10(1H，br)，4.29(1H，br)，5.87(1H，t，J＝1.95Hz)，6.51(2H，m)，6.74(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.79(1H，dt，J＝8.18，1.95Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.76，1.09Hz)，8.72(1H，d，J＝2.32Hz).
FAB-MS m/z366(M+H)+. 1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪 室温下，在参考例9的5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.316g)的二氯甲烷(7.5ml)溶液和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.167g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.462g)、三乙胺(0.944ml)及参考例14的六氢哒嗪盐酸盐(0.269g)，搅拌21小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，水层用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(0.226g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65-1.90(4H，m)，2.34(3H，s)，2.98-3.09(2H，m)，3.87(2H×1/3，br)，4.25(2H×2/3，br)，7.14-7.42(3H，m)，7.48-7.57(1H，m)，7.73-7.87(1H，m)，8.31(1H，br)，8.50-8.61(1H，m).
ESI-MS m/z349(M+H)+. 2-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪-1-羧酰胺 室温下，在实施例57的1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪(0.289g)的1，4-二_烷(2.5ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(1.35ml)，加热回流2天。空气冷却后在反应液中加入甲醇，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(0.178g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65-1.92(4H，m)，2.35(3H，s)，2.82-3.15(2H，m)，4.39-4.47(2H×3/5，m)，4.63-4.75(2H×2/5，m)，5.13(2H，br)，7.11(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45-7.59(2H，m)，7.96-8.03(1H，m)，8.48(1H，d，J＝2.2Hz)，8.53-8.60(1H，m).
ESI-MS m/z392(M+H)+. 1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3，5-二氧代哌嗪
室温下，在参考例9的5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(83.1mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(49.5ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.127g)、三乙胺(0.165ml)及参考例39的1-甲基-2，6-二氧代哌嗪盐酸盐(52.5mg)，搅拌20小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(89.4mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.20(3H，s)，4.72(2H，br)，5.24(2H，br)，7.22(1H，s)，7.36-7.43(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.2，8.0Hz)，7.77-7.83(1H，m)，8.29-8.33(1H，m)，8.50(1H，d，J＝2.5Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.5，4.9Hz).
ESI-MS m/z391(M+H)+. 1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氧代哌嗪 室温下，在参考例9的5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.234g)的N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.125g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.342g)、三乙胺(0.350ml)和哌嗪-2-酮(0.126g)，搅拌3天。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，水层用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)混合溶剂萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(73.1mg，24％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，3.20-3.45(2H+1H×1/5，m)，3.83(1H×4/5，br)，4.10-4.22(2H+1H×1/5，m)，4.57(1H×4/5，br)，7.23(1H×4/5，s)，7.26(1H×1/5，s)，7.45-7.53(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.80(1H，brd，J＝8.3Hz)，8.13(1H，br)，8.26(1H，br)，8.49-8.62(2H，m).
ESI-MS m/z363(M+H)+. 1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷 室温下，在参考例9的5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.152g)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.0879g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.227g)、三乙胺(0.454ml)和参考例41的3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(0.142g)，搅拌6天。在反应液中加入水和氯仿分液，水层用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(74.0mg，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.44(3H，s)，4.11(3H，s)，4.06-4.17(1H，m)，4.26-4.67(3H，m)，4.77-4.86(1H，m)，7.21(1H，s)，7.33-7.80(4H，m)，8.29(1H，br)，8.51-8.61(2H，m).
ESI-MS m/z350(M+H)+. 1-[5-(1-甲基-1 H-吡咯-3-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
室温下，在参考例38的5-(1-甲基吡咯-3-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.242g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.132g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.378g)、三乙胺(0.630ml)和参考例15的1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(0.200g)，搅拌3天。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，水层用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈非晶态的标题化合物(0.243g，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.01(3H，s)，3.46(2H，br)，3.61(3H，s)，4.03(1H+1H×1/3，m)，4.42(1H+1H×2/3，m)，4.80(1H，br)，5.86(1H，br)，6.46-6.56(2H，m)，6.82(1H×2/3，br)，6.86(1H×1/3，br)，7.37-7.46(1H，m)，7.76-7.95(1H，m)，8.61-8.78(2H，m).
