乐卡地平盐的制作方法

专利名称：乐卡地平盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的乐卡地平(lercanidipine)的酸盐(acid salt)，具体涉及无定形和晶态的乐卡地平盐及其制备方法。本发明还涉及新颖的水化形式和溶剂化形式的无定形和晶态的乐卡地平盐。另外，本发明还涉及包含本文所述新颖的乐卡地平盐的药物组合物。
背景技术：
下图所示的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯(INN乐卡地平)是一种具有长效作用和高血管选择性的高亲脂性二氢吡啶钙拮抗剂。
乐卡地平的盐酸盐可从Recordati S.p.A.(意大利，米兰)购得。此前在美国专利第4705797号、第5767136号、第4968832号、第5912351号和第5696139号中描述了制备乐卡地平游离碱及其盐酸盐的方法，还揭示了将乐卡地平拆分为单独的对映异构体的方法。
美国专利第4705797号中描述的制备乐卡地平的方法的主要缺点是所揭示的环化反应会生成一些副产物，这会降低所需产物的产率。美国专利第5912351号描述了一种更简单的制备盐酸乐卡地平的方法。该方法制得了无水非吸水晶体形式的盐酸乐卡地平，避免了不希望有的副产物的生成以及随后在色谱柱上进行的纯化。
然而，晶体形式的盐酸乐卡地平的分离相当复杂。另外，所述盐酸乐卡地平可以以至少四种不同的多晶型物中的任意一种形式存在，这些多晶型物各自具有截然不同的物理性质(见美国专利申请第2003/0069285号和第2003/0083355号)。因此，本领域需要更简单的制备乐卡地平盐、特别是晶体乐卡地平盐的方法。本领域还需要在溶解度和/或其它物理性质方面不同于此前分离的盐酸乐卡地平、优选其性质比此前的盐酸乐卡地平更合乎人们需要的乐卡地平盐，这些性质包括但不限于在患者体内的变异性减小、饮食影响(foodeffect)减小、多晶型性很少或没有。
说明书中的定义和缩写“DSC”示差扫描量热法“无定形”用来描述基本上没有晶格结构的化合物，这是固态的一种特征。这种化合物的DSC曲线具有很宽的吸热特征转变信号(表示玻璃化转变)而不是具有晶体化合物所特有的较尖锐的放热特征峰。
“晶体”用来描述具有晶体形式所特有的熔点和X射线光谱特征的化合物。这些化合物的DSC曲线中具有尖锐的特征放热峰。
“苯磺酸乐卡地平”乐卡地平与苯磺酸抗衡离子以1∶1的摩尔比形成的酸盐。
“萘二磺酸乐卡地平”乐卡地平与萘-1，5-二磺酸抗衡离子以2∶1的摩尔比形成的酸盐。
“多晶型的”或“多晶型性”一种化合物以两种或更多种具有不同结构的形式存在的性质。这些不同的晶型可通过结晶学技术直接测定，或者通过对每种特定的多晶型的物理性质和/或化学性质的差异进行评价来间接测定。
本发明在一个方面中，本发明提供了乐卡地平的酸加合盐(acid addition salt)，其中所述酸抗衡离子选自(i)除盐酸以外的无机酸，例如氢溴酸、磷酸和硫酸；(ii)磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和萘-1，5-二磺酸，(iii)单羧酸，例如乙酸、(+)-L-乳酸、DL-乳酸、DL-扁桃酸、葡糖酸、肉桂酸、水杨酸和龙胆酸，(iv)二羧酸，例如草酸、2-氧代-戊二酸、丙二酸、(-)-L-苹果酸、粘酸、(+)-L-酒石酸、富马酸、马来酸和对苯二酸，(v)三羧酸，例如柠檬酸，和(vi)芳族磺酰亚胺，例如糖精。
本发明优选的乐卡地平盐是L-乳酸盐、肉桂酸盐、水杨酸盐、马来酸盐和糖精酸盐(saccharinate)。本发明最优选的乐卡地平盐是苯磺酸乐卡地平和萘二磺酸乐卡地平。这些优选的盐和最优选的盐均可以无定形形式制备；苯磺酸乐卡地平和萘二磺酸乐卡地平也可以晶体的形式制备。
本发明的晶体乐卡地平盐可以以多晶型体的形式存在。
本发明的乐卡地平盐可以以溶剂化和水合的形式存在。这些溶剂化或水合的形式可以是一溶剂(或水)合物或者是二溶剂(或水)合物。溶剂化物和水化物可以是在乐卡地平盐形成过程中所用的溶剂嵌入固体晶格结构而生成的。由于所述溶剂化物和水化物是在制备乐卡地平盐的过程中形成的，所以特定溶剂化形式或水化形式很大程度上取决于制备盐所用的条件和方法。溶剂应当是药学上可接受的。
