药物组合物的制作方法

专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物。
背景技术：
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是亟待解决的人类医学问题。HCV被认为是大多数非甲非乙型肝炎的原因，据估计全球人类血清流行率为3％[A.Alberti et al.，″Natural History of Hepatitis C，″J.Hepatology.31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。仅在美国，近四百万人已被感染[M.J.Alter et al.，″The Epidemiology of ViralHepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter″Hepatitis C Virus Infectionin the United States，″J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。
一旦首次暴露于HCV，只有约20％的被感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人似乎自发地消除感染。不过在几乎70％的情形中，病毒建立起持续数十年的慢性感染[S.Iwarson，″The Natural Course ofChronic Hepatitis，″FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，″Global Surveillance and Control ofHepatitis C，″J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。这通常导致复发性和进行性恶化的肝部炎症，经常引起更加严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，″Hepatitis C andHepatocellular Carcinoma″，FEMS Microbiology Reviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito et.al.，″Hepatitis C Virus Infectionis Associated with the Development of HepatocellularCarcinoma，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。据估计世界上有一亿七千万人感染有HCV。今后十年，随着更大比例目前被感染的患者进入他们感染的第三个十年，归因于丙型肝炎的死亡数量预期显著增加。不幸的是，还没有广泛有效的治疗能削弱慢性HCV的进展。
目前没有任何完全令人满意的抗-HCV剂或治疗。干扰素被用于治疗HCV，以及聚乙二醇化干扰素，它们也可以与利巴韦林联合给药。任何含有干扰素的治疗方案已知具有显著的副作用，因而对于治疗丙型肝炎病毒的安全有效的口服疗法存在尚未满足的医学需求。而且，有效抗-HCV疫苗的前景尚不明朗。
VX-950是一种竞争性、可逆性拟肽HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，稳态结合常数(ki*)为3nM(Ki为8nM)[WO 02/018369]。
VX-950高度不溶于水。

发明内容
发明人已经发现相对于结晶性VX-950提高了生物利用度的VX-950形式和制剂。这些形式和制剂可用于治疗HCV感染。
因此在一方面，本发明以无定形VX-950的制备为特征，例如基本无杂质的VX-950和/或结晶性VX-950的制备。例如在一种实施方式中，本发明以含有无定形形式VX-950的制剂为特征，相对于结晶形式增强了VX-950的亚稳态溶解度，从而提高了生物利用度。本发明包括大量可能的制剂，都含有无定形形式的VX-950。
一方面，本发明以包括无定形VX-950和第二组分的组合物为特征。该第二组分可以选自多种组分，例如包括表面活性剂、聚合物或者惰性的药学上可接受的物质。在有些优选的实施方式中，组合物包含固体分散体、混合物或液体分散体。在某些实施方式中，组合物是固体的形式(例如片剂或胶囊)。
另一方面，本发明以无定形VX-950的固体分散体为特征。
在某些实施方式中，固体分散体包括少于约40％的结晶性VX-950(例如少于约35％，少于约30％，少于约20％，少于约10％，少于约5％，或者少于约1％)。例如在某些实施方式中，固体分散体基本上没有结晶性VX-950。
在某些实施方式中，固体分散体进一步包括表面活性剂、聚合物或者惰性的药学上可接受的物质。例如，固体分散体可以包括聚合物，该聚合物可以包括一种或一种以上水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。
在某些实施方式中，VX-950相对于没有聚合物存在下的无定形VX-950提高了物理或化学稳定性。在某些实施方式中，固体分散体的玻璃化转变温度高于净无定形VX-950的玻璃化转变温度。在某些实施方式中，VX-950的松弛率低于净无定形VX-950的松弛率。
在某些实施方式中，固体分散体包括以足量存在的聚合物，以便在固体分散体给药后，VX-950在大鼠血液中的水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少约20％，例如高出至少约50％，高出至少约100％，高出至少约200％，高出至少约300％，或者高出至少约400％。
在某些实施方式中，固体分散体包括纤维素聚合物，例如HPMC聚合物或HPMCAS聚合物。
在某些实施方式中，聚合物在固体分散体中的含量为约10％至约80％，按重量计，例如约30％至约75％，例如约70％、约50％或约49.5％，按重量计。
在某些实施方式中，VX-950在固体分散体中的含量为约10％至约80％，按重量计，例如约30％至约75％，例如约70％、约50％或约49.5％，按重量计。在某些实施方式中，VX-950在固体分散体中的含量大于约80％。
在某些实施方式中，固体分散体包括表面活性剂，例如月桂基硫酸钠或维生素E TPGS。
表面活性剂在固体分散体中的含量依赖于多种因素，例如包括表面活性剂的化学属性。在某些实施方式中，表面活性剂的含量为约0.1至约15％，例如约0.1％至约5％，优选约1％。
在某些实施方式中，基本上所有的VX-950都是以无定形形式存在于固体分散体中的。
在某些实施方式中，VX-950是L-异构体与D-异构体的混合物。
在某些实施方式中，VX-950是基本上纯的L-异构体。
在某些实施方式中，固体分散体是通过喷雾干燥获得的。
在某些实施方式中，本发明提供VX-950的固体分散体，例如无定形固体分散体。例如，提供了无定形固体分散体，包括VX-950、至少一种聚合物和可选的一种或多种增强溶解度的表面活性剂。分散体能够增强VX-950在固体分散体对哺乳动物(例如大鼠、狗或人)口服给药后的水溶解度和生物利用度。在某些方面，固体分散体中至少一部分VX-950是无定形状态(例如至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，或者至少约99％)。在优选的实施方式中，固体分散体本质上或基本上没有结晶性VX-950。
在某些固体分散体中，VX-950(例如无定形VX-950)的含量占固体分散体总重量的至多约99％，例如至多约98％，至多约95％，至多约90％，至多约85％，至多约80％，至多约70％，优选至多约70％，至多约65％，至多约60％，至多约55％，更优选至多约50％。在其他实施方式中，VX-950的含量占固体分散体的至少约1％，例如至少约2％，至少约3％，至少约4％，优选至少约5％，至少约6％，至少约7％，至少约8％，至少约9％，更优选至少约10％，进而更优选至少约50％。如本文实施例所示，在本发明内包括其中VX-950的含量为约50重量％(更具体约49.5％)的固体分散体。
在某些实施方式中，当VX-950在固体分散体中时，至少约60重量％的VX-950是无定形形式，例如至少约65％，至少约70％，至少约75％，优选至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，或者至少约99％。也包括其中所有或基本上所有VX-950都是无定形形式的分散体。
在某些实施方式中，包括VX-950的分散体包括VX-950的L-异构体与D-异构体(例如1∶1)混合物，或者VX-950可以是两种异构体之一的基本上纯的形式。例如，包括约60∶40的L∶D(+/-5％)的混合物。在某些实施方式中，VX-950含有约95％、约98％或者大于约98％的L-异构体。
无定形固体分散体一般表现出玻璃化转变温度，在该温度下分散体从玻璃状固体转变为橡胶性组合物。一般而言，玻璃化转变温度越高，分散体的物理稳定性越大。玻璃化转变温度的存在一般表明至少大部分组合物(例如分散体)是无定形状态。适合于药物应用的固体分散体的玻璃化转变温度(Tg)一般为至少约50℃。在某些实施方式中，更高的温度是优选的。因此在某些实施方式中，本发明的固体分散体的Tg为至少约100℃(例如至少约100℃，至少约105℃，至少约110℃，至少约115℃，至少约120℃，至少约125℃，至少约130℃，至少约135℃，至少约140℃，至少约150℃，至少约160℃，至少约170℃，至少约175℃，至少约180℃，或者至少约190℃)。在有些优选的实施方式中，Tg高达约200℃。除非另有注解，本文所述玻璃化转变温度是在干燥条件下测量的。
另一方面，本发明提供无定形VX-950。无定形VX-950没有任何聚合物或其他赋形剂的加入或存在，增强在对哺乳动物口服给药后VX-950的水溶解度和生物利用度(与结晶性VX-950相比)。
另一方面，本发明以无定形VX-950的药物组合物为特征。在某些实施方式中，无定形VX-950基本上没有结晶性VX-950。
