递药用磷脂凝胶组合物及用其治疗病症的方法

专利名称：递药用磷脂凝胶组合物及用其治疗病症的方法
1.发明背景1.1发明领域本发明涉及控释或缓释药学活性剂的凝胶形式的药用组合物，和通过给予需要其的动物所述药用组合物来治疗或预防动物的病症的方法。所述药用组合物适于口服、局部、耳部或眼部应用。所述药用组合物能有效治疗的一种特定类型的病症为皮肤、耳朵或眼睛等的微生物感染，并特别适于兽用。
1.2相关领域描述经常需要采用可在较长的时间至少维持最小治疗药物水平如血药浓度的控制-或缓释制剂给药。这些控制-或缓释制剂可降低给药频率，提高了便利和顺应性，还降低了副反应的严重性和频率。例如，通过保持基本不变的血药浓度并避免如与每天几次给药的常规立即释放制剂相关的血药浓度波动，控制-或缓释制剂可提供比用常规立即释放制剂更好的治疗效果。制备控-或缓-药物释放的已知方法包括植入装置如渗透泵，和分散于生物相容性聚合物基质的药物，其可被植入、口服或注射给药。在这种应用中使用的生物相容性聚合物的实例包括聚(乳酸)和聚(乳酸-乙醇酸)。通常，所述聚合物在体内被缓慢水解随时间推移不断释放其包埋的药物。所述聚合物降解产物为无毒的，可被身体吸收或代谢。例如，当所述生物相容性聚合物为聚(乳酸)或聚(乳酸-乙醇酸)时，其降解产物为可被身体吸收的母体酸(parent acids)、乳酸和乙醇酸。Wang等的美国专利No.5,110,809公开了用于局部抗真菌的稳定的无水凝胶制剂，其包含咪唑、甾体类化合物、包含一元和二元醇的共溶剂系统以及羟烷基纤维素胶凝剂。国际公开No.WO 00/09117公开了包含尼美舒利(nimesulfide)，在水中具有弱溶解度的非-甾体类抗炎药的局部药用组合物。Pellico的美国专利No.6,214,339公开了治疗猫和狗外耳炎的方法，所述方法包括给予在液体载体或凝胶液载体(gel fluidcarrier)中的基本上非水的、二-酶治疗组合物(non-aqueous，di-enzymatic therapeutic composition)。示例性的组合物在甘油和丙二醇的液体组合物中包含葡萄糖、葡萄糖氧化酶、碘化钾和乳糖过氧化酶。欧亚专利No.EA 0002978 B1在主要独立权利要求中要求保护制备磷脂混悬剂的方法。美国专利申请no.US 2004/0220264公开了在酸性药物和功能物质之间包含分子复合物(molecular complex)的组合物、制备该组合物的方法及其用途。所述功能物质可为碱性氨基酸、氨基酸酰胺、氨基酸酯或相关的氨基酸。所述组合物据说可将药物递送到表皮组织。美国专利申请no.US 2004/0197408公开了具有疏水嵌段和亲水嵌段、选自氨基酸的添加剂和寡肽的二嵌段共聚物制剂。当与水混和时，所述制剂形成微胶粒形式的药物递送载体。但是，本领域中仍存在对可提供控-和/或缓-释所包含药物的药用组合物，特别是适于口服、局部、耳部和眼部应用的包含药物的药用组合物的需要。本申请部分1中引用的任何参考文献都不应被解释为这些文献为本申请的先有技术。
2.发明简述根据其余的公开内容，特别是根据下面的优选实施方案的详述，通过对本发明原理的实施例的示例，本发明的这些和其它特征和优点会更明晰。本发明涉及提供缓-或控-释药学活性化合物的药用组合物。在一个实施方案中，所述药用组合物包含(i)磷脂或鞘磷脂；(ii)极性非质子有机溶剂；(iii)极性质子有机溶剂；和(iv)药学活性剂，其中所述药用组合物为凝胶形式。在一个实施方案中，所述药用组合物包含(i)磷脂或鞘磷脂，(ii)选自基本上不含其它有机溶剂的丙二醇和基本上不含其它有机溶剂的环亚甲基甘油醚(glycerol formal)的溶剂，和(iii)药学活性剂，其中所述药用组合物为凝胶形式。在一个实施方案中，所述溶剂为基本上不含其它有机溶剂的环亚甲基甘油醚。在一个实施方案中，所述溶剂为基本上不含其它有机溶剂的丙二醇。本发明还涉及治疗动物病症的方法，所述方法包括给予需要其的动物本发明的药用组合物。
3.附图
简述没有合适的附图。
4.发明详述本发明涉及控-或缓-释药学活性剂的药用组合物。在一个实施方案中，所述药用组合物包含(i)磷脂或鞘磷脂(spingomyelin)，(ii)第一有机溶剂，(iii)第二有机溶剂，和(iv)相对含量足以形成凝胶的治疗有效量的药学活性剂。在另一实施方案中，所述药用组合物包含(i)磷脂或鞘磷脂，选自基本上不含其它有机溶剂的丙二醇和基本上不含其它有机溶剂的环亚甲基甘油醚的溶剂，和(iii)相对含量足以形成凝胶的治疗有效量的药学活性剂。本发明还涉及治疗或预防动物病症的方法。所述方法包括通过口服、局部、耳部和/或眼部给予本发明的药用组合物而给予需要其的动物治疗有效量的药学活性剂
4.1定义本文所用术语″凝胶″是指在20℃平均粘度为至少约1,000厘泊(″cP″)，优选至少约2,000cP，更优选至少约5,000cP，甚至更优选约7,500cP，且最优选约10,000cP但小于约100,000cP，优选小于约75,000cP的物质。通常，凝胶在其成分之间展现出静止的和/或动态的相互作用，如缔合物形式，通常可通过应用外力(如切力)和/或温度使其逆转而能够流动。本文所用术语″磷脂″是指具有下面通式的化合物 其中R1为-OH或-O-；R2为(i)-H或(ii)C2-C36饱和或不饱和的、直链或支链的酰基；R3为(i)-H，(ii)C2-C36饱和或不饱和的、直链或支链的酰基；或(iii)-C＝C-R9，其中R9为C1-C22饱和或不饱和的、直链或支链的烃基，任选被一个或多个包含氮的基团取代；且至少R2或R3之一不为-H；R4为(i)-H；(ii)-(CH2)n-R5，其中R5为-N(R6)(R7)或-N+(R6)(R7)(R8)，R6、R7和R8各自独立为-H、C1-C3烷基或R6和R7与氮连接形成5-或6-元杂环，且
n为1-4的整数，优选为2；(iii) 其中每个R10独立为-H或-P(O)(OH)2；或(v)-CH2CH(OH)CH2(OH)。本文所用术语″饱和或不饱和的、直链或支链的C2-C36酰基″是指式-O-C(O)-R的基团，其中R可为饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C35烃基。本文所用术语″鞘磷脂(spingomyelin)″是指具有下面通式的化合物 其中R1为-OH或-O-；
R4为(i)-H；或(ii)-(CH2)n-R5，其中R5为-N(R6)(R7)或-N+(R6)(R7)(R8)，R6、R7和R8各自独立为-H、C1-C3烷基，或R6和R7与氮连接形成5-或6-元杂环，且n为1-4的整数，优选为2；且R11为C1-C22饱和或不饱和的、直链或支链的烃基，任选被一个或多个包含氮的基团取代。本文所用术语″脂肪酸″是指式R-C(O)OH的羧酸，其中R为C6-C22直链或支链的、饱和或不饱和的烃基。代表性的脂肪酸包括但不限于己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、十四酸、软脂酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸和亚麻酸。本文所用术语″有机溶剂″是指任何有机化合物或有机化合物的混合物，其在或约20℃以上，优选在或约10℃以上，更优选在或约0℃以上，最优选在或约-10℃以上为液体。典型有机溶剂的分子量不超过约500g/mol，优选不超过100g/mol。当将有机溶剂给予动物时，优选该有机溶剂不明显产生过度有害的副反应如过度的毒性、刺激性或过敏反应，具有合理的利益/风险比率(即″药学可接受有机溶剂″)。本文所用术语″极性非质子有机溶剂″是指介电常数大于20，优选大于30，更优选大于50但不包括OH官能团的有机溶剂。本文所用术语″极性质子有机溶剂″是指介电常数大于20，优选大于30，更优选大于50并包括OH官能团的有机溶剂。本文所用术语″药学活性剂″是指在动物身上可引起药理学效应的化合物。通常，所述药理学效应为治疗或预防动物的病症。药学活性剂可有利地包括生物活性形式的药物，在动物体内变为生物活性药物的前药，药物代谢物或生物活性药物的药学可接受盐或酯。本文所用术语″动物″包括但不限于人类、犬科动物、猫科动物、马科动物、牛族动物、羊、猪、两栖动物、爬行动物和禽类动物。代表性的动物包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、有蹄类动物、猩猩、猴子、狒狒、小鸡、火鸡、小鼠、兔子、大鼠、豚鼠、狗、猫和人。在一个实施方案中，所述动物为哺乳动物。在一个实施方案中，所述动物为人。在一个实施方案中，所述动物为犬科动物、猫科动物、马科动物、牛族动物、羊或猪。本文所用术语″病症″是指身体功能、系统或器官的中断、停止或障碍，包括疾病、缺陷和机能紊乱。代表性的病症包括但不限于感染如细菌、病毒、真菌、酵母和寄生虫感染；疾病如癌症；炎症；糖尿病；和器官衰竭。本文所用术语″有效量″和″治疗有效量″是指足以治疗或预防动物病症的量。词″治疗″、″治疗的″等包括改善或停止特定病症。词″预防″、″预防的″等包括避免病症的发作。词″药学可接受盐″是指由药学活性剂的碱性氮基团和酸形成的盐。示例的盐包括但不限于硫酸盐；柠檬酸盐；乙酸盐；乙二酸盐；氯化物；溴化物；碘化物；硝酸盐；重硫酸盐；磷酸盐；酸性磷酸盐；异烟酸盐；乳酸盐；水杨酸盐；酸性柠檬酸盐；酒石酸盐；油酸盐；鞣酸盐；泛酸盐；酒石酸氢盐；抗坏血酸盐；琥珀酸盐；马来酸盐；龙胆酸盐；富马酸盐；葡萄糖酸盐；葡糖醛酸盐(glucaronate)；糖酸盐；甲酸盐；苯甲酸盐；谷氨酸盐；甲磺酸盐；乙磺酸盐；苯磺酸盐；对甲苯磺酸盐；扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))；和脂肪酸盐如己酸盐、月桂酸盐、十四酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、亚油酸盐和亚麻酸盐。词″药学可接受盐″还指由具有酸性官能团如羧酸官能团的药学活性剂和药学可接受无机或有机碱制备的盐。合适的碱包括但不限于碱金属氢氧化物如钠、钾、和锂氢氧化物；碱土金属氢氧化物如钙和镁氢氧化物；其它金属氢氧化物如铝和锌氢氧化物；氨，和有机胺如未被取代的或羟基取代的单-、二-或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)如单-、双-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟基甲基)甲基胺、N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。本文所用词″基本上不含″是指少于约5％重量，优选少于约2％重量，更优选少于约1％重量，甚至更优选少于约0.5％重量，最优选少于0.2％重量。例如，词″基本上不含其它有机溶剂的丙二醇(或环亚甲基甘油醚)″是指丙二醇(或环亚甲基甘油醚)中其它有机溶剂的量少于5％重量，优选少于2％重量，更优选少于1％重量，甚至更优选少于0.5％重量，最优选少于0.2％重量，按丙二醇(或环亚甲基甘油醚)和其它有机溶剂的合重计。
4.2磷脂任何药学可接受磷脂可用于本发明药用组合物中。代表性的药学可接受磷脂包括但不限于下面通式的磷脂酸 其中R1、R2和R3如上定义。适合用于本发明组合物和方法的合适的磷脂酸包括但不限于购自Avanti Polar Lipids Inc.of Alabaster，AL的1-酰基-2-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯和1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸。
下面通式的磷脂酰乙醇胺
其中R1、R2和R3如上定义。适合用于本发明组合物和方法的合适的磷脂酰乙醇胺包括但不限于购自Avanti Polar Lipids Inc.ofAlabaster，AL的1-酰基-2-酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺和1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺。
下面通式的磷脂酰胆碱 其中R1、R2和R3如上定义。适合用于本发明组合物和方法的合适的磷脂酰胆碱包括但不限于1-酰基-2-酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(饱和系列)和1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(不饱和系列)，购自Avanti Polar Lipids Inc.of Alabaster，AL和Phospholipon-50PG、Phospholipon-53MCT、Phospholipon-75SA、Phospholipon-80、Phospholipon-90NG、Phospholipon-90H和Phospholipon-100H，购自Cologne，Germany的phospholipid GmbH。在一个实施方案中，所述磷脂为Phospholipon-90H。
