专利名称：抗病毒化合物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及具有HCV抑制活性的化合物。
背景技术：
许多年来改善药物和其它药剂到靶细胞和组织的输送一直是大量研究的焦点。尽管进行了许多尝试以开发将生物活性分子输入细胞的方法，既有体内的和也有体外的，但是没有一种方法证实是完全让人满意的。优化抑制药物与其细胞内靶的结合，同时最小化药物细胞间重新分布到例如邻近细胞，常常是困难的或无效力的。
当前胃肠道外给予患者的大部分药剂不是靶向的，导致了药剂全身性输送到机体的细胞和组织，在这些地方它是非必要的并通常是不希望的。这可能导致不利的药物副作用，并常常限制可能被施用的药物(例如糖皮质类固醇和其它抗炎药)的剂量。相比较，尽管口服给药被普遍认为是一种方便和经济的给药方法，但口服给药可能导致(a)药物通过细胞和组织屏障，例如血/脑、上皮细胞、细胞膜的吸收，导致不希望的全身分布，或(b)药物在胃肠道内的短暂停留。因此，一个主要的目标是开发将药剂特异性靶向细胞和组织的方法。这类治疗的益处包括避免了这类药剂的不适当递送至其它细胞和组织，例如未感染的细胞的全身性生理效应。
丙型肝炎被视为特征在于肝病的肝脏慢性病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物正在广泛应用并且已经显示是有效的，但是毒性和其它副作用已经限制了它们的有用性。
能够测定HCV存在、不存在或量的试验方法在寻找抑制剂和用于诊断HCV存在中具有实际可用性。
HCV抑制剂适用于限制HCV感染的建立和进展并且用于HCV的诊断试验。
对具有改进的抑制和药物动力学特性的HCV治疗剂，即药物存在需求，所述改进的抑制和药物动力学特性包括对发生病毒抵抗力的增强的活性、改善的口服生物利用度、较大的效力和延长的体内有效半衰期。新的HCV抑制剂应具有较少的副作用，复杂性较低的给药方案和口服有效。特别地，对更不麻烦的剂量方案，例如每次一丸，每天一次存在需求。
发明概述可以通过使生物活性剂在细胞内蓄积或保留的方法和组合物，实现胞内靶向。本发明提供了用于抑制HCV或对HCV具有治疗活性的组合物和方法。
本发明一般涉及治疗化合物在细胞内的蓄积或保留。更具体地说，本发明涉及在肝细胞内获得高浓度的膦酸酯分子的方法。这类有效靶向可以应用于各种治疗制剂和操作步骤。
本发明的组合物包括通常具有至少一个膦酸酯基的抗病毒化合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供了与一个或多个膦酸酯基连接的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了缀合物或其药物上可接受的盐或溶剂合物。
本发明提供了式I的化合物
或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子的；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；Z为O、S或N；Z1为O、N、C或S，其任选被一个或多个A3取代；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基。
在本发明的一个实施方案中，A为C或P。
在本发明的另一个实施方案中，A为P。
在本发明的另一个实施方案中，A为P或C，其任选被一个或两个A3取代，条件是当A为C时，A3选自-P(Y1)(A2)(A2)、-P(Y1)(Y1A2)(Y1A2)、-P(Y1)(Y1A2)(A2)、-P(Y1)(NA2)(A2)、-P(Y1)(NA2)(NA2)、-P(Y1)(Y1A2)(NA2)、-N-P(Y1)(A2)(A2)、-NS(O)2A2Y1(CH2)rP(Y1)(A2)2，或-NS(O)2(A2)，或当Z2a或Z2b与Q1形成7-元链环时，Z2a和Z2b之一为H且R2不为-C(O)O CH3、-C(O)OtBu或-C(O)O-环戊基，或至少一个A3为P(Y1)(A2)(A2)、-P(Y1)(Y1A2)(Y1A2)、-P(Y1)(Y1A2)(A2)、-P(Y1)(NA2)(A2)、-P(Y1)(NA2)(NA2)、-P(Y1)(Y1A2)(NA2)或-N-P(Y1)(A2)(A2)；n为1或2；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式1的化合物，其中该化合物为对映体。
本发明提供了式I的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元，具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；Z为O、S或N；Z1为O、N、C或S，其任选被一个或多个A3取代；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A为C或P；n为1或2；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式1的化合物，其中A为C且n为1。
本发明提供了式1的化合物，其中A为P且n为2。
本发明提供了式III的化合物
或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；
R3为H或(C1-6)烷基；A为C或P；n为1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Y为键、N或C，其各自任选被R1或R2取代；Z为O、N或S；Z1为O、N、C或S，任选被一个或多个A3取代；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环。
A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式III的化合物，其中A为C且n为1。
本发明提供了式III的化合物，其中A为P且n为2。
本发明提供了式VII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；Z1为O、N、C或S，其任选被一个或多个A3取代；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Z3为O或N，其中所述的N可以任选被A3取代；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式VII的化合物，其中Z3为N。
本发明提供了式VII的化合物，其中所述的N进一步被A3取代。
本发明提供了式VII的化合物，其中Z1为N。
本发明提供了式VII的化合物，其中Z3为O。
本发明提供了式XI的化合物
或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；A为C或P；n为1或2；Y为键、N或C，其各自任选被R1或R2取代；Z为O、N或S；
Z1为O、N、C或S，其任选被一个或多个A3取代；Z2a与Q1形成(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基碳环，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代形成杂环，各原子可以进一步被A3取代；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或
A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；p为0-3；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XI的化合物，其中A为C且n为1。
本发明提供了式XI的化合物，其中A为P且n为2。
本发明提供了式XI的化合物，其中Z1为O。
本发明提供了式XII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基可以任选被卤素单-、二-或三-取代、或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；A为C或P；n为1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；Z2a与Q1形成(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基碳环，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代形成杂环，各原子可以进一步被A3取代；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XIII的化合物
或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；Z2a与Q1形成(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基碳环，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代形成杂环，各原子可以进一步被A3取代；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XIV的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；A为C或P；n为1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XV的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中
R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；A为C或P；n为1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XVI的化合物
