专利名称：包含碳酸钙和柠檬酸锌的牙膏的制作方法
技术领域：
本发明涉及口腔护理组合物，其包含在白垩制剂中的生物活性锌盐。本发明还涉及制备上述组合物的方法。
EP-Al-O 740 932(Unilever)公开了一种外观透明的凝胶型洁齿剂，包含比柠檬酸锌具有更好水溶性的锌盐，可以与锌结合的氨基酸和低折射率型的磨料硅石。
US 5 470 561(Klugkist)公开了一种包含锌盐和三氯生的抗牙斑的漱口剂。该组合物还包含甘氨酸并且pH在4至8，优选5至7之间，优选的pH是6。
GBA-2 052 978(Unilever)公开了包含锌盐与甘氨酸并且pH为4.5至8.0的牙膏。
US 5 632 972(Williams)公开了通过递送包含锌的第一组分和包含碳酸氢盐的第二组分来减少对牙龈和牙周组织损伤的方法。
WO 96/09034(Unilever)公开了具有改善的感觉上可察觉的清洁益处的口腔护理产品，该清洁益处通过混入微粒材料的聚集体而获得，基本不含有机和/或无机粘合剂。聚集体可以进一步地包括对牙齿或牙龈具有治疗益处的材料。此类治疗剂的实例是柠檬酸锌。
US 4 325 939(Shah)公开了用于制备牙科组合物，特别是漱口剂组合物的碱金属柠檬酸盐或柠檬酸锌铵。
EP 1 072 253(Sunstar KK)公开了包含与氟或锌化合物组合时发挥协同作用的palatinit的口腔组合物。
US 5 188 820(Cummins等人)公开了包含例如氟化亚锡或焦磷酸亚锡的亚锡盐和例如柠檬酸锌的锌盐的混合物的口腔组合物，例如洁齿剂。
在本发明的第一个方面，提供了根据权利要求1的牙膏。
包含溶于水的柠檬酸锌的牙膏在密闭容器例如牙膏管中储存时不会形成氢氧化锌，因此没有所得二氧化碳的形成的气体释放(gassing)。
优选地，锌离子和柠檬酸根配体之间的摩尔比为1∶1至1∶2，至少同样多，优选更多的柠檬酸盐为锌。优选地，锌和柠檬酸根配体之间的摩尔比为1∶1.3至1∶1.7。
优选地，柠檬酸锌以牙膏组合物的0.01至5％重量存在，优选为组合物的0.5至3.0％重量。在这类制剂中，锌和柠檬酸盐之间的比例在制备具有足够可生物利用的锌离子与可与细菌相互作用，而没有形成有毒量的水不溶性氢氧化锌之间提供了最佳平衡。
优选地，过量的柠檬酸盐以碱金属的柠檬酸盐例如柠檬酸钾或柠檬酸钠的形式引入组合物中。
牙膏组合物还包含水。优选地，其包含从5至50％重量的水，最优选15至35％重量的水。
本发明使用的磨料体系是基于碳酸钙。但这不妨碍另外使用非碳酸钙的磨料，例如硅石，碳化钨和碳化硅。
磨料体系以组合物的10至70％重量存在。在一个优选的实施方案中包含10至70％重量的碳酸钙，更优选从20％和最优选45至60％重量的碳酸钙。
优选的碳酸钙包括精细研磨的天然白垩，因为考虑到其与锌盐的相互作用活性方面，其具有令人惊讶的稳定性。术语精细研磨的天然白垩(FGNC)是本领域已知的术语并且此类适宜的实例在US2003/0072721 Al(Riley)中公开，将其内容中关于FGNC的定义、类型以及等级引入本文作为参考。然而，FGNC指通过碾磨石灰石或大理石沉积物得到的白垩。优选地，FGNC包含重基中值粒度为1-15微米且BET表面积为0.5至3m2/g的微粒物质。
根据本发明的牙膏组合物还优选地包含氟离子(fluoride ion)源例如单氟磷酸的碱金属盐，优选单氟磷酸钠。此类氟离子源将以提供100至2000ppm，优选900至1500ppm的游离氟离子的量存在。