下面通式的磷脂酰丝氨酸
其中R1、R2和R3如上定义。适合用于本发明组合物和方法的合适的磷脂酰丝氨酸包括但不限于1-酰基-2-酰基-sn-甘油-3-[二氧磷基-L-丝氨酸]和1，2-二酰基-sn-甘油-3-[二氧磷基-L-丝氨酸]，购自Avanti Polar Lipids Inc.of Alabaster，AL。
下面通式的缩醛磷脂 其中R1和R2如上定义，且R3为-C＝C-R9，其中R9如上定义。适合用于本发明组合物和方法的合适的缩醛磷脂包括但不限于C16(Plasm)-120NBD PC、C16(Plasm)-181PC、C16(Plasm)-204PC、C16(Plasm)-226PC、C16(Plasm)-181PC、C16(Plasm)-204PE和C16(Plasm)-226PE，购自Avanti Polar Lipids Inc.of Alabaster，AL。
下面通式的磷脂酰甘油
其中R1、R2和R3如上定义。适合用于本发明组合物和方法的合适的磷脂酰甘油包括但不限于1-酰基-2-酰基-sn-甘油-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)]和1，2-二酰基-sn-甘油-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)]，购自Avanti Polar Lipids Inc.of Alabaster，AL。
下面通式的磷脂酰肌醇 其中R1、R2、R3和R10如上定义。适合用于本发明组合物和方法的合适的磷脂酰肌醇包括但不限于磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸酯和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯，购自Avanti Polar Lipids Inc.ofAlabaster，AL。通常，药用组合物中磷脂的量为药用组合物的约0.1-10％重量。在一个实施方案中，药用组合物中磷脂的量为药用组合物的约0.5％-7％重量。在一个实施方案中，药用组合物中磷脂的量为药用组合物的约1％-4％重量。在一个实施方案中，药用组合物中磷脂的量为药用组合物的约2％-4％重量。在一个实施方案中，药用组合物中磷脂的量大于药用组合物的约1％重量。在一个实施方案中，药用组合物中磷脂的量大于药用组合物的约2％重量。通常，药用组合物中磷脂的浓度越大，则该药用组合物的粘度越高。因此，通过改变药用组合物中磷脂的量来改变该药用组合物的粘度是可能的。但是，本领域中普通技术人员会认识到根据药用组合物中存在的有机溶剂、药学活性剂和/或其它添加成分，本发明的药用组合物中磷脂的量可在很大范围内变化。磷脂可购买得到或可用本领域中熟练技术人员已知的方法制备。在Sandra Pesch等，Properties of Unusual phospholipids BearingAcetylenic fatty acids，Tettrahedron，vol.15，no.43，14，627-14634(1997)；Sepp D.Kohlwein，phospholipid Synthesis，Sorting，SubcellularTraffic-The Yeast Approach，Trends in Cell Biology，vol.6，260-266(1996)，Serguei V.Vinogradov，Synthesis of phospholipids-Oligodeoxyribonucleotide Conjugates，Tett.Lett.，vol.36，no.14，2493-2496(1995)中描述了制备磷脂的代表性的方法，将其引用为参考文献。
4.3鞘磷脂任何药学可接受鞘磷脂都可用于本发明的药用组合物。在一个实施方案中，所述鞘磷脂为 其中R11为C1-C24直链、饱和或不饱和的烃，且R4为-CH2CH2N(CH3)3+。在另一实施方案中，R11为C8-C24直链、饱和或不饱和的烃，且R4为-CH2CH2N(CH3)3+。在另一实施方案中，R11为C16-C24直链、饱和或不饱和的烃，且R4为-CH2CH2N(CH3)3+。合适的鞘磷脂包括但不限于C2-鞘磷脂、C6-鞘磷脂、C18-鞘磷脂、C6-NBD-鞘磷脂和C12-NBD鞘磷脂，购自Avant Polar LipidsInc.of Alabaster，AL。
4.4药学活性剂可与磷脂或鞘磷脂和极性非质子有机溶剂和极性质子有机溶剂配伍的或可与磷脂或鞘磷脂和基本上不含其它有机溶剂的丙二醇或基本上不含其它有机溶剂的环亚甲基甘油醚配伍的任何药学活性剂都可用于本发明的药用组合物。在一个实施方案中，所述药学活性剂以药学活性剂的药学可接受盐形式存在。在一个实施方案中，所述药学活性剂为两性离子。在一个实施方案中，所述药学活性剂为碱性化合物.在一个实施方案中，所述药学活性剂为酸性化合物.在一个实施方案中，所述药学活性剂为中性化合物.通常药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.01-30％重量。在一个实施方案中，药用组合物中的药学活性剂为药用组合物的约0.01-25％重量。在一个实施方案中，药用组合物中的药学活性剂为药用组合物的约0.01-20％重量。在一个实施方案中，药用组合物中的药学活性剂为药用组合物的约0.01-15％重量。通常药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.01-10％重量。在一个实施方案中，药用组合物中的药学活性剂为药用组合物的约0.05-7.5％重量。在一个实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.05-5％重量。在一个实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.1-3％重量。在一个实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.1-2％重量。在一个实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.1-1％重量。但是，本领域中普通技术人员会认识到根据药用组合物中存在的药学活性剂和任何其它成分，本发明药用组合物中药学活性剂的量可在很大范围内变化。用于本发明组合物和方法的药学活性剂的实例包括但不限于α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞剂、醛糖还原酶抑制剂、合成代谢药(anabolics)、镇痛药(麻醉药和非麻醉药)、雄激素、麻醉剂、减食欲剂、驱虫药(如绦虫、线虫、盘尾丝虫(盘尾丝虫)、血吸虫等)、抗过敏药、抗阿米巴虫药、抗酵母药、抗雄激素药、抗心绞痛药、抗心律不齐药、抗动脉硬化药、抗关节炎药、抗生素和其它抗菌药、抗胆碱能药、抗惊厥剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、抗利尿剂、抗雌激素药、抗真菌药、抗青光眼药、抗促性腺激素药、抗痛风药、抗组胺药、抗高脂蛋白血症药、抗高血压药、抗甲状腺机能亢进药、抗肥大药、抗低血压药、抗甲状腺机能减退药、抗炎药、抗疟药、抗微生物药、抗偏头痛药、抗恶心药、抗瘤形成药(anti-neoplasties)、抗氧化剂、抗寄生物药、抗帕金森综合征药、抗嗜铬细胞瘤药、抗肺炎药、抗增殖药、抗原虫药(如利什曼原虫属、毛滴虫属、锥虫属(trypansoma)等)、止痒剂、抗牛皮癣药、精神抑制剂、解热药、抗风湿药、抗佝偻病药(anti ricketts agents)、抗皮脂溢药、防腐剂、解痉药、抗凝血药、镇咳药、抗溃疡药、抗尿石药、抗蛇毒血清、抗病毒药、抗焦虑药、苯二氮卓类拮抗剂、支气管扩张剂、钙通道阻滞剂、钙调节剂、强心剂、螯合剂、化疗药物、缩胆囊素拮抗剂、胆石溶解剂、促胆汁分泌剂、胆碱能药物、胆碱酯酶抑制剂、胆碱酯酶复活药、中枢神经系统兴奋药、解充血药、利尿剂、多巴胺受体激动剂、治疗或预防疼痛的药物、杀体外寄生虫药、酶、酶诱导剂、雌激素、胃液分泌抑制剂、糖皮质激素、促性腺物质、促性腺激素、生长激素、生长激素释放因子、生长刺激物质、溶血药、肝素激动剂、护肝药、安眠药、免疫增强药(immune system boosters)、免疫调节剂、免疫抑制剂、泌乳刺激激素(lactation stimulatinghormones)、LH-RH刺激激动剂、抗脂肪肝药、红斑狼疮抑制剂(lupuserythmatosus suppressants)、盐皮质激素、缩瞳药、单胺氧化酶抑制剂、粘液溶解药、肌松药、麻醉药拮抗剂、神经保护剂、neotropics、卵巢激素、催产药、胃蛋白酶抑制剂、蠕动刺激剂、孕激素(progestrogens)、泌乳素抑制剂、前列腺素(protoglandins)、前列腺素类似物、蛋白酶抑制剂、呼吸兴奋药、硬化剂、镇静药、甾体类化合物、溶栓剂、促甲状腺激素、穿透促进剂、促尿酸排除剂、血管收缩药、血管扩张药(如大脑、冠状、外周血管等)、血管保护剂、维生素、维生素源提取物(vitamin source extracts)、疗创药(包括但不限于美国专利No.5,719,197中列出的药物，其整个公开通过引用结合到本文中)及其组合物。其它另外的或可替代的可接受药学活性剂可在如美国专利No.6,221,383中发现，其整个公开通过引用结合到本文中。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含抗菌药。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含抗真菌药。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含抗寄生物药。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含抗酵母药.在一个实施方案中，所述药学活性剂包含抗病毒药。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含激素。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含抗炎药。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含甾体类化合物。有效的抗菌药的实例包括但不限于β-内酰胺类抗生素如青霉素类、阿莫西林、氨苄西林和头孢菌素类；大环内酯类抗生素如竹桃霉素和红霉素；四环素类如四环素、土霉素和金霉素；普鲁卡因青霉素G；喹诺酮类如恩氟沙星、萘啶酸和诺氟沙星；磺胺类药物；氯霉素；氟苯尼考；甲砜霉素、氨基糖甙类如妥布霉素、链霉素、卡那霉素、阿奇霉素和庆大霉素；核苷类抗生素如多氧霉素B；放线菌紫素；杆菌肽；克念菌素A；头孢噻呋；克林霉素；环己酰亚胺；环丝氨酸；磷霉素；灰黄霉素；甲硝唑；莫能星；新生霉素；利福平；链丝菌素；四抗菌素；替米考星；泰乐菌素；放线菌素D；阿霉素；博来霉素B2；糖脂类如默诺霉素A；丝裂霉素C；野艽霉素；缬氨霉素；和万古霉素；(参见，如Bradford P. Smith，LargeAnimal Internal Medicine，2nd edn.，Mosbby，St.Louis，1996，p.644和S.Birchard and R.Sherding，Saunders Manual of Small Animal Practice，W.B.Saunders Company，Philadelphia，1994，p.739)。有效的抗真菌药的实例包括但不限于特比萘芬两性霉素B、酮康唑、克霉唑、咪康唑、5-氟胞嘧啶、恩康唑、依曲康唑、噻苯达唑和碘化物(参见，如Bradford P.Smith，Large Animal InternalMedicine，2nd edn.，Mosby，St.Louis，1996，p.576和S.Birchard and R.Sherding，Saunders Manual of Small Animal Practice，W.B.SaundersCompany，Philadelphia，1994，p.576)。有效的抗病毒药的实例包括但不限于干扰素(参见，如Bradford P.Smith，Large Animal Internal Medicine，2nd edn.，Mosby，St.Louis，1996，p.646)。