另一方面，本发明以药物组合物为特征，其包括无定形VX-950作为固体分散体和一种或多种表面活性剂、聚合物、惰性的药学上可接受的物质或者药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，组合物包括聚合物，该聚合物是一种或一种以上水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。
在某些实施方式中，VX-950相对于结晶性VX-950提高了物理或化学稳定性。在某些实施方式中，固体分散体的玻璃化转变温度高于净无定形VX-950的玻璃化转变温度。在某些实施方式中，VX-950的松弛率低于净无定形VX-950的松弛率。
在某些实施方式中，药物组合物包括足量的聚合物，以便在固体分散体给药后，VX-950在大鼠血液中的水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少约20％，例如高出至少50％、至少100％、至少200％、至少300％或者至少400％。
在某些实施方式中，聚合物是纤维素聚合物，例如HPMC或HPMCAS。
在某些实施方式中，本发明以药物组合物为特征，其包括VX-950的无定形固体分散体，其中所述VX-950构成药物组合物的30-75％重量/重量；一种或多种选自HPMC和HPMCAS的聚合物，其中所述聚合物构成药物组合物的30-75％重量/重量；和表面活性剂，其中所述表面活性剂构成药物组合物的0.5-2％重量/重量。正如所述，各组分的重量百分比是相对于固体分散体的重量而言的，固体分散体可以进一步被配制成例如液体分散体或片剂。
在某些实施方式中，聚合物是HPMC或HPMCAS。
在某些实施方式中，表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS。
在某些实施方式中，药物组合物包括下列组分，其中所述VX-950构成约49.5％重量/重量的药物组合物，所述聚合物是HPMC，构成约49.5％重量/重量的药物组合物，所述表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS，构成约1％重量/重量的药物组合物。正如所述，各组分的重量百分比是相对于固体分散体的重量而言的，固体分散体可以进一步被配制成例如液体分散体或片剂。
在某些实施方式中，药物组合物包括下列组分，其中所述VX-950构成约49.5％重量/重量的药物组合物，所述聚合物是HPMCAS，构成约49.5％重量/重量的药物组合物，所述表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS，构成约1％重量/重量的药物组合物。正如所述，各组分的重量百分比是相对于固体分散体的重量而言的，固体分散体可以进一步被配制成例如液体分散体或片剂。
在某些实施方式中，药物组合物包括下列组分，其中所述VX-950构成约70％重量/重量的药物组合物，所述聚合物是HPMC或HPMCAS，构成约29％重量/重量的药物组合物，所述表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS，构成约1％重量/重量的药物组合物。正如所述，各组分的重量百分比是相对于固体分散体的重量而言的，固体分散体可以进一步被配制成例如液体分散体或片剂。
另一方面，本发明以药物组合物为特征，其包括包含无定形VX-950粒子的水悬液和选自HPMC和HPMCAS的聚合物溶液。
在某些实施方式中，无定形VX-950是固体分散体的形式。
在某些实施方式中，药物组合物也包括表面活性剂，为在溶液中或者作为VX-950粒子的组分或者二者皆是。表面活性剂可以是例如SLS或维生素E TPGS。
在某些实施方式中，聚合物是在溶液中或者作为VX-950粒子的组分或者二者皆是。
在某些实施方式中，水悬液包括约0.1％至约20％的表面活性剂，按重量计。在某些实施方式中，水悬液包括约1mg/ml至约100mg/ml的无定形VX-950，按重量计。在某些实施方式中，水悬液包括约0.1％至约2.0％的聚合物，按重量计，例如约1％的聚合物，按重量计。
在某些实施方式中，本发明包括制备本文所述形式、分散体、组合物或制剂的方法。
因此，描述了制备无定形形式VX-950的方法，包括喷雾干燥。一种实施方式提供制备无定形形式VX-950的方法，该方法合并VX-950和适合的溶剂生成混合物，然后喷雾干燥该混合物，得到无定形形式VX-950。混合物可以是溶液或悬液。
另一方面，本发明以制备无定形形式VX-950的方法为特征，其包括喷雾干燥VX-950，得到无定形形式VX-950。
在某些实施方式中，该方法包括合并VX-950和适合的溶剂生成混合物，然后喷雾干燥该混合物，得到无定形形式VX-950。
在某些实施方式中，该方法包括a)生成VX-950、聚合物和溶剂的混合物；和b)喷雾干燥该混合物，生成包含VX-950的固体分散体。
在某些实施方式中，聚合物是HPMC或HPMCAS。
在某些实施方式中，聚合物在固体分散体中的含量为约30％至约70％，按重量计。
在某些实施方式中，混合物也包括表面活性剂，例如月桂基硫酸钠(SLS)或维生素E TPGS。
在某些实施方式中，溶剂包括二氯甲烷。在某些实施方式中，溶剂包括丙酮。在某些实施方式中，溶剂包括二氯甲烷与丙酮的混合物。例如，溶剂可以包括约0％至约30％的丙酮和约70％至约100％的二氯甲烷，或者溶剂可以包括约0％至约40％的丙酮和约60％至约100％的二氯甲烷。其他示范性二氯甲烷与丙酮之比包括80∶20、75∶25和70∶30。
另一方面，本发明以按照本文所述方法制备的固体分散体为特征。
本发明也提供制备VX-950的固体分散体的方法，包括a)生成VX-950、聚合物(例如结晶抑制性或稳定性聚合物)和溶剂的溶液；b)迅速从溶液中除去溶剂，生成包含VX-950和结晶抑制性聚合物的固体无定形分散体。在某些实施方式中，溶剂是通过喷雾干燥除去的。
正如将被领会的，喷雾干燥可以在惰性气体的存在下进行。在某些实施方式中，涉及喷雾干燥的过程可以在涉及二氧化碳或二氧化碳混合物的超临界流体的存在下进行。
因此在另一种实施方式中，本发明提供制备VX-950的固体分散体的方法，包含a)生成VX-950、聚合物(例如承载性聚合物、结晶抑制性聚合物或稳定性聚合物)和溶剂的混合物；和b)喷雾干燥该混合物，生成包含VX-950的固体分散体。
这些方法可以用于制备本发明的组合物。用在这些方法中的组分的量和特征将如本文所述。
另一方面，本发明以治疗哺乳动物HCV感染的方法为特征。在一种实施方式中，该方法包括给予无定形VX-950，其中该无定形VX-950是如本文所定义的。在另一种实施方式中，该方法包括给予本文所述的固体分散体。
在另一种实施方式中，该方法包括给予另一种药物，选自免疫调控剂；抗病毒剂；另一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂；另一种IMPDH抑制剂；HCV生命周期中除NS3/4A蛋白酶以外的靶的抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂；细胞色素P-450抑制剂；或者它们的组合。
另一方面，本发明以药物包装或药盒为特征，其包括本文所述VX-950组合物或无定形VX-950。
药物的无定形形式可以表现不同于结晶形式的性质(参见US6,627,760)。本发明的实施方式包括无定形VX-950，它在热力学上处于高于其对应结晶形式的能量水平。因此，它在能量上是更加活跃的，从而经常表现更高的亚稳态溶解度、更快的溶解行为以及不太稳定的物理性质。前两种性质起到增强药物水溶解度和生物利用度的作用，而后一种可能对这种目标有害，因为呈现物理上不太稳定的组合物，其生物利用度可以由于贮存期间药物从其无定形状态重结晶或者在对人或动物给药后发生变化。
为了提高无定形固体(一般不如晶体形式稳定)的稳定性，可以使用聚合物或聚合混合物与该药物一起生成无定形固体分散体系统。在某些实施方式中，可以配制“固体溶液”，它是将不随时间而相分离的系统，或者固体分散体，其中在环境温度下、在药学上显著长的阶段(例如两年)，药物的重结晶被有效地抑制了。
在优选的实施方式中，聚合物从固体分散体(其中该固体分散体含有VX-950和聚合物)中释放到水溶液中可以减少溶液介导的VX-950结晶，VX-950在从固体分散体中释放后被溶解在水性介质中。例如，当向水性生物体液中引入VX-950的固体分散体时，例如如同在胃或小肠中，聚合物(例如HPMC或HPMCAS)与无定形VX-950的共同释放或预先释放将减少VX-950在水性生物体液中的结晶，由此增强VX-950的生物利用度、溶解度和吸收性质中的一项或多项。此外，在水性介质中或者作为与VX-950的组合包括这样一种聚合物可以减少体外VX-950水性介质中的结晶，例如在液体VX-950制剂的制备中。
含有VX-950的无定形固体分散体的制备面临若干挑战。首先，VX-950不溶于显著量的水或者大多数其他常规有机溶剂，包括丙酮、乙酸乙酯和乙腈。VX-950在室温下的水溶解度事实上是不可用HPLC检测的，并且水溶解度不是pH-依赖性的。其次，VX-950显示对有些醇类的化学反应性，例如MeOH、EtOH和iPrOH，使这些溶剂是不适合的。再次，VX-950的熔点为约240℃，使热熔技术多少不切实际，因为VX-950在高温下有可能降解。因此，适当的溶剂或溶剂混合物是优化固体分散体加工和生产的关键。
本发明的无定形固体分散体能够显著提高VX-950的口服生物利用度。在适当的表面活性剂或表面活性剂混合物(例如SLS或维生素Ed-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐(维生素E TPGS))的存在下，生物利用度得以进一步增强。
本发明的无定形固体分散体相对于结晶性VX-950的给药能够在口服给药时提高VX-950的生物利用度。在某些实施方式中，这些固体分散体是适宜贮存和给药的固体状态。通过选择有机溶剂或溶剂混合物(例如二氯甲烷、丙酮等)或者超临界流体(例如涉及二氧化碳)，可以成功地进行和规模化固体分散体的制备。在某些实施方式中，固体分散体可以提高化学和物理稳定性。例如在有些情形中，固体分散体在常规贮存条件下(室温)至少两年都是化学和/或物理稳定的。
在下列附加说明中阐述一种或多种发明实施方式的细节。本发明的其他特征、客体和优点将因说明书和权利要求书而显而易见。


图1描绘各种VX-950组合物之间的比较。
图2描绘各种包括VX-950的组合物之间大鼠pK的比较。