或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
L1独立地选自C、O、S或N，条件是存在不超过3个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；Z2a与为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6；并且q为1-10。
本发明提供了式XVIII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；n独立为0、1或2；Y为键、N或C，其各自任选被R1或R2取代；Z为O、N或S；Z2a与Q1形成(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基碳环，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，且各原子可以被A3取代；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Z4和Z5独立为键、O或N；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XIX的化合物
或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；n独立为0、1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；Z2a与Q1形成(C1-10)烷基、(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基碳环，其中，任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，并且各原子可以被A3取代；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Z4和Z5独立为键、O或N；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了具有式XXI中所示一般结构的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；n为0、1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Y为键、N或C，其各自任选被R1或R2取代；Z独立为O、N或S；Z1为O、N、C或S，任选被一个或多个取代A3；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XXII的化合物
或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；n为0、1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XXIII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；A为C或P；n独立为0、1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Z4和Z5独立为键、O或N；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XXIV的化合物
或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；
L1独立地选自C、O、S或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；q为1-10；r为1-2；并且m为0-6。
本发明提供了式XXV的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；L1独立地选自C、O、S或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z独立为O、N或S；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；q为1-10；r为1-2；并且m为0-6。
本发明提供了式XXVI的化合物
或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；
L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；Z1为O、N、C或S，任选被一个或多个A3取代；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XXVII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；n为1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Y为键、N或C，其各自任选被R1或R2取代；Z为O、N或S；Z1为O、N、C或S，任选被一个或多个A3取代；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；A5为C或P，其任选被A3取代；n为1或2；并且m为0-6。
本发明提供了式XXVIII的化合物
或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；n为1或2；Z为O、N或S；Z1为N或C；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；A5为C或P，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XXIX的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；n为1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；A5为C或P，其任选被A3取代；并且m为0-6。
本发明提供了式XXXVI的化合物
或其药物上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2为(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代，或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基连接R2的N原子连接，其中杂芳基为5-或6-元、具有1-3个选自N、O和S的杂原子；其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为H或(C1-6)烷基；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，其各自任选被一个或多个A3取代；Z为O、N或S；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与R1、R2、Q1或任意的A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3独立地选自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它们各自可以任选被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选被R1取代；或A3独立地选自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，从而与任意其它的A3或Q1形成碳环或杂环；A2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；A5为C或P，其任选被A3取代；n独立为0、1或2；并且m为0-6。
本发明提供了选自由下列化合物组成的组的化合物
本发明提供了选自由下列化合物组成的组的化合物
本发明提供了选自由下列化合物组成的组的化合物
本发明提供了选自由下列化合物组成的组的化合物
本发明还提供了药物组合物，它包含上述化合物和至少一种药物上可接受的载体。
本发明还提供了用于治疗与HCV相关的障碍的药物组合物。
本发明还提供了药物组合物，它还含有核苷类似物。
本发明还提供了药物组合物，它还含有干扰素或聚乙二醇化的干扰素。
本发明还提供了药物组合物其中所述的核苷类似物选自利巴韦林、viramidine levovirin、L-核苷和艾沙托立宾且所述的干扰素为α-干扰素或聚乙二醇化的干扰素。
本发明还提供了治疗与丙型肝炎相关的障碍的方法，该方法包括对个体给予药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述化合物，包括其对映体。
本发明还提供了药物组合物，它包含有效量的本发明化合物或缀合物或其药物上可接受的盐或溶剂合物与药物上可接受的赋形剂。
本发明还涉及增加药物化合物的细胞蓄积和保留，由此改善其治疗和诊断价值的方法，包括使所述化合物与一个或多个膦酸酯基团连接。
本发明还提供了抑制HCV的方法，包括对患有与HCV活性相关的病况的哺乳动物给予有效抑制HCV的量的本发明化合物。
本发明还提供了用于医学疗法(优选用于抑制HCV或治疗与HCV活性相关的病况)的本发明化合物以及本发明化合物在制备适用于抑制哺乳动物HCV或治疗与HCV活性相关的病况的药物中的应用。
本发明还提供了本文披露的适用于制备本发明化合物，包括其对映体的方法和新的中间体。本发明的一些化合物适用于制备本发明的其它化合物。
本发明的另一个方面提供了抑制样品中HCV活性的方法，包括用本发明的化合物或缀合物处理该样品。