有效的抗寄生物药的实例包括但不限于苯并咪唑类如噻苯达唑、芬苯达唑、甲苯达唑、硝唑尼特(NTZ)、奥芬达唑、奥苯达唑、阿苯达唑、帕苯达唑和非班太尔；四氢吡啶类如莫仑太尔酒石酸盐/双羟萘酸噻嘧啶；左旋咪唑；有机磷酸盐类如哈洛克酮、蝇毒磷、敌百虫和敌敌畏；哌嗪盐类(piperazine salts)；伊维菌素；和吩噻嗪(参见，如Bradford P.Smith，Large Animal Internal Medicine，2ndedn.，Mosby，St.Louis，1996，p.1688)。有效的抗炎药的实例包括但不限于甾体类化合物如倍他米松；皮质激素类如地塞米松；抗组胺类；非甾体类抗炎药如阿司匹林、氟尼辛葡胺、保泰松、双氯芬酸和布洛芬(参见，如Bradford P.Smith，Large Animal Internal Medicine，2nd edn.，Mosby，St.Louis，1996，p.645)。有效的抗酵母药的实例包括但不限于氨基糖甙类如妥布霉素、链霉素、卡那霉素和庆大霉素。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含庆大霉素。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含阿奇霉素。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素癸酸盐。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素油酸盐。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素乙酸盐。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含特比萘芬。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含特比萘芬癸酸盐。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含特比萘芬油酸盐。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含特比萘芬乙酸盐。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含倍他米松。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含氟苯尼考。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含甲砜霉素。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含克霉唑。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含替米考星。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含四环素化合物。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含酮康唑。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含双氯芬酸。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含氟尼辛。在一个实施方案中，在单个药用组合物中可包含多种药学活性剂。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物的组合。本领域中熟练技术人员知道这些药学活性剂的有效量。熟练技术人员可确定每种药学活性剂的最佳有效量范围。在本发明的一个实施方案中，当给予动物多种药学活性剂时，每种药学活性剂的有效量小于未给予另外的药学活性剂时的有效量。在该情况下，不想被理论束缚，据信可选择多种药学活性剂协同治疗或预防病症(如细菌感染)。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素、特比萘芬和倍他米松的组合。在一个实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素癸酸盐、特比萘芬癸酸盐和倍他米松的组合。在一个实施方案中，通过将所述胺部分转化为其抗衡离子为脂肪酸部分的铵阳离子，具有胺部分的药学活性剂在本发明的药用组合物中以脂肪酸盐(″FAS″)形式存在，如在国际专利WO03/034988 A2中所描述，其整个公开通过引用结合到本文中。不想被理论束缚，据信药学活性剂的FAS可提供附加的药学活性剂缓-或控-释(如随时间推移血药浓度更稳定中可以得到反映)。不想被理论束缚，据信当采用药学活性剂的FAS时所获得的附加的药学活性剂缓-或控-释是因为药学活性剂的FAS比药学活性剂本身或药学活性剂的其它非脂肪酸盐在水中的溶解度小，并因此被动物吸收得更缓慢。在一个实施方案中，所述药学活性剂的FAS盐为C6-C18羧酸盐。在一个实施方案中，所述药学活性剂的FAS盐为C8-C18羧酸盐。在一个实施方案中，所述药学活性剂的FAS盐为C10-C18羧酸盐。在一个实施方案中，所述药学活性剂的FAS盐为直链不饱和脂肪酸盐。在一个实施方案中，所述药学活性剂的FAS盐为直链饱和脂肪酸盐。
4.5药用组合物4.5.1药用组合物包含(i)磷脂或鞘磷脂，(ii)第一有机溶剂，(iii)第二有机溶剂，和(iv)治疗有效量的药学活性剂。上面描述的任何药学活性剂都可用在药用组合物中。上面描述的任何磷脂或鞘磷脂都可用在药用组合物中。
4.5.1.1第一有机溶剂和第二有机溶剂任何药学可接受有机溶剂都可用于本发明的药用组合物中。但是，第一有机溶剂和第二有机溶剂必须为可混溶的。合适的有机溶剂可包含少量的杂质。通常，所述有机溶剂的纯度大于95％重量，优选大于97％重量，更优选大于98％重量，最优选大于99％重量。在一个实施方案中，所述有机溶剂被FDA指定供动物使用或消耗的GRAS(″公认为安全的″)。在另一实施方案中，所述有机溶剂被FDA指定供人使用或消耗的GRAS。在一个实施方案中，第一有机溶剂为极性非质子溶剂，且第二有机溶剂为极性质子性溶剂。用于本发明组合物和方法的代表性的极性非质子溶剂包括但不限于碳酸丙烯酯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基甲酰胺(DMF)、醋酸甘油和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。用于本发明组合物和方法的代表性的极性非质子溶剂包括但不限于环亚甲基甘油醚和二醇如丙二醇和1，4-丁二醇。当第一有机溶剂为极性非质子溶剂且第二有机溶剂为极性质子性溶剂时，第一有机溶剂与第二有机溶剂的比率的范围可为约90∶10-10∶90。在一个实施方案中，第一有机溶剂与第二有机溶剂的比率的范围可为约80∶20-20∶80。在一个实施方案中，第一有机溶剂与第二有机溶剂的比率的范围为约70∶30-30∶70。在一个实施方案中，第一有机溶剂与第二有机溶剂的比率的范围为约60∶40-40∶60。在一个实施方案中，第一有机溶剂与第二有机溶剂的比率为约50∶50。在一个实施方案中，第一有机溶剂和第二有机溶剂各自基本上都不含水。基本上不含水的有机溶剂是有益的，因为它们不会帮助细菌生长。因此，基本上不含水的药用组合物通常不必包含防腐剂。但是，在一些实施方案中，本发明的非水药用组合物可包含防腐剂。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，且第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，且第二有机溶剂为丙二醇。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，且第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚、乙二醇或丙二醇，且第一有机溶剂与第二有机溶剂的比率的范围为约80∶20-约20∶80。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，且第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚或丙二醇，且第一有机溶剂与第二有机溶剂的比率的范围为约75∶25-约25∶75。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，且第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚或丙二醇，且第一有机溶剂与第二有机溶剂的比率的范围为约60∶40-约40∶60。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，且第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚或丙二醇，且第一有机溶剂与第二有机溶剂的比率的范围为约50∶50。药用组合物中有机溶剂(即第一有机溶剂和第二有机溶剂)的总量通常为该药用组合物的约20-约99％重量。在一个实施方案中，药用组合物中有机溶剂的总量为该药用组合物的约35-约90％重量。在一个实施方案中，药用组合物中有机溶剂的量为该药用组合物的至少约35％重量。在一个实施方案中，药用组合物中有机溶剂的量为该药用组合物的至少约50％重量。在一个实施方案中，药用组合物中有机溶剂的量为该药用组合物的至少约75％重量。在一个实施方案中，药用组合物中有机溶剂的量为该药用组合物的至少约85％重量。
4.5.1.2代表性的药用制剂。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，且所述磷脂为 其中R2和R3各自为硬脂酰基或棕榈酰基，且总硬脂酰基与棕榈酰基的比率为约85∶15，且R1为O-(Phospholipon90H，购自Phospholipid GmbH of Cologne，Germany)。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且磷脂的量为药用组合物的约3％重量。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且磷脂的量为药用组合物的约3％重量。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物至少为抗菌药、抗真菌药或甾体类化合物之一。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且药学活性化合物至少为抗菌药、抗真菌药或甾体类化合物之一。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且药学活性化合物至少为抗菌药、抗真菌药或甾体类化合物之一。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物至少为抗菌药、抗真菌药或甾体类化合物之一。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物至少为抗菌药、抗真菌药或甾体类化合物之一。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物至少为抗菌药、抗真菌药或甾体类化合物之一。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物至少为抗菌药、抗真菌药或甾体类化合物之一。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且药学活性化合物包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且药学活性化合物包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，-磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，the磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且药学活性化合物包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且药学活性化合物包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且药学活性化合物包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且药学活性化合物包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，the磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约60∶40-40∶60，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，第一有机溶剂为碳酸丙烯酯，第二有机溶剂为环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，碳酸丙烯酯与环亚甲基甘油醚的比率为约50∶50，磷脂的量为药用组合物的约3％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在本部分中描述的每个药用组合物中，环亚甲基甘油醚可被丙二醇代替。