图3-6描绘各种包括VX-950和维生素E TPGS的悬液稳定性数据的比较。
图7-10描绘各种包括VX-950和维生素E TPGS的悬液动态溶解度数据的比较。
发明详细内容一般而言，已经发现在对大鼠口服给予微粉化结晶性VX-950药物粉末后的绝对生物利用度小于0.5％。VX-950与常规药物赋形剂的简单混合物在对哺乳动物口服给药后表现近似低的生物利用度。包括结晶形式的VX-950的组合物(也就是说绝大部分的VX-950是结晶形式)一般不会达到提供充分VX-950治疗效果的程度的药物吸收。本文所述组合物提供比较高的生物利用度。因此在某些实施方式中，提供了无定形VX-950的制剂。例如，提供了包括结晶性VX-950的纯化制剂，它基本上没有杂质。在某些实施方式中，本发明包括药物组合物，为包含VX-950的固体分散体形式。本发明的组合物是稳定的、容易给药的，并且在给药后产生高的VX-950生物利用度。
在某些实施方式中，VX-950的含量为约5％至约90％，按重量计，例如约5％至约70％，优选至多约50％，按重量计。VX-950是D-异构体与L-异构体的混合物，或者是两种异构体之一的基本上纯的产物。VX-950优选地是基本上无定形的(例如至少约50％的VX-950是无定形的，至少约55％的VX-950是无定形的，至少约60％的VX-950是无定形的，至少约65％的VX-950是无定形的，至少约70％的VX-950是无定形的，至少约75％的VX-950是无定形的，至少约80％的VX-950是无定形的，至少约85％的VX-950是无定形的，至少约90％的VX-950是无定形的，至少约95％的VX-950是无定形的，至少约98％的VX-950是无定形的，至少约99％的VX-950是无定形的，或者基本上所有的VX-950都是无定形的)。
本文所用的术语“无定形”表示在其原子位置中没有长程有序(long range order)的固体材料。无定形固体一般是过冷的液体，其中分子是以随机方式排列的，以致不存在明确的排列，并且没有长程有序。无定形固体一般是各向同性的，也就是在所有方向上表现相似的性质，并且不具有确定的熔点。例如，无定形材料是在其X-射线粉末衍射(XRPD)图案中没有尖锐特征性结晶峰的固体材料(也就是说根据XRPD的测定不是结晶性的)。相反，一个或若干宽峰(例如晕轮)出现在其XRPD图案中。宽峰是无定形固体的特征。例如参见US2004/0006237关于无定形材料与结晶性材料的XRPD比较。
本文所用的“结晶性固体”表示其中结构单元以固定的几何模式或点阵排列的化合物或组合物，以致结晶性固体具有刚性长程有序。组成晶体结构的单元可以是原子、分子或离子。结晶性固体显示确定的熔点。
本文所用的“分散体”表示分散系统，其中一种物质、即被分散相以离散的单元分布在第二物质内(连续相或载体)。被分散相的大小可以大不相同(例如纳米尺寸至多个微米大小的胶体离子)。一般而言，被分散相可以是固体、液体或气体。在固体分散体的情况下，被分散相和连续相都是固体。在药物应用中，固体分散体可以包括结晶性药物(被分散相)在无定形聚合物(连续相)中、或者无定形药物(被分散相)在无定形聚合物(连续相)中的分散体。在某些实施方式中，无定形固体分散体包括构成被分散相的聚合物，而药物构成连续相。
术语“无定形固体分散体”一般表示两种或多种组分、通常为药物和聚合物的固体分散体，但是也可能含有其他组分，例如表面活性剂或其他药物赋形剂，其中药物呈无定形相，无定形药物的物理稳定性和/或溶解和/或溶解度得到其他组分的增强。
本文提供的固体分散体是特别可取的本发明实施方式。固体分散体通常包括分散在适当的载体介质(例如固态载体)中的化合物。在一种实施方式中，根据本发明的载体包含聚合物，优选水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。将被理解的是，在本发明的固体分散体中可以使用一种或一种以上水溶性聚合物。
示范性固体分散体是VX-950与至少一种聚合物的共沉淀物或共熔物。“共沉淀物”是将药物和聚合物溶于溶剂或溶剂混合物继之以除去溶剂或溶剂混合物之后的产物。有时聚合物能够悬浮在溶剂或溶剂混合物中。溶剂或溶剂混合物包括有机溶剂和超临界流体。“共熔物”是将药物和聚合物加热至熔化的产物，可选地在溶剂或溶剂混合物的存在下，继之以混合，酌情除去至少一部分溶剂，再以所选择的速率冷却至室温之后得到的产物。在有些情况下，固体分散体是如下制备的，加入药物溶液和固体聚合物，继之以混合，再除去溶剂。为了除去溶剂，可以采用真空干燥、喷雾干燥、托盘干燥、冻干和其他干燥工艺。按照本发明，使用适当的加工参数，采用任何这些方法将在最终的固体分散体产物中提供无定形状态的VX-950。
无定形VX-950的生产任何获得无定形形式和固体分散体的方法都可以用于本发明，例如包括US2003/0186952(参见第1092段其中引用的文献)和US2003/0185891中所述那些。一般而言，可以采用的方法包括涉及迅速除去混合物中的溶剂或者冷却熔化样品的那些。这类方法包括但不限于旋转蒸发、冷冻干燥(即冻干)、真空干燥、熔化冻凝和熔化挤出。不过，优选的本发明实施方式涉及喷雾干燥所得无定形固体分散体。因此在另一种实施方式中，本发明提供了通过喷雾干燥除去溶剂所得到的产物。
通过喷雾干燥包含VX-950、适合的聚合物和适当的溶剂的混合物，可以获得本文公开的制剂，例如药物组合物。喷雾干燥是涉及含有例如固体和溶剂的液体混合物的雾化和溶剂的除去的方法。雾化可以例如通过喷嘴或者在旋转盘上进行。
喷雾干燥是转化液体进料为干燥的微粒形式的方法。可选地，可以利用第二种干燥方法，例如流化床干燥或真空干燥，以减少残留溶剂至药学上可接受的水平。通常，喷雾干燥涉及使高度分散的液体悬液或溶液与足够体积的热空气接触，引起液滴的蒸发和干燥。所要喷雾干燥的制剂可以是任何可以用所选择的喷雾干燥仪器雾化的溶液、粗悬液、浆液、胶体分散体或糊。在标准工艺中，将制剂喷入温热的经过过滤的气流中，蒸发溶剂，并运送干燥的产物至收集器(例如旋风收集器)。用过的空气然后用溶剂耗尽，或者将用过的空气送至冷凝器，截留并且可能再循环溶剂。可以利用商业上可获得的仪器类型进行喷雾干燥。例如，商用喷雾干燥机是由Buchi Ltd.和Niro制备的(例如由Niro制备的喷雾干燥机PSD系列)(参见US2004/0105820、US2003/0144257)。
喷雾干燥通常采用物料的固体负载率为约5％至约30％(也就是药物加赋形剂)，优选至少约10％。在某些实施方式中，小于10％的负载率可能导致收率差和运行时间长得不可接受。一般而言，固体负载率的上限受到所得溶液的粘度(例如泵送能力)和组分在溶液中的溶解度的控制。一般而言，溶液的粘度能够决定所得粉末产物中的粒子大小。
喷雾干燥的技术和方法可以参见Perry′s Chemical EngineeringHandbook，6th Ed.，R.H.Perry，D.W.Green & J.O.Maloney，eds.，McGraw-Hill book co.(1984)；and Marshall″Atomizationand Spray-Drying″50，Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)。一般而言，进行喷雾干燥的入口温度为约60℃至约200℃，例如约70℃至约150℃，优选约80℃至约110℃，例如约90℃。进行喷雾干燥的出口温度一般为约40℃至约100℃，例如约50℃至约65℃，例如约56℃或58℃。
溶剂的除去可能需要随后的干燥步骤，例如托盘干燥、流化床干燥(例如从约室温至约100℃)、真空干燥、微波干燥、转鼓干燥或双锥形真空干燥(例如从约室温至约200℃)。
在有些情形中，已经发现PVP K29/32似乎捕集固体内的溶剂。在堆密度/流动性与残留溶剂之间存在直接关系；堆密度越高/流动性越好，残留溶剂越高。优化粉末流动性和堆密度并且利用第二干燥除去残留溶剂可能是有利的。在本发明的一种实施方式中，固体分散体被流化床干燥。在约75℃下流化床干燥约8小时已经发现在某些实施方式中有效地在某些VX-950固体分散体中提供最佳效应。在其他实施方式中，例如使用HPMCAS作为固体分散体中的聚合物，在45℃下流化床干燥约4小时已经有效地在最终产物中提供可接受的残留溶剂水平。
在优选的方法中，溶剂包括挥发性溶剂。在某些实施方式中，溶剂包括挥发性溶剂的混合物。优选的溶剂包括能够溶解VX-950和聚合物的那些。适合的溶剂包括上述那些，例如二氯甲烷、丙酮等。在更优选的方法中，溶剂是二氯甲烷与丙酮的混合物。尽管醇性溶剂可以用于本发明，不过已经发现醇与VX-950反应生成缩酮。因此，不与VX-950反应(特别是生成缩酮)的溶剂是优选的。这样一种溶剂应当不含有OH基团或者相似的反应性片段。因此在这些方法中，优选的溶剂不是醇。
由于VX-950的反应性，优选用于本发明的聚合物不是聚乙二醇(例如PEG 8000)(也就是不是具有游离羟基基团的聚合物)。
可以调整粒子大小和干燥温度范围，以制备最佳的固体分散体。正如将为技术人员所领会的，小的粒子大小将提高溶剂的除去。不过申请人已经发现，较小的粒子引起粒子呈绒毛状，不会为下游加工(例如压片)提供最佳的VX-950固体分散体。在较高的温度下，可能发生VX-950的结晶或化学降解。在较低的温度下，可能不会除去足量的溶剂。本文的方法提供最佳的粒子大小和最佳的干燥温度。
聚合物本文的固体分散体包括VX-950和聚合物(或固态载体)。
在一种实施方式中，本发明中的聚合物能够溶解在水性介质中。聚合物的溶解度可以是pH-独立性的或pH-依赖性的。后者包括一种或多种肠溶性聚合物。术语“肠溶性聚合物”表示相对于胃的强酸性环境优先溶于肠的弱酸性环境的聚合物，例如在酸水介质中是不溶性的但是当pH为5-6以上时是可溶性的聚合物。适当的聚合物应当在化学上和生物学上是惰性的。为了提高固体分散体的物理稳定性，聚合物的玻璃化转变温度(Tg)应当是尽可能高的。例如，优选的聚合物的玻璃化转变温度至少等于或者大于药物(例如VX-950)的玻璃化转变温度。其他优选的聚合物的玻璃化转变温度在药物(例如VX-950)的约10至约15℃内。适合的聚合物玻璃化转变温度的实例包括至少约90℃，至少约95℃，至少约100℃，至少约105℃，至少约110℃，至少约115℃，至少约120℃，至少约125℃，至少约130℃，至少约135℃，至少约140℃，至少约145℃，至少约150℃，至少约155℃，至少约160℃，至少约165℃，至少约170℃，或者至少约175℃(在干燥条件下测量)。不希望受理论所限，相信其背后的机理是Tg较高的聚合物一般在室温下具有较低的分子移动性，这可能是无定形固体分散体的物理稳定性的关键因素。