优选地，根据本发明的牙膏包含选自抗龋齿剂，抗牙垢剂，抗恶臭剂，牙齿增白剂，抗牙龈炎剂及其混合物的试剂。
根据本发明的牙膏进一步地包含本领域的常用成分，例如抗微生物剂，例如氯己定，血根碱提取物，甲硝羟乙唑，季铵化合物，例如氯化十六烷基吡啶；双-胍，例如氯己定二葡糖盐，海克替啶，奥替尼啶，阿立西定；和卤化双酚化合物，例如2，2′亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)；抗炎剂例如布洛芬，氟比洛芬，阿司匹林，吲哚美辛等等；
抗龋齿剂例如氟化钠和氟化亚锡，胺氟化物，单氟磷酸钠，三偏磷酸钠和酪蛋白；牙斑缓冲剂例如脲，乳酸钙，甘油磷酸钙和聚丙烯酸锶；维生素例如维生素A，C和E；植物提取物；脱敏剂，例如柠檬酸钾，氯化钾，酒石酸钾，碳酸氢钾，草酸钾，硝酸钾和锶盐；抗结石剂，例如焦磷酸碱金属盐，含次磷酸盐的聚合物，有机膦酸盐和磷酸柠檬酸盐等；生物分子，例如细菌素，抗体，酶，等；香料，例如胡椒薄荷油和绿薄荷油；蛋白质性材料例如胶原质；防腐剂；遮光剂；着色剂；pH调节剂；甜味剂；药学上可接受的载体，例如淀粉，蔗糖，水或水/醇体系等；表面活性剂，例如阴离子，非离子，阳离子和两性离子或两性表面活性剂；微粒磨料例如硅石，氧化铝，碳酸钙，磷酸二钙，焦磷酸钙，羟磷灰石，三偏磷酸盐，不溶性的六偏磷酸盐等等，包括团聚的微粒磨料，其量通常为口腔护理组合物的3至60％重量之间。优选的磨料是白垩和硅石，更优选精细研磨的天然白垩。
润湿剂例如甘油，山梨糖醇，丙二醇，木糖醇，乳糖醇等；粘合剂和增稠剂例如羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素(Natrosol)，黄原胶，阿拉伯树胶等以及合成聚合物例如聚丙烯酸酯(盐)和羧乙烯聚合物例如Carbopol；还可以包括可改善活性成分例如抗微生物剂递送的聚合化合物；缓冲口腔护理组合物pH和离子强度的缓冲剂和盐；和其它任选的可包括的成分，如漂白剂例如过氧化物如过二磷酸钾，泡腾体系例如碳酸氢钠/柠檬酸体系，变色体系，等等。
还可使用脂质体来改善活性成分的递送或稳定性。
在第二方面本发明提供制备根据第一方面的口腔组合物的方法，该方法包含步骤-将柠檬酸锌溶解在水中；-加入缓冲剂直至pH达到至少8.5或白垩碱的天然pH，如果该天然pH更高；-加入剩余的口腔护理成分，包括碳酸钙磨料。
优选地，溶解的步骤包括将水，柠檬酸锌的三水合物和碱性金属的柠檬酸盐混合直至柠檬酸锌充分地溶解，即组合物澄清。
优选地，缓冲剂是氢氧化钠。
优选地，在混合物缓冲至8.5或更高(如果需要)后加入润湿剂和防腐剂。适宜的润湿剂包括山梨糖醇。
优选地，在润湿剂加入后加入白垩混合至制剂均匀。更优选地，将碳酸钙与发泡剂，优选十二烷基硫酸钠一起加入。更优选地，这些材料逐步地加入以确保适当的混合。
优选地，在碳酸钙后加入增稠剂并混合至均匀和不含空气。
优选地，氟离子源，例如单氟磷酸钠还可在香料加入前加入。
除了在操作和对比实施例中，或另有明确地说明外，本说明书中的所有表示材料量的数值应理解为由词语“大约”修饰。
术语“包含”的意思是不限于任何其后所陈述的成分，而是涵盖具有主要或次要功能重要性的非指定成分。换句话说，列出的步骤、成分或选择不必是详尽无缺的。不论何处用到词汇“包括”或“具有”，这些术语的意思与上面定义的“包含”的意思一样。