4.5.2药用组合物包含(i)磷脂或鞘磷脂，选自基本上不含其它有机溶剂的丙二醇和基本上不含其它有机溶剂的环亚甲基甘油醚的溶剂，和(ii)药学活性剂。上面描述的与磷脂和丙二醇或环亚甲基甘油醚配伍的任何药学活性剂都可用于药用组合物中。上面描述的任何磷脂或鞘磷脂都可用于药用组合物中。
4.5.2.1丙二醇或环亚甲基甘油醚丙二醇为由下式表示的有机溶剂CH3-CH2(OH)-CH2-OH或HO-CH2-CH2-CH2-OH。
在一个实施方案中，所述丙二醇为1，2-丙二醇。在另一实施方案中，所述丙二醇为1，3-丙二醇。在一个实施方案中，所述丙二醇为1，2-丙二醇和1，3-丙二醇的混合物。环亚甲基甘油醚为式C4H8O3的有机溶剂，以比率为约60∶40的5-羟基-1，3-二氧杂环己烷和4-羟基甲基-1，3-二氧杂环戊烷混合物存在。尽管环亚甲基甘油醚溶剂中包含两种化合物，这两种化合物以约60∶40的特定比率存在，但通常其被认为是″溶剂″而不是化合物的混合物。这是因为5-羟基-1，3-二氧杂环己烷和4-羟基甲基-1，3-二氧杂环戊烷处于相互平衡状态。因此本文所用术语环亚甲基甘油醚(即比率为约60∶40的5-羟基-1，3-二氧杂环己烷和4-羟基甲基-1，3-二氧杂环戊烷的混合物)为基本上不含其它有机溶剂的有机溶剂。所述丙二醇和环亚甲基甘油醚可包含少量杂质。通常，所述丙二醇和环亚甲基甘油醚的纯度大于95％重量，优选大于98％重量，更优选大于99％重量。所述溶剂，特别是环亚甲基甘油醚可包含稳定剂。通常所述稳定剂的量为0.5重量％或更少，优选为0.25重量％或更少，最优选为0.5重量％或更少。例如，市售的环亚甲基甘油醚通常包含乙二胺四乙酸(EDTA)、硫二丙酸和没食子酸丙酯作为稳定剂。在一个实施方案中，所述丙二醇或环亚甲基甘油醚基本上不含水。基本上不含水的丙二醇或环亚甲基甘油醚为有益的，因为它们不会帮助细菌生长。因此，基本上不含水的药用组合物中通常不必包含防腐剂。但是，在一些实施方案中，本发明的非水药用组合物可包含防腐剂。药用组合物中所述丙二醇或环亚甲基甘油醚的量通常为药用组合物的约20-约99％重量。在一个实施方案中，药用组合物中所述丙二醇或环亚甲基甘油醚的量为药用组合物的约35-约90％重量。在一个实施方案中，药用组合物中所述丙二醇或环亚甲基甘油醚的量通常为药用组合物的至少约35％重量。在一个实施方案中，药用组合物中所述丙二醇或环亚甲基甘油醚的量通常为药用组合物的至少约50％重量。在一个实施方案中，药用组合物中所述丙二醇或环亚甲基甘油醚的量通常为药用组合物的至少约75％重量。在一个实施方案中，药用组合物中所述丙二醇或环亚甲基甘油醚的量通常为药用组合物的至少约85％重量。
4.5.2.2代表性的药用制剂在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，且磷脂为Phospholipon90H(购自Phospholipid GmbH of Cologne，Germany)。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物至少为抗菌药、抗真菌药或甾体类化合物之一。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物至少为抗菌药、抗真菌药或甾体类化合物之一。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物至少为抗菌药、抗真菌药或甾体类化合物之一。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含特比萘芬。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含特比萘芬。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含特比萘芬。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含庆大霉素。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含庆大霉素。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含庆大霉素。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含妥布霉素。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含妥布霉素。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含妥布霉素。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含阿奇霉素。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含阿奇霉素。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含阿奇霉素。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含氟苯尼考。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含氟苯尼考。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含氟苯尼考。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的妥布霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含阿奇霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含阿奇霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含阿奇霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的阿奇霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的阿奇霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的阿奇霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的阿奇霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的阿奇霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的阿奇霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1-3％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯、量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1-3％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1-3％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-4％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。在一个实施方案中，溶剂为丙二醇或环亚甲基甘油醚，磷脂为Phospholipon90H，且磷脂的量为药用组合物的约1-2％重量，且药学活性化合物包含量为药用组合物的约1％重量的庆大霉素或其药学可接受盐、量为药用组合物的约1％重量的克霉唑或其药学可接受盐和量为药用组合物的约0.1％重量的倍他米松或其药学可接受酯。
4.5.3药用组合物普遍特性在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度为大于约1,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度为大于约2,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度为大于约5,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度为大于约10,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度为大于约15,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度为大于约20,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度为大于约25,000cP。通常，所述药用组合物在20℃的粘度为小于约100,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度为小于约75,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约1,000cP-100,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约2,000cP-100,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约5,000cP-100,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约10,000cP-100,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约20,000cP-100,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约25,000cP-100,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约1,000cP-75,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约2,000cP-75,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约5,000cP-75,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约10,000cP-75,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约20,000cP-75,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约25,000cP-75,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约2,000cP-25,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约5,000cP-25,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约2,000cP-18,000cP。在一个实施方案中，所述药用组合物在20℃的粘度范围为约5,000cP-18,000cP。粘度由Brookfield DV-E粘度计(购自Brookfield ofMiddleboro，MA)测定。
