专利名称：以纯态制备托塞米晶型的方法
技术领域：
本发明涉及一种以纯态制备多晶型结晶托塞米的晶型1的方法，在该方法中，托塞米在加热下溶于乙醇-水混合物中，接下来冷却，并在分离晶体后进行干燥。
托塞米(1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]-脲，在文献中也描述为托拉塞米，是具有令人注目的药物性能的已知化合物。托拉塞米起到强的利尿作用，其中，水和钠离子比钾离子更强地被排泄出。因此该活性物质有利地用于制备作为利尿药施用的药物制剂。
从文献还已知，托拉塞米以不同的晶型存在。Dupont，L.，Campsteyn，H.，Lamotte，J.& Vermeire，M.(1978)Structure d′une seconde variétéde latorasémide，Acta Cryst.B34，第2659-2662页提到，托拉塞米可以以至少两种晶型存在，它们X射线晶体学彼此不同。根据该文献，当蒸发托拉塞米在石油醚/乙醇中的溶液时，所述两种晶型同时形成。在通过晶体学进行区分时描述了晶型1，其以空间群P21/c单斜结晶。被称为晶型2的另一晶型以空间群P2/n单斜结晶。晶胞的晶体学数据在两种情况下表明α和γ的测量值为90°。确定晶型1的角β为107°，而晶型2显示出晶胞的角β接近109°。还可以清楚地彼此区别开晶胞的棱长。因此所述两种晶型可明确地彼此区分开，比如另外在文献中对此也有所描述。
为制备和纯化托拉塞米而提出了多种方法。例如可以通过用CO2沉淀托拉塞米而形成变型(Modifikation)2，不过根据EP 212 537 B1中的描述，随后其不可控地转化为变型1。
为了制备药物制剂，主要前提条件自然是能够得到可重复的按剂量给药，而这点的前提又在于，活性物质在片与片之间不应有所不同。由于以下情况变型1和变型2具有不同的溶解特性曲线，尤其是当加入水中时活性物质的溶解速度明显不同，因而这对各晶型的分离或纯态制备特别重要。为此目的，EP 212537 B1中提出，将在悬浮液中存在的变型2的托拉塞米转化为变型1。不过，所提出方法的前提是，为悬浮液提供较长时间升高的温度，因此形成不希望的分解产物和其它杂质的危险增加了。为了完整起见需说明，术语晶型1或2和变型1或2不必是同义词，如在Rollinger，JudithMaria等人，″Crystal formsof torasemidenew insights″Europ.J.of Phrmaceutics andBiopharmaceutics 53(2002)第75-85页中所详细阐述的那样。
由该文献还充分获知，托塞米在水中甚至在甲醇中或在乙醇中是可溶的。由于该原因，迄今已知的方法原则上处理悬浮液，并且很明显，在这样的悬浮液中，并不能没有困难地准确区分开各个不溶性的部分。
为了以纯态制备晶型2的托塞米晶体，Rol1inger，Judith Maria等人，″Crystal forms of torasemidenew insights″Europ.J.of Phrmaceuticsand Biopharmaceutics 53(2002)第75-85页中已经提出，将托塞米在加热下溶于乙醇-水混合物中，接下来冷却，并在分离晶体后进行干燥。那么，当托塞米进入溶液中时，所有那些不相应于在乙醇-水混合物中溶解的托塞米并且在该混合物中不溶解的物质都能够作为固体得到分离，为此进行简单过滤就足够了。这尤其适合于溶解度低得多的晶型1，该晶型在制备具有较高纯度的晶型2时可以在结晶之前就被分离出去，因此，在纯的晶型2结晶时，在溶液中没有保留晶型1的晶种。任选已经形成的分解产物也可以在晶型2结晶之前通过简单过滤而得以除去，在此，这一重要认识基于，确定组成的乙醇-水混合物能够极大规模地溶解托塞米并与杂质分离。
在这样的方法中，将托塞米在加热下溶于乙醇-水混合物中，接下来冷却，并在分离晶体后进行干燥，从这种方法出发，本发明的目的在于，提供一种方法，采用该方法能够在特别温和的条件下以高纯度制备晶型1的托塞米，其中避免了杂质，例如在较长时间热负荷情况下形成的氨基甲酸酯或分解产物。
为实现该任务，本发明方法主要在于，在同时对晶体施加机械负荷下例如在桨叶式干燥器(Schaufeltrockner)中进行所述干燥，此时晶型2的晶体转化为晶型1。因此，根据本发明，所分离的晶体，其多数是晶型2的晶体或者晶体2和1的混合物，在同时对晶体施加机械负荷下进行干燥。干燥时对晶体施加的机械应力导致晶型2的晶体转化为晶型1的晶体，并且总体上导致终产物具有比通过直接制备晶型1而没有绕道制备晶型2而可能达到的纯度大得多的纯度。通过如下方法甚至还能得到显著改善如根据一种优选的操作方式所提出的，在形成纯的晶型2之前，即在结晶之前，进行机械性固体分离，尤其是过滤。因此，在晶型2结晶之前已经将不溶性杂质分离出去，随后在施加机械负荷(例如在桨叶式干燥器中进行)的过程中，晶型2的晶体转化为纯晶型1的晶体。