ESI-MS m/z365(M+H)+. 1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-乙基-3-氧代哌嗪 室温下，在参考例9的5-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.247g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.127g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.357g)、三乙胺(0.559ml)和参考例40的1-乙基哌嗪-2-酮盐酸盐(0.234g)，搅拌18小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，水层用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(0.184g，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)51.17(3H，t，J＝7.1Hz)，2.34(3H，s)，3.42-3.55(4H，m)，3.99-4.08(1H+1H×1/2，m)，4.36-4.47(1H+1H×1/2，m)，4.82(1H，br)，7.18(1H×1/2，s)，7.20(1H×1/2，s)，7.36-7.59(3H，m)，7.73-7.78(1H×1/2，m)，7.86-7.93(1H×1/2，m)，8.29(1H，br)，8.47-8.62(2H，m).
ESI-MS m/z391(M+H)+.
元素分析C21H22N6O2理论值C，64.60；H，5.68；N，21.52.
实测值C，64.53；H，5.64；N，21.40. 1-[5-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 氢(8个气压)气氛下，于120℃将实施例12的1-[5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(500mg)和镍·二氧化硅-氧化铝(～65％，280mg)的2M氨水-乙醇(30ml)悬浮液搅拌2小时。空气冷却后用硅藻土过滤，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇-水的下层)精制，获得呈白色固体的标题化合物(259mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.09(4H，brs)，3.93(4H，s)，4.20(2H，s)，7.16(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.77(2H，m)，8.44(1H，s)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz).
ESI-MS m/z399(M+H)+. 1-[5-(5-羟甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 室温下，在实施例64的1-[5-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(105mg)的水(3ml)和乙酸(1ml)溶液中加入亚硝酸钠(91mg)，搅拌2小时。冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈白色固体的标题化合物(46mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05-2.13(5H，m)，3.93(2H，brs)，4.16(2H，brs)，4.75(2H，s)，7.17(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.79(2H，m)，8.45(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.4Hz)，8.59(1H，d，J＝4.6Hz).
ESI-MS m/z400(M+H)+. 1-[5-(5-氟甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
冰冷下，在实施例65的1-[5-(5-羟甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(440mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(223μl)，搅拌20分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)和NH硅胶薄层色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(130mg，29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(4H，brs)，2.04-2.13(4H，m)，3.93(2H，s)，4.21(2H，s)，5.42(2H，d，J＝47.4Hz)，7.21(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72-7.75(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.47(1H，s)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MS m/z402(M+H)+. 1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪 室温下，彻夜搅拌参考例9的5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(280mg)、1-甲基哌嗪(165μl)、1-羟基苯并三唑(54mg)、三乙胺(697μl)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(288mg)的二氯甲烷(30ml)溶液。在反应液中加入水和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇-水的下层)精制，获得呈固体的标题化合物(90mg，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，2.35(3H，s)，2.45-2.53(4H，m)，3.86(2H，s)，4.09(2H，s)，7.09(1H，s)，7.33-7.37(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，dt，J＝8.5，2.1Hz)，8.32(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.7Hz)，8.57(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).
ESI-MS m/z363(M+H)+. 1-[5-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 1)1-[5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶使用参考例46的5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(1.0g)和参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.66g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.1g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.00-2.15(4H，m)，3.90-3.95(2H，m)，4.18-4.23(2H，m)，7.29-7.46(7H，m)，7.91(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.77(1H，dd，J＝2.0，0.7Hz).
EI-MS m/z393(M+).
2)标题化合物氢(8个气压)气氛下，于120℃将上述1-[5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(1.05g)和镍·二氧化硅-氧化铝(～65％，730mg)的2M氨水-乙醇(30ml)悬浮液搅拌40分钟后，于室温彻夜搅拌。用硅藻土过滤反应液后，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(406mg，38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.61(2H，brs)，2.05-2.12(4H，m)，3.92(4H，brs)，4.20(2H，s)，7.13(1H，s)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28-7.33(2H，m)，7.34-7.40(3H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.51(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MS m/z398(M+H)+. 1-[5-(5-甲氧基甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 冰冷下，在实施例65的1-[5-(5-羟甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(60mg)和甲基碘(0.5ml)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油悬浮，9.0mg)，搅拌1小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层水洗3次后再用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(33mg，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.04-2.13(4H，m)，3.42(3H，s)，3.93(2H，s)，4.20(2H，s)，4.47(2H，s)，7.17(1H，s)，7.34-7.37(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)，7.70-7.75(2H，m)，8.43(1H，d，J＝1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MS m/z414(M+H)+. 1-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 在参考例42的5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.232g)的乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(2.34ml)，室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入1M盐酸(2.34ml)后减压下蒸除溶剂。室温下，在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)悬浮液中加入参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.184g)、1-羟基苯并三唑(0.143g)、三乙胺(0.330ml)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.179g)，室温下搅拌17.5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(0.234g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.13(4H，m)，3.68(3H，s)，3.90-3.94(2H，m)，4.14-4.18(2H，m)，6.81(1H，d，J＝1.2Hz)，6.99(1H，s)，7.38-7.41(2H，m)，7.86(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.68(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z373(M+H)+.