晶态苯磺酸乐卡地平为浅黄色，具有良好的稳定性。晶态苯磺酸乐卡地平在22℃、0.1M HCl中的溶解度约为25-35毫克/升，更优选约为30毫克/升。而盐酸乐卡地平晶体在相同的介质中的溶解度则约为10毫克/升。晶态苯磺酸乐卡地平的熔点(DSC峰)约为170-175℃，更具体来说约为172℃。在下文所述的实施例中，没有制得水化形式或溶剂化形式的晶态苯磺酸乐卡地平，但是这些形式是包括在本发明之内的，可通过使用包含不同含量的水的极性溶剂进行重结晶而制得。在以下实施例中制得的苯磺酸乐卡地平晶体是缓慢形成的，只有在加入晶种的时候才会高产量地制得晶体，并且不存在多晶型体现象。
晶态萘二磺酸乐卡地平也为淡黄色，也具有良好的稳定性。其晶体尺寸大于晶态苯磺酸乐卡地平。晶态萘二磺酸乐卡地平在0.1M HCl中的溶解度约为3-4毫克/升，更优选约为3.5毫克/升。其溶解度小于晶态盐酸乐卡地平或晶态苯磺酸乐卡地平的溶解度。晶态萘二磺酸乐卡地平的熔点(DSC峰)约为145-155℃，更具体来说约为150℃。晶态萘二磺酸乐卡地平可以以溶剂化的水化物形式(特别是二甲醇合水化物)或无水形式制得。在下文所述的实施方式中制备的乐卡地平萘二磺酸盐晶体是自发形成的。
本发明的晶态乐卡地平盐可以以几乎不含残留溶剂的基本纯态的形式制备。具体来说，可制得残留溶剂含量约为0.1-0.5质量％(重量/重量)、更优选约小于0.2质量％的晶态苯磺酸乐卡地平。可制得残留溶剂含量约为2.5-5质量％(重量/重量)、更优选约小于4质量％的晶态萘二磺酸乐卡地平。可以分离得到纯度高达99.5％、残留溶剂含量＜3000ppm的这些晶态乐卡地平盐形式，但是也可通过本领域众所周知的方法制得纯度较低的(和/或溶剂或水的含量较高)的形式。各种杂质药学上可接受的含量通常＜0.1％；而有机溶剂药学上可接受的含量为5000-2ppm，取决于其各自的毒性。可通过用不同的溶剂进行结晶对本发明的乐卡地平盐进行纯化，通过在控制的条件下进行干燥或者共沸去除来减小溶剂含量。
本发明的无定形乐卡地平盐的性质不同于包括苯磺酸盐、萘二磺酸盐和盐酸盐的晶体形式的性质。所述无定形乐卡地平盐的特征是缺少晶体材料，即使使用各种溶剂和结晶条件反复尝试结晶之后仍然如此。缺少晶体材料通过偏光显微镜、FT-拉曼分光光谱法和DSC证实。如果样品在正交偏振器下没有双折射，具有很宽的FT-拉曼光谱，或者DSC曲线具有玻璃化转变温度而没有明显的熔化峰，则该样品为无定形。使用FT-拉曼分光光度法检测晶体材料的检测限通常约为5-10％(重量/样品重量)，使用DSC法的检测限通常约为5-10％(重量/样品重量)。
与晶体形式的乐卡地平盐相比，无定形乐卡地平盐在0.1M HCl中具有更高的溶解度，并且具有玻璃化转变温度(即很宽的DSC曲线)而不是独特的相变。另外，本发明的无定形乐卡地平盐的FT-拉曼光谱既不同于本发明新颖的晶体盐的光谱也不同于晶态盐酸乐卡地平的光谱。
本发明还提供了一种制备本发明新颖的乐卡地平酸盐的方法，在此方法中，将溶于合适溶剂中的酸抗衡离子的溶液加入到溶于合适溶剂乐卡地平游离碱的溶液中，然后除去溶剂。可通过以下步骤制备晶态乐卡地平盐(a)在有机溶剂中使乐卡地平与酸平衡离子反应形成乐卡地平盐，所述酸抗衡离子不是盐酸；(b)除去所述有机溶剂，从而分离制得的乐卡地平盐；(c)与顺序无关，在两个相继步骤中的至少一个步骤中，从乐卡地平盐在以下溶剂(i)、(ii)的溶液中对分离的乐卡地平盐进行重结晶，从而分离出基本上纯的乐卡地平晶体盐
(i)非质子溶剂；(ii)质子溶剂。
进一步的纯化步骤可包括在不同的温度下用不同的溶剂进行洗涤，或者用不同的溶剂或混合溶剂再次进行重结晶。
药物组合物本发明还提供了药物组合物，该组合物包含与药学上可接受的赋形剂和/或载体相混合的根据本发明的酸加成盐。赋形剂可包括稀释剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料、粘合剂、悬浮剂、分散剂、着色剂、崩解剂、成膜剂、润滑剂、增塑剂、可食用油或两种或更多种上述物质的组合。
本发明所述的药物组合物还可包含盐酸乐卡地平，优选为晶态盐酸乐卡地平。它们也可或可选地还包含其它活性成分或例如血管紧张素II受体阻断剂和/或血管紧张素转化酶抑制剂和/或利尿剂。