将参考以下非限制性实施例描述根据本发明的实施方案。
实施例1以下实施例制剂是根据本发明的实施方案。其按照以下的步骤制备1.将水，甜味剂，柠檬酸锌三水合物和柠檬酸三钾放入混合器中，搅拌至柠檬酸锌完全溶解。
2.加入氢氧化钠直至混合物的pH为8.5或以上(如果白垩混悬液的天然pH更高)。
3.加入山梨糖醇和福尔马林并搅拌至完全溶解。
4.加入干混物形式的精细研磨的天然白垩和十二烷基硫酸钠并搅拌至均匀。
5.加入增稠硅石和羧甲基纤维素钠至均匀并无空气。
6.加入单氟磷酸钠并搅拌至完全溶解。
7.加入香料并搅拌以完成此过程。
实施例2表中给出了完全溶解柠檬酸锌三水合物(ZCT)所需的柠檬酸三钾一水合物的量。
将两克(3.18×10-3摩尔)ZCT加入100g的去离子水中并搅拌使ZCT混悬。
独立地，将20.63g(6.36×10-2摩尔)柠檬酸三钾一水合物溶解在100g去离子水中(形成0.636摩尔的溶液)然后放入滴管中。
然后将柠檬酸三钾的溶液滴定入ZCT混悬液中直至溶液恰好澄清。这时，混悬液中无残留的微溶ZCT。
表
使2％的ZCT溶液完全澄清所需的柠檬酸三钾的量是12ml 0.636摩尔的溶液，相当于7.63×10-3摩尔的柠檬酸三钾。因此在溶液中，2g ZCT与2.5g柠檬酸钾一水合物彻底反应得到的锌∶柠檬酸根的总比例是1∶1.46。
在逐步加入另外的柠檬酸盐之前锌∶柠檬酸根在ZCT中的原始比例是3∶2。在锌∶柠檬酸根比例是1∶1时一些柠檬酸锌仍未反应，留下混浊的溶液，然而在锌∶柠檬酸根比例为2∶3时ZCT全部反应并完全溶解，即在试管中没有悬浮的柠檬酸锌留下来形成氢氧化锌并因此形成二氧化碳。
权利要求
1.牙膏，包含作为磨料的碳酸钙、水和锌盐，基本上所有的锌盐为溶于水的柠檬酸锌的形式。
2.根据权利要求1的牙膏组合物，其中该锌离子和柠檬酸根配体之间的摩尔比为1∶1至1∶2。
3.根据权利要求1的牙膏组合物，其中该锌离子和柠檬酸根配体之间的摩尔比为1∶1.3至1∶1.7。
4.根据任一项前述权利要求的牙膏组合物，包含柠檬酸的碱金属盐。
5.根据权利要求4的牙膏组合物，其中该柠檬酸盐是柠檬酸钾。
6.根据权利要求4的牙膏组合物，其中该柠檬酸盐是柠檬酸钠。
7.根据任一项前述权利要求的牙膏组合物，其中该碳酸钙为精细研磨的天然白垩。
8.根据任一项前述权利要求的牙膏组合物，其中该组合物包括氟离子源。
9.根据任一项前述权利要求的牙膏组合物，其中该柠檬酸锌以组合物的0.01至5％重量存在。
10.根据任一项前述权利要求的牙膏，其包含选自抗龋齿剂，抗牙垢剂，抗恶臭剂，牙齿增白剂，抗牙龈炎剂及其混合物的试剂。
11.制备牙膏的方法，该牙膏包含作为磨料的碳酸钙、水和锌盐，基本上所有的锌盐为溶于水的柠檬酸锌的形式，该方法包括-将柠檬酸锌溶解在水中；-加入缓冲剂直至pH达到至少8.5或碳酸钙碱的天然pH，如果该天然pH更高；-加入碳酸钙；和-任选地在任何阶段加入任何另外的成分。
全文摘要
牙膏及制备该牙膏的方法，该牙膏包含作为磨料的碳酸钙、水和锌盐，基本上所有的锌盐为溶于水的柠檬酸锌的形式。
文档编号A61K8/365GK1993101SQ200580026141
公开日2007年7月4日 申请日期2005年7月5日 优先权日2004年8月3日
发明者P·C·瓦特费尔德 申请人:荷兰联合利华有限公司