专利名称：用于促进血管平滑肌松弛的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗或改善对于血管平滑肌松弛敏感的病症，尤其是心绞痛和勃起功能障碍。
勃起功能障碍-即，雄性中完成或获得足够能进行性交的阴茎勃起的失败-是日益受到重视的问题。女性也可能患有勃起功能障碍，其中阴蒂不能在性活动中充分扩大而不能获得性的满足或完成。心绞痛常见于冠状动脉血流不足以满足心脏代谢的需要时。这两种病症都可通过局部应用包含血管舒张剂的组合物来治疗或改善，三硝酸甘油酯(glyceryl trinitrate)或硝酸甘油(nitroglycerin)是用于这种目的的常用血管舒张剂。
为了治疗勃起功能障碍，将三硝酸甘油酯(GTN)或者其他血管舒张剂应用于能勃起的生殖器并通过皮肤吸收，产生供应于器官的血流局部增加，从而获得较好的勃起质量。在WO99/38506中描述了一类这样的组合物，其包含作为润滑剂和作为皮肤渗透增强的羊毛脂。已经发现，在使用该组合物时，头疼(当使用GTN，例如用于治疗绞痛时，一种已知的GTN的副作用)发病率令人惊奇地低。然而，尽管该组合物是可能有效，有效吸收进入血流的GTN可存在引起全身的不良反应和药物相互作用的可能性。
在US5047230中描述了另一种组合物，特别地用于治疗心绞痛，其是一种不含推进剂气体的气雾剂组合物，其包含分散于如下中的作为活性成分的GTN51-90％重量的C2-4的脂肪醇，优选乙醇，10-49％重量的在亚烷基部分具有2-3个碳原子的聚亚烷基二醇，和/或具有2个或者3个羟基的C2-8醇。高浓度的醇由于直接作用于皮肤屏障，产生活性成分更好更快的吸收。然而，对于应用于雄性或雌性生殖器而言，如此高浓度的醇会引起灼热感或刺痛感，因此不能接受。
理想地，对于治疗雄性中的勃起功能障碍而言，需要靶向递送药物至阴茎，当获得满意的药物局部、部位效果时，可避免全身性分配和继发的全身效应。虽然实际上不能获得这样的理想溶液，因为在局部给药后，至少某些全身性摄取是不可避免的，使用呈″有效注射(virtual injection)″的低剂量的GTN递送可接近于理想状态，条件是透皮或经皮吸收应十分快速。一旦通过药理学介入完成了肿胀和勃起，血液静脉回流的生理学阻断将能够自我维持勃起。因此，提供具有如下特征的组合物的需要在某种程度上是互相矛盾的足量的活性成分从其中被吸收以开始产生预计效果，同时保持低水平剂量以避免继发的全身效应。
已经公开了增强经皮吸收的许多方法。在这些方法中，众所周知的是使药物在制剂中饱和以使药物分配进入皮肤的角质层屏障和在其中的溶解性最优化，因此，也使经皮转运最优化。对于大多数的药物而言，在给药周期内，这会导致以零级的稳定状态最大量地输入皮肤。与应用的剂量相比，在这种零级的部分中，由于吸收的程度很低，以至会存在饱和的、最优化的状态没有有效的消耗(depletion)。然而，在上述的“有效注射”的情况下，随着药物被有效的吸收，尤其是当药物以低剂量应用时，快速消耗显著降低了制剂中活性成分的饱和度、化学活性态，因此，降低了输送速率。
因此，本发明的一个目的是提供一种组合物，当将其应用于皮肤时，在吸收的整个过程中，其基本上保持活性成分的饱和度和化学活性状态，以提供经皮吸收发生时持续的推动力。本发明的另一个目的也是提供一种组合物，当将其提供应用于维持活性成分的经皮吸收时，其也产生活性成分在血液中短的半衰期，因此，导致快速清除，而不能在系统循环中累积。