晶态和无定形的乐卡地平盐均可使用本领域已知的任意方法微粉化。在一个实施方式中，可使用Micronette M300(购自意大利Nuova Guseo，Villanovasull’Arda-PC-)，通过喷射粉碎法进行微粉化。参数如下注入压力，5千克/cmq；微粉化压力，9千克/cmq；漩流压力，2.5千克/cmq。微粉化产量16千克/小时。粒度使用Galai Cis 1激光仪(以色列，海法，Galai)通过激光散射测定。通过微粉化使得平均粒度D(90％)＜15微米，优选的是D(90％)＜15微米，(50％)2-8微米。
合适的药学上可接受的载体或稀释剂包括乙醇；水；甘油；丙二醇；芦荟凝胶；尿囊素；丙三醇；维生素A和E油；矿物油；PPG2肉豆蔻基丙酸酯；碳酸镁；磷酸钾；植物油；动物油；和丙酮缩甘油(solketal)。
合适的粘合剂包括淀粉；明胶；天然糖类，例如葡萄糖，蔗糖和乳糖；玉米甜味剂；天然胶质和合成胶质，例如金合欢胶、黄芪胶、植物胶和海藻酸钠；羧甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；蜡等。优选的粘合剂是乳糖、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
合适的崩解剂包括淀粉(例如玉米淀粉或改性淀粉)甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等。优选的崩解剂是淀粉羟乙酸钠。
合适的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬酯酰延胡索酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
合适的悬浮剂包括膨润土、乙氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、琼脂-琼脂和黄芪胶，或者两种或更多种这些物质的混合物等。优选的悬浮剂是微晶纤维素。
合适的分散剂和悬浮剂包括合成和天然胶质，例如植物胶、黄芪胶、金合欢胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和明胶。
合适的成膜剂包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
合适的增塑剂包括具有不同分子量(例如200-8000道尔顿)的聚乙二醇和丙二醇。优选的是聚乙二醇6000。
合适的着色剂包括三氧化二铁、二氧化钛以及天然漆和合成漆。优选的是三氧化二铁和二氧化钛。
合适的可食用油包括棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油。
其它添加剂的例子包括山梨糖醇、滑石、硬脂酸、磷酸氢二钙和聚右旋糖。
所述药物组合物可配制成单位剂型的形式，例如片剂、丸剂、胶囊、囊片、大丸剂、粉末、粒剂、无菌胃肠外溶液、无菌胃肠外混悬剂、无菌胃肠外乳剂、酏剂、药酒、计量气溶胶或液体喷雾、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂。单位剂型可用于口服给药、胃肠外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或者用于通过吸入或吹入给药、透皮贴剂和由冻干组合物给药。通常，可使用能够使活性组分全身分布的任意输送方式。优选地，所述单位剂型为口服剂型，最优选为固体口服剂型，因此优选的剂型为片剂、丸剂、囊片和胶囊。但是，胃肠外制剂也同样优选，尤其当口服给药比较麻烦或者不能口服给药的时候尤为优选胃肠外给药。
固体单位剂型可通过将本发明活性剂与上述药学上可接受的载体和任意其它添加剂相混合而制备。通常，对混合物进行混合，直至本发明的活性试剂与载体或者任意其它所需添加剂形成均一混合物为止，即直至所述活性试剂均匀分散在所述组合物中为止。在此情况下，所述组合物可形成干燥颗粒或湿颗粒。
可以对片剂或丸剂进行包衣，或者通过其它方式配化合形成单位剂型，该剂型优选具有改良的释放曲线。例如，所述片剂或丸剂可包括内部药剂组分和外部药剂组分，后者是形成于前者之上的层或外壳的形式。这两种组分可以被释放改性层分隔，该释放改性层用来使得芯组分中的活性成分在延长的时间内溶解。或者，所述释放改性剂是缓慢崩解的基质。其它改良的释放制剂是本领域技术人员所明白的。