元素分析C18H18N6OF2理论值C，58.06；H，4.87；N，22.57；F，10.20.
实测值C，57.89；H，4.82；N，22.38；F.9.95. 1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪 室温下，在参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.218g)、参考例15的1-甲基-2-哌嗪酮盐酸盐(176mg)及1-羟基苯并三唑(143mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入三乙胺(0.330ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(179mg)，室温下搅拌15.5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，再用乙酸乙酯对水层萃取4次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(231mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.03(3H，s)，3.46-3.50(2H，m)，4.03-4.07(1H，m)，4.41-4.45(2H，m)，4.85(1H，brs)，7.16-7.20(1H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.68-7.83(1H，m)，8.30(1H，s)，8.47(1H，brs)，8.59(1H，brs).
ESI-MS m/z377(M+H)+.
元素分析C20H20N6O2理论值C，63.82；H，5.36；N，22.33.
实测值C，63.65；H，5.28；N，22.24. 1-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-(二氟亚甲基)哌啶
在参考例42的5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.232g)的乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(2.34ml)，室温下搅拌4小时。在反应液中加入1M盐酸(2.34ml)后减压下蒸除反应溶剂。室温下，在所得残渣、4-(二氟亚甲基)哌啶盐酸盐(Bioorganic & Medicinal Che-mistry(2004)，12(7)，1713-1730，0.130g)及1-羟基苯并三唑(0.143g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)悬浮液中加入三乙胺(0.330ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.179g)，搅拌2.5天。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，再用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除，所得残渣用硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(0.210g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.27-2.33(4H，m)，3.68(3H，s)，3.77-3.81(2H，m)，3.97-4.01(2H，m)，6.81(1H，s)，6.96(1H，s)，7.37-7.42(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.1Hz)，8.62(1H，brs)，8.69(1H，brs).
ESI-MS m/z385(M+H)+. 1-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-亚甲基哌啶 在参考例42的5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.232g)的甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(2.34ml)，室温下搅拌4.5小时。在反应液中加入1M盐酸(2.34ml)后减压下蒸除反应溶剂，室温下，在所得残渣、参考例43的4-亚甲基哌啶盐酸盐(0.156g)及1-羟基苯并三唑(0.143g)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)悬浮液中加入三乙胺(0.330ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.179g)，搅拌15.5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(0.172g，62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.28-2.37(4H，m)，3.68(3H，s)，3.78-3.82(2H，m)，3.94-3.97(2H，m)，4.79-4.81(2H，m)，6.81(1H，d，J＝1.2Hz)，6.94(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.42(1H，s)，7.88-7.91(1H，m)，8.61(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.69(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z349(M+H)+. 1-[5-(5-乙炔基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 室温下，在参考例45的1-(3-吡啶基)-5-{5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.175g)的乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)的混合溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.35ml)，搅拌2小时。在反应液中加入1M盐酸(1.35ml)后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣、参考例12的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.127g)及1-羟基苯并三唑(82.4ml)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入三乙胺(0.187ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.103g)，室温下搅拌4.5天。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷)精制，获得呈固体的标题化合物(0.132g，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.04-2.15(4H，m)，3.28(1H，s)，3.91-3.95(2H，m)，4.19-4.22(2H，m)，7.22(1H，s)，7.38(1H，ddd，J＝8.3，4.9，0.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.1，0.7Hz)，7.71(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.54(1H，dd，J＝2.2，0.7Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MS m/z394(M+H)+. 1-[5-(5-乙酰基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 在实施例74的1-[5-(5-乙炔基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.160g)和硫酸汞(0.120g)的75％含水丙酮(2ml)悬浮液中加入硫酸(0.0440ml)，加热回流2小时。空气冷却后，在反应液中加入碳酸钾水溶液、甲醇及氯仿，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷)精制，获得呈固体的标题化合物(59.2mg，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05-2.15(4H，m)，2.62(3H，s)，3.92-3.96(2H，m)，4.20-4.23(2H，m)，7.30(1H，s)，7.41(1H，ddd，J＝8.2，4.9，0.7Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，8.28(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.97(1H，dd，J＝2.2，1.0Hz).