另外，聚合物的吸湿性应当是尽可能低的。出于本申请中的比较目的，聚合物或组合物的吸湿性是在约60％相对湿度下鉴定的。在有些优选的实施方式中，聚合物具有少于约10％的水分吸收，例如少于约9％、少于约8％、少于约7％、少于约6％、少于约5％、少于约4％、少于约3％或者少于约2％的水分吸收。纤维素聚合物一般具有约3％的水分吸收，而PVP一般具有约9％的水分吸收。吸湿性也能影响固体分散体的物理稳定性。一般而言，吸附在聚合物中的水分能够大大减少聚合物的Tg以及所得固体分散体，如上所述这将进一步减少固体分散体的物理稳定性。
在一种实施方式中，聚合物是一种或多种水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。水溶性或部分水溶性聚合物包括但不限于纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC))或乙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；聚乙烯醇(PVA)；丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸酯(例如EudragitE)；环糊精(例如β-环糊精)，和它们的共聚物和衍生物，例如包括PVP-VA(聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)。在有些优选的实施方式中，聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如HPMC E50或HPMCE15。正如本文所讨论的，聚合物是pH-依赖性肠溶性聚合物。这类pH-依赖性肠溶性聚合物包括但不限于纤维素衍生物(例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP))、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羧甲基纤维素(CMC)或其盐(例如钠盐，例如CMC-Na)；纤维素乙酸苯三酸酯(CAT)、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)和甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(MCAP)，或者聚甲基丙烯酸酯(例如EudragitS)。在有些优选的实施方式中，聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。
在另一种实施方式中，聚合物是不溶性交联聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如交联聚维酮)。
在其中药物与聚合物(例如VX-950与HPMC或HPMCAS聚合物)生成固体分散体的实施方式中，聚合物相对于固体分散体总重量的量通常为至少约20％，优选至少约30％，例如至少约35％，至少约40％，至少约45％，或者约50％(例如49.5％)。该量通常为约99％或以下，优选约80％或以下，例如约75％或以下，约70％或以下，约65％或以下，约60％或以下，或者约55％或以下。在一种实施方式中，聚合物的量占分散体总重量的至多约50％(进而更具体地，在约48％与52％之间，例如约49％，约49.5％，约50％，约50.5％，或者约51％)。
在本发明的多种特定实施方式之一中，聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如PVP 29/32)，含量为至多约50％(或者更具体地约50％)。正如本文所公开的，在本发明内包括包含约49.5％PVP K29/32的分散体。
在另一种实施方式中，本发明包括VX-950和纤维素聚合物、例如HPMC或HPMCAS聚合物的固体分散体。在有些优选的实施方式中，药物(即VX-950)的含量占分散体的至少约20％，例如至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或者甚至更大。在有些优选的实施方式中，药物的含量在约48％与52％之间，例如约49％，约49.5％，约50％，约50.5％，或者约51％。如上所述，聚合物的含量为至少约20％，优选至少约30％，例如至少约35％，至少约40％，至少约45％，或者约50％(例如49.5％)。该量通常为约99％或以下，优选约80％或以下，例如约75％或以下，约70％或以下，约65％或以下，约60％或以下，或者约55％或以下。在一种实施方式中，聚合物的量占分散体总重量的至多约50％(进而更具体地，在约48％与52％之间，例如约49％，约49.5％，约50％，约50.5％，或者约51％)。在有些优选的实施方式中，药物和聚合物的含量大致相等，例如每一聚合物和药物构成分散体重量百分比的约一半。在有些优选的实施方式中，分散体进一步包括其他次要成分，例如表面活性剂(例如SLS或维生素E TPGS)。在有些优选的实施方式中，表面活性剂的含量少于分散体的10重量％，例如少于约9重量％，少于约8重量％，少于约7重量％，少于约6重量％，少于约5重量％，少于约4重量％，少于约3重量％，少于约2重量％，或者约1重量％。
在包括聚合物的实施方式中，聚合物的含量应当有效稳定化固体分散体。稳定化包括抑制或防止VX-950的结晶。这类稳定化将抑制VX-950从无定形转化为结晶形式。例如，聚合物将防止至少一部分(例如约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，或者更大)VX-950从无定形变为结晶形式。稳定化可以如下测量，例如测量固体分散体的玻璃化转变温度，测量无定形材料的松弛率，或者测量VX-950的溶解度或生物利用度。
适合与VX-950组合使用、例如生成固体分散体(例如无定形固体分散体)的聚合物应当具有一种或多种下列性质1、聚合物的玻璃化转变温度应当不比VX-950的玻璃化转变温度低出少于约10-15℃。优选地，聚合物的玻璃化转变温度大于VX-950的玻璃化转变温度，一般而言比药物产品的所需贮存温度高出至少50℃，例如至少约100℃，至少约105℃，至少约105℃，至少约110℃，至少约120℃，至少约130℃，至少约140℃，至少约150℃，至少约160℃，至少约160℃，或者更大。
2、聚合物应当是相对非吸湿性的。例如，聚合物当在标准条件下贮存时应当吸收少于约10％的水，例如少于约9％，少于约8％，少于约7％，少于约6％，或者少于约5％，少于约4％，或者少于约3％的水。优选地，聚合物应当在标准条件下贮存时将基本上没有吸收水。
3、聚合物应当在适合于喷雾干燥过程的溶剂中具有相似于或者好于VX-950的溶解度。在优选的实施方式中，聚合物将溶于一种或多种与VX-950相同的溶剂或溶剂系统。优选的是，聚合物可溶于至少一种非含羟基溶剂，例如二氯甲烷、丙酮或者它们的组合。
4、聚合物在与VX-950组合时，例如在固体分散体或者在液体悬液中，应当增加VX-950在水性和生理学相关介质中的溶解度，这是相对于VX-950在没有聚合物存在下的溶解度而言或者相对于VX-950在与参照聚合物组合时的溶解度而言。例如，通过减少来自固体无定形分散体或者来自液体悬液的转化为结晶性VX-950的无定形VX-950的量，聚合物能够增加无定形VX-950的溶解度。
5、聚合物应当降低无定形物质的松弛率。
6、聚合物应当增加VX-950的物理和/或化学稳定性。
7、聚合物应当提高VX-950的可制备性。
8、聚合物应当提高VX-950的处理、给药或贮存性质的一项或多项。
9、聚合物不应当不可取地与其他药物组分相互作用，例如赋形剂。
利用本文所述喷雾干燥方法(或其他方法)生成无定形组合物，可以测试候选聚合物(或其他组分)的适合性。可以比较候选组合物的稳定性、生成晶体的抵抗性或其他性质，并且与参照制剂比较，例如49.5％无定形VX-950、49.5％HPMC或HPMCAS与1％表面活性剂、例如SLS或维生素E TPGS的制剂，或者结晶性VX-950。例如，可以测试候选组合物，以确定是否抑制溶剂介导的结晶的起始时间，或者在所控制的条件下、在给定时间的转化百分比达至少50％、75％、100％或110％，以及参照制剂，或者可以测试候选组合物，以确定是否相对于结晶性VX-950提高生物利用度或溶解度。
表面活性剂固体分散体或其他组合物可以包括表面活性剂。表面活性剂或表面活性剂混合物一般将降低固体分散体与水性介质之间的界面张力。适当的表面活性剂或表面活性剂混合物也可以增强来自固体分散体的VX-950的水溶解度和生物利用度。用于本发明的表面活性剂包括但不限于脱水山梨醇脂肪酸酯(例如司盘类)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如吐温类)、月桂基硫酸钠(SLS)、十二烷基苯磺酸钠(SDBS)、磺基琥珀酸二辛基酯钠(多库酯，Docusate)、二羟基胆酸钠盐(DOSS)、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、溴化十六烷基三甲基铵(HTAB)、N-月桂酰肌氨酸钠、油酸钠、肉豆蔻酸钠、硬脂酸钠、棕榈酸钠、Gelucire 44/14、乙二胺四乙酸(EDTA)、维生素Ed-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、卵磷脂、MW 677-692、谷氨酸一钠一水合物、Labrasol、PEG 8辛酸/癸酸甘油酯、Transcutol、二甘醇一乙醚、Solutol HS-15、聚乙二醇/羟基硬脂酸酯、牛磺胆酸、Pluronic F68、Pluronic F108和Pluronic F127(或者任意其他聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Pluronics)或饱和聚乙二醇化甘油酯(Gelucirs))。可以用于本发明的这类表面活性剂的具体实例包括但不限于司盘65、司盘25、吐温20、Capryol 90、Pluronic F108、月桂基硫酸钠(SLS)、维生素E TPGS、pluronics和共聚物。SLS和维生素E TPGS是优选的。