用来控制活性试剂的释放的可生物降解聚合物包括但不限于聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
对于液体剂型，将活性物质或其生理学上可接受的盐加入溶液、悬浮液或乳液中，其中任选地加入常规使用的物质如增溶剂、乳化剂或其它辅助剂。用于活性混合物和对应的生理学上可接受的盐的溶剂可包括水、生理盐溶液或醇，例如乙醇、丙二醇或甘油。另外，还可使用糖溶液，例如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液。还可将上述各种溶剂的混合物用于本发明。
本发明也可考虑使用透皮剂型。透皮剂型可以是使用液体储库或者药物位于粘合剂基质中的体系所扩散驱动的透皮系统(透皮贴片)。其它透皮剂型包括但不限于局部凝胶、洗剂、软膏、经粘膜体系和装置，以及离子透入(电扩散)输送体系。透皮剂型也可用来定时释放和持续释放本发明的活性试剂。
用于胃肠外给药、特别是注射给药的本发明药物组合物和单位剂型通常包含上文所述药学上可接受的载体。优选的液体载体是植物油。注射可以是例如静脉内注射、鞘内注射、肌内注射、瘤内(intraruminal)注射、气管内注射或皮下注射。
所述活性试剂还可以脂质体输送体系的形式给药，例如为小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡的形式。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明的晶态化合物还可与可溶性聚合物如靶向性药物载体偶合。这些聚合物包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚和被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。
实施例结合附图，通过以下实施说明本发明，在附图中

图1是晶态萘二磺酸乐卡地平的示差扫描量热曲线；图2是晶态苯磺酸乐卡地平的示差扫描量热曲线；图3显示了晶态苯磺酸乐卡地平FT-拉曼谱图4显示了晶态苯磺酸乐卡地平的X-射线衍射谱图；图5显示了晶态萘二磺酸乐卡地平的FT-拉曼谱图；图6显示了晶态萘二磺酸乐卡地平的X-射线衍射谱图；图7比较了了无定形苯磺酸乐卡地平与等摩尔量乐卡地平游离碱与苯磺酸的固态混合物的FT-拉曼谱图；图8比较了无定形苯磺酸乐卡地平和晶态苯磺酸乐卡地平的FT-拉曼谱图。
实施例1无定形乐卡地平苯磺酸盐的制备通过将181.7毫克乐卡地平游离碱(意大利，米兰，Recordati S.p.A.)溶解在0.2毫升四氢呋喃(THF)中，制得了乐卡地平游离碱的储备液。通过将65.3毫克苯磺酸溶解在0.1毫升THF中，制备了酸储备液。制备了乐卡地平储液(0.2毫升)和酸储液(0.072毫升)等摩尔量的混合物。在真空下除去所有的溶剂。一旦除去溶剂，观察到具有无定形材料特征的玻璃状膜。将无定形材料溶解在甲醇(MeOH)中，加入晶态固体晶种，得到浅黄色晶体材料。
使用各种溶剂混合物进行了一些初步尝试，对无定形苯磺酸乐卡地平进行结晶。这些尝试均未能成功形成晶态苯磺酸乐卡地平(仅有的两种成功的苯磺酸乐卡地平结晶如下面实施例2中所述，其中第二个种方法使用第一种方法的产物作为晶种)。用来尝试使无定形苯磺酸乐卡地平结晶的常规实验方案包括(1)将大约35毫克无定形苯磺酸乐卡地平(如上所述制备)溶解在大约0.5毫升选自MeOH、乙腈(MeCN)、乙醇(EtOH)或二氯甲烷(CH2Cl2)的有机溶剂中，(2)在环境条件下缓慢蒸发溶剂至少20天，(3)在真空下使该样品完全干燥，(4)将样品溶解在大约0.025毫升EtOH中，(5)样品在-18℃下密闭储存5天。
实施例2晶态苯磺酸乐卡地平的制备通过将212.3毫克乐卡地平游离碱(Recordati S.p.A.)溶解在1毫升四氢呋喃(THF)中，制备了乐卡地平游离碱的储液。通过将21.7毫克苯磺酸溶解在0.1毫升THF中，制备了酸储液。制备了乐卡地平储液(0.236毫升)和酸储液(0.06毫升)的混合物，在25℃下密闭储存24小时。然后该混合物在-18℃下储存24小时，在25℃下再储存24小时。此时未观察到沉淀。