发明详述下面详细参照本发明的某些实施方案，在附随的结构和式中举例说明了它们的实例。虽然将结合列举的实施方案描述本发明，但将要理解的是它们并不意旨将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意旨覆盖全部替代方案、变型和等同技术方案，它们可以被包括在由实施方案限定的本发明的范围内。
本发明的组合物本发明的化合物不包括迄今为止已知的化合物。然而，正如从下文其它实施方案中进一步显而易见的，在本发明范围内为抗病毒目的而使用迄今为止仅生产和使用的化合物作为制备抗病毒化合物的中间体。就美国而言，本文的化合物或组合物不包括根据35 USC§102可预测的或根据35 USC§103是显而易见的化合物。
无论什么时候本文所述的化合物被一个以上相同命名的基团，例如″R1″或″A3″取代时，均应理解这些基团可以相同或不同，即独立地选择每个基团。
此处使用的“杂环”包括，作为例子而不限于Paquette，Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别地第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistryof Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley &Sons，New York，1950至现在)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和“J.Am.Chem.Soc.”825566(1960)中描述的这些杂环。
杂环的例子包括，作为例子而不限于吡啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、假吲哚基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基，十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩嗪基、2H-吡咯基、异噻唑基、异唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、唑烷基、苯并三唑基、苯并异唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基和靛红酰基。
举例但不限于，碳键合的杂环是在吡啶的2，3，4，5，或6位；哒嗪的3，4，5，或6位；嘧啶的2，4，5，或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2，3，4，或5位；唑、咪唑或噻唑的2，4，或5位；异唑、吡唑、或异噻唑的3，4，或5位；氮丙啶的2或3位；吖丁啶的2，3，或4位；喹啉的2，3，4，5，6，7，或8位；或异喹啉的1，3，4，5，6，7，或8位被键合。然而更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基，6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
举例和不限于，氮键合的杂环是在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位；异吲哚或异吲哚啉的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。然而更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
基团A3和A2并非关键的官能度并且可以广泛改变。当不为H时，其功能是用作母体药物物质的中间体。这并不意味着它们生物上无活性。相反，这些基团的主要功能在于将母体药物转化成前体药物，由此在前体药物在体内转化时释放母体药物。因为活性前体药物比母体药物更有效地被吸收，所以它们实际上在体内的功效通常大于母体药物。A3或A2在体外或就前体药物而言在体内以化学中间体的形式被除去。在化学中间体的情况下，所以所得的前官能度产物，例如醇类为生理学上可接受的并不特别重要，不过，一般而言，如果产物为药理学上无害的，那么它更为理想。
术语“PRT”选自本文定义的术语“前体药物”和“保护基”。
本文所用的术语“前体药物”指当被给予生物系统时，由于自发的化学反应、酶催化的化学反应、光解作用，和/或代谢化学反应而产生药物物质，即活性组分的任何化合物。因此前体药物是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。
“前体药物部分”是指不稳定的官能团，它在通过水解作用、酶促裂解或通过一些其它过程的细胞内系统地新陈代谢的过程中与活性抑制化合物分离(Bundgaard，Hans，“Design and Application ofProdrugs”inA Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，pp.113-191)。能与本发明的膦酸酯前药化合物酶激活机制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物的酶、磷酯酶、胆碱酯酶和磷酸酶(phosphases)。前体药物部分能够起增加溶解度、吸收和亲脂性的作用，以优化药物递送、生物利用度和功效。前体药物部分可以包括活性代谢产物或药物自身。
示范性的前体药物部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳香基或C6-C20取代的芳香基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前药策略，之后被Farquhar等.(1983)J.Pharm.Sci. 72324；也被美国专利号4816570，4968788，5663159和5792756用于磷酸酯和膦酸酯。之后，酰氧烷基酯被用于递送膦酸穿过细胞膜和增加口服生物利用度。酰氧烷基酯的一个接近的变体，烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，作为发明组合的化合物中的前体药物部分，也可以增加口服生物利用度。示范性的酰氧基甲酯是新戊酰氧甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示范性的酰氧甲基碳酸酯前药部分是新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
膦酸酯基团可以是一种膦酸酯前体药物部分。该前体药物部分可能对水解敏感，例如但不限于新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)或POM基团。可选择的是，该前体药物部分可能对酶加强的裂解敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺酯基团。
磷基团的芳基酯类，特别是苯基酯，被报道具有提高口服生物利用度的作用(De Lombaert等(1994)J.Med.Chem.37498)。含有邻位于磷酸酯的羧酸酯的苯基酯类也有描述(Khamnei andTorrence，(1996)J.Med.Chem.394109-4115)。苄基酯类被报道能够产生母体膦酸。在一些情况下，邻位或对位的取代基可以加速水解作用。具有酰化苯酚或烷基化苯酚的苄基类似物可通过酶如脂酶、氧化酶等的作用，产生酚类化合物，其依次经历在苄型C-O键处的分裂产生磷酸和醌甲基化物中间体。这类前体药物部分的例子被Mitchell等(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721描述。含有与苯甲基亚甲基连接的含羧酸酯基团的其它苄型前体药物部分也已被描述(Glazier WO 91/19721)。含硫的前体药物部分被报道适用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯类含有乙硫基，其中硫醇基或被酰基酯化，或与另一个硫醇基结合形成二硫化物。二硫化物的脱脂化或还原产生游离的硫中间体，该中间体随后分解为磷酸和环硫化物(Puech等(1993)Antiviral Res.，22155-174；Benzaria等(1996)J.Med.Chem.394958)。环膦酸酯也被描述为含磷化合物的前体药物(Erion等，美国专利6312662)。
“保护基”指掩盖或改变官能团的性质或整体化合物的性质的化合物的部分。用于保护/脱保护的化学保护基团和策略是本领域公知的。例如参见，Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保护基团通常被用于掩盖某些官能团的反应性，以有助于想要的化学反应的效率，例如以有次序和计划的方式生成和断裂化学键。化合物官能团的保护改变了除受保护的官能团的反应性以外的其它物理性质，例如极性，亲脂性(疏水性)，以及可以通过普通分析工具测量的其它性质。化学保护的中间体它们自身可以是生物学活性的或非活性的。
受保护的化合物也可以呈现改变的，并且在一些情况下，优化的体外和体内性质，诸如通过细胞膜和抗酶的降解作用或多价螯合作用。在这种角色中，具有预期疗效的受保护的化合物可被称作为前体药物。保护基团的另一种功能是将母体药物转变为前体药物，由此前体药物在体内转化时释放母体药物。因为前体活性药物比母体药物可被更有效地吸收，所以前体药物在体内比母体药物具有更大的效价。在化学中间体的情况下，在体外除去保护基，或在前药的情况下，在体内除去保护基。对于化学中间体，脱保护后得到的产物，例如醇是生理学上可以接受的，并不特别重要，尽管通常更理想的是该产物是药理学上无害的。