表面活性剂(例如SLS或维生素E TPGS)相对于固体分散体总重量的量可以在0.1-15％之间。优选地，含量为约1至约10％，更优选约1至约5％，例如约1％、约2％、约3％、约4％或约5％。
在某些实施方式中，表面活性剂相对于固体分散体总重量的量为至少约0.1％，优选至少约0.5％，更优选至少约1％(例如约1％)。在这些实施方式中，表面活性剂的含量将不多于约15％，优选不多于约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。如本文实施例所示，其中表面活性剂的含量为约1重量％的实施方式是优选的。
尤其优选的实施方式包括VX-950、HPMC和表面活性剂的固体分散体。例如，固体分散体包括49.5％VX-950，49.5％HPMC聚合物，例如HPMC E50，和1％表面活性剂，例如SLS。
另一种尤其优选的实施方式包括VX-950、HPMCAS和表面活性剂的固体分散体。例如，固体分散体包括49.5％VX-950，49.5％HPMCAS聚合物，和1％表面活性剂，例如SLS。
HPMCAS可从ShinEtsu获得多种级别商品，包括AS-LF、AS-MF、AS-HF、AS-LG、AS-MG、AS-HG。每种这些级别的乙酸酯和琥珀酸酯的取代百分比不同。
按照与测试聚合物所述相似的方式可以测试候选表面活性剂(或其他组分)在本发明中的适用性。
组合物/剂量/包装/用途本发明也提供药物组合物。可以进一步加工根据本发明的VX-950形式和固体分散体，用于制备对患者给药的药物组合物。尽管固体分散体可以被视为药物组合物，不过可能需要在给药之前进一步加工(例如，固体分散体可以被进一步配制成片剂或液体悬液)。所有这类药物组合物、剂型和药物制剂都将包括在本发明内(例如持续释放或即时释放制剂)。可以按照已知方法使用已知组分制备制剂(参见Handbook of Pharmaceutical Excipients)。正如将被领会的，口服制剂是药物给药所优选的。
因此，本文提供包含VX-950的药物组合物。这类组合物通常含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，VX-950是无定形形式。在某些实施方式中，VX-950是固体分散体(例如无定形固体分散体)的形式。这些VX-950形式和分散体优选地是如本文公开所制备的。
在一种实施方式中，本发明包括药物组合物，它是悬液制剂，包括悬浮在液体赋形剂中的固体分散体。也已经发现，优选的组合物是包括加入至少一种聚合物(例如纤维素聚合物，例如HPMC或HPMCAS)的那些，聚合物不必是固体分散体的组分，但是有可能是物理混合物或者与液体赋形剂的溶液。
在某些实施方式中，聚合物有助于防止过饱和VX-950在溶液中的结晶，例如，当无定形VX-950悬浮在液体赋形剂中时(例如水或其他水性介质)。例如，可以向液体赋形剂(例如水)加入聚合物，聚合物能够有助于减少或防止VX-950从液体赋形剂中结晶出来增溶到液体赋形剂中。这种稳定化可以是有益的，因为它可以提高液体给药的一致性。例如在某些实施方式中，在零时间用无定形VX-950固体分散体制备的包括聚合物的液体悬液将维持无定形VX-950，因此在2小时、4小时、12小时或24小时后在液体赋形剂(例如水性介质)中具有更高浓度的增溶化VX-950，相对于在相同时间间隔包括无定形VX-950分散体、但是没有向液体赋形剂加入聚合物的液体分散体而言。增溶化无定形VX-950浓度的一致性的这种提高作用一般是由于聚合物抑制过饱和增溶化VX-950从液体赋形剂中结晶。在有些优选的实施方式中，聚合物能够有助于防止配制成液体悬液的无定形VX-950变为结晶性VX-950达至少约2小时，至少约4小时，至少约8小时，至少约12小时，或者至少约24小时。
因此在另一种实施方式中，药物组合物包含聚合物，例如包括在液体介质中的纤维素聚合物或PVP。在液体分散体制剂中适合的聚合物的实例包括如上用于固体分散体所述那些。HPMC是技术人员已知抑制结晶的聚合物(例如参见US 2004/0030151)。
在有些优选的实施方式中，在用于悬浮固体分散体的液体赋形剂中含有一种或多种羟丙基甲基纤维素(HPMC)。例如，HPMC E50在液体赋形剂中的含量为少于约10重量％(例如约7重量％，约5重量％，约3重量％，约2重量％，约1重量％，约0.5重量％，约0.25重量％，约0.1重量％，或者约0.05重量％)。在有些优选的实施方式中，液体赋形剂包括约0.1％至约5％的HPMC聚合物，例如按重量计约0.2％至约3％，优选按重量计约0.5％至约1.5％，例如按重量计约1％。在有些更优选的实施方式中，液体赋形剂包括HPMCAS，例如少于约10重量％HPMCAS(约7重量％，约5重量％，约3重量％，约2重量％，约1重量％，约0.5重量％，约0.25重量％，约0.1重量％，或者约0.05重量％)。在有些优选的实施方式中，液体赋形剂包括约0.1％至约5％按重量计的HPMCAS聚合物，例如按重量计约0.2％至约3％，优选按重量计约0.5％至约1.5％，例如按重量计约1％。
在某些实施方式中，液体赋形剂包括表面活性剂。这类表面活性剂是如本文所述固体分散体所公开的(例如司盘65、司盘25、吐温20、Capryol 90、Pluronic F108、月桂基硫酸钠(SLS)和维生素E TPGS)。包括在液体赋形剂中的表面活性剂量依赖于多种因素，包括表面活性剂的化学属性。表面活性剂的含量一般为按重量计约0％至约20％(例如约14重量％，约13重量％，约12重量％，约11重量％，约10重量％，约9重量％，约8重量％，约7重量％，约6重量％，约5重量％，约4重量％，约3重量％，约2重量％，约1重量％，或者更低)。在有些优选的实施方式中，表面活性剂是二甲基硅油(优选地含量为约0.002重量％)、SLS(例如按重量计约0.25％至约5％，优选按重量计约1％)或维生素E TPGS(例如按重量计约0.1％至约20％，优选按重量计约5％至约10％)。加入二甲基硅油主要为了减少发泡。
本发明的组合物和方法可以可选地包括一种或多种辅料(参见USP 6,720,003、US 2004/0030151和/或WO 99/02542)。辅料是在剂型中用作载体或赋形剂的物质，或者加入到药物组合物中以改善剂型的处理、贮存或制备。辅料包括但不限于稀释剂、崩解剂、粘附剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、结晶抑制剂、表面修饰剂、屏蔽或抵消令人不快的味道或气味的试剂、矫味剂、染剂、香料、填充剂、粘合剂、稳定剂和改善组合物外观的物质。
本文也包括将包含VX-950的无定形形式或者其分散体或组合物的配方制备成适合于对哺乳动物给药的剂型的方法。优选地，制剂包含如本文所述制备的固体分散体。
因此，本发明的另一种实施方式提供包含VX-950或其药学上可接受的盐的组合物。按照优选的实施方式，VX-950的含量有效降低样品或患者中的病毒负载率(例如降低病毒的血浆水平达至少约3 log，至少约4 log，至少约5 log)，和药学上可接受的载体。或者，本发明的组合物包含本文所述另一种附加药物(例如CYP抑制剂)。每种组分可以存在于单独组合物、联合组合物或单一组合物中。
本文所用的术语包含旨在是开放式的，因而表明除了所指定的成分以外还可能包括其他成分。
本文所用的本发明化合物、包括VX-950在内，被定义为包括其药学上可接受的衍生物或前体药物。“药学上可接受的衍生物或前体药物”表示本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物(例如酰胺的亚氨酸酯)，它在对接受者给药后能够(直接或间接)提供本发明化合物。特别可取的衍生物和前体药物是这样的，它们在这类化合物对哺乳动物给药时增加本发明化合物的生物利用度(例如允许口服给药的化合物更容易吸收进入血液)，或者相对于母体种类增强母体化合物向生物体腔(例如肝、脑或淋巴系统)的递送。优选的前体药物包括其中向本文所述式结构附加增强水溶解度或者通过肠膜主动转运的基团的衍生物。
用在本发明组合物和方法中的VX-950也可以通过附加适当的官能团加以修饰，以增强选择性生物性质。这类修饰是本领域已知的，包括增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透，增加口服可利用度，增加溶解度以便注射给药，改变代谢，和改变排泄速率。
可以用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可以被口服给药，采用任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、水悬液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇、磷酸二钙、碳酸钙和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠或硬脂酸。其他成分可以包括崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟乙酸钠；助流剂，例如胶体二氧化硅；和表面活性剂，例如SLS和维生素E。就以胶囊形式口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇、磷酸二钙、碳酸钙和干燥玉米淀粉。与上述片剂相似，胶囊剂也可以含有润滑剂、崩解剂、表面活性剂或助流剂。
在某些实施方式中，片剂包有薄膜衣。当口用需要水悬液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂合并。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。可接受的液体剂型包括乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂。
按照优选的实施方式，本发明的组合物被配制成对哺乳动物、优选人类给药。尽管本文提供的VX-950形式和分散体优选地被配制成口服给药，不过也能获得其他制剂。