在一个方面，本发明提供一种局部施用于部分身体的组合物，该组合物包含溶于挥发性和非挥发性溶剂中的作为活性成分的血管舒张剂，所述挥发性和非挥发性溶剂对血管舒张剂具有不同的溶剂化能力。
当制剂时，所述血管舒张剂在组合物中的浓度为饱和的或略低于饱和的，使用时，蒸发挥发性溶剂，将使血管舒张剂在残余物中保持饱和或过饱和浓度。
优选地，与挥发性溶剂相比，非挥发性溶剂具有较低的溶剂化能力。
血管舒张剂优选包括三硝酸甘油酯。
在用手使用和应用于受侵袭的部分身体如勃起组织，例如阴茎时，组合物将在阴茎头以及沿着和围绕着阴茎体形成一层薄膜，从而，在支持组合物的组织上提供扩大的表面积，其与体温结合，将会引起挥发性溶剂成分蒸发。因此，三硝酸甘油酯或者其他的血管舒张剂将在残留溶剂中变成饱和或过饱和，并且当活性成分穿过皮肤吸收进入血液，并因此在剩余组合物中消除时，在吸收相期的主要部分，挥发性溶剂的持续挥发将维持活性成分在残留溶剂中的饱和或者过饱和水平，从而使吸收水平为最大值而剂量水平适中。
因此，在另一方面，本发明提供了一种治疗或改善对血管平滑肌松弛敏感的病症的方法，该方法包括局部施用于部分身体的组合物，该组合物包含溶于挥发性和非挥发性溶剂中的作为活性成分的血管舒张剂，并让挥发性溶剂挥发，所述挥发性和非挥发性溶剂对血管舒张剂有不同的溶剂化能力。
根据本发明的组合物可以置于管或其他容器中提供，但是优选以单位剂型提供，或应用于避孕套。在单位剂型中或应用于避孕套时，血管舒张剂的剂量最多5mg，优选2.5mg或者更少，例如1.0mg或甚至0.5mg。因此，制剂的组合物中血管舒张剂的标称浓度为1.0％重量，100mg的单位剂量提供1.0mg的血管舒张剂。
在根据本发明的组合物中，溶剂为水可混溶的，粘度最好为可涂布的凝胶或乳膏。由于消费者可接受的审美原因，所述凝胶优选为相对澄清无色的，同时在皮肤上具有舒适的感觉，当吸收进行时不会为粘糊状或剩余粘糊(gloppy)残余物。优选地，由于所述组合物可作为避孕套的涂层或其中一层，溶剂不应该与避孕套材料相互作用或使其降解。
在根据本发明的组合物中，挥发性溶剂组分优选包括水和低分子量醇的混合物，以提高溶剂化能力并降低其沸点。考虑到费用、有效性、挥发性和毒性，一种适宜的醇包括乙醇，但也可以使用其他包含至多5个碳的低级醇，优选异丙醇，其可以作为乙醇的替换物或添加物。所述水和挥发性溶剂的含量比为0.5∶1至1.6∶1，优选0.7∶1至1.5∶1重量。例如，使用乙醇作为挥发性溶剂时，重量百分比可以为40％水、30％乙醇(1.3∶1)或者29％水、36％乙醇(0.8∶1)，每种情况下，其余为非挥发性溶剂。在更优选的范围，该比例应当为1∶1或者更高。所述醇优选占总制剂的浓度为40％重量，更优选为35％或甚至30％重量。在根据本发明的组合物中，已经发现，尽管醇的浓度很低，经皮吸收仍会很迅速，因为当进行吸收时，溶剂混合物具有保持在残留组分中活性成分为饱和或者过饱和浓度水平的作用。
用来增强皮肤性质的非挥发性溶剂，优选具有较低的溶剂化能力，优选地其含量比挥发性溶剂的浓度低，其优选为总溶剂的40％或者更低，优选地低于35％或甚至低于30％。非挥发性溶剂可包括多羟基醇，考虑到有效性和可接受性，甘油(沸点290℃)是优选的。高沸点的醇可以与少量其它溶剂混合以改善其性质。适宜的其它溶剂包含二醇，例如丙二醇，其可占总非挥发性组分的最高20％，优选最高15％，例如5.0％重量或者12.5％质量。