任何提到本发明的任何化合物也包括提到它的生理学上可以接受的盐。本发明化合物的生理学上可以接受的盐的示例包括源于适宜碱的盐，所述碱例如碱金属(如，钠)、碱土金属(如，镁)、铵和NX4+(其中X是C1-C4烷基)。生理学上可接受的氢原子或氨基的盐包括有机羧酸的盐，所述有机羧酸例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有机的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸；和无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适合的阳离子，例如Na+和NX4+(其中X独立选自H或C1-C4烷基)结合。
为了治疗用途，本发明化合物的活性组分的盐将是生理学上可以接受的，亦即它们将是源于生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，不是生理学上可接受的酸或碱的盐也可能发现是有用的，例如，在生理学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有的盐，不论是否源于生理学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
“烷基”是C1-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子。例子是甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“烯基”是C2-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子，具有至少一个不饱和位置，亦即碳-碳，sp2双键。实例包括但不限于，亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是C2-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子，具有至少一个不饱和位置，亦即碳-碳，sp三键。实例包括但不限于，炔(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“亚烷基”指的是1-18个碳原子的饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体烷烃的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基(-CH2-)1，2-乙基(-CH2CH2-)，1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”指的是2-18个碳原子的不饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体烯烃的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烯基包括但不限于1，2-亚乙基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”指的是2-18个碳原子的不饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体炔的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚炔基包括但不限于，乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)，和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基”指6-20个碳原子的一价芳烃基，源自从母体芳环系统的单一碳原子上除去1个氢原子。典型的芳基包括但不限于，源自于苯、被取代的苯、萘、蒽、联苯和类似基团的基团。
“芳基烷基”指非环状烷基，其中与碳原子，典型的是末端或sp3碳原子连接的氢原子中的一个被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于，苯甲基，2-苯基乙-1-基，萘甲基，2-萘乙-1-基，萘并苯甲基，2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基包含6-20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基，烯基或炔基，是1到6个碳原子，并且芳基部分是5到14碳原子。
“取代的烷基”，“取代的芳香基”，和“取代的芳基烷基”各自代表着烷基、芳基，和芳基烷基，其中一个或多个氢原子分别独立被非氢取代基取代。典型的取代基包括，但不限于-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR -S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中X各自独立为卤素F、Cl、Br，或I；并且R各自独立为-H、烷基、芳基、杂环、保护基团或前体药物部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基基团也可以被相似地取代。
此处使用的“杂环”包括，作为例子而不限于Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别地第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，A Series of Mono graphs”(John Wiley &Sons，New York，1950 to present)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)825566中描述的这些杂环。在本发明的一个特别的实施方案中，“杂环”包括本申请中定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3、或4)碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代。
杂环的例子包括，作为例子而不限于，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶(哌啶基)、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、假吲哚基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩嗪基、2H-吡咯基、异噻唑基、异唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、唑烷基、苯并三唑基、苯并异唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基、靛红酰和双-四氢呋喃 举例但不限于，碳键合的杂环是在吡啶的2，3，4，5，或6位；哒嗪的3，4，5，或6位；嘧啶的2，4，5，或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2，3，4，或5位；唑、咪唑或噻唑的2，4，或5位；异唑、吡唑或异噻唑的3，4，或5位；氮丙啶的2或3位；吖丁啶的2，3，或4位；喹啉的2，3，4，5，6，7或8位或异喹啉的1，3，4，5，6，7，或8位被键合。然而更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
举例和不限于，氮键合的杂环是在吖丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑、氮丙啶的1位；异吲哚或异吲哚啉的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。然而更典型地，氮键合的杂环包括1-吖丙啶基、1-氮杂环丁烷、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳环”指饱和的、不饱和的或芳环，作为单环具有3到7个碳原子，作为双环有7到12个碳原子，作为多环至多约20个碳原子。单环碳环具有3到6个环原子，更加典型地，5或6个环原子。双环碳环具有7到12个环原子，例如，排列为双环-[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系统，或排列为双环-[5，6]或[6，6]系统的9或10个环原子。单环碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、苯、螺烷基(spiryl)和萘基。
“连接体(linker)”或“连接基(link)”指包含共价键或原子链或原子基团的化学部分，所述原子将膦酸酯基共价连接到药物上。连接体包括取代基A1和A3的部分，其包括部分如烷氧基(例如，聚乙烯氧，PEG，聚亚甲基氧)和烷氨基(例如，聚乙烯氨基，JeffamineTM)的重复单位；和二酸酯和酰胺类包括琥珀酸酯，琥珀酸酰胺，二羟乙酸酯，丙二酸酯和己酰胺。
术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质，和反应性。非对映体的混合物在高分辨率的分析方法下，例如电泳和色谱法，可以分离。
“对映体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”，在某种程度上它涉及一种疾病或状况，包括预防疾病或状况发生，抑制疾病或状况，消除疾病或状况，和/或解除疾病或状况的一种或多种症状。