4.5.4任选添加剂如果需要，本发明的药用组合物可任选包含合适量的药学可接受防腐剂以提供对抗微生物生长的另外的保护。用于本发明药用组合物的防腐剂的实例包括但不限于山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、其它对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸丁酯、醇类如乙基或苄基醇、酚类化合物如苯酚或季铵化合物如苯扎氯铵类(如苄索氯铵)。在一个实施方案中，本发明的药用组合物任选包含合适量的药学可接受聚合物。所述聚合物可进一步增加药用组合物的粘度。本发明的许多药用组合物在约40℃以上失去其凝胶特性。通过在药用组合物中包含聚合物，该药用组合物可在较高的温度保持其凝胶特性。用于本发明组合物和方法的聚合物包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、壳聚糖、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。在一个实施方案中，所述聚合物为HPMC。在一个实施方案中，所述聚合物为羟丙基纤维素。在一个实施方案中，所述聚合物为聚丙烯酸。在一个实施方案中，所述聚丙烯酸为交联聚丙烯酸如Carbomer(购自Carbomer，Inc.of Westborough，MA)。在一个实施方案中，所述聚合物为聚甲基丙烯酸。通常，所述聚合物的量大于药用组合物的约0-10％重量。在一个实施方案中，所述聚合物的量为药用组合物的约0.1-10％重量。在一个实施方案中，所述聚合物的量为药用组合物的约1-7.5％重量。在一个实施方案中，所述聚合物的量为药用组合物的约1.5-5％重量。在一个实施方案中，所述聚合物的量为药用组合物的约2-4％重量。药用组合物的成分(聚合物、溶剂和药学活性剂以及任何其它任选成分)优选为生物相容的和无毒的且随时间可被身体简单吸收和/或代谢。在一个实施方案中，本发明的药用组合物基本上不含聚合物。在一个实施方案中，任何加入到本发明药用组合物中的添加成分为被FDA指定被动物使用或消耗为GRAS。在另一实施方案中，任何加入到本发明药用组合物中的添加成分为被FDA指定被人使用或消耗为GRAS。
4.6治疗动物病症的方法本发明的药用组合物可用于人用药物和兽药。在一个实施方案中，治疗或预防动物病症的方法包括通过口服给予本发明的药用组合物给予需要其的动物治疗有效量的药学活性剂。在一个实施方案中，治疗或预防动物病症的方法包括通过耳部应用本发明的药用组合物给予需要其的动物治疗有效量的药学活性剂。在一个实施方案中，治疗或预防动物病症的方法包括通过眼部应用本发明的药用组合物给予需要其的动物治疗有效量的药学活性剂。在一个实施方案中，治疗或预防动物病症的方法包括通过局部应用本发明的药用组合物给予需要其的动物治疗有效量的药学活性剂。本发明的药用组合物为粘稠的组合物。包含药物的粘稠组合物在治疗或预防动物病症方面比不太粘稠(较稀的)液体组合物具有优势。例如，在局部应用、耳部应用和眼部应用时，特别是兽用时，较稀的液体制剂比更粘稠(较稠)的制剂更容易从给药靶部位洗去或擦去。对于治疗如微生物感染的病症，特别是在非人类动物中，较稠药用组合物的优势包括可在靶部位较长时间保持药学活性剂如抗生素的存在。本发明的药用组合物特别用于兽药，尤其是耳部应用。例如，当治疗或预防小动物的耳部微生物感染时，如猫和狗，给予的药用组合物的量通常为约0.5mL每只耳朵。但是，可给予较大的动物较大的量。与市售药用组合物相比，本发明的药用组合物在兽药方面具有优势，尤其是耳部应用。例如，当用市售药用组合物治疗或预防动物的耳部微生物感染时，动物通常摇头并将该组合物从靶感染部位弄出(经常完全弄出耳朵)。这种情况很容易在市售抗生素组合物上发生，因为它们具有较低的粘度。但是，具有较高粘度的本发明药用组合物不容易被弄出，因此使得它们可更有效地将药学活性剂递送到靶感染部位，并在感染部位存在较长的时间以提供药学活性剂控-或缓释。本发明的药用组合物的优势在于其比市售药用组合物具有更少的用药频率。通常只要两剂或一剂的本发明的药用组合物即可有效治疗或预防动物的微生物感染。相反，市售药用组合物通常需要更多剂。例如，OTOM AX(购自Schering-Plough Animal Health ofUnion NJ)需要每天2剂给药7天。另外，本发明的药用组合物通常比水性或半水性制剂更具亲脂性。不想被理论束缚，据信本发明的药用组合物的增强的亲脂性使得它们比水性或半水性制剂更有效，特别是在治疗或预防动物耳部感染时，因为本发明的药用组合物与动物耳部的高度亲脂性环境更相容。本发明的药用组合物还能很好地粘附于皮肤，因此可用于局部应用。本发明的药用组合物还可口服给药。为了使药用组合物口服给药，所述药用组合物可被装入胶囊如硬胶囊或软胶囊中，将胶囊经口给予动物。用于本发明的合适的胶囊为Shionogi Qualicaps(购自Shionogi&Co.，Ltd of Osaka，Japan)。口服剂型可被设计为在胃中立即或几乎立即释放药学活性化合物，或在胃中提供药学活性化合物的缓释。口服剂型还可被设计为在肠中立即或几乎立即释放药学活性化合物，或在肠中提供药学活性化合物的缓释。为了延迟药学活性化合物的释放直至其进入肠中，将胶囊包上肠溶衣。通常肠溶衣为pH敏感性聚合物如EudragitL-100(购自DeGussa AG ofFrankfurt，Germany)。通过改变药用组合物中磷脂或鞘磷脂的量和使药用组合物中存在聚合物可改变药学活性化合物的释放速率。当局部、耳部、或眼部给药时，本发明的药用组合物可提供药学活性剂以药学有效量控制或缓释长至约15天甚至更久。在一个实施方案中，本发明的药用组合物提供药学活性剂以药学有效量控制或缓释至少约4-约15天。在另一实施方案至，本发明的药用组合物提供药学活性剂以药学有效量控制或缓释至少约4-约10天。在另一实施方案中，本发明的药用组合物提供药学活性剂以药学有效量控制或缓释至少约1周。在优选的实施方案中，本发明的药用组合物，通过提供药学活性剂的控制或缓释，可降低毒性，特别是对小动物如猫和狗。因此，本发明的药用组合物比常规立即释放制剂具有更好的治疗特性。包括通过局部、耳部或眼部应用本发明药用组合物将药学活性剂给予动物的方法允许所给予动物的药学活性剂可能对被治疗的动物具有潜在的毒性甚至导致死亡(如果以目前的剂型给药的话)。通过方便地提供药学活性剂的控制或缓释，本发明的药用组合物可以更少的频率给药，因此比给予药学活性剂的常规方式更容易使用、更方便且更划算(cost effective)。有效治疗或预防病症如细菌感染的药学活性剂的量可由标准临床技术确定。另外，可任选用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。所用的准确剂量还取决于给药途径、病症的严重性和被治疗的动物，可根据开业医生的判断和/或每个动物的情况而定。但是，合适的有效剂量范围通常为约0.1mg/kg体重-约100mg/kg体重，优选约1mg/kg体重-约50mg/kg体重，更优选约2mg/kg体重-约30mg/kg体重，例如为约5mg/kg体重-约100mg/kg体重。本文描述的有效剂量是指所有给予的药学活性剂的总量；即如果给予多于一种药学活性剂，所述有效剂量相当于给药总量。通常，药用组合物为约每天一次一约每周一次给药直至病症减轻。在一个实施方案中，所述药用组合物为每天给药一次直至病症减轻。在一个实施方案中，所述药用组合物为每天给药两次直至病症减轻。在一个实施方案中，所述药用组合物为每周给药一次直至病症减轻。在一个实施方案中，所述药用组合物为每周给药两次直至病症减轻。在一个实施方案中，所述药用组合物为约每12小时给药直至病症减轻。在一个实施方案中，所述药用组合物为单次给药。在许多情况下，所述药用组合物可有效治疗或预防动物病症。在一个实施方案中，所述药用组合物为每日给药持续一周。在一个实施方案中，所述药用组合物为约每7天给药持续4周。在一个实施方案中，所述药用组合物为约每7天给药持续3周。在一个实施方案中，所述药用组合物为约每7天给药持续2周。在一个实施方案中，所述药用组合物为约24小时分开给药两次。在一个实施方案中，所述药用组合物为约48小时分开给药两次。在一个实施方案中，所述药用组合物为约每24小时给药持续约4周。在一个实施方案中，所述药用组合物为约每12小时给药持续约4周。在一个实施方案中，所述药用组合物为约每24小时给药持续约2周。在一个实施方案中，所述药用组合物为约每12小时给药持续约2周。在一个实施方案中，所述药用组合物为约每24小时给药持续约1周。在一个实施方案中，所述药用组合物为约每12小时给药持续约1周。在另一实施方案中，有效剂量为每天给药直至病症减轻。总剂量可被任选分为每日剂量和/或约2-4单个剂量。在一个实施方案中，所述病症为细菌感染。可用本发明的药用组合物治疗的代表性的细菌感染包括但不限于由巴斯德氏菌属(Pasteurella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、梭形杆菌属(Fusobacterium)、摩拉克氏菌属(Moraxella)、拟杆菌属(Bacteroides)、气单胞菌属(Aeromonas)、埃希氏杆菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、沙雷氏菌属(Serratia)、脲原体属(Ureaplasma)、衣原体属(Chlamydia)、放线杆菌属(Actinobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、葡萄球菌(Staphylococcus)、肠球菌(Enterococcus)、博德特氏菌属(Bordetella)、变形菌(Proteus)、支原体(Mycoplasma)或曼氏杆菌(Mannheimia)的细菌引起感染。可用本发明药学活性剂治疗的代表性的细菌感染包括但不限于由溶血性巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、出血败血性巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus)、胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、酿脓放线菌(Actinomycespyogenes)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella Pneumonia)、粪埃希氏杆菌Faecalis(EscherichiaFaecalis)、大肠埃希菌(Escherichia Coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus Aureaus)、化脓性链球菌(Streptococcus Pyogenes)、枯草杆菌(Bacillus Subtilis)、链球菌(Streptococcus spp.)、葡萄球菌(Staphylococcus spp.)、摩拉克氏菌(Moraxella spp.)、沙门氏菌(Salmonella spp.)、拟杆菌(Bacteroides spp.)、产吲哚消化球菌(Peptococcus indolicus)、梭形杆菌(Fusobacterium spp.)、牛支原体(Mycoplasma bovis)、不等支原体(Mycoplasma dispar)、脲原体(Ureaplasma spp.)、衣原体(Chlamydia spp.)、蕈状支原体(Mycoplasmamycoides)、绵羊肺炎支原体(Mycoplasma ovipneumonia)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)沙门氏菌属(salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、变形杆菌属(Proteus)肠杆菌(Proteus Enterobacter)、沙雷氏菌属(Serratia)和博德特菌属(Bordetella)支气管败血性菌(bronchoseptica)引起的细菌感染。在一个实施方案中，所述病症为真菌感染。在一个实施方案中，所述病症为酵母感染。不想被理论束缚，据信其中包含药学活性剂的凝胶形式的药用组合物的本发明的药用组合物比脂质体制剂(其最大载量据信仅为包含脂质体的组合物的约1％重量)有更高的载量。实际上，采用本发明的组合物，通常可能在药用组合物中包含该药用组合物约5％重量甚至更多的均匀分布的药学活性剂。实际上，可能在药用组合物中包含该药用组合物约25％重量甚至更多的均匀分布的药学活性剂。本发明的药用组合物优选基本上不含脂质体。在一个实施方案中，本发明的药用组合物不含脂质体。在一个实施方案中，所述动物为非人类动物。在另一实施方案至，所述动物为人。在另一实施方案至，所述动物为猫。在另一实施方案中，所述动物为狗。在另一实施方案至，所述动物为奶牛。在另一实施方案中，所述动物为猪。在另一实施方案中，所述动物为绵羊。在另一实施方案中，所述动物为马。