一般而言，在使用中，蒸发挥发性溶剂后，残余相中过饱和的高水平可通过选择溶剂来产生，以提供让三硝酸甘油酯的饱和溶解度超过1％的挥发性溶剂组分，和让三硝酸甘油酯的饱和溶解度低于1％的非挥发性溶剂组分。然而，对于这样的需求，期望的醇(和水形成挥发性共溶剂)的最大浓度不应当超过总溶剂组分的40％，甘油(主要的非挥发性溶剂)的最大浓度不能超过30％，尽管在每种情况下，这些限制不是绝对的，而是以预计的使用者可接受的水平为基础。在作为供应使用的根据本发明的组合物中，优选地，为了使在挥发性溶剂损失时达到过饱和，作为血管舒张剂的三硝酸甘油酯在溶剂系统中以略微低于饱和浓度存在，当挥发性溶剂损失时，其会达到过饱和。
根据本发明的组合物也任选地包括其它成分，例如增加皮肤感觉的试剂，例如硅酮油组合物，如二甲硅油200(Dimethicone 200)；增稠剂或胶凝剂，例如聚丙烯酸酯基组合物，如卡波普937P(Carbopol 937P)；中和剂，例如三乙醇胺；和抗菌防腐剂，例如尼泊金丙酯。
已经发现，在应用SAMCO硅橡胶膜模拟皮肤的体外试验模型中，与Percutol(一种用于治疗心绞痛的包含三醋酸甘油酯的有效局部组合物)相比，根据本发明的组合物表现出了改善的经皮转运的性质。
本发明将参照下述由实施例提供的试验详述和参照所附附图来阐述，附图中
图1为显示GTN在不同溶剂混合物中饱和溶解度的比较图。
图2为显示根据本发明的组合物与Percutol体外转运的比较图。
所述试验采用如下组合物包含的三硝酸甘油酯占挥发性和非挥发性溶剂总量的最小标称浓度为1％或2％。使用的所述溶剂为作为挥发性组分的水和乙醇和作为非挥发性组分的甘油与任选地添加剂丙二醇。所述试验与使用三个各自的变量有关第一个是不同比例的1％三硝酸甘油酯(GTN)的水∶乙醇57.5∶42.5(1.35∶1)溶液与1％GTN的甘油∶丙二醇87.5∶12.5(7∶1)(QS 1-QS 6)溶液；第二个是GTN的不同比例的水-醇系统溶液与GTN的单独甘油(QS 7-QS13)溶液；第三个是GTN的不同比例的不同水∶乙醇系统溶液与GTN的95∶5甘油∶丙二醇(QS 14-QS 18)溶液。对于每个实验而言，以体积改变为基础，并考虑在残余相的溶剂或溶剂混合物中的饱和浓度，评价保留在残余溶剂(非挥发性溶剂)中的GTN的浓度，以饱和浓度的倍数(multiple)来表示。
最初，以二元共溶剂的试验测定为基础，评价四元溶剂混合物的预测的饱和浓度，即不同比例的乙醇/水和不同比例的甘油/丙二醇。据推测，GTN在大多数四元混合溶剂中的饱和浓度为1％，在其他溶剂(QS 8，QS 10，QS 14和QS 15)中为2％。图1显示了GTN在多种四元和三元(QS 7-QS 13)混合物中饱和溶解度的试验数据。作为举例说明，QS 1至QS 6显示出与预计值具有很好的一致性；QS 7至QS 13显示出比预计值更高的溶解性，QS 14至QS 18也显示出比预计值更高的溶解性，尽管与QS 7至QS 13的程度不相同。
表1显示了每个试验的详细数据和评价的GTN的残留浓度，以在残余溶剂中的饱和浓度的倍数来表示。
表1
注QS 8、10、14和15具有预计的2％GTN浓度，而其余的具有为1％的浓度从上述结果可以看出，QS 4、QS 5、QS 6、QS 12、QS 13、QS 15和QS18在残余溶剂中的过饱和方面提供了出良好的结果，并且都分别在乙醇和甘油限制的需求范围内。QS 3、QS 8和QS 10也被证实是有意义的，尽管QS 10包含的乙醇浓度高于预计值。其余的，尽管其在残余溶剂中显示出增加的过饱和水平，但因为甘油的含量，其不能被接受。
下述的表2显示了使用QS 6和QS 13的溶剂混合物的组合物制剂，以重量百分比表示。
表2