ESI-MS m/z412(M+H)+. (-)-(6S)-1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，6-二甲基-3-氧代哌嗪 室温下，在参考例44的(2S)-2，4-二甲基-5-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.267g)中加入4M盐酸-二_烷溶液(5ml)，搅拌4小时。减压下蒸除反应溶剂，室温下在所得残渣和参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.218g)及1-羟基苯并三唑(143mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)悬浮液中加入三乙胺(0.330ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(179mg)，搅拌1.5天。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液分液，再用10％甲醇-二氯甲烷混合溶剂对水层萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶快速柱色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得呈固体的标题化合物(250mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，d，J＝6.8Hz)，2.35(3H，s)，3.01-3.12(1H，m)，3.04(3H，s)，3.75-3.99(3/2×H，m)，4.25-4.34(1/2×H，m)，4.82-4.91(1/2×H，m)，5.16-5.33(1H，m)，5.53(1/2×H，brs)，7.16(1H，s)，7.35-7.39(2H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68-7.83(1H，m)，8.31(1H，s)，8.44-8.60(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MS m/z391(M+H)+.
元素分析C21H22N6O2理论值C，64.60；H，5.68；N，21.52.
实测值C，64.48；H，5.70；N，21.21. 1-[5-(5-氨基甲酰基甲氧基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 在实施例11的5-(5-羟基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸钾(215mg)和溴化乙酰胺(129mg)，于50℃搅拌16小时。空气冷却后在反应液中加入水和乙酸乙酯分液。有机层水洗2次后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(240mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.00-2.15(4H，m)，3.85-3.91(2H，m)，4.15-4.21(2H，m)，4.55(2H，s)，5.78(1H，brs)，6.47(1H，brs)，7.13(1H，s)，7.26-7.29(1H，m)，7.39-7.50(2H，m)，7.77-7.80(1H，m)，8.22(1H，d，J＝2.9Hz)，8.51 1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz).
FAB-MS m/z443(M+H)+. 1-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氨基甲酰基哌啶
室温下，在参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)、参考例19的哌啶-2-羧酰胺(0.126g)、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.188g)及1-羟基苯并三唑(0.133g)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入三乙胺(0.137ml)，搅拌15小时。在反应液中加入水和氯仿分液。减压下蒸除有机层的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.229g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.84(5H，m)，2.32-2.40(1H，m)，2.36(3H，s)，2.82-3.24(1H，m)，4.72-4.75(1H，m)，5.39-5.54(2H，m)，6.36-7.00(1H，m)，7.12-7.15(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.55-7.57(1H，m)，7.74-7.83(1H，m)，8.32(1H，s)，8.49-8.59(2H，m).
EI-MS m/z390(M+). 4-{[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}-1-甲基-2-哌嗪酮 室温下，在参考例48的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.160g)、1-甲基-2-哌嗪酮盐酸盐(0.126g)及1-羟基苯并三唑(0.103g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)悬浮液中加入三乙胺(0.235ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.129g)，搅拌16.5小时。减压下蒸除反应液溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和10％甲醇-二氯甲烷分液。水层用10％甲醇-二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得呈固体的标题化合物(0.185g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，3.03(3/2H，s)，3.05(3/2H，s)，3.45-3.53(2H，m)，4.03-4.07(1H，m)，4.36-4.39(1H，m)，4.44(1H，s)，4.84(1H，s)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d，J＝3.4Hz)，7.45-7.48(2H，m)，7.55-7.60(1H，m)，8.41-8.42(1H，m).
ESI-MS m/z383(M+H)+. 4-{[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吗啉 使用参考例48的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.160g)和吗啉(73.0μl)，按照与实施例79同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.146g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，3.74-3.85(6H，m)，4.09-4.13(2H，m)，7.05(1H，s)，7.21(1H，d，J＝3.4Hz)，7.45-7.47(2H，m)，7.56-7.59(1H，m)，8.42-8.43(1H，m).