4.7制备药用组合物可制备包含(i)磷脂或鞘磷脂；(ii)第一有机溶剂；(iii)第二有机溶剂；和(iv)药学活性剂的本发明的药用组合物，例如可通过仅将药学活性剂加入到第一有机溶剂和第二有机溶剂(″溶剂混合物″)的混合物中(在最终药用组合物中通常需要溶剂混合物量的约90％)，搅动或搅拌所得混合物直至所述药学活性剂溶解。可同时和/或依次加入一种或多种任选的添加剂，搅动或搅拌混合物直至任选的添加剂溶解。然后在搅动或搅拌下任选在加热下在混合物中加入磷脂，得到磷脂混合物。通常，在加入磷脂前，该混合物在小于100℃的温度下加热，优选小于70℃，更优选小于50℃，最优选小于40℃。然后加入另外的溶剂混合物以达到药学活性剂在药用组合物中的所需浓度，将该磷脂混合物冷至室温，得到所述药用组合物。同样地，可制备本包含(i)磷脂或鞘磷脂，(ii)选自基本上不含其它有机溶剂的丙二醇和基本上不含其它有机溶剂的环亚甲基甘油醚的溶剂，和(iii)药学活性剂的发明的药用组合物，例如，可通过仅将药学活性剂加入到丙二醇或环亚甲基甘油醚中(在最终药用组合物中通常需要所述溶剂量的约90％)，任选在加热下搅动或搅拌所得混合物直至所述药学活性剂溶解。可同时和/或依次加入一种或多种任选的添加剂，搅动或搅拌混合物直至任选的添加剂溶解。然后在搅动或搅拌下任选在加热下在混合物中加入磷脂，得到磷脂混合物。通常，在加入磷脂前，该混合物在小于100℃的温度下加热，优选小于70℃，更优选小于50℃，最优选小于40℃。然后加入另外的丙二醇或环亚甲基甘油醚以达到药学活性剂在药用组合物中的所需浓度，将该磷脂混合物冷至室温，得到所述药用组合物。但是，本领域中熟练技术人员会很容易认识到对上述制备本发明药用组合物的方法的更改是可能的，例如可改变向溶剂中加入成分的次序。
4.8药盒本发明包括可简化向动物给予药学活性剂的药盒。本发明的典型的药盒包含本发明药用组合物的单位剂型。在一个实施方案中，所述单位剂型为包含本发明药用组合物的可被方便地消毒的容器(如管形瓶、小药袋、试管、注射器等)。药盒还可包含指导使用药学活性剂治疗或预防病症的标签或印刷的说明书。在另一实施方案中，药盒包含本发明药用组合物的单位剂型和滴管、注射器或其它用于给予药用组合物的涂敷器(applicator)。通常，药盒的成分，如单位剂型和说明书包含在合适的包装材料中。下面的实施例是为了帮助理解本发明而不应被解释为特别限制本发明的描述和本文的权利要求。本发明的这些变更包括所有在本领域熟练技术人员范围内的现在已知的和以后发现的同等的取代，以及配方的改变或实验设计的较小变化，都应被认为是在本发明的范围内。
5.实施例实施例5.1凝胶形式的磷脂药用组合物将妥布霉素(2.5g)、特比萘芬(2.5g)、癸酸(6.34g)、乙酸倍他米松(250mg)和苄索氯铵(50mg)溶于150mL稳定的环亚甲基甘油醚中，将所得溶液在搅拌下加热至约40℃，得到澄清溶液。向所得溶液中加入37.5mL稳定的环亚甲基甘油醚和62.5mL碳酸丙烯酯，将所得溶液在搅拌下加热至约40℃，得到澄清溶液。在搅拌下将Phospholipon-90H(2.5g)(购自Phospholipid GmbH ofCologne，Germany)加入到40℃的溶液中，得到澄清溶液。然后在搅拌下将羟丙基甲基纤维素(5g)加入到40℃的溶液中，得到澄清溶液。将该溶液冷至室温，得到凝胶。所得凝胶含约1.25％重量的Phospholipon。所得凝胶包含1％癸酸盐形式的妥布霉素、1％癸酸盐形式的特比萘芬、0.1％乙酸倍他米松和0.02％苄索氯铵，在20℃的粘度为2,346cP。
实施例5.2凝胶形式的磷脂药用组合物将氟苯尼考(5g)、乙酸倍他米松(500mg)、油酸(4.8g)和苄索氯铵(100mg)溶于250mL碳酸丙烯酯中，所得混合物在搅拌下加热至约40-45℃之间，得到澄清溶液。向所得溶液中加入284.5g稳定的环亚甲基甘油醚，将所得溶液在搅拌下加热至约40℃，得到澄清溶液。然后将Phospholipon-90H(5g)(购自PhospholipidGmbH of Cologne，Germany)在搅拌下加入到所述40℃的溶液中，得到澄清溶液。将该溶液冷至室温过夜，得到凝胶。所得凝胶在20℃的粘度为52,300cP。第二天，将150mL所述凝胶加热至约40℃，得到液体，在40℃下向该液体中加入羟丙基甲基纤维素(4.5g)，所得混合物在40℃下搅拌约15分钟。然后将该混合物冷至室温，得到凝胶。所得凝胶包含约2％重量的Phospholipon。所得凝胶包含1％氟苯尼考、1％油酸盐形式的特比萘芬、0.1％乙酸倍他米松和0.02％苄索氯铵，在20℃的粘度为17,880cP实施例5.3凝胶形式的磷脂药用组合物将妥布霉素(5g)、特比萘芬(5g)、癸酸(6.35g)、乙酸(2.21g)、乙酸倍他米松(500mg)和苄索氯铵(100mg)溶于375mL稳定的环亚甲基甘油醚中，向该溶液中加入90mL碳酸丙烯酯。所得溶液加热至约40℃，在搅拌下加入Phospholipon-90H(5g)(购自Phospholipid GmbH of Cologne，Germany)，得到澄清溶液。然后在搅拌下将羟丙基甲基纤维素(15g)缓慢加入到该40℃的溶液中。所得溶液搅拌15分钟，然后冷至室温，得到凝胶。所得凝胶包含约2.5％重量的Phospholipon和约3％重量的羟丙基甲基纤维素。所得凝胶包含1％癸酸盐和乙酸盐混合物形式的妥布霉素、1％癸酸盐和乙酸盐混合物形式的特比萘芬、0.1％乙酸倍他米松和0.02％苄索氯铵，在20℃的粘度为3,650cP。
实施例5.4凝胶形式的磷脂药用组合物将氟苯尼考(5g)、乙酸倍他米松(500mg)、油酸(4.8g)和苄索氯铵(100mg)溶于250mL碳酸丙烯酯，所得混合物在搅拌下加热至约40-45℃之间，得到澄清溶液。向所得溶液中加入284.5g稳定的环亚甲基甘油醚，将所得溶液在搅拌下加热至约40℃，得到澄清溶液。然后在搅拌在向该40℃的溶液中加入Phospholipon-90H(7.5g)(购自Phospholipid GmbH of Cologne，Germany)，得到澄清溶液。将该溶液冷至室温过夜，得到凝胶。所得凝胶包含约3％重量的Phospholipon。所得凝胶包含1％氟苯尼考、1％，0.1％乙酸倍他米松和0.02％苄索氯铵，在20℃的粘度为65,300cP。
实施例5.5凝胶形式的磷脂药用组合物将妥布霉素(2.5g)、特比萘芬(2.5g)、癸酸(6.35g)、乙酸倍他米松(250mg)和苄索氯铵(50mg)溶于187.5mL稳定的环亚甲基甘油醚中，加热至约40℃。保持约40℃的温度，将45mL碳酸丙烯酯加入到该溶液中。然后在搅拌下向所得溶液中加入Phospholipon-90H(2.5g)(购自Phospholipid GmbH of Cologne，Germany)，得到澄清溶液。然后在搅拌下向该40℃的溶液中缓慢加入羟丙基甲基纤维素(10g)。所得溶液搅拌15分钟，然后冷至室温，得到凝胶。所得凝胶包含约2.5％重量的Phospholipon和约4％重量的羟丙基甲基纤维素。所得凝胶包含1％癸酸盐形式的妥布霉素、1％癸酸盐形式的特比萘芬、0.1％乙酸倍他米松和0.02％苄索氯铵，在20℃的粘度为17,160cP。
实施例5.6凝胶形式的磷脂药用组合物将氟苯尼考(10g)、特比萘芬(10g)、油酸(9.7g)、乙酸倍他米松(1g)和苄索氯铵(1g)溶于约500mL环亚甲基甘油醚中，将所得混合物在搅拌下加热至约40℃，得到溶液。在搅拌下向所得40℃的溶液中加入Phospholipon-90H(10g)(购自PhospholipidGmbH of Cologne，Germany)和羟丙基甲基纤维素(30g)，得到溶液。然后将该溶液用环亚甲基甘油醚加至体积为1000mL(在40℃)。环亚甲基甘油醚的总量为898.46g。将该溶液冷至室温，得到凝胶。所得凝胶包含约1％重量的Phospholipon、约1％重量氟苯尼考、约1％重量的油酸盐形式的特比萘芬、约0.1％重量乙酸倍他米松和约0.1％重量的苄索氯铵。
实施例5.7凝胶形式的磷脂药用组合物将妥布霉素(5g)、特比萘芬(5g)、乙酸倍他米松(0.5g)、癸酸(6.35g)、乙酸(2.21g)和苄索氯铵(0.5g)溶于约300mL环亚甲基甘油醚中，所得混合物在搅拌下加热至40℃，得到溶液。在搅拌下向所得40℃的溶液中加入Phospholipon-90H(10g)(购自Phospholipid GmbH of Cologne，Germany)和羟丙基甲基纤维素(10g)，得到溶液。然后将该溶液用环亚甲基甘油醚加至体积为500mL(在40℃)。环亚甲基甘油醚的总量为568.66g。将该溶液冷至室温，得到凝胶.所得凝胶包含约2％重量的Phospholipon、约1％重量的癸酸盐和乙酸盐混合物形式的妥布霉素、约1％重量的癸酸盐和乙酸盐混合物形式的特比萘芬、约0.1％乙酸倍他米松和约0.1％苄索氯铵。用阿奇霉素(8g)代替妥布霉素可得到类似的制剂。
实施例5.8凝胶形式的磷脂药用组合物将约300mL环亚甲基甘油醚加热至40℃，向该环亚甲基甘油醚中加入癸酸(41.7g)和替米考星(108.2g，92.4％纯度)。搅拌所得混合物，得到溶液。在搅拌下加入Phospholipon-90H(15g)(购自Phospholipid GmbH of Cologne，Germany)，得到溶液。然后在搅拌下将羟丙基甲基纤维素(12g)加入到该40℃的溶液中。然后加入环亚甲基甘油醚使溶液的体积达到500mL(在40℃)，将所得溶液冷至室温，得到凝胶。所得凝胶包含约3％重量的Phospholipon、约2.4％重量的羟丙基甲基纤维素和约20％重量的癸酸盐形式的替米考星。用阿奇霉素(100g)代替替米考星可得到类似的制剂。
实施例5.9凝胶形式的磷脂药用组合物将妥布霉素(5g)、特比萘芬(5g)、乙酸倍他米松(0.5g)、癸酸(6.35g)、乙酸(2.21g)和苄索氯铵(0.5g)溶于约300mL环亚甲基甘油醚中，所得混合物在搅拌下加热至约40℃，得到溶液。在搅拌下向所得40℃的溶液中加入Phospholipon-90H(10g)(购自Phospholipid GmbH of Cologne，Germany)，得到溶液。然后加入环亚甲基甘油醚使该溶液的体积达到500mL(在40℃)。环亚甲基甘油醚的总量为568.66g。将该溶液冷至室温，得到凝胶。所得凝胶包含约2％重量的Phospholipon、约1％重量的癸酸盐和乙酸盐混合物形式的妥布霉素、约1％重量的癸酸盐和乙酸盐混合物形式的特比萘芬、约0.1％乙酸倍他米松和约0.1％苄索氯铵。该凝胶形式的磷脂药用组合物不含聚合物。
实施例5.10凝胶形式的磷脂药用组合物将妥布霉素(5g)、特比萘芬(5g)、乙酸倍他米松(0.5g)、癸酸(6.35g)、乙酸(2.21g)和苄索氯铵(0.5g)溶于约300mL环亚甲基甘油醚中，在搅拌下将所得混合物加热至约40℃，得到溶液。在搅拌下向所得40℃的溶液中加入Phospholipon-90H(10g)(购自Phospholipid GmbH of Cologne，Germany)，得到溶液。然后将该溶液用环亚甲基甘油醚加至体积为500mL(在40℃)。将该溶液冷至室温，得到凝胶。所得凝胶包含约2％重量的Phospholipon、约1％重量癸酸盐和乙酸盐形式的妥布霉素、约1％重量癸酸盐和乙酸盐形式的特比萘芬、约0.1％乙酸倍他米松和约0.1％苄索氯铵。用阿奇霉素(8g)代替妥布霉素可得到类似的制剂。
实施例5.11临床试验给予耳部感染的几只狗实施例5.1、5.2或5.3的药用组合物。按照下面的实验方案来评价本发明的药用组合物的临床效果。在第0天，由兽医检查耳部感染的狗，根据下面与外耳炎(otis externa)相关的体征对每只耳朵进行临床评分疼痛、红斑、分泌液、肿胀、气味和溃疡。采用下面的评分标准疼痛0＝无1＝轻度/中等触诊疼痛2＝严重当耳廓抬起时疼痛红斑0＝无1＝轻度/中等用耳镜几乎观察不到明显的可见红色2＝严重延伸至耳廓的甜菜红或樱桃红或红斑分泌液0＝无
1＝轻度/中等耳道中可见少量2＝严重延伸出耳道并可能结痂肿胀0＝无1＝轻度/中等(mild moderate)少许耳道闭塞2＝严重耳道完全闭塞气味0＝无1＝轻度/中等当抬起耳廓(oinna)时明显恶臭2＝严重未抬起耳廓露出耳道即有明显恶臭溃疡(Uceration)0＝无1＝轻度/中等轻度磨损2＝严重可能出血的磨损结合疼痛、红斑、分泌液、肿胀、气味和溃疡的分数，得到为0-12的总临床评分，12分为最严重的外耳炎，0分为最轻的外耳炎。在第0天，还对狗进行物理检查，将擦耳的药签进行细菌和酵母培养，第二根擦耳的药签用来制备滚动涂片(roll smear)以鉴定细菌和/或酵母。还用没有抗微生物和抗炎活性的清洗液来清洗狗耳朵，将多余的溶液从耳朵中除去。然后对每只感染的耳朵给予0.5mL实施例5.1、5.2或5.3的药用组合物，并揉耳朵以分布药用组合物。在第7天()2天)，用第0天使用的同样的评分标准再进行临床评分。在第7天()2天)，给予每只感染的耳朵0.5mL与第0天给予的同样的药用组合物，揉耳朵以分布药用组合物。在第14天()2天)，用第0天使用的同样的评分标准再进行临床评分。在试验中使用两种性别的、不同体重和生理状态的不同品种的狗。所有的狗都至少8周大并大体健康。入选进入试验的狗在第0天的最小总临床评分为6，在最近一个月未接受全身或耳部抗微生物药或抗炎药物的治疗，具有完整的鼓膜，在滚动涂片上可见细菌或酵母，未同时发生耳螨感染。在下面的表I中提供了试验结果。A组的狗用实施例5.1的药用组合物处理，B组的狗用实施例5.2的药用组合物处理，C组的狗用实施例5.3的药用组合物处理。