为了评价皮肤吸收，在试验模型中比较试验系统QS 6和QS 13与Percutol，在试验模型中，于一个小时内，评价来自试验溶剂的GTN穿过SAMCO硅橡胶膜进入磷酸盐受体缓冲液的扩散。如在附图2中显示的，实施的所有试验系统明显(2倍或3倍)优于Percutol。
然而，在体外试验中，在低于有限剂量下很难实施，薄膜条件不能充分的预测体外性能。因此，根据本发明的组合物也可与根据WO99/38506的制剂在I期临床试验比较来评价。峰系统水平(Cmax)、达到峰系统水平的时间(Tmax)以及血浆半衰期(t1/2)等结果记录在下述表3中。
表3
如所见的，剂量为1mg的本发明制剂的峰系统水平明显高于剂量为20mg的包含羊毛脂类组合物的水平。达到峰系统水平花费的时间越短，表明GTN的吸收越快，尽管是较低的剂量。明显较短的半衰期表明GTN的快速吸收和快速消除。在穿过阴茎头的膜递送时，估计本发明制剂比含有羊毛脂的制剂更有效，活性为约25倍。
权利要求
1.局部施用于部分身体的组合物，该组合物包含溶于挥发性和非挥发性溶剂混合物中的作为活性成分的血管舒张剂，所述挥发性和非挥发性溶剂对血管舒张剂具有不同的溶剂化能力。
2.根据权利要求1的组合物，其中非挥发性溶剂具有较低的溶剂化能力。
3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中血管舒张剂包括三硝酸甘油酯。
4.根据任一项前述权利要求的组合物，其为单元剂型，或将其用于避孕套，且包含血管舒张剂的剂量为最多5mg。
5.根据任一项前述权利要求的组合物，其中挥发性溶剂组分包含水与低分子量醇的混合物。
6.根据权利要求5的组合物，其中醇包括乙醇。
7.根据权利要求5或权利要求6的组合物，其中水和挥发性溶剂的比例以重量计为0.5∶1至1.6∶1。
8.根据权利要求5至7中任一项的组合物，其中醇具有的最大浓度为40％重量。
9.根据任一前述权利要求的组合物，其中非挥发性的溶剂浓度为占总溶剂40％重量或更少。
10.根据任一前述权利要求的组合物，其中非挥发性的溶剂包括多元醇，任选地混合有少量其它溶剂。
11.根据权利要求10的组合物，其中多元醇包括甘油，任选地其它溶剂包含二醇。
12.根据权利要求11的组合物，其中二醇包括丙二醇，含量为最多占总非挥发性组分的20％。
13.避孕套，其上施用有根据任一项前述权利要求的组合物。
14.血管舒张剂在制备用于局部施用于部分的身体来治疗对血管平滑肌松弛敏感的病症的组合物中的用途，其中所述组合物还包含具有不同溶剂化能力的挥发性和非挥发性溶剂的混合物作为溶剂。
15.用于治疗或改善对血管平滑肌松弛敏感的病症的方法，该方法包含局部施用于受影响的身体部分根据权利要求1至12中任一项的组合物，并使挥发性溶剂挥发。
全文摘要
局部施用于部分身体的组合物，该组合物包含溶于挥发性和非挥发性溶剂中的作为活性成分的血管舒张剂，例如三硝酸甘油酯，所述挥发性和非挥发性溶剂对血管舒张剂具有不同的溶剂化能力。所述血管舒张剂在组合物中的浓度为饱和或略低于饱和的，当使用时，蒸发挥发性溶剂将使血管舒张剂在残余物中保持饱和或过饱和浓度，当血管舒张剂在剩余溶剂中变成饱和或过饱和时，活性成分穿过皮肤且吸收入血流中，因此其在剩余组合物中耗尽，在吸收阶段的主要部分中，继续蒸发挥发性溶剂，保持活性成分水平在残余组合物基本上饱和或过饱和，从而使吸收水平为最大值而剂量水平适中。
文档编号A61K31/21GK101022832SQ200580027064
公开日2007年8月22日 申请日期2005年8月8日 优先权日2004年8月9日
发明者阿德里安·F·戴维斯 申请人:富图拉医药发展有限公司