ESI-MS m/z356(M+H)+. 1-{[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}-4-甲氧基哌啶
使用参考例48的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.160g)和参考例11的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.127g)，按照与实施例79同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.167g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65-1.75(2H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.39(3H，s)，3.39(3H，s)，3.49-3.59(2H，m)，3.68-3.76(1H，m)，4.04-4.11(1H，m)，4.18-4.25(1H，m)，6.98(1H，s)，7.19(1H，d，J＝3.4Hz)，7.44(1H，d，J＝3.4Hz)，7.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55-7.58(1H，m)，8.43-8.44(1H，m).
ESI-MS m/z384(M+H)+. 1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氧代-4-甲基[1.4]二氮环庚烷 室温下，在参考例9的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.258g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(7.5ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.135g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.367g)、三乙胺(0.621ml)及参考例49的1-甲基-2-氧代[1.4]二氮环庚烷盐酸盐(0.210g)，搅拌15小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，水层用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈非晶态的标题化合物(0.185g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02-2.16(2H，m)，2.32(3H，s)，2.98(3H×1/2，s)，3.01(3H×1/2，s)，3.43-3.50(2H，m)，3.85(1H，t，J＝5.8Hz)，4.11(1H，t，J＝5.8Hz)，4.50(1H，s)，4.70(1H，s)，7.14(1H×1/2，s)，7.15(1H×1/2，s)，7.37-7.50(2H，m)，7.51-7.56(1H，m)，7.70-7.74(1H×1/2，m)，8.11-8.16(1H×1/2，m)，8.28(1H，br)，8.42-8.58(2H，m).
ESI-MS m/z391(M+H)+. (2S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氟甲基吡咯烷 1)标题化合物室温下，在参考例47的5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(270mg)及1-羟基苯并三唑(190mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入参考例31的(2S)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐(160mg)和三乙胺(0.6ml)，搅拌63小时。在反应液中加入水和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制，获得非晶态的标题化合物(290mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-2.26(4H，m)，3.88(3H，s)，3.67-5.20(5H，m)，6.96-7.00(1H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.66-8.73(2H，m).
EI-MS m/z354(M+).
2)标题化合物的盐酸盐室温下，在标题化合物(290mg)的乙醇(5ml)和甲醇(3ml)混合溶液中加入1M盐酸-乙醇(1ml)，搅拌30分钟。减压下蒸除反应溶剂，获得呈固体的标题化合物的盐酸盐(260mg，65％)。
EI-MS m/z354(M+). 1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-(1-氨基环丙基)哌啶 1)1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-[1-(N-叔丁氧基羰基氨基)环丙基]哌啶使用参考例9的5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(143mg)和参考例50的(1-哌啶-2-基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(123mg)，按照与实施例78同样的方法，获得非晶态的1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-[1-(N-叔丁氧基羰基氨基)环丙基]哌啶(225mg，88％)。
ESI-MS m/z503(M+H)+.
2)标题化合物室温下，在上述1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-[1-(N-叔丁氧基羰基氨基)环丙基]哌啶(224mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(7ml)，搅拌105分钟。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(80mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-0.94(3H，m)，1.02-1.05(1H，m)，1.25-1.38(3H，m)，1.53(1H，d，J＝10.3Hz)，1.77-1.82(3H，m)，2.31(1H，brs)，2.33(3H，s)，2.58-2.64(1H，m)，3.10(1H，d，J＝11.7Hz)，7.19(1H，s)，7.33-7.39(3H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.26-8.27(1H，m)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MS m/z403(M+H)+. 血小板凝集抑制作用作为凝血抑制剂，使用1/10体积的3.13％柠檬酸钠，采集人血液，以180g离心10分钟，分离出富血小板血浆(PRP)。分取上层的PRP后，对下层以1600g离心10分钟分取上层的贫血小板血浆(PPP)。在200μl的PRP中加入实施例化合物的溶液1μl，于37℃静置2分钟后，添加2μl胶原，引发血小板凝集。用PAM-12C(SSR工程)测定血小板凝集率。将PPP的透光率作为100％凝集值，求出实施例化合物在各浓度下的凝集率，算出IC50值。其结果示于表1。