表I
1A组的狗用实施例5.1的药用组合物处理。
2B组的狗用实施例5.2的药用组合物处理。
3C组的狗用实施例5.3的药用组合物处理。表I中的数据清楚地表明本发明的药用组合物可有效治疗狗耳部微生物感染。
实施例5.12临床试验给予耳朵感染的狗实施例5.6或实施例5.7的药用组合物。用实施例5.6的药用组合物处理的狗被指定为A组，用实施例5.7的药用组合物处理的狗被指定为B组。用实施例5.10中使用的同样的实验方案来评价本发明的药用组合物的临床效果。在第0天，由兽医检查耳部感染的狗，根据实施例5.10中描述的评分标准对每只耳朵进行临床评分。结合疼痛、红斑、分泌液、肿胀、气味和溃疡的分数，得到为0-12的总临床评分，12分为最严重的外耳炎，0分为最轻的外耳炎。在第0天，还对狗进行物理检查，对每只耳朵进行临床评分，将擦耳的药签进行细菌和酵母培养(将顶端有涤纶的药签插入耳道，然后置于Port-A-Cul运送管中(购自BD(Becton，Dickinson andCompany)of Franklin Lakes，NJ)以便送到基准实验室进行培养，第二根擦耳的药签用来制备滚动涂片以鉴定细菌和/或酵母(将Q-tip插入耳道，然后在载玻片上滚动，加热固定载玻片，用Diff-Quick(购自IMEB Inc.of Chicago，IL)染色。然后用1mL注射器对每只感染的耳朵给予0.5mL实施例5.6或实施例5.7的药用组合物，并揉耳朵以分布药用组合物。在第7天，用第0天使用的同样的评分标准再对每只耳朵进行临床评分，再给予每只感染的耳朵0.5mL第0天给予的同样的药用组合物，并揉耳朵以分布药用组合物。在第14天，用第0天使用的同样的评分标准再对每只耳朵进行临床评分。在试验中使用两种性别的、不同体重和生理状态的不同品种的狗。所有的狗都至少8周大并大体健康。入选进入试验的狗在第0天的最小总临床评分为6，在最近一个月未接受全身或耳部抗微生物药或抗炎药物的治疗，具有完整的鼓膜，在滚动涂片上可见细菌或酵母，未同时发生耳螨感染。表II中提供了该研究的结果。A组的狗用实施例5.6的药用组合物处理。B组的狗用实施例5.7的药用组合物处理。每只耳朵的最终临床评分为2被认为是有效治疗。
表II
1A组的狗用实施例5.6的药用组合物处理。
2B组的狗用实施例5.7的药用组合物处理。表V中的数据清楚地表明A组中每只狗的耳部感染被有效治疗(100％)，除ROB08狗之外，B组中每只狗的耳部感染被有效治疗(83.3％)。但是ROB08狗的确显示出病情改善。表V中的数据清楚地表明本发明的药用组合物可有效治疗狗耳部感染。
实施例5.13药用组合物的稳定性将如实施例5.1、5.2和5.3所述制备的药用组合物在约40℃或约70℃的温度下孵育7天，以监测药学活性剂随时间和温度的降解。在每个时间点用下面的程序检测药学活性剂的浓度称200mg的药用组合物装入100mL容量瓶，将容量瓶用80∶20己烷∶乙醇定容至100mL并振摇1分钟。沉淀出HMPC。然后将2mL的所得溶液通过Acrodisc 25mm注射器式滤器(0.2μm Ultipore涤纶膜)过滤，然后将10μL该过滤的溶液注射入Phenomenex Luna，5μm，CN 100A，250mm×4.6mm，分析HPLC柱。该HPLC流速为1mL/min，用65％己烷和35％非变性200规定乙醇洗脱20分钟。该HPLC装有UV检测器。在223nm检测特比萘芬和氟苯尼考，在240nm检测乙酸倍他米松。特比萘芬的保留时间为约4.0min，乙酸倍他米松的保留时间为约4.4min，氟苯尼考的保留时间为约7.1min。表III-V中提供了三个稳定性试验的结果。
表III实施例5.1的药用组合物的稳定性
1nd＝未确定表IV实施例5.2的药用组合物的稳定性
表V实施例5.3的药用组合物的稳定性
1nd＝未确定表III、IV和V中的数据表明实施例5.1、5.2和5.3的药用组合物分别具有良好的稳定性。
5.14用于口服的磷脂药用组合物混和300mL稳定的环亚甲基甘油醚和50mL丙二醇并加热至40℃。向所得溶剂混合物中加入41.7g癸酸，搅拌该混合物，得到溶液。然后在搅拌下向该40℃的溶液中加入替米考星(108.2g，92.4％pure)，得到溶液。在搅拌下向该40℃的溶液中加入Phospholipon-90H(15g)(购自Phospholipid GmbH of Cologne，Germany)，得到溶液。然后在搅拌下向该40℃的溶液中羟丙基甲基纤维素(12g)，得到溶液。将该溶液在40℃下加至体积为500mL，然后冷至室温，得到凝胶。所得凝胶包含约3％重量的Phospholipon、2.4％重量的羟丙基甲基纤维素和20％重量的癸酸盐形式的替米考星。然后可将所得凝胶置入胶囊中，得到包含替米考星的癸酸盐的胶囊。
5.15用于口服的磷脂药用组合物混和300mL稳定的环亚甲基甘油醚和75mL碳酸丙烯酯并加热至40℃。向所得溶剂混合物中加入41.7g癸酸，搅拌混合物，得到溶液。然后在搅拌下向该40℃的溶液中加入替米考星(108.2g，纯度92.4％)，得到溶液。在搅拌下向该40℃的溶液中加入Phospholipon-90H(15g)(购自Phospholipid GmbH of Cologne，Germany)，得到溶液。然后在搅拌下向该40℃的溶液中加入羟丙基甲基纤维素(12g)，得到溶液。将该溶液在40℃下加至体积为500mL，然后冷至室温，得到凝胶。所得凝胶包含约3％重量的Phospholipon、2.4％重量的羟丙基甲基纤维素和20％重量的癸酸盐形式的替米考星。然后可将所得凝胶置入胶囊中，得到包含替米考星的癸酸盐的胶囊。
5.16临床试验用实施例5.14的药用组合物将替米考星口服给予狗。将足量的实施例5.14的凝胶装入胶囊，为狗提供20mg/kg的剂量。然后口服给予包含替米考星的实施例5.14的药用组合物的胶囊。然后在不同的时间间隔从狗取血，用下面的程序测定替米考星的血清浓度。(i)将C-18柱(购自Waters Corp.of Milford，MA)连上20mL注射器和单隔膜真空泵(购自Gast Manufacturing Inc.of Benton Harbor，MI)。用小于5mL/min的流速用10mL甲醇接着用10mL去离子水洗涤将C-18柱调整好；(ii)将1mL血清注入注射器中，通过C-18柱洗脱；(iii)用10mL25％乙腈水溶液接着用水洗涤柱子；
(iv)在高真空下用干燥器干燥柱子10分钟；(v)然后用5％乙酸的甲醇溶液将柱子洗脱入2mL的容量瓶中，所得2mL样品在冰箱中保存过夜；和(vi)然后用涡旋搅拌器搅拌样品，用Pall acrodisk注射器式滤器(购自Pall Corp.of East Hills，NY)将其过滤到琥珀色HPLC管中，得到可用HPLC分析替米考星的溶液。通过将100μL所述溶液注射到装有phenomenex苯基(苯丙基)保护柱的25cm×4.6mm phenomenex sphericlone 5μm分析柱上来进行HPLC分析。HPLC流速为1.5mL/min，按照下面的描述进行梯度洗脱
洗脱30分钟。该HPLC装有在280nm下操作的UV检测器。替米考星洗脱的保留时间为13-19分钟。表VI中提供了不同时间血清中的替米考星血清浓度。
表VI不同时间血清中的替米考星浓度 该结果表明给予该药用组合物可向狗血液中提供替米考星至少48小时。
实施例5.17用于局部给药的磷脂用基本上与实施例5.5中描述的药用组合物相同的方式制备该药用组合物，成分也基本相同，只不过该药用组合物中包含0.1％苄索氯铵。
实施例5.18临床试验给予耳部感染的几只狗实施例5.17的药用组合物。用下面的实验方案对实施例5.17的药用组合物的临床效果进行评价。在第0天，由兽医检查耳部感染的狗，根据实施例5.11中所用的同样评分标准对每只耳朵进行临床评分。如果两只耳朵都感染，则用右耳作为试验耳朵。在第0天，通过将顶端有涤纶的药签插入耳道，然后将药签在载玻片上滚动，接着加热固定并用DifQuik染色载玻片来获得滚动涂片。在第0天，通过将顶端有涤纶的药签插入耳道，然后将该药签置入Port-A-Cul运送管中以便送到基准实验室来获得狗感染耳朵的培养物。入选试验的狗须8周或更大，最小临床评分为6，且具有完整的鼓膜。另外，在获得的滚动涂片上存在酵母或细菌。如果狗的临床评分小于6；如果它们在最近14天接受过全身或耳部抗微生物药或胃肠外或局部抗炎药的治疗，包括短效皮质激素类；如果它们在最近28天接受过胃肠外或局部长效皮质激素类的治疗；如果它们同时具有耳螨感染；或如果在耳道发现有异物(foreign bodies)，则要将该动物从试验名册中排除。将狗分为两组，A组和B组。在第0天，给予A组狗的每只感染耳朵单个0.5mL剂量的实施例5.17的药用组合物，给予B组狗的每只感染耳朵单个1.0mL剂量的实施例5.17的药用组合物。用lcc注射器将适当剂量注入耳道，接着揉耳朵。在试验中使用不同品种的狗。表VII-X描述了试验动物的品种、年龄、性别和体重。
表VII试验群体的品种
表VIII试验群体的年龄
表IX试验群体的性别
表X实验群体的体重 在第7天和第14天，再对这些感染的耳朵进行临床评分。下面的表XI中提供了试验结果。
表XI临床结果
a给予A组狗的单个0.5mL剂量的实施例5.17的药用组合物，给予B组狗单个0.5mL剂量的实施例5.17的药用组合物。
bFTC＝未完成试验。最终临床评分为2或更小视为治疗成功。表XI显示，A组中60％的狗和B组中100％的狗治疗成功。表XII描述了培养结果。
表XII培养结果
a给予A组狗的单个0.5mL剂量的实施例5.17的药用组合物，给予B组狗单个0.5mL剂量的实施例5.17的药用组合物。
bFTC＝未完成试验。
cMZ表示鳞斑霉菌(Malasezzia pachydermatis)*粗体项表示治疗失败d评分标准1＝1-10个菌落；2＝11-100个菌落；3＝101-1000个菌落；4＝＞1000个菌落。表XI和XII的结果清楚地表明本发明的药用组合物可有效治疗狗耳部微生物感染。
5.19临床试验一生为脚癣烦恼的男性患者在脚的感染部位使用单个剂量实施例5.17的药用组合物。单次应用5天后，应用所述药用组合物的皮肤变光滑，恢复其自然色泽，不再瘙痒，而周围部位仍旧干燥、鳞片状、过敏并非常氧痒。患者报告说实施例5.17的药用组合物比曾每天两次应用的市售抗真菌乳膏更有效。
5.20用于局部给药的磷脂组合物在干净干燥的1L玻璃烧杯中，将氟苯尼考(5g)、特比萘芬(5g)、油酸(4.85g)、乙酸倍他米松(500mg)和苄索氯铵(benzthonium chloride)(100mg)悬浮于250mL(298.4g)碳酸丙烯酯中。在搅拌下将该混合物升至40-45℃，得到澄清溶液。保持40-45℃，在搅拌下向所得澄清溶液中加入284.5g稳定的甘油。保持40-45℃，在搅拌下向所得溶液中加入10g的Phospholipon-90H，得到澄清溶液。将该溶液缓慢冷至室温得到凝胶。
实施例5.21临床试验给予耳部感染的几只狗实施例5.20的药用组合物。用下面的实验方案对本发明的药用组合物的临床效果进行评价。在第0天，由兽医检查耳部感染的狗，根据实施例5.11和5.18中所用的同样评分标准对每只耳朵进行临床评分。如果两只耳朵都感染，则用右耳作为试验耳朵。在第0天，通过将顶端有涤纶的药签插入耳道，然后将药签在载玻片上滚动，接着加热固定并用DifQuik染色载玻片来获得滚动涂片。在第0天，通过将顶端有涤纶的药签插入耳道，然后将该药签置入Port-A-Cul运送管中以便送到基准实验室来获得狗感染耳朵的培养物。入选试验的狗须8周或更大，最小临床评分为6，且具有完整的鼓膜。另外，在获得的滚动涂片上存在酵母或细菌。如果狗的临床评分小于6；如果它们在最近14天接受过全身或耳部抗微生物药或胃肠外或局部抗炎药的治疗，包括短效皮质激素类；如果它们在最近28天接受过胃肠外或局部长效皮质激素类的治疗；如果它们同时具有耳螨感染；或如果在耳道发现有异物(foreign bodies)，则要将该动物从试验名册中排除。在第0天，用1cc注射器给予狗的每只感染耳朵单个1.0mL剂量的实施例5.20的药用组合物，然后揉耳朵。在试验中使用不同品种的狗。表XIII-XVI中描述了试验动物的品种、年龄、性别和体重。