此处应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill出版公司，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of OrganicCompounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，纽约。许多有机化合物以光学活性形式存在，亦即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，(-)或l表示化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋化物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋化物”指的是两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
保护基在本发明的上下文中，保护基包括前药部分和化学保护基团。
保护基团是可以获得的，通常是已知的和被使用过的，并且在合成过程中，亦即制备本发明化合物的途径与方法，被任选用于阻止受保护的基团发生副反应。对于大部分情况，对于要保护哪个基团的决定，何时实施，和化学保护基团“PG”的性质将取决于要被对抗的反应的化学(例如，酸性的，碱性的，氧化的，还原的或其它条件)和合成的预期方向。PG基团不需要相同，并且通常不相同，如果化合物被多个PG取代。通常，PG将被用于保护官能团诸如羧基，羟基，硫代，或氨基的基团，并且因此被用于阻止副反应或者另外促进合成的效率。脱保护产生游离的、脱保护基团的顺序取决于合成的预期方向和将要遇到的反应条件，并且可以本领域技术人员决定的任何顺序发生。
本发明化合物的不同的官能团可以被保护。例如，-OH基的保护基(不论是羟基，羧酸，膦酸，还是其它官能)包括“醚-或酯-形成基团”。醚-或酯-形成基团在本申请提出的合成方案中能够起化学保护基团的功能。然而，正如本领域技术人员熟知的，一些羟基和硫代保护基团既不是醚-形成基团，也不是酯-形成基团，并且包括在下面讨论的酰胺。
非常大量的羟基保护基和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应都被描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)。也可见于Kocienski Philip J.；ProtectingGroup(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，通过引用以其整体将它并入本申请。特别是第1章，保护基概述第1-20页，第2章，羟基保护基，第21-94页，第3章，二醇保护基，第95-117页，第4章，羧基保护基，第118-154页，第5章，羰基保护基，第155-184页。关于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸保护基和关于酸的其它保护基见下面开始叙述的Greene。这样的基团包括，举例和不限于酯类、酰胺类、酰肼类等。
A3和A2可以为H、烷基或成醚或成酯基团。″成醚基团″意指能够在母体分子与具有如下式的基团之间形成稳定的共价键的基团 或 其中Va为一般选自C和Si的四价原子；Vb为一般选自B、Al、N和P的三价原子，更一般地为N和P；Vc为一般选自O、S和Se的二价原子，更一般地为S；V1为通过稳定的共价单键与Va、Vb或Vc结合的基团，一般地V1为A2基团；V2为通过稳定的共价双键与Va或Vb结合的基团，条件是V2不为＝O、＝S或＝N-，一般地V2为＝C(V1)2，其中V1如上所述；并且V3为通过稳定的共价三键与Va结合的基团，一般地V3为∫C(V1)，其中V1如上所述。
″成酯基团″意指能够在母体分子与具有如下式的基团之间形成稳定的共价键的基团 或 其中Va、Vb和V1如上所述；Vd为一般选自P和N的五价原子；Ve为一般为S的六价原子；并且V4为通过稳定的共价双键与Va、Vb、Vd或Ve结合的基团，条件是至少一个V4是＝O、＝S或＝N-V1，一般地，当V4不是＝O、＝S或＝N-时，其是＝C(V1)2，其中V1如上所述。
-OH官能的保护基(无论是羟基、酸，还是其它官能)均为″成醚或成酯基团″的实施方案。
特别感兴趣的是能够起本文所述合成方案中的保护基作用的成醚或成酯基团。然而，正如本领域技术人员可以理解的，某些羟基和硫代保护基既非成醚基团，又非成酯基团，并且包括下述的酰胺类中，且能够保护羟基或硫代基团，使得由母体分子水解成羟基或硫代基团。
A3或A2在其成酯作用中一般与诸如作为例子，但不限于它们的-CO2H或-C(S)OH这类任意的酸性基团结合，由此得到-CO2A2或-CO2A3。例如，根据WO 95/07920中列举的酯基推导出A2。
A2的例子包括C3-C12杂环(上述)或芳基。这些芳族基团任选为多环或单环的。例子包括苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、2-和4-咪唑基、2-，4-和5-唑基、3-和4-异唑基、2-，4-和5-噻唑基、3-，4-和5-异噻唑基、3-和4-吡唑基、1-，2-，3-和4-吡啶基和1-，2-，4-和5-嘧啶基、被卤素取代的C3-C12杂环或芳基、R1，R1-O-C1-C12亚烷基、C1-C12烷氧基、CN、NO2、OH、羧基、羧基酯、硫醇、硫酯、C1-C12卤代烷基(1-6个卤素原子)、C2-C12烯基或C2-C12炔基。这类基团包括2-，3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)、2-，3-和4-甲氧苯基、2-，3-和4-乙氧苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二乙氧苯基、2-和3-乙氧羰基-4-羟苯基、2-和3-乙氧基-4-羟苯基、2-和3-乙氧基-5-羟苯基、2-和3-乙氧基-6-羟苯基、2-，3-和4-O-乙酰苯基、2-，3-和4-二甲氨基苯基、2-，3-和4-甲基巯基苯基、2-，3-和4-卤代苯基(包括2-，3-和4-氟苯基和2-，3-和4-氯苯基)、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-双羧基乙基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲氧苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二卤苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)、2-，3-和4-卤代烷基苯基(1到5个卤素原子，C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苯基)、2-，3-和4-氰基苯基、2-，3-和4-硝基苯基、2-，3-和4-卤代烷基苯基(1到5个卤素原子，C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基)、4-N-甲基哌啶基、3-N-甲基哌啶基、1-乙基哌嗪基、苯甲基、烷基水杨基苯基(C1-C4烷基，包括2-，3-和4-乙基水杨基苯基)、2-，3-和4-乙酰苯基、1，8-二羟基萘基(-C10H6-OH)和芳基氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]、2，2′-二羟基联苯基、2-，3-和4-N，N-二烷氨基酚、-C6H4CH2-N(CH3)2、三甲氧苯甲基、三乙氧苯甲基、2-烷基吡啶基(C1-4烷基)；2-羧基苯基的C4-C8酯类；和C1-C4亚烷基-C3-C6芳基(包括苯甲基、-CH2-吡咯基、-CH2-噻吩基、-CH2-咪唑基、-CH2-唑基、-CH2-异唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)，其在芳基部分被3到5个卤素原子取代或被1到2个选自下述的原子或基团取代卤素、C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)、氰基、硝基、OH、C1-C12卤代烷基(1到6个卤素原子；包括-CH2-CCl3)、C1-C12烷基(包括甲基和乙基)、C2-C12烯基或C2-C12炔基；烷氧基乙基[C1-C6烷基包括-CH2-CH2-O-CH3(甲氧基乙基)]；被关于芳基的上述基团的任一种，特别是OH或被1到3个卤素原子取代的烷基(包括-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF3和-CH2CCl3)； -N-2-丙基吗啉代、2，3-二氢-6-羟基茚、芝麻酚、儿茶酚单酯、-CH2-C(O)-N(R1)2、-CH2-S(O)(R1)、-CH2-S(O)2(R1)、-CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1)、胆甾烯基、烯醇丙酮酸酯(HOOC-C(＝CH2)-)、甘油；5或6碳单糖、二糖或低聚糖(3到9个单糖残基)；甘油三酯，例如α-D-β-甘油二酯(其中包含甘油酯脂类的脂肪酸通常是天然地存在的饱和的或不饱和的C6-26，C6-18或C6-10脂肪酸，诸如亚油酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，棕榈油酸，亚麻酸和类似的脂肪酸)，其通过甘油三酯的甘油基氧被连接到此处的母体化合物的酰基上；通过磷脂的磷酸酯连接到羧基上的磷脂；2-苯并[c]呋喃酮基(显示在Clayton等，Antimicrob.AgentsChemo.(1974)5(6)670-671的
图1中；环状碳酸酯类，例如(5-Rd-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基)甲基酯(Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241-2248)其中Rd为R1、R4或芳基；和 本发明化合物的羟基任选被WO 94/21604中公开的基团III、IV或V中的一个或被异丙基取代。