本发明的其他药物组合物(以及用在本发明方法、联合给药、药盒和包装中的组合物)可以被口服、肠胃外、舌下、借助吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或者经由植入储库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、伤口内与颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服或静脉内给药的。
可用于预防和治疗HCV介导疾病的剂量水平为约0.01至约100mg/kg体重每天、优选约10至约100mg/kg体重每天的VX-950。在某些实施方式中，剂量水平为约0.4至约10g/天，例如约1至约4g/天，优选约2至约3.5g/天每人(基于按约70kg计算的普通人)。通常，本发明的和根据本发明的药物组合物将被给药每天约1至约5次，优选每天约1至约3次，或者连续输注给药。在某些实施方式中，利用控释制剂给予VX-950。在某些实施方式中，这能够有助于提供相对稳定的VX-950血液水平。
这类给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料合并形成单一剂型的活性成分量将因所治疗的宿主和特定的给药方式而异。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。优选地，这类制剂含有约20％至约80％活性化合物。
当本发明的组合物或方法涉及VX-950与一种或多种附加治疗剂或预防剂的组合时，化合物和附加成分的剂量水平都应当在正常单一疗法制度给药剂量的约10至100％之间，更优选在约10至80％之间。
一旦患者的条件有所改善，如果必要的话可以给予本发明化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，给药的剂量或频率或者二者皆是可以减少至给药剂量或频率的例如约1/2或1/4或以下，作为症状的函数，直至当症状已经减轻至所需水平时达到条件改善的水平，治疗应当停止。不过，一旦疾病症状有任何复发，患者可能需要在长期基础上的间歇治疗。
也应当理解，就任何特定患者而言的具体剂量和治疗方案将因多种因素而异，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗特定疾病的严重性。活性成分的量也将依赖于特定所述化合物和组合物中附加抗病毒剂的存在与否和属性。
本发明也提供包装和药盒，包含无定形VX-950、固体分散体或者根据本文任意实施方式的药物组合物。
本发明进一步提供治疗或预防患者丙型肝炎病毒感染的方法，包含对该患者给予药物组合物。该药物组合物包含根据本发明的任意VX-950形式、任意固体分散体或任意组合物。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗被病毒(例如HCV)感染的患者的方法，以病毒编码的病毒生命周期必需NS3/4A丝氨酸蛋白酶为特征，该方法对所述患者给予根据本发明的任意VX-950形式、任意固体分散体或组合物。优选地，本发明的方法用于治疗患有HCV感染的患者。这类治疗可以完全根除病毒感染或者减轻其严重性。更优选地，患者是人类。
在另一种实施方式中，本发明提供前处理旨在对患者给药的生物学物质的方法，包含使所述生物学物质与包含本发明化合物的药学上可接受的组合物接触的步骤。这类生物学物质包括但不限于血液及其组分，例如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官，例如肾、肝、心、肺等；精子和卵子；骨髓及其组分；和其他输入患者的流体，例如盐水、葡萄糖等。在某些实施方式中，可以将VX-950放置在插入患者的装置之上或之中。
药物组合物也可以在“患者包”中给患者服用，在单一包装(例如泡罩包装)中含有一次以上剂量，优选全部治疗过程。在传统处方中药师从批量供应的药物中分开患者供应量，患者包优于传统处方之处在于患者总是可以获取在患者包中含有的包装插页，正常情况下在传统处方中则没有。加入包装插页已经显示能提高患者对医师指导的顺应性。优选地，药物是口服剂型。
将被理解的是，本发明的联合用药借助单一患者包或者每种制剂的患者包给药是本发明所需要的附加特性，在包装插页内含有指导患者正确使用本发明的说明。
按照本发明的另一方面，包装包含至少根据本发明的任意VX-950形式、任意固体分散体或任意组合物，并且含有关于本发明的联合用药的说明的信息插页。在本发明的另一种实施方式中，药物包装进一步包含一种或多种本文所述附加成分。附加成分可以提供在相同的包装中或独立的包装中。
本发明的另一方面涉及抑制HCV的或者供患者用于治疗HCV感染或抑制HCV感染的包装药盒，包含每种药物组分的单一或大量药物制剂；在贮存期间和给药之前容纳药物制剂的容器；和以有效治疗或预防HCV感染的方式进行药物给药的说明书。优选地，药物是口服剂型。
因此，本发明提供同时或先后给予VX-950(和可选的附加成分)或者其以常规方式制备的衍生物的药盒。通常，这样一种药盒将包含例如每种抑制剂和可选的附加成分在药学上可接受的载体中的组合物(在一种或多种药物制剂中)和同时或先后给药的书面说明书。优选地，药物是口服剂型。
在另一种实施方式中，提供了包装药盒，它含有一种或多种供自我给药的剂型(优选口服剂型)；容器装置，优选为密封的，在贮存期间和使用之前容纳剂型；和对患者进行药物给药的说明书。说明书通常会是在包装插页、标签和/或药盒其他组件上的说明书，剂型是如本文所述的。每种剂型可以被单独容纳在一片金属箔-塑料板中，每一剂型被彼此隔离在单独的孔或泡中，或者剂型可以被容纳在单一的溶器中，在塑料瓶或小瓶中。通常本发明药盒也将包括用于包装单独的药盒组件的容器，即剂型、容器装置和书面使用说明书。这类包装装置可以采取纸板或纸盒、塑料或箔袋等形式。
本发明的实施方式也可以涉及附加的成分。因此，本发明的方法可以涉及给予这类附加成分的步骤。
联合疗法本发明的方法也可以涉及另一种组分的给药，包含选自如下的附加成分免疫调控剂；抗病毒剂；HCV蛋白酶抑制剂；HCV生命周期中另一种靶的抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂；另一种细胞色素P-450抑制剂；或者它们的组合。
因此在另一种实施方式中，本发明提供这样一种方法，包括给予根据本发明的任意VX-950形式、任意固体分散体或任意组合物、CYP抑制剂和另一种抗病毒剂，优选抗-HCV剂。这类抗病毒剂包括但不限于免疫调控剂，例如α-、β-和γ-干扰素、聚乙二醇化干扰素-α化合物和胸腺素；其他抗病毒剂，例如利巴韦林、金刚烷胺和特比夫定；其他丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3/NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其他靶的抑制剂，包括螺旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如美国专利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331的化合物和麦考酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或者任意上述的组合。
每种成分可以配制在独立的剂型中。或者，为了降低对患者给药的剂型数量，每种成分可以以任意组合配制在一起。例如，VX-950可以配制在一个剂型中，任何附加成分可以一起配制或者配制在另一剂型中。VX-950可以在例如附加成分给药之前、之后或期间给药。
根据本发明的方法也可以包含给予细胞色素P450单氧合酶抑制剂。CYP抑制剂可以用于增加被CYP抑制的化合物(例如VX-950)的肝脏浓度和/或血液水平。
改善药物药动学(例如通过给予CYP抑制剂)的优点是本领域所公认的。通过给予CYP抑制剂，本发明提供蛋白酶抑制剂VX-950的代谢降低。由此改善蛋白酶抑制剂的药动学。改善药物药动学的优点是本领域所公认的。这类改善可以引起蛋白酶抑制剂的血液水平增加。就HCV疗法而言更重要地，这类改善可以引起蛋白酶抑制剂在肝脏中的浓度增加。
在本发明的方法中，与在没有CYP抑制剂的存在下这种蛋白酶抑制剂的血液水平相比，CYP抑制剂的给药量足以增加VX-950的血液水平。有利地，在本发明的方法中，因此可以使用甚至更低的蛋白酶抑制剂剂量(相对于单独蛋白酶抑制剂给药而言)。
因此，本发明的另一种实施方式提供增加接受VX-950的患者中VX-950的血液水平或肝脏浓度的方法，包括对该患者给予治疗有效量的VX-950和细胞色素P450单氧合酶抑制剂。
除了治疗被丙型肝炎感染的患者以外，本发明的方法可以用于预防患者被丙型肝炎感染。因此，本发明的一种实施方式提供预防患者丙型肝炎病毒感染的方法，包括对该患者给予a)根据本发明的任意VX-950形式、任意固体分散体或任意组合物；和b)细胞色素P450单氧合酶抑制剂。
正如将为技术人员所认识到的，如果本发明的方法用于预防性处置患者，并且该患者被丙型肝炎病毒感染，那么该方法可以治疗该感染。因此，本发明的一种实施方式提供根据本发明的任意VX-950形式、任意固体分散体或任意组合物和细胞色素P450单氧合酶抑制剂，其中这些抑制剂的组合是以就治疗或预防患者丙型肝炎感染而言的治疗有效量。
如果本发明的实施方式涉及CYP抑制剂，那么任何改善VX-950药动学的CYP抑制剂都可以用在本发明的方法中。这些CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、印地那韦、那非那韦、安泼那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、德拉夫定、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。优选的利托那韦剂型参见美国专利6,037,157和其中引用的文献美国专利5,484,801、美国申请08/402,690和国际申请WO 95/07696和WO 95/09614。
下面提供VX-944的结构。
VX-497是一种IMPDH抑制剂。VX-497、聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林的联合用药目前在临床开发中用于治疗HCV[W.Markland et al.，Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy，44，p.859(2000)；美国专利6,541,496]。