表XIII试验群体的品种
表XIV试验群体的年龄
表XV试验群体的性别
表X实验群体的体重 在第7天和第14天，再对这些感染的耳朵进行临床评分。下面的表XVII中提供了试验结果。
表XVII临床结果 最终临床评分为2或更小视为治疗成功。表XVII中的结果显示65％的狗治疗成功。表XIX描述了培养结果。
表XIX培养结果
cMZ表示鳞斑霉菌d评分标准1＝1-10个菌落；2＝11-100个菌落；3＝101-1000个菌落；4＝＞1000个菌落。
*粗体条目表示治疗失败表XVII和XIX中的结果清楚地表明本发明的药用组合物可有效治疗狗耳部微生物感染。
5.22用于局部给药的磷脂组合物将氟苯尼考(10g)、乙酸倍他米松(1g)、油酸(9.7g)和苄索氯铵(benzthonium chloride)(1g)溶于500mL碳酸丙烯酯中，在搅拌下将所得混合物加热至约40-45℃。向所得加热的溶液中加入Phospholipon-90H(10g)和羟丙基甲基纤维素(30g)，所得混合物搅拌约10分钟，得到澄清混悬液。向该混悬液中加入丙二醇至体积为1L，继续搅拌，得到澄清溶液。所得溶液缓慢冷至室温得到凝胶。本发明公开的特定实施方案是为了说明本发明的几个方面，而不是将本发明限制于其范围内，任何功能上同等的实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文已经描述和显示的以外，本领域中熟练技术人员应明白本发明的各种修饰都在所附的权利要求的范围内。引用了许多参考文献，其全部公开内容通过引用结合到本文中。
权利要求
1.一种药用组合物，所述组合物包含磷脂；至少一种有机溶剂；和药学活性剂，其中所述药用组合物为凝胶形式。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述至少一种有机溶剂为极性非质子有机溶剂和极性质子有机溶剂的混合物。
3.权利要求2的药用组合物，其中所述质子有机溶剂与非质子有机溶剂的比率范围为约90∶10-10∶90。
4.权利要求2的药用组合物，其中所述质子有机溶剂为环亚甲基甘油醚，非质子有机溶剂为碳酸丙烯酯。
5.权利要求1的药用组合物，其中所述磷脂具有下面的通式 其中R2和R3各自独立为硬脂酰基或棕榈酰基，其中所述硬脂酰基与棕榈酰基的比率为约85∶15，且R1为O-。
6.权利要求1的药用组合物，其中所述药用组合物在25℃的粘度为约1,000cP-75,000cP。
7.权利要求1的药用组合物，其中所述磷脂的量为药用组合物的约0.1％-10％重量。
8.权利要求1的药用组合物，其中所述磷脂的量为药用组合物的约1％-4％重量。
9.权利要求1的药用组合物，所述组合物还包含聚合物。
10.权利要求9的药用组合物，其中所述聚合物的量为药用组合物的约0.1-10％重量。
11.权利要求9的药用组合物，其中所述聚合物为羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
12.权利要求4的药用组合物，其中所述磷脂具有下面的通式 其中R2和R3各自独立为硬脂酰基或棕榈酰基，其中所述硬脂酰基与棕榈酰基的比率为约85∶15，且R1为O-。
13.权利要求12的药用组合物，其中所述药用组合物在25℃的粘度范围为约2,000cP-75,000cP。
14.权利要求13的药用组合物，其中所述药学活性化合物包含一种或多种抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。
15.权利要求14的药用组合物，其中所述药学活性化合物包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
16.权利要求15的药用组合物，其中所述妥布霉素以脂肪酸盐形式存在，且所述特比萘芬以脂肪酸盐形式存在。
17.权利要求16的药用组合物，其中所述妥布霉素脂肪酸盐的量为药用组合物的约0.5-3％重量，所述特比萘芬脂肪酸盐的量为药用组合物的约0.5-3％重量，所述甾体类化合物为量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯，所述磷脂的量为药用组合物的约1-3％重量。
18.权利要求14的药用组合物，其中所述药学活性化合物包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
19.权利要求18的药用组合物，包含特比萘芬的脂肪酸盐。
20.权利要求18的药用组合物，包含氟苯尼考的药学可接受酯和特比萘芬的脂肪酸盐。
21.权利要求19的药用组合物，其中所述氟苯尼考或其药学可接受酯的量为药用组合物的约0.5-3％重量，所述特比萘芬脂肪酸盐的量为药用组合物的约0.5-3％重量，所述倍他米松或其药学可接受酯的量为药用组合物的约0.05-0.3％重量，且所述磷脂的量为药用组合物的约0.5-7％重量。
22.权利要求14的药用组合物，其中所述药学活性化合物包含氯霉素或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
23.权利要求22的药用组合物，包含特比萘芬的脂肪酸盐。
24.权利要求22的药用组合物，包含氯霉素的药学可接受酯和特比萘芬的脂肪酸盐。
25.权利要求23的药用组合物，其中所述氯霉素或其药学可接受酯的量为药用组合物的约0.5-3％重量，所述特比萘芬脂肪酸盐的量为药用组合物的约0.5-3％重量，所述倍他米松或其药学可接受酯的量为药用组合物的约0.05-0.3％重量，且所述磷脂的量为药用组合物的约1-3％重量。
26.权利要求14的药用组合物，其中所述药学活性化合物包含甲砜霉素或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
27.权利要求26的药用组合物，包含特比萘芬脂肪酸盐。
28.权利要求26的药用组合物，包含甲砜霉素的药学可接受酯和特比萘芬的脂肪酸盐。
29.权利要求27的药用组合物，其中所述甲砜霉素或其药学可接受酯的量为药用组合物的约0.5-3％重量，所述特比萘芬脂肪酸盐的量为药用组合物的约0.5-3％重量，所述倍他米松或其药学可接受酯的量为药用组合物的约0.05-0.3％重量，且所述磷脂的量为药用组合物的约1-3％重量。
30.权利要求1的药用组合物，其中所述有机溶剂选自基本上不含其它有机溶剂的丙二醇和基本上不含其它有机溶剂的环亚甲基甘油醚。
31.权利要求30的药用组合物，其中所述有机溶剂为基本上不含其它有机溶剂的丙二醇。
32.权利要求30的药用组合物，其中所述有机溶剂为基本上不含其它有机溶剂的环亚甲基甘油醚。
33.权利要求30的药用组合物，其中所述磷脂具有下面的通式 其中R2和R3各自独立为硬脂酰基或棕榈酰基，其中所述硬脂酰基与棕榈酰基的比率为约85∶15，且R1为O-。
34.权利要求30的药用组合物，其中所述药用组合物在25℃的粘度为约1,000cP-75,000cP。
35.权利要求30的药用组合物，其中所述磷脂的量为药用组合物的约0.1％-10％重量。
36.权利要求30的药用组合物，其中所述磷脂的量为药用组合物的约1％-4％重量。
37.权利要求30的药用组合物，所述组合物还包含聚合物。
38.权利要求37的药用组合物，其中所述聚合物的量为药用组合物的约0.1％-10％重量。
39.权利要求37的药用组合物，其中所述聚合物为羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
40.权利要求30的药用组合物，其中所述药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。
41.权利要求40的药用组合物，其中(i)所述抗菌药选自氟苯尼考或其药学可接受盐、甲砜霉素或其药学可接受盐、氯霉素或其药学可接受盐、替米考星或其药学可接受盐、阿奇霉素或其药学可接受盐、妥布霉素或其药学可接受盐和庆大霉素或其药学可接受盐；(ii)所述抗真菌药为特比萘芬或其药学可接受盐；且(iii)所述甾体类化合物为倍他米松或其药学可接受酯。
42.权利要求41的药用组合物，其中所述溶剂为基本上不含其它有机溶剂的丙二醇。
43.权利要求41的药用组合物，其中所述溶剂为基本上不含其它有机溶剂的环亚甲基甘油醚。
44.权利要求40的药用组合物，其中所述抗菌药和所述抗真菌药以脂肪酸盐形式存在。
45.权利要求44的药用组合物，其中所述溶剂为基本上不含其它有机溶剂的丙二醇。
46.权利要求44的药用组合物，其中所述溶剂为基本上不含其它有机溶剂的环亚甲基甘油醚。
47.权利要求40的药用组合物，其中所述抗菌药的量为药用组合物的约0.5-3％重量，所述抗真菌药的量为药用组合物的约0.5-3％重量，所述甾体类化合物的量为药用组合物的约0.05-0.3％重量，且所述磷脂的量为药用组合物的约1-3％重量。
48.权利要求45的药用组合物，其中所述抗菌药为氟苯尼考或其药学可接受盐。
49.权利要求46的药用组合物，其中所述抗菌药为氟苯尼考或其药学可接受盐。
50.权利要求45的药用组合物，其中所述抗菌药为妥布霉素或其药学可接受盐。
51.权利要求46的药用组合物，其中所述抗菌药为妥布霉素或其药学可接受盐。
52.权利要求45的药用组合物，其中所述抗菌药为阿奇霉素或其药学可接受盐。
53.权利要求45的药用组合物，其中所述抗菌药为庆大霉素或其药学可接受盐。
54.权利要求45的药用组合物，其中所述抗菌药为甲砜霉素或其药学可接受盐。
55.权利要求45的药用组合物，其中所述抗菌药为氯霉素或其药学可接受盐。
56.一种治疗动物体细菌、真菌或酵母感染的方法，所述方法包括给予动物权利要求1的药用组合物。
57.一种治疗动物体细菌、真菌或酵母感染的方法，所述方法包括给予动物权利要求13的组合物。
58.一种治疗动物体细菌、真菌或酵母感染的方法，所述方法包括给予给予动物权利要求30的组合物。
59.一种治疗动物体细菌、真菌或酵母感染的方法，所述方法包括给予动物权利要求34的组合物。
60.一种治疗动物体细菌、真菌或酵母感染的方法，所述方法包括给予动物权利要求41的组合物。
61.权利要求13的药用组合物，其中所述药学活性化合物包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物。
62.一种药用组合物，所述药用组合物包含(i)至少一种有机溶剂；(ii)量为药用组合物的约1-3％重量的磷脂，其中所述磷脂具有下面的通式 其中R2和R3各自独立为硬脂酰基或棕榈酰基，所述硬脂酰基与棕榈酰基的比率为约85∶15，且R1为O-；(iv)量为药用组合物的约0.5-3％重量的氟苯尼考或其药学可接受酯；(v)量为药用组合物的约0.5-3％重量的特比萘芬的脂肪酸盐；和(vi)量为药用组合物的约0.05-0.3％重量的倍他米松或其药学可接受酯；其中所述药用组合物在25℃的粘度范围为约2,000cP-75,000cP。
63.权利要求62的药用组合物，其中所述至少一种有机溶剂为比率为约1∶1的环亚甲基甘油醚与碳酸丙烯酯混合物。
64.权利要求62的药用组合物，还包含量为药用组合物的约1-5％重量的羟丙基甲基纤维素。
65.权利要求62的药用组合物，其中所述磷脂的量为药用组合物的约1％重量，所述至少一种有机溶剂为比率为约1∶1的环亚甲基甘油醚和碳酸丙烯酯的混合物，所述氟苯尼考或其药学可接受酯的量为药用组合物的约1％重量；所述特比萘芬脂肪酸盐为量为药用组合物的约1％重量的特比萘芬油酸盐，所述倍他米松或其药学可接受酯的量为药用组合物的约0.01％重量，且所述药用组合物还包含量为药用组合物的约3％重量的羟丙基甲基纤维素。
66.权利要求1的药用组合物，其中所述药学活性剂以脂肪酸盐形式存在。
67.权利要求1的药用组合物，其中所述药学活性剂的量为药用组合物的约1-30％重量。
68.权利要求1的药用组合物，其中所述药学活性剂为特比萘芬或其药学可接受盐。
69.权利要求2的药用组合物，其中所述质子有机溶剂为丙二醇，所述非质子有机溶剂为碳酸丙烯酯。
70.权利要求56的方法，其中所述药用组合物适于口服。
71.权利要求56的方法，其中所述药用组合物适于局部给药。
72.权利要求56的方法，其中所述药用组合物适于耳部给药。
73.权利要求56的方法，其中所述药用组合物适于眼部给药。
全文摘要
本发明涉及药学活性剂的控释或缓释凝胶形式的药用组合物，和通过给予需要其的动物所述药用组合物来治疗或预防动物的病症的方法。所述药用组合物能有效治疗的一种特定类型的病症为皮肤、耳朵或眼睛等的微生物感染，并特别适于兽用。
文档编号A61K9/00GK101014323SQ200580028570
公开日2007年8月8日 申请日期2005年6月23日 优先权日2004年6月24日
发明者Y·V·S·N·墨菲 申请人:艾德克斯实验室公司