作为其它实施方案，表A列举了A2酯部分的例子，该部分例如可以通过氧被连接到-C(O)O-和-P(O)(O-)2基团上。也显示了几个酰胺化物，其直接连接到-C(O)-或-P(O)2上。结构1-5、8-10和16、17、19-22的酯类通过使本文具有游离羟基的化合物与相应的卤化物(氯化物或酰氯和类似物)和N，N-二环己基-N-吗啉甲脒(或另一种碱诸如DBU，三乙胺、CsCO3、N，N-二甲基苯胺等)在DMF(或其它溶剂，诸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反应来合成。当被A3为膦酸酯时，结构5-7、11、12、21、和23-26的酯是通过醇或醇盐(或在化合物例如13、14和15的情况下为相应的胺)与一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或另一个活化的膦酸酯)的反应而合成的。
表A
1.-CH2-C(O)-N(R1)2*10.-CH2-O-C(O)-C(CH3)32.-CH2-S(O)(R1) 11.-CH2-CCl33.-CH2-S(O)2(R1)12.-C6H54.-CH2-O-C(O)-CH2-C6H513.-NH-CH2-C(O)O-CH2CH3
5.3-胆甾烯基 14.-N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH36.3-吡啶基15.-NHR17.N-乙基吗啉代16.-CH2-O-C(O)-C10H158.-CH2-O-C(O)-C6H517.-CH2-O-C(O)-CH(CH3)29.-CH2-O-C(O)-CH2CH318.-CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-CH2--(OC(O)CH2R1)* #-手性中心是(R)，(S)或外消旋化物。
其它适合此处应用的酯类被描述在欧洲专利第632,048号中。
A2还包括形成前官能度的“双酯”，例如-CH2OC(O)OCH3、
-CH2SCOCH3、-CH2OCON(CH3)2或结构-CH(R1)O((CO)R37)或-CH(R1)((CO)OR38)的烷基-或芳基-酰氧基烷基(其结合到酸性基团的氧上)，其中R37和R38为烷基、芳基或烷基芳基(见美国专利4,968,788)。经常地R37和R38是大体积基团，例如支化的烷基、邻-取代的芳基、间位-取代的芳基或它们的组合，包括1-6个碳原子的正、仲、异和叔烷基。一个例子就是新戊酰氧基甲基。对于口服给药的前体药物，这些特别有用。此类有用的A2基团的例子是烷基酰氧基甲基酯和它们的衍生物，包括-CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3、 -CH2OC(O)C10H15、-CH2OC(O)C(CH3)3、-CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3、-CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3、-CH2OC(O)CH2CH(CH3)2、-CH2OC(O)C6H11、-CH2OC(O)C6H5、-CH2OC(O)C10H15、-CH2OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)CH(CH3)2、-CH2OC(O)C(CH3)3和-CH2OC(O)CH2C6H5。
就前体药物的目的而言，一般选择的酯为迄今为止用于抗病毒药物的酯，特别是环状碳酸酯类、双酯类或酞基、芳基或烷基酯类。
正如注意到的，A3或A2任选用于防止合成操作步骤中与被保护基团的副反应，以便它们在合成过程中起保护基(PRT)的作用。对于大部分情况，对于要保护哪个基团的决定，何时实施，和PRT的性质将取决于要被保护的反应的化学(例如，酸性、碱性、氧化、还原或其它条件)和合成的预期方向。PRT基团不需要相同，并且通常不相同，条件是化合物被多个PRT取代。一般而言，PRT将被用于保护羧基、羟基或氨基。脱保护产生游离基的顺序取决于合成的预期方向和将要遇到的反应条件，并且可以以本领域技术人员决定的任何顺序发生。
非常大量的A3或A2羟基保护基和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应都被描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)。也可见于Kocienski，Philip J.；ProtectingGroup(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，通过引用以其整体将它并入本申请。特别是第1章，保护基概述第1-20页，第2章，羟基保护基，第21-94页，第3章，二醇保护基，第95-117页，第4章，羧基保护基，第118-154页，第5章，羰基保护基，第155-184页。关于A2羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸和关于A3酸的其它保护基见下面开始叙述的Greene。这类基团包括，举例和不限于酯类、酰胺类、酰肼类等。
在某些实施方案，A2被保护的酸性基团为酸性基团的酯且A2为含羟基的官能度的残基。在其它实施方案中，氨基化合物用于保护酸性官能度。合适的含羟基或氨基的官能度的残基如上所述或在WO95/07920中找到。特别感兴趣的是氨基酸、氨基酸酯类、多肽类或芳基醇类的残基。典型的氨基酸、多肽和羧基酯化的氨基酸残基作为基团L1或L2被描述在WO 95/07920的第11-18页与相关的文本中。
WO 95/07920清楚地教导了膦酸的酰胺化物，但是将要理解的是此类酰胺化物与本文所阐述的任意酸基团和WO 95/07920中阐述的氨基酸残基形成。
典型的用于保护A3酸性官能度的A2酯类也被描述在WO95/07920中，再次理解用此处的酸性基团以及与′920公开文献的膦酸酯能够形成同样的酯类。典型的酯类基团至少在WO 95/07920第89-93页(在R31或R35之下)，第105页的表格，和第21-23页(R1)被定义。特别感兴趣的是未取代的芳基的酯类，所述的芳基诸如苯基或芳基烷基，如苯甲基，或羟基、卤素-、烷氧基-、羧基和/或烷基酯羧基取代的芳基或烷基芳基，特别地苯基，邻-乙氧苯基，或C1-C4烷基酯羧基苯基(水杨酸酯C1-C12烷基酯类)。
被保护的酸性基团A3，特别地当使用WO 95/07920中的酯类或酰胺类时，适用作口服给药的前体药物。然而，并不必需为了使本发明的化合物通过口服途径给药有效而保护酸性基团。当将具有被保护的基团，特别是氨基酸酰胺化物或取代和未取代的芳基酯的本发明的化合物通过全身或口服给药时，它们能够在体内水解裂解产生游离酸。
一种或多种酸性羟基被保护。如果超过一种酸性羟基被保护，那么使用相同的或不同的保护基团，例如，酯类可以是不同的或相同的，或可以使用混合的酰胺化物和酯。
Greene(14-118页)中所述的典型A2羟基保护基包括醚类(甲基)；取代的甲基醚类(甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔-丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔-丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二桥氧、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、35，1，4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基))；取代的乙基醚类(1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲代甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔-丁基、烯丙基、对-氯苯基、对-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基)；取代的苄基醚类(对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、o-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2，6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-桥氧、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基、苯并异噻唑基S，S-二桥氧)；甲硅烷基醚类(三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基(Dimethylthexylsilyl)、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔-丁基甲氧基苯基甲硅烷基)；酯类(甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、对-聚-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯(Adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(酸酯))；碳酸酯类(甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲代甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对-硝基苯基、苄基、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、甲基二硫代碳酸酯)；具有辅助裂解的基团(2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸基、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯)；其它酯类(2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3四甲基丁基)苯氧乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲丙基)苯氧乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对-聚-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺化物、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和磺酸酯类(硫酸酯、甲磺酸酯)、苯甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯)。