测定化合物抑制细胞色素P50单氧合酶活性的能力的方法是已知的(参见US 6,037,157和Yun，et al.Drug Metabolism & Disposition，Vol.21，pp.403-407(1993))。
用在本发明中的CYP抑制剂可以是唯一一种同工酶或者一种以上同工酶的抑制剂。如果CYP抑制剂抑制一种以上同工酶，那么该抑制剂可以比另一种同工酶更有选择地抑制一种同工酶。任何这类CYP抑制剂都可以用在本发明的方法中。
在本发明的方法中，CYP抑制剂可以与根据本发明的任意VX-950形式、任意固体分散体或任意组合物一起在同一剂型中或者在独立剂型中给药。
如果CYP抑制剂和联合给药中其他组分是在分开的剂型中给药的，那么每种抑制剂可以大约同时给药。或者，CYP抑制剂可以在联合给药附近任意时间给药。也就是说，CYP抑制剂可以在联合给药每种组分之前、一起或之后给药。给药的时间阶段应当是这样的，CYP抑制剂影响联合给药的组分(优选VX-950)的代谢。例如，如果首先给予VX-950，那么应当在VX-950被基本上代谢和/或排泄之前(例如在VX-950的半衰期内)给予CYP抑制剂。
为了更充分地理解本发明，阐述下列实施例。这些实施例仅供举例说明的目的，不被解释为以任何方式限制发明的范围。
具体实施例方式
一般可以借助本领域技术人员已知的方法制备VX-950(例如参见WO 02/18369)。可以按照已知方法在HCV测定法中测试HCV抑制作用。
实施例1制备包含下列成分的固体分散体(总重量的百分比)VX-950 49.5％
HPMC 40 cp49.5％SLS 1％组合物1是如下制备的，将VX-950、HPMC和SLS溶于甲醇∶二氯甲烷(1∶1)，继之以在真空下利用旋转蒸发法蒸发溶剂。将产物研磨成平均粒径约200μm的粒子。
实施例2制备包含下列成分的固体分散体(总重量的百分比)VX-950 49.5％HPC 49.5％SLS 1％组合物2是如下制备的，将VX-950和HPC溶于二氯甲烷。将SLS悬浮在该溶液中。然后在真空下利用旋转蒸发法蒸发溶剂。将产物研磨成平均粒径约200μm的粒子。
实施例3制备包含下列成分的固体分散体(总重量的百分比)VX-950 49.5％PVP K30 49.5％SLS 1％组合物3是如下制备的，将VX-950、PVP K30和悬浮性SLS溶于甲醇二氯甲烷，继之以喷雾干燥除去溶剂。产物的平均粒径为约150μm。
实施例4制备包含下列成分的固体分散体(总重量的百分比)VX-95049.5％HPMCP 49.5％SLS 1％
利用与实施例3相似的工艺制备组合物4。产物的平均粒径为约150μm。
也测试了其他类型的聚合物和表面活性剂(参见下列实施例)。也在各种测定法中测试了VX-950与聚合物的比例和表面活性剂的量(参见下列实施例)实施例5在大鼠药动学(PK)测定法中测试各种VX-950组合物。
表1大鼠药动学数据

实施例6在狗药动学测定法中测试各种VX-950组合物。在本研究中，所测试的VX-950化合物是L∶D异构体的6O∶40(+/-5％)混合物。
表1VX-950 D/L混合物的药动学参数(在狗中；15mg/kg剂量)

实施例7测试各种组合物的物理稳定性。结果见下表2。
表2物理稳定性数据

实施例8测试各种组合物的手性稳定性。结果见下表3。
表3手性稳定性数据

实施例9测试各种组合物的溶解度。结果见下表4。
表4溶解度数据

实施例10测试SLS浓度对VX-950固体分散体的表观溶解度的影响。结果见下表5。
表5溶解度数据

实施例11
如下制备口服制剂。将VX-950和PVP K29/32溶于二氯甲烷，然后加入月桂基硫酸钠，分散在溶液中，生成均匀的悬液。将这种悬液喷雾干燥，入口温度为90℃，出口温度为56℃，从旋风收集器中收集产物。将经过喷雾干燥的分散体在75℃下流化床干燥8小时。

利用钢制旋转混合机将固体分散体悬浮在1％HPMC、0.002％二甲基硅油溶液中。所得悬液在0.8-50mg/ml VX-950浓度下在至少24小时在物理上和化学上都是稳定。然后如下表所述将粉末悬浮，在24hr内给药。

实施例12给予在单一剂量玻璃小瓶中混合有1％HPMC赋形剂的分散体。残留在小瓶中的固体残余物为0.8％-4％，而在注射器中与水混合给药时为28％-56％(1月20日给药如下)。所给予的分散体为VX950/PVPK-30/SLS(tox.lot，更新)、VX950/HPMCAS/SLS/SDBS(在ISP下喷雾干燥，始于含有5％PVP K-30的结晶性DS)、VX950/HPMCE15/10％Vit E TPGS、VX950/PVP-VA/10％Vit E TPGS。这些研究的结果见下。

从上表和图2可以看到，HPMC E-15/10％Vit ETPGS具有最高的Cmax和％F(图2)。PVP-VA/10％Vit ETPGS具有次高的Cmax和％F。HPMCAS表现出有些持续释放的方式，Cmax相当于PVPK-30更新(refreshed)的分散体，％F相当于PVP-VA。
实施例13在SD Micro喷雾干燥机上制备三种制剂(100gm)。前两种制剂具有相同的成分，但是丙酮水平不同。第三种制剂为HPC与HPMC邻苯二甲酸酯的聚合物混合物(2∶1)。所有三种制剂都含有1％SLS和1％SDBS，药物具有5％PVPK-30。
聚合物的溶解需要均质化，所有三种制剂都非常容易地喷雾干燥。所有制剂在制备后都具有可检测的残留溶剂，但是两种溶剂在烘箱干燥(60℃)后都容易除去。丙酮的加入似乎降低二氯甲烷的初始含量。残留溶剂水平总结如下。
在ISP下制备的分散体(100gm规模)的残留溶剂

实施例14如下所述在室温或冷藏条件下深入研究包含HPMCE50/1％SLS的液体分散体，作为在若干赋形剂中的悬液1、具有不同水平Vit E TPGS的1％HPMC赋形剂，VX950浓度为3mg/ml。
按照若干工艺利用HPLC和XRD评价HPMC E50/1％SLS分散体在含有0.067％、1％、5％和10％Vit E TPGS的悬液中的溶解度和物理稳定性，以模拟真实毒性研究中的给药(b.i.d.给药，间隔8-12小时)。
·工艺1制备悬液，贮存在室温(RT)下，在1、3、24、48hr时评价(搅拌3小时，然后不搅拌贮存至24hr时间点，在取样之前搅拌15分钟)。
·工艺2在RT下制备悬液，但是在3hr不搅拌后贮存在5℃下。在24hr时间点，在取样之前在5℃下(在冰中)搅拌悬液。
·工艺3在RT下制备悬液，但是在3hr不搅拌后贮存在5℃下。在24hr时间点，在取样之前在RT下(温热)搅拌悬液达15分钟。
·工艺4仅评价含有赋形剂的10％Vit E TPGS。制备悬液，贮存在5℃下，在1、3、24、48hr评价(搅拌3小时，然后不搅拌贮存至24hr时间点，在取样之前搅拌15分钟)。
就所有上述工艺而言，在制备后1hr和在上述条件下贮存24小时后评价在37℃模拟肠液中的动态溶解度。
结果A、图3-6显示1％HPMC赋形剂中的Vit E TPGS水平对悬液溶解度的影响，就不同的评价/贮存工艺而言。
·工艺1溶解度作为％Vit E TPGS的函数增加(在1和3hr)。Vit E TPGS较高(10％和5％)的悬液在1hr后观察到溶解度的显著降低，不过实际溶解度值仍然高达600-700μg/ml。收集固体残余物，干燥24-48hr，表现出一定的结晶性。含有1％Vit E TPGS的悬液观察到溶解度的轻微降低以及轻微的结晶性。在0.067％Vit E TPGS水平下观察到没有降低，固体残余物是无定形的。
·工艺2在任意Vit E TPGS水平下观察到溶解度没有降低(变化)。
·工艺3(温热)在任意Vit E TPGS水平下观察到溶解度没有降低(变化)，数值与工艺相同。
·工艺4在1和3hr，溶解度低于工艺2(也就是在5℃下与在RT下相比)，原因可能是在较低温度下扩散延迟/粘度较高。48hr内观察到溶解度没有降低，数值相当于工艺2在24hr后所得。
B、图7-9显示1％HPMC赋形剂中的Vit E TPGS水平对悬液在37℃ SIF中的动态溶解度的影响，就不同的评价/贮存工艺而言(5ml悬液，3mg/ml VX950，50ml SIF，37℃)。
·工艺1，1hr后在10％Vit E TPGS水平下在1hr后观察到溶解度的显著降低，在5％Vit E TPGS水平下仅在3hr后观察到轻微降低。在较低水平下(1％和0.067％)在5hr内观察到没有降低。相比之下，在冰上(5℃)制备和搅拌1hr的含有10％Vit E TPGS的悬液显示在5hr内没有溶解度的降低，不过实际溶解度值显著低于在RT下制备者。这可以解释后者在大鼠中的％F减少。
·工艺1，24hr后与在1hr后评价的悬液相比，1％和5％Vit E TPGS水平的溶解度/溶解性都显著更低。0.067％悬液的初始溶解度与新鲜制备的悬液相似(在1hr后测试)，不过在SIF中2hr后观察到溶解度的轻微降低，这在新鲜悬液中没有观察到。
·工艺2，24hr观察到与工艺1相似的结果，其中含有较低％VitE TPGS(0.067％和1％)的悬液显示在5hr后没有溶解度/溶解性降低，绝对值也与在制备后1hr测试的结果相同。
结论从37℃ SIF中的悬液溶解度和动态溶解度看出，无论贮存在RT下或者5℃下，含有0.067％Vit E TPGS的悬液都表现出性能没有变化(在24hr内悬液溶解度没有降低，新鲜的和24hr旧样品在5小时内的溶解性没有降低)。仅当贮存在5℃下时(在RT下制备)，含有1％和5％Vit E TPGS的悬液也观察到相似的行为。
图10比较在赋形剂中含有10％Vit E TPGS的悬液就所有四种评价/贮存工艺而言在SIF(37℃)中的动态溶解度。无论在评价之前升温至RT与否，24hr旧样品在5℃下贮存5小时内都观察到在37℃ SIF中的动态溶解度的逐渐降低。当在制备后1hr评价时，在5℃下制备的悬液显示低于24hr样品的SIF中溶解性/溶解度，原因可能是在5℃下贮存期间继续溶解。
所有引用的文献都结合在此作为参考。
已经描述了大量的发明实施方式。不过，将被理解的是可以进行各种修改，而不背离发明的精神和范围。因此，在下列权利要求的范围内还有其他实施方式。
权利要求
1.包含无定形VX-950和第二组分的组合物。