使溶剂在环境条件下蒸发。4天之后观察到玻璃状膜。将该玻璃状膜溶解在0.15毫升乙酸乙酯(EtAc)中。8天后未观察到沉淀。再次蒸发溶剂，形成玻璃状膜。将此玻璃状膜溶解在0.05毫升的叔丁基甲基醚(TBME)中，使该样品在室温下密封静置6天。此时未观察到沉淀。
再加入0.05毫升TBME，使该样品经历温度周期变化(20-40-20℃，5个周期，升温时间2小时，降温时间2小时，在20℃和40℃恒温10分钟)。未观察到沉淀，在弱氮气流下蒸发溶剂。
蒸发溶剂之后，制得粘性的样品。将该样品在真空下储存24小时。将该样品悬浮在0.05毫升甲醇(MeOH)中，该样品在20℃下密闭保存。该样品产生包含一些固体颗粒的粘性液体。将该样品在20℃下再储存3天，之后该样品完全成为固体，在正交偏光器下具有双折射，证明存在晶体材料。
所述晶体材料在第二实验中用作晶种材料以获得较高的晶态苯磺酸乐卡地平产量。再次制备乐卡地平游离碱储液(1.10克游离碱溶解在2.2毫升MeOH中)和酸储液(0.2844克苯磺酸溶解在0.5毫升MeOH中)，并混合起来。在弱氮气流下从溶液中除去溶剂。当溶液体积减小到2毫升时，将如上所述制得的晶态苯磺酸乐卡地平加入到溶液中。再次在弱氮气流下除去溶剂，直至溶液体积减小到1毫升。使该样品在室温下密闭静置7天。在玻璃过滤器上过滤样品，真空下干燥。
最终制得1.21克淡黄色的晶态苯磺酸乐卡地平。通过元素分析发现，该晶态盐的组成为C42H47N2O9S(MW 755.9，未溶剂化)，对应于酸与游离碱之比为1∶1(摩尔/摩尔)。这种盐是未溶剂化的，而且是未吸湿的，通过TG-FTIR测得质量损失为0.1％。
如下所述进行了更大规模的制备。室温下向48克乐卡地平游离碱溶于96毫升甲醇制得的溶液中加入12.7克苯磺酸溶于22毫升甲醇的溶液。对所得悬浮液进行过滤，在55℃下蒸发至最终体积50毫升。然后向该溶液加入晶态苯磺酸乐卡地平晶种，使其在室温下静置24小时，然后在5℃储存6天。所得的致密晶体物质通过抽滤进行收集，用甲醇洗涤两次，每次甲醇用量40毫升，然后在P2O5的存在下真空干燥。制得51.1克苯磺酸乐卡地平。
实施例3晶态(和无定形)乐卡地平萘二磺酸盐的制备通过将169.6毫克乐卡地平游离碱(Recordati S.p.A.)溶解在0.82毫升甲醇(MeOH)中，制备了乐卡地平游离碱的储液。通过将0.2毫升乐卡地平游离碱储液与0.195毫升萘-1，5-二磺酸水溶液(50毫克/毫升)混合，制得了一种溶液。一旦混合可观察到沉淀。通过加入1.0毫升MeOH使该沉淀溶解。该样品在-18℃下储存4天，每天升温至室温进行观察。然后将该样品在室温下储存7天以挥发溶剂。一旦蒸发溶剂可观察到晶体。将这些晶体悬浮在0.25毫升H2O和0.01毫升MeOH中。悬浮之后，通过过滤离心收集晶体(10,000RPM，0.22微米的过滤器)，并真空干燥。
所述晶体材料在第二实验中用作晶种材料，以获得甚至更高的晶态萘二磺酸乐卡地平产量。通过将1.1克乐卡地平游离碱溶解在4.4毫升甲醇中，制备了乐卡地平游离碱的溶液。向该游离碱溶液中加入5.184毫升萘二磺酸水溶液(50毫克/毫升)，立刻形成沉淀。一旦加入23毫升甲醇则沉淀溶解。向该溶液中加入上面制得的晶体材料作为晶种，该溶液在4℃下储存4天，然后在-18℃下再储存3天。通过过滤离心收集到晶体，真空干燥。
最后制得0.905克浅黄色晶态萘二磺酸乐卡地平。元素分析显示所述晶态盐的组成为C82H90N6O18S2(MW 1511.76，未溶剂化)，这对应于酸与游离碱之比为1∶2(摩尔/摩尔)。制得的盐为水合的二甲醇合盐，通过TG-FTIR测定，其总的质量损失为4.1％(0.4％H2O损失和3.7％MeOH损失)。
通过在真空中快速蒸发实施例3中制得的溶液，制得了无定形乐卡地平萘二磺酸盐。
实施例4无定形盐的制备以及形成其它晶态乐卡地平盐的尝试使用大量抗衡离子和乐卡地平游离碱进行盐的筛选，以确定哪些抗衡离子(如果存在的话)能够制得晶态乐卡地平盐。该筛选试验研究了11种抗衡离子；乙酸根、肉桂酸根、富马酸根、L-乳酸根、DL-乳酸根、L-苹果酸根、马来酸根、DL-扁桃酸根、甲磺酸根、硫酸根和甲苯磺酸根离子。对于每种抗衡离子进行了一些结晶试验尝试。即使进行数次尝试，这些抗衡离子也均未能制得晶态乐卡地平。在下文中详细讨论了对这11种抗衡离子中的每一种进行筛选的大体实验方案。对结晶技术的选择受到形成晶态乐卡地平中的已知困难的影响，因此选择充足的储存时间和缓慢的过程。