更一般的情况是，A2羟基保护基包括取代的甲基醚类、取代的苄基醚类、甲硅烷基醚类和酯类，包括磺酸酯类，还更一般的情况是三烷基甲硅烷基醚类、甲苯磺酸酯类和乙酸酯类。
典型的1，2-二醇保护基(因此，一般两个OH基团与A2保护官能度连在一起)被记述在Greene第118-142页中，并且包括环状的缩醛类和缩酮类(亚甲基、亚乙基、1-叔-丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合物(异亚丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、苯亚甲基、对-甲氧苯亚甲基、2，4-二甲氧基苯亚甲基、3，4-二甲氧基苯亚甲基、2-硝基苯亚甲基)；环状原酸酯类(甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基苯亚甲基、1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲氨基)苯亚甲基衍生物、2-亚环戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔-丁基亚甲硅基)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)和四-叔-丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基)、环碳酸酯类、环二烃基代硼酸酯、二烃基代硼酸乙酯和二烃基代硼酸苯酯。
更加典型地，1，2-二醇保护基包括表B中列举的那些，还更加典型地，环氧化物、丙酮化合物、环状的缩酮类和芳基缩醛类。
表B 其中R9为C1-C6烷基。
A2还为H、氨基保护基或含羧基的化合物的残基，特别是H、-C(O)R4、氨基酸、多肽或非-C(O)R4、氨基酸或多肽的保护基。例如，在基团A3中发现形成酰胺的A2。当A2为氨基酸或多肽时，它具有结构R15NHCH(R16)C(O)-，其中R15为H、氨基酸或多肽残基，或R15和R16如下所定义。
R16为低级烷基或被氨基取代的低级烷基(C1-C6)、羧基、酰胺、羧基酯、羟基、C6-C7芳基、胍基、咪唑基、吲哚基、巯基、亚砜和/或烷基磷酸酯。R10也与氨基酸αN共同形成脯氨酸残基(R10＝-CH2)3-)。然而，R10一般为天然存在的氨基酸的侧基，例如H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CHCH3-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2CH2-S-CH3、-CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-SH、-CH2-C6H4OH、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R10也包括1-胍基丙-3-基、苄基、4-羟基苄基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧苯基和乙氧苯基。就大部分情况而言，A2为羧酸的残基，但Greene在315-385页上所述的任意典型的氨基保护基是有用的。它们包括氨基甲酸酯类(甲基和乙基、9-芴基甲基、9(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基、4-甲氧基苯甲酰甲基)；取代的乙基(2，2，2-三氯乙基、2-三甲代甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基甲酰氨基)乙基、叔-丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫代、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴苄基、对-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基、二苯基甲基)；具有辅助裂解的基团(2-甲硫基乙基，2-甲基磺酰基乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基苯硫基、2，4-二甲基苯硫基、2-磷基乙基、2-三苯基磷基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间-氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟基硼基)苄基、5-苯并异唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；能够光解裂解的基团(间-硝基苯基、3，5-二甲氧苯甲基、邻-硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、苯基(邻-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基、N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基、N′-苯基氨基硫羰基)；其它氨基甲酸酯类(叔-戊基、S-苯甲基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苯甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对-癸氧基苯甲基、二异丙甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻-(N，N-二甲基甲酰氨基)苯甲基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃甲基、2-碘乙基、异冰片基、异丁基、异烟酰基、对-(p′-甲氧苯偶氮基)苯甲基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(对-苯偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对-(苯偶氮基)苯甲基、2，4，6-三-叔-丁基苯基、4-(三甲基铵)苄基、2，4，6-三甲基苯甲基)；酰胺类(N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-皮考啉酰基、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基、N-苯甲酰基、N-对-苯基苯酰基)；具有辅助裂解的酰胺类(N-邻-硝基苯基乙酰基、N-邻-硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、N-3-(对-羟苯基)丙酰基、N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻-硝基肉桂酰基、N-乙酰蛋氨酸、N-邻-硝基苯甲酰基、N-邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮)；环酰亚胺衍生物(N-邻-苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰、N-2，3-二苯基顺丁烯二酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3-5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；N-烷基和N-芳基胺类(N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐，N-苯甲基，N-二(4-甲氧苯基)甲基，N-5-二苯并环庚基、N-三苯甲基、N-(4-甲氧苯基)二苯甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基、N-2-吡啶甲胺N′-氧化物)；亚胺衍生物(N-1，1-二甲基硫亚甲基、N-苯亚甲基、N-对-甲氧基亚苯基、N-二苯亚甲基、N-[(2-吡啶基)2，4，6-三甲苯基]亚甲基、N，(N′，N′-二甲基氨基亚甲基、N，N′-亚异丙基、N-对-硝基苯亚甲基、N-亚水杨基、N-5-氯亚水杨基、N-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、N-亚环己基)；烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基))；N-金属衍生物(N-甲硼烷衍生物、N-二苯基硼酸(borinic acid)衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或-钨)]碳烯基、N-铜或N-锌螯合物)；N-N衍生物(N-硝基、N-亚硝基、N-氧化物)；N-P衍生物(N-二苯基氧膦基、N-二甲硫代氧膦基、N-二苯基硫代氧膦基、N-二烷基磷酰基、N-二苄基磷酰基、N-联苯磷酰基)；N-Si衍生物、N-S衍生物；N-亚氧硫基(Sulfenyl)衍生物(N-苯亚氧硫基、N-邻-硝基苯亚氧硫基、N-2，4-二硝基苯亚氧硫基、N-五氯苯亚氧硫基、N-2-硝基-4-甲氧苯亚氧硫基、N-三苯甲基亚氧硫基、N-3-硝基吡啶亚氧硫基)；和N-磺酰基衍生物(N-对-甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧苯磺酰基、N-2，4，6-三甲氧苯磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧苯磺酰基、N-4-甲氧苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-2，6-二甲氧基-4-甲苯磺酰基、N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基、N-甲磺酰基、N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基、N-9-蒽磺酰基、N-4-(4′，8′-二甲氧基萘甲基)苯磺酰基、N-苄基磺酰基、N-三氟甲基磺酰基、N-苯甲酰甲基磺酰基)。