为了实现本发明所要完成的任务，即在特别温和的条件下以高纯度制备晶型1的托塞米，其中避免了杂质，例如在较长时间热负荷情况下形成的氨基甲酸酯或分解产物，因此根据本发明，绕道制备晶型2和相应的纯化，以便实际上得到所希望的高纯度的晶型1。根据该制备过程，任选已经形成的分解产物可以在晶型2结晶之前通过简单过滤而除去，其中利用以下情况，即乙醇水混合物可以极大规模地溶解托拉塞米，并允许将杂质分离出去。根据本发明提出的对晶型2的纯态制备，在相应的机械负荷后，在进一步干燥时导致转化为晶型1，其中，考虑到先前以极其纯的状态制得的晶型2，在该转化时，直接达到了以其它方式不可达到的重结晶的或转化为纯晶型1的托拉塞米晶体的纯度。
为了在晶型2的结晶过程中避免不希望的过度的热负荷(这将会在干燥前促进晶型1的形成)和阻止分解产物以及例如形成氨基甲酸酯，本发明方法有利地这样进行，即在小于30分钟，优选10～20分钟的时间内，于直至回流温度的温度下进行加热。因此，总体上通过选择具有相应的溶解托塞米的能力的乙醇-水混合物而在短得多的时间内实现了完全溶解，从而显著降低了热负荷。在本发明方法中，作为乙醇-水混合物，以下混合物经证实是特别有利的，其中，乙醇和水的质量比为55∶45(体积比为约60∶40)，各部分的最大偏离为15质量％。这样的乙醇-水混合物可能导致形成笼形物(Chlatraten)，并使得能够结晶出极其纯的托塞米的晶型2的晶体。将在较高温度下进行的溶解过程限于10～20分钟是特别温和的处理，其中任选不溶性的分解产物或者还有溶解性相对较差的晶型1的托塞米在接种纯晶型2的晶种之前可以被分离出去。
有利地，这样进行本发明方法，即为了制备纯的晶型2，以0.2～1℃/分钟，优选0.4℃/分钟～0.6℃/分钟的温度梯度冷却到40℃以下，优选约20℃的温度，从而可以使热负荷进一步降低。
为了制备纯的托塞米的晶型2，优选这样进行，即在即将达到饱和温度之前或者达到饱和温度时，尤其是在70℃～60℃之间，在冷却溶液时添加晶型2的晶种，其中，如上所述，在添加晶种之前，有利地进行机械性固体分离，尤其是过滤。在从液相中分离出晶体后，可以在低于大气压的压力下进行干燥，从而又避免了其它热负荷。
总而言之，以本发明所提出的方式可以首先制备晶型2，然后这样的高纯度的起始产物可以特别有利地用作用于转化为晶型1的起始产物，那么所述晶型1自然同样以较高纯度存在。
在本发明方法中没有利用托拉塞米在碱液中已知更好的溶解性，因此可以消除在此类方法中可观察到的伴随着同时形成不希望的杂质的碱或酸催化的转化。
在以纯态制备晶型2时，使用55∶45质量％的乙醇-水混合物，并在小于20分钟的时间内保持回流温度。然后进行微过滤，并通过接种晶型2的晶体而实现选择性结晶。相对快速地进行冷却，并在60℃～65℃之间加入晶种。在干燥箱中真空干燥后，通过晶体学方法只检测出了变型2。
为了转化为晶型1而不使杂质特性变差，在桨叶式干燥器中进行干燥。在40℃～80℃下进行干燥时所施加的机械负荷导致完全转化为晶型1，其中晶体学方法表明晶型2的量处于检测极限之下。
权利要求
1.以纯态制备多晶型结晶托塞米的晶型1的方法，在该方法中，托塞米在加热下溶于乙醇-水混合物中，接下来冷却，并在分离晶体后进行干燥，其特征在于，所述干燥在同时对晶体施加机械负荷下例如在桨叶式干燥器中进行，此时晶型2的晶体转化为晶型1。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在结晶之前，进行机械性固体分离，尤其是过滤。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，使用质量比为55∶45(体积比为约60∶40)的乙醇和水，各部分的最大偏离为15质量％。
4.根据权利要求1、2或3的方法，其特征在于，为了制备纯的晶型2，以0.2～1℃/分钟，优选0.4℃/分钟～0.6℃/分钟的温度梯度冷却到40℃以下的温度。
5.根据权利要求1～4之一的方法，其特征在于，为了制备纯的托塞米的晶型2，在即将达到饱和温度之前或者达到饱和温度时，尤其是在70℃～60℃之间，在冷却溶液时添加晶型2的晶种。
全文摘要
本发明涉及一种以纯态制备多晶型结晶托塞米的晶型1的方法，在该方法中，托塞米在加热下溶于乙醇－水混合物中，接下来冷却，并在分离晶体后进行干燥，所述干燥是在同时对晶体施加机械负荷下例如在桨叶式干燥器(Schaufeltrockner)中进行的，此时晶型2的晶体转化为晶型1。
文档编号A61K31/44GK101056856SQ200580025202
公开日2007年10月17日 申请日期2005年7月28日 优先权日2004年7月28日
发明者S·韦尔齐格, A·格尔丹尼施, P·屈恩哈克尔 申请人:萨诺化学药物股份公司