对每个盐筛选试验中最终制得的乐卡地平盐完全干燥，并进行化学分析和物理分析。通过元素分析、与红外光谱联用的热重分析及水含量分析，测定各种盐的化学组成。还使用FT-拉曼光谱对这些盐进行了物理测试，还测试了这些盐的溶解度。
实施例4a.溶解在四氢呋喃中的抗衡离子通过如下所示，将乐卡地平游离碱(Recordati S.p.A.)溶解在四氢呋喃(THF)中以及将对应的酸溶解在THF中，分别制备了乐卡地平游离碱储液和酸储液储液溶质 溶剂乐卡地平212.3毫克乐卡地平游离碱1毫升THF肉桂酸盐21.5毫克肉桂酸 0.1毫升THF马来酸盐31.6毫克马来酸 0.2毫升THF依据酸的立体化学性质以及酸与碱的摩尔比，将乐卡地平游离碱储液和酸储液的等分试样混合起来。在混合储液的时候未观察到沉淀。将样品在25℃下密闭存储24小时，然后在4℃存储24小时，在-18℃存储24小时。储存之后未观察到固体。
通过在环境条件下蒸发，从所述样品中除去溶剂。4天之后，观察到玻璃状的膜。将此玻璃状的膜溶解在丙酮中，使其在室温下静置2天。未观察到沉淀。将样品再静置6天，仍然未观察到沉淀。
在弱氮气流下蒸发溶剂，形成玻璃状薄膜。将此玻璃状膜溶解在叔丁基甲基醚(TBME)中，使该样品在室温下静置6天。将另外的TBME加入该样品中，对该样品进行温度周期变化(20-40-20℃，5个周期，升温时间2小时，降温时间2小时，在20℃和40℃恒温10分钟)。未观察到固体，再次在弱氮气流下蒸发溶剂。
蒸发溶剂之后，制得粘性样品。该样品在真空中储存24小时。将此样品悬浮在甲醇(MeOH)中，在20℃密闭储存。该样品制得粘性物质，但是未观察到晶体颗粒。该样品在真空下再储存24小时，以除去溶剂。除去溶剂之后未观察到晶体材料。
本实施例制得两种无定形乐卡地平盐；乐卡地平肉桂酸盐和乐卡地平马来酸盐。通过元素分析、与红外光谱联用的热重分析和水含量分析测定本实施例各种盐的化学组成。还使用FT-拉曼光谱对各种无定形盐进行了物理测试，还测试了这些盐的溶解度。结果如下
实施例4b.溶解在甲醇中的抗衡离子通过制备独立的乐卡地平游离碱储液和酸储液进行了另外的盐筛选试验。通过如下所示，将乐卡地平游离碱(Recordati S.p.A.)溶解在TBME中和将相应的酸溶解在MeOH中，制备了储液
依据酸的立体化学性质以及酸与碱的摩尔比，将乐卡地平游离碱储液和酸储液的等分试样混合起来。在混合储液的时候未观察到沉淀。样品在25℃下密闭存储24小时，然后在60℃再存储8小时，在4℃存储6天。储存之后未观察到固体。
向该样品中加入水，然后在环境条件下蒸发溶剂。4天之后，观察到玻璃状的膜。该样品在真空下储存24小时。将此玻璃状的膜溶解在MeOH中，在20℃下密闭储存24小时。24小时后观察到粘性物质，但是未观察到固体颗粒。该样品再储存2天，仍未观察到固体颗粒。通过在真空中储存24小时，从该样品中除去溶剂。除去溶剂后未观察到晶体材料。
本实施例制得L-乳酸乐卡地平。通过元素分析、与红外光谱联用的热重分析和吸水分析测定本实施例各种盐的化学组成。还使用FT-拉曼光谱对无定形盐进行了物理测试，还测试了这种盐的溶解度。物理测试结果如下
实施例5无定形盐的制备和形成晶态乐卡地平盐的尝试除了实施例4所述的盐筛选试验以外，对以下另外12种抗衡离子进行了单独的形成晶态乐卡地平盐的尝试柠檬酸根、粘酸根、龙胆酸根、葡糖酸根、2-氧代-戊二酸根、磷酸根、糖精酸根、水杨酸根、L-酒石酸根、对苯二酸根、丙二酸根和草酸根。使用这12种抗衡离子各自单独地进行了形成晶态乐卡地平盐的尝试。这12种抗衡离子均无法制得晶态乐卡地平盐，其中极少数几种制得了无定形盐。在下文中详细讨论了在对这些抗衡离子各自进行筛选时使用的大体实验方案。对结晶技术的选择受到形成晶态乐卡地平中的已知困难的影响，因此选择充足的储存时间和缓慢的过程。
将每个盐筛选试验中最终制得的乐卡地平盐完全干燥，进行化学分析和物理分析。通过元素分析、与红外光谱联用的热重分析和吸水分析测定各种盐的化学组成。还使用FT-拉曼光谱对这些盐进行了物理测试，还测试了这些盐的溶解度。