环氧合酶-1(COX-1)及环氧合酶-2(COX-2)抑制作用在实施例化合物的COX-1及COX-2抑制活性的测定中，使用CaymanChemical Company的COX抑制剂筛选试剂盒(目录编号560101，560121)。
测定前，准备反应缓冲液、血红素、花生四烯酸、SnCl2、EIA缓冲液、洗涤缓冲液、用于前列腺素(PG)筛选的EIA标准液、用于PG筛选的乙酰胆碱酯酶(AchE)、示踪物(发色酶HRP结合物)、用于PG筛选的EIA抗血清。
(1)利用COX-1或COX-2产生PGF2α于37℃将含实施例化合物(50μM)及COX-1或COX-2的反应液静置10分钟后，加入10μl的花生四烯酸，于37℃静置2分钟。反应后加入1N-盐酸50μl使反应停止后，加入100μl的SnCl2溶液，于室温静置5分钟。
(2)利用ELISA的PGF2α的定量在涂有小鼠抗兔IgG的96孔的微孔板的各孔中加入50μl的抗血清(兔抗PGF2α抗体)后，依次加入将上述产生PGF2α的反应液稀释2000倍的溶液50μl、AchE示踪物50μl，室温静置18小时。用洗涤缓冲液对各孔洗涤5次除去过量的AchE示踪物后，添加Ellman试剂200μl。在暗室静置60分钟后，测定405nm的吸光度。
(3)计算实施例化合物的抑制活性使用用于PG筛选的EIA标准液作出标准曲线，由上述吸光度求出PGF2α产生量。算出实施例化合物50μM的COX-1或COX-2的抑制率。结果示于表1。
在抑制率的计算中，将使用不含实施例化合物的反应液算出的PGF2α的产生量作为100％。
表1

从表1可确认，本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物具有强力的血小板凝集抑制作用，且未显现出COX-1及COX-2抑制作用。
权利要求
1.通式(I) 表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，Ar1表示可具有1～3个取代基的苯基或无取代的5或6元芳香族杂环基，Ar2表示(i)无取代的苯基，(ii)被具有选自可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的1～3个基团或原子的低级烷基取代的苯基，或(iii)被选自可被取代的低级烷基、低级炔基、低级烷酰基、可被取代的氨基甲酰基、氰基、可被取代的氨基、羟基、可被取代的低级烷氧基及卤素原子的1～3个基团或原子取代的5或6元芳香族杂环基，X为由通式(II) 表示的基团，式中的环状结构表示除了上式中记载的氮原子以外还可具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1个杂原子作为构成原子的4～7元杂环基，该4～7元杂环基可被选自可被取代的低级烷基、可被取代的亚烷基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的1～4个基团或原子取代。
2.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar1为无取代的苯基。
3.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar1为无取代的5或6元芳香族杂环基。
4.如权利要求3所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，5或6元芳香族杂环基为吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar2为被选自可被取代的低级烷基、低级炔基、低级烷酰基、可被取代的氨基甲酰基、氰基、可被取代的氨基、羟基、可被取代的低级烷氧基及卤素原子的1～3个基团或原子取代的5或6元芳香族杂环基。
6.如权利要求5所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，5或6元芳香族杂环基为吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，通式(II)表示的基团为除了通式(II)中记载的氮原子以外还可具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1个杂原子作为构成原子的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基或六氢哒嗪-1-基，上述基团可被选自可被取代的低级烷基、可被取代的亚烷基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的1～4个基团或原子取代。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，X为选自3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、2-氟甲基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、吡唑烷基、2-甲酰基-吡唑烷基、哌啶子基、2-(1-氨基环丙基)哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、4-甲基-4-甲氧基哌啶子基、4-亚甲基哌啶子基、4-(二氟亚甲基)哌啶子基、4-环丙基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4，6-二甲基-3-氧代哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基-3-氧代高哌嗪基、六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基及吗啉基的基团。
9.医药品，其中，以权利要求1～8中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分。
10.缺血性疾病的预防及/或治疗剂，其中，以权利要求1～8中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分。
11.血小板凝集抑制剂，其中，以权利要求1～8中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分。
12.医药组合物，其中，含有权利要求1～8中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。
13.缺血性疾病的预防及/或治疗方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1～8中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。
14.权利要求1～8中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物在缺血性疾病的预防及/或治疗剂的生产中的应用。
全文摘要
通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物及医药品，式中，Ar
文档编号A61P3/10GK1980912SQ200580022209
公开日2007年6月13日 申请日期2005年7月1日 优先权日2004年7月1日
发明者金谷直明, 石山崇, 武藤亮, 渡边俊之, 落合雄一 申请人:第一制药株式会社