2.权利要求1的组合物，其中该第二组分是表面活性剂、聚合物或者惰性的药学上可接受的物质。
3.权利要求1的组合物，其中该组合物包含固体分散体、混合物或液体分散体。
4.权利要求1的组合物，其中该组合物是固体。
5.包含无定形VX-950的固体分散体。
6.权利要求5的固体分散体，其中该固体分散体包含少于约40％的结晶性VX-950。
7.权利要求5的固体分散体，其中该固体分散体基本上没有结晶性VX-950。
8.权利要求5的固体分散体，进一步包含表面活性剂、聚合物或者惰性的药学上可接受的物质。
9.权利要求5的固体分散体，包含聚合物，其中该聚合物是一种或一种以上水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。
10.权利要求5的固体分散体，其中该VX-950相对于没有聚合物存在的无定形VX-950而言提高了物理或化学稳定性。
11.权利要求5的固体分散体，其中固体分散体的玻璃化转变温度高于净无定形VX-950的玻璃化转变温度。
12.权利要求5的固体分散体，其中该VX-950的松弛率低于净无定形VX-950的松弛率。
13.权利要求5的固体分散体，包含聚合物，其中该聚合物的含量足以使在该固体分散体的给药之后，大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少约20％。
14.权利要求13的固体分散体，其中受试大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少约200％。
15.权利要求13的固体分散体，其中受试大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少约400％。
16.权利要求5的固体分散体，其中该聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
17.权利要求5的固体分散体，其中该聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。
18.权利要求5的固体分散体，其中该聚合物的含量为约10重量％至约80重量％。
19.权利要求18的固体分散体，其中该聚合物的含量为约70重量％。
20.权利要求18的固体分散体，其中该聚合物的含量为约50重量％。
21.权利要求18的固体分散体，其中该聚合物的含量为约49.5重量％。
22.权利要求5的固体分散体，其中该VX-950的含量为约10重量％至约80重量％。
23.权利要求22的固体分散体，其中该VX-950的含量为约70重量％。
24.权利要求2 2的固体分散体，其中该VX-950的含量为约50重量％。
25.权利要求5的固体分散体，包含表面活性剂。
26.权利要求25的固体分散体，其中该表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS。
27.权利要求25的固体分散体，其中该表面活性剂的含量为约0.1至约15％。
28.权利要求27的固体分散体，其中该表面活性剂的含量为约1至约5％。
29.权利要求5的固体分散体，其中至少约80重量％的VX-950是无定形形式。
30.权利要求29的固体分散体，其中基本上所有的VX-950都是无定形形式。
31.根据权利要求5的固体分散体，其中该VX-950是L-异构体与D-异构体的混合物。
32.根据权利要求5的固体分散体，其中VX-950是基本上纯的L-异构体。
33.根据权利要求5的固体分散体，其中该固体分散体是通过喷雾干燥获得的。
34.无定形VX-950的药物组合物。
35.权利要求34的组合物，其中该无定形VX-950基本上没有结晶性VX-950。
36.药物组合物，包含无定形VX-950作为固体分散体和一种或多种表面活性剂、聚合物、惰性的药学上可接受的物质或者药学上可接受的载体。
37.权利要求36的药物组合物，包含聚合物，其中该聚合物是一种或一种以上水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。
38.权利要求36的药物组合物，其中该VX-950相对于结晶性VX-950而言提高了物理或化学稳定性。
39.权利要求36的药物组合物，其中固体分散体的玻璃化转变温度高于净无定形VX-950的玻璃化转变温度。
40.权利要求36的药物组合物，其中该VX-950的松弛率低于净无定形VX-950的松弛率。
41.权利要求36的药物组合物，包含聚合物，其中该聚合物的含量足以使在该固体分散体的给药之后，大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少约20％。
42.权利要求36的药物组合物，其中受试大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少约200％。
43.权利要求36的药物组合物，其中受试大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少约400％。
44.权利要求36的药物组合物，其中该聚合物是HPMC。
45.权利要求36的药物组合物，其中该聚合物是HPMCAS。
46.药物组合物，包含VX-950的无定形固体分散体，其中所述VX-950构成该药物组合物的约30-75％重量/重量，一种或多种选自HPMC和HPMCAS的聚合物，其中所述聚合物构成该药物组合物的约30-75％重量/重量，和表面活性剂，其中所述表面活性剂构成该药物组合物的约0.5-2％重量/重量。
47.权利要求46的药物组合物，其中该聚合物是HPMC。
48.权利要求46的药物组合物，其中该聚合物是HPMCAS。
49.权利要求46的药物组合物，其中该表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS。
50.权利要求46的药物组合物，其中所述VX-950构成该药物组合物的约49.5％重量/重量，所述聚合物是HPMC，构成该药物组合物的约49.5％重量/重量，所述表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS，并且构成该药物组合物的约1％重量/重量。
51.权利要求46的药物组合物，其中所述VX-950构成该药物组合物的约49.5％重量/重量，所述聚合物是HPMCAS，构成该药物组合物的约49.5％重量/重量，且所述表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS，并且构成该药物组合物的约1％重量/重量。
52.药物组合物，包含占该药物组合物约70％重量/重量的VX-950，选自HPMC和HPMCAS的聚合物，它构成该药物组合物的约29％重量/重量，和选自月桂基硫酸钠和维生素E TPGS的表面活性剂，它构成该药物组合物的约1％重量/重量。
53.药物组合物，包含水悬液，包含无定形VX-950粒子和聚合物溶液，所述聚合物选自HPMC和HPMCAS。
54.权利要求53的药物组合物，其中该无定形VX-950是固体分散体的形式。
55.权利要求53的药物组合物，进一步包含表面活性剂，所述表面活性剂是在溶液中或作为VX-950粒子的组分或者二者皆是。
56.权利要求55的药物组合物，其中该表面活性剂选自SLS和维生素E TPGS。
57.权利要求53的药物组合物，其中该聚合物是在溶液中或作为VX-950粒子的组分或者二者皆是。
58.权利要求53的药物组合物，其中该水悬液包含约0.1至约20％的表面活性剂，按重量计。
59.权利要求53的药物组合物，其中该水悬液包含约1mg/ml至约100mg/ml的无定形VX-950，按重量计。
60.权利要求53的药物组合物，其中该水悬液包含约0.1％至约2.0％的聚合物，按重量计。
61.权利要求60的药物组合物，其中该水悬液包含约1重量％的聚合物。
62.制备无定形形式VX-950的方法，包括喷雾干燥VX-950，得到无定形形式的VX-950。
63.权利要求62的方法，包括合并VX-950和适合的溶剂，生成混合物，然后喷雾干燥该混合物，得到无定形形式的VX-950。
64.权利要求62的方法，包括a)生成包含VX-950、聚合物和溶剂的混合物；b)喷雾干燥该混合物，生成包含VX-950的固体分散体。
65.权利要求64的方法，其中该聚合物选自HPMC和HPMCAS。
66.权利要求64的方法，其中该聚合物在该固体分散体中的含量为约30％至约70％，按重量计。
67.权利要求62的方法，其中该混合物进一步包含表面活性剂。
68.根据权利要求67的方法，其中该表面活性剂是月桂基硫酸钠(SLS)或维生素E TPGS。
69.根据权利要求64的方法，其中该溶剂包含二氯甲烷。
70.权利要求64的方法，其中该溶剂包含丙酮。
71.权利要求64的方法，其中该溶剂包含约0％至约30％的丙酮和约70％至约100％的二氯甲烷。
72.权利要求64的方法，其中该溶剂包含约0％至约40％的丙酮和约60％至约100％的二氯甲烷。
73.按照权利要求64的方法制备的固体分散体。
74.治疗哺乳动物HCV感染的方法，包括给予无定形VX-950，其中该无定形VX-950是如权利要求1所定义的。
75.治疗哺乳动物HCV感染的方法，包括给予根据权利要求5的固体分散体。
76.根据权利要求75的方法，其中该方法包括给予选自如下的附加成分免疫调控剂；抗病毒剂；另一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂；另一种IMPDH抑制剂；HCV生命周期中除NS3/4A蛋白酶以外的靶的抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂；细胞色素P-450抑制剂；或者它们的组合。
77.包含根据权利要求5的无定形VX-950的药物包装或药盒。
全文摘要
VX－950的形式和制剂及其用途。
文档编号A61K9/20GK1988885SQ200580024232
公开日2007年6月27日 申请日期2005年6月8日 优先权日2004年6月8日
发明者M·莫菲, K·丁南哈特, P·赫特, P·康奈利, 崔勇 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司