通过将530毫克乐卡地平游离碱(Recordati S.p.A.)溶解在2.67毫升甲醇(MeOH)中制备了乐卡地平储液。为了对晶体形成进行筛选，如下所述将等分的(0.1毫升)乐卡地平储液与酸混合。
以相同的步骤处理本实施例的各种样品。在将乐卡地平游离碱与对应的抗衡离子混合之后，将样品在-18℃下密闭静置2天。2天之后，在所有样品中均未观察到沉淀。然后将这些样品在环境条件下敞开静置8小时，然后在-18℃下再储存5天。储存结束时仍未观察到沉淀。然后，将这些样品在环境条件下敞开储存15小时，然后在-18℃下再储存2天。储存之后，在这些样品中均未观察到沉淀。在真空下从各样品中除去溶剂，剩余的固体密闭储存。
本实施例中所有的由乐卡地平游离碱和抗衡离子形成晶态乐卡地平盐的尝试均未能制得晶体材料。本实施例和实施例4中所述的试验证明，制备乐卡地平晶体盐的难度以及无法预测性。
本实施例制得了两种无定形乐卡地平盐；糖精酸盐和水杨酸盐。通过元素分析、与红外光谱联用的热重分析测定本实施例各种盐的化学组成。还使用FT-拉曼光谱对这些盐进行了物理测试，还测试了这些盐的溶解度。物理测试结果如下
实施例6无定形和晶态乐卡地平盐的化学组成无定形和晶态乐卡地平盐的化学组成都使用干法燃烧/热导率和非色散性IR检测来测定。元素分析的结果列于表1。
使用与红外(IR)光谱联用的重量分析测定无定形和晶态乐卡地平盐中残留溶剂的含量。将Netzsch热天平TG-209(Selb，Germany，Selb)和FTIR BrukerVector 22分光光度计(Fllanden，Switzerland)结合使用以进行分析。该分析根据以下条件进行在铝坩埚内，氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率将2-5毫克样品从25℃加热至250℃。重量分析的结果列于表1。
使用水吸收性分析仪(Surface Measurement System Ltd.，Marion，Buckinghamshire，UK)通过DVS分析测定无定形和晶态乐卡地平盐的吸水性。根据以下条件进行分析将10-15毫克样品置于石英或铂质支架上，再将该支架置于微量天平上，该样品在25℃、0-95％的相对湿度(RH)下进行湿度循环(以5％相对湿度/小时的速率进行50-95-0-95-0-50％的次序变化)。吸水性分析的结果列于下表1中。
表1无定形和晶态乐卡地平盐的化学组成
实施例7乐卡地平的晶体盐和无定形盐的溶解度使用紫外-可见分光光度法测定晶态的苯磺酸乐卡地平、萘二磺酸乐卡地平和盐酸乐卡地平以及无定形苯磺酸乐卡地平在22℃下，0.1M HCl水溶液(pH＝1)中的溶解度。制备了大约0.3毫克/毫升相应的化合物在0.1M HCl水溶液中的悬浮液，振荡24小时使其平衡。平衡之后，过滤这些样品(0.1微米的过滤器)，使用Perkin Elmer Lambda 16(berlingen，Germany)通过光学测量测定浓度。使用20％的乙腈作为共溶剂进行参比测量。
表2在22℃下，在0.1M HCl中的溶解度
从表2可以看出，晶体苯磺酸盐和晶体萘二磺酸盐的溶解度都低于无定形盐。从表2还可看出，晶体盐的溶解度变化很大，而且晶体苯磺酸盐的溶解度显著大于晶体盐酸盐或萘二磺酸盐。
实施例8新颖的乐卡地平盐的拉曼谱使用FT-拉曼分光光谱对所述新颖的乐卡地平盐进行分析。使用Bruker FT-拉曼RFS100分光光度计，采用以下常规条件大约10毫克样品(未进行任何预处理)，分辨率2厘米-164扫描，激光功率100毫瓦，Ge-检测器。
下面的表3，4和5分别显示了晶态苯磺酸乐卡地平和萘二磺酸盐以及无定形苯磺酸乐卡地平最主要的拉曼谱峰。
表3晶态苯磺酸乐卡地平的拉曼光谱
*m＝中等；s＝强，vs＝极强表4晶态萘二磺酸乐卡地平的拉曼光谱
*m＝中等；s＝强，vs＝极强表5无定形苯磺酸乐卡地平的拉曼光谱
*m＝中等；s＝强，vs＝极强实施例9新颖的晶态乐卡地平盐的X射线衍射图使用Philips X-pert PW3040或Philips PW 1710粉末衍射仪(荷兰，艾因霍温)在以下常规条件下测定晶态苯磺酸乐卡地平和萘二磺酸乐卡地平的X射线衍射图使用约5-70毫克样品(不进行任何预处理)，略微施压制得平坦样品，环境气压，铜Kα辐射，步长0.02°，2θ每步2秒，测量范围2θ＝2-50°。测得的图谱如图4(苯磺酸盐)和图6(萘二磺酸盐)所示，在表6(萘二磺酸盐)和表7(苯磺酸盐)中显示了相应的主要衍射峰。本领域技术人员将会意识到，2θ值通常可以在大约±0.10度至±0.20度的范围内重现，而不同样品间各个峰的相对强度可能会变化。例如参见《美国药典XXV》(United States Pharmacopiea XXV(2002))，第2088-2089页。
表6晶态萘二磺酸乐卡地平的XRD
表7晶态苯磺酸乐卡地平的XRD
实施例10晶态苯磺酸乐卡地平和萘二磺酸乐卡地平的DSC分析使用示差扫描量热法分析了本发明的乐卡地平盐以及晶体盐酸乐卡地平的熔点(DSC)。DSC分析测量了给定样品在加热时发生的变化，这些变化表明了相变。根据曲线下方的面积计算了在相变时的焓变。最常见的相变是熔融和升华。所述曲线中开始偏离基线的位点(拐点)给出了相变开始的温度，开始温度T。
晶态苯磺酸乐卡地平的DSC将4.040毫克晶态苯磺酸乐卡地平置于PerkinElmer DSC7设备的金样品盘内。测试过程中的加热速率为10℃/分钟。
晶态萘二磺酸乐卡地平的DSC将3.697毫克晶态萘二磺酸乐卡地平置于Perkin Elmer DSC7设备的金样品盘中。测试过程中的加热速率为10℃/分钟。
图1(萘二磺酸盐)和图2(苯磺酸盐)中显示了数据，这些图的特征点简要地列于表8。
表8通过DSC进行的熔点分析
权利要求
1.一种由以下(a)、(b)物质形成的酸加合盐(a)乐卡地平，和(b)酸抗衡离子，该抗衡离子选自(i)无机酸，(ii)磺酸，(iii)单羧酸，(iv)二羧酸，(v)三羧酸，以及(vi)芳族磺酰亚胺，前提是所述酸抗衡离子不是盐酸。
2.如权利要求1所述的酸加合盐，其特征在于，所述盐是乐卡地平的无定形的L-乳酸盐、肉桂酸盐、水杨酸盐、马来酸盐或糖精酸盐。
3.如权利要求1所述的酸加合盐，其特征在于，所述盐是乐卡地平的无定形的苯磺酸盐，这种盐也被称为苯磺酸乐卡地平，其中苯磺酸与乐卡地平的摩尔比为1∶1。
4.如权利要求1所述的酸加合盐，其特征在于，所述盐是乐卡地平的晶态的苯磺酸盐，这种盐也被称为苯磺酸乐卡地平，其中苯磺酸与乐卡地平的摩尔比为1∶1。
5.如权利要求1所述的酸加合盐，其特征在于，所述盐是乐卡地平的无定形的萘-1，5-二磺酸盐，这种盐也被称为萘二磺酸乐卡地平，其中萘-1，5-二磺酸与乐卡地平的摩尔比为1∶2。
6.如权利要求1所述的酸加合盐，其特征在于，所述盐是乐卡地平的晶态的萘-1，5-二磺酸盐，这种盐也被称为萘二磺酸乐卡地平，其中萘-1，5-二磺酸与乐卡地平的摩尔比为1∶2。
7.如上述权利要求中任一项所述的酸加合盐，其特征在于，所述盐是水合的或溶剂化的。
8.一种药物组合物，该组合物包含与药学上可接受的赋形剂和/或载体相混合的以上权利要求中任一项所述的酸加合盐。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含盐酸乐卡地平。
10.一种制备乐卡地平晶态盐的方法，该方法包括以下步骤(a)在有机溶剂中使乐卡地平与酸抗衡离子反应生成乐卡地平盐，所述酸抗衡离子不是盐酸；(b)除去有机溶剂，从而分离制得的乐卡地平盐；(c)与顺序无关，在两个相继步骤的至少一个步骤中，从乐卡地平盐在以下溶剂(i)、(ii)的溶液中对分离的乐卡地平盐进行重结晶，从而分离出基本上纯的乐卡地平晶体盐(i)非质子溶剂；(ii)质子溶剂。
全文摘要
本发明涉及新的加合盐，这种盐包含乐卡地平和选自以下的酸抗衡离子(i)无机酸，(ii)磺酸，(iii)单羧酸，(iv)二羧酸，(v)三羧酸，以及(vi)芳族磺酰亚胺，前提是所述酸抗衡离子不是盐酸。具体来说，揭示了乐卡地平与苯磺酸和萘－1，5－二磺酸的无定形盐和晶态盐，还揭示了乐卡地平与一些其它的酸抗衡离子的无定形盐。
文档编号A61P9/12GK101048379SQ200580028467
公开日2007年10月3日 申请日期2005年8月22日 优先权日2004年8月24日
发明者A·莱奥纳蒂, G·莫塔, M·冯劳默 申请人:瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司