更加典型地，被保护的氨基包括氨基甲酸酯类和酰胺类，还更典型地包括-NHC(O)R1或-N＝CR1N(R1)2。也适用作A3位置上的前体药物，特别是对于氨基或-NH(R5)的另一种保护基为 例如，参见Alexander，J.等(1996)J.Med.Chem.39480-486。
A2还为H或含氨基的化合物的残基，特别是氨基酸、多肽、保护基、-NHSO2R4、NHC(O)R4、-N(R4)2、NH2或-NH(R4)(H)，由此，例如A3的羧基或膦酸基团与胺反应而生成如在-C(O)A2、-P(O)(A2)2或-P(O)(OH)(A2)中的酰胺。一般而言，A2具有结构R17C(O)CH(R16)NH-，其中R17为OH、OA2、OR5、氨基酸或多肽残基。
氨基酸是低分子量化合物，约为少于大约1000MW，它包含至少一个氨基或亚氨基和至少一个羧基。一般而言，氨基酸将在自然界被发现，亦即，能够在生物材料例如细菌或其它微生物、植物、动物或人中被检测到。适宜的氨基酸典型地是α-氨基酸，亦即特征在于一个氨基或亚氨基氮原子通过单个取代的或未取代的α-碳原子与一个羧基的碳原子分离的化合物。特别感兴趣的是疏水残基例如一或二烷基或芳基氨基酸、环烷氨基酸等。这些残基通过增加母体药物的分配系数促进细胞渗透性。典型地，该残基不包含巯基或胍基取代基。
天然存在的氨基酸残基是那些天然地在植物、动物或微生物中发现的残基，特别是其蛋白质。多肽最典型地是基本上由这类天然存在的氨基酸残基组成。这些氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺和羟基脯氨酸。
当A2为单一氨基酸残基或多肽类时，它们通常在A3上被取代。通过在氨基酸的羧基(或例如，多肽的C-末端氨基酸)与氨基氮之间形成酰胺键产生这些缀合物。类似地，在A3与氨基酸或多肽的氨基之间形成缀合物。一般而言，尽管在本发明范围内可以在一个以上允许的位置上引入氨基酸，但是仅母体分子上任意位置之一被如本文所述的氨基酸酰胺化。通常，A3的羧基被氨基酸酰胺化。一般而言，氨基酸的α-氨基或α-羧基或多肽的末端氨基或羧基被键合到母体官能度上，亦即，在氨基酸侧链上的羧基或氨基通常不用于与母体化合物生成酰胺键(不过，如在下面进一步描述的，在缀合物的合成过程中这些基团可能需要被保护)。
关于氨基酸或多肽的包含羧基的侧链，可以理解的是羧基将任选例如，被A2封闭，被A2酯化，或被A2酰胺化。相似地，氨基侧链R16将任选被A2封闭或被R5取代。
与侧链氨基或羧基的这类酯或酰胺键，像与母体分子的酯或酰胺，在体内或在体外在酸(pH＜3)或碱(pH＞10)条件下任选是可水解的。可选择地，在人类胃肠道中它们实质上是稳定的，但是在血液中或细胞内环境中它们被酶促水解。酯或氨基酸或多肽酰胺化物也适用作制备包含游离氨基或羧基的母体分子的中间体。母体化合物游离的酸或碱，例如，通过常规的水解程序从本发明的酯或氨基酸或多肽缀合物容易地生成。
当氨基酸残基包含一个或多个手性中心时，可以使用D、L、内消旋、苏型或赤型(如果合适)外消旋物、scalemates或它们的混合物中的任意一种。一般而言，如果中间体被非酶促水解(当酰胺被用作游离酸或游离胺的化学中间体是也将是这种情况)，D异构体是有用的。在另一方面，L异构体具有更多用途，原因是它们对非酶水解和酶水解都敏感并且能更有效率地在胃肠道中通过氨基酸或二肽基转运系统转运。
残基由A2表示的适宜的氨基酸的例子，包括以下甘氨酸；氨基多羧酸，例如，天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、谷氨酸、β-羟基谷氨酸、β-甲基天冬氨酸、β-甲基谷氨酸、β，β-二甲基天冬氨酸、γ-羟基谷氨酸、β，γ-二羟基谷氨酸、β-苯基谷氨酸、γ-亚甲基谷氨酸、3-氨基己二酸、2-氨基庚二酸、2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；氨基酸酰胺，如谷氨酰胺和天门冬酰胺；多氨基-或多碱基-一元羧酸，如精氨酸、赖氨酸、β-氨基丙氨酸、γ-氨基丁酸、鸟氨酸、瓜氨酸、高精氨酸、高瓜氨酸，羟基赖氨酸、别羟基赖氨酸和二氨基丁酸；其它碱性的氨基酸残基，例如组氨酸；二氨基二羧酸类，例如α，α′-二氨基琥珀酸、α，α′-二氨基戊二酸、α，α′-二氨基己二酸、α，α′-二氨基庚二酸、α，α′-二氨基-β-羟基庚二酸、α，α′-二氨基辛二酸、α，α′-二氨基壬二酸和α，α′-二氨基癸二酸；亚氨基酸，例如脯氨酸、羟基脯氨酸、别羟基脯氨酸、γ-甲基脯氨酸、哌可酸、5-羟基哌扣立酸和铃兰氨酸；一-或二-烷基(一般为C1-C8支链的或正)氨基酸，例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、烯丙基甘氨酸、α-氨基丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸、heptyline、α-甲基丝氨酸、α-氨基-α-甲基-γ-羟基戊酸、α-氨基-α-甲基-δ-羟基戊酸、α-氨基-α-甲基-ε-羟基己酸、异缬氨酸、α-甲基谷氨酸、α-氨基异丁酸、α-氨基二乙基乙酸、α-氨基二异丙基乙酸、α-氨基二-正-丙基乙酸、α-氨基二异丁基乙酸、α-氨基二-正-丁基乙酸、α-氨基乙基异丙基乙酸、α-氨基-正-丙基乙酸、α-氨基二异戊基乙酸、α-甲基天冬氨酸、α-甲基谷氨酸、1-氨基环丙烷-1-羧酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、叔-亮氨酸、β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；β-苯基丝氨酰基；脂肪族的α-氨基-β-羟基酸类例如丝氨酸、β-羟基亮氨酸、β-羟基正亮氨酸、β-羟基正缬氨酸和α-氨基-β-羟硬脂酸；α-氨基，α-，γ-，δ-或ε-羟基酸类，例如高丝氨酸、γ-羟基正缬氨酸、δ-羟基正缬氨酸、ε-羟基正亮氨酸和γ-羟基正缬氨酸残基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；γ-羟基鸟氨酸；2-氨基己糖酸类，例如D-氨基葡糖酸或D-氨基半乳糖酸；α-氨基-β-硫醇类，例如青霉胺、β-巯基正缬氨酸或β-巯基氨基丁酸；其它含硫的氨基酸残基包括半胱氨酸、高胱氨酸、β-苯基甲硫氨酸、甲硫氨酸、S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜、2-巯基组氨酸、胱硫醚和半胱氨酸或高半胱氨酸的巯基醚；苯丙氨酸、色氨酸和环-取代的α-氨基酸，例如苯基-或环己基氨基酸α-氨基苯乙酸、α-氨基环己乙酸和α-氨基-β-环己基丙酸；包含芳基、低级烷基、羟基、胍基、氧基烷基醚、硝基、硫或卤素取代的苯基的苯丙氨酸类似物和衍生物(例如酪氨酸、甲基酪氨酸和邻-氯-、对-氯-、3，4-二氯、邻-、间-或对-甲基-、2，4，6-三甲基-、2-乙氧基-5-硝基-、2-羟基-5-硝基-和对-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-、噻吩基-、吡啶基-、嘧啶基-、嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和色氨酸类似物和衍生物，包括犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸、2-羟色氨酸和4-羧基色氨酸；α-氨基取代的氨基酸，包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)、N-苯甲基甘氨酸、N-甲基丙氨酸、N-苯甲基丙氨酸、N-甲基苯丙氨酸、N-苯甲基苯丙氨酸、N-甲基缬氨酸和N-苯甲基缬氨酸；和α-羟基和取代的α-羟基氨基酸，包括丝氨酸、苏氨酸、别苏氨酸、磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸。
多肽类是氨基酸的聚合物，其中一个氨基酸单体的羧基通过一个酰胺键被键合到邻近氨基酸单体的氨基或亚氨基上。多肽包括二肽、低分子量多肽(大约1500-5000MW)和蛋白质。蛋白质任选包含3、5、10、50、75、100或更多残基，并且适宜地与人、动物、植物或微生物的蛋白质基本上是序列同源的。它们包括酶(例如过氧化氢酶)以及免疫原，例如KLH，或对抗希望产生免疫应答的任何类型的抗体或蛋白质。多肽的性质和同一性具有很大程度的不同。
多肽酰胺化物在产生抗体中适用作免疫原，所述抗体对抗多肽(如果它在被给药动物体内不是致免疫性的)或对抗在本发明化合物残余部分上的表位。
能够结合母体非-肽基化合物的抗体用于从混合物中，例如在诊断中或母体化合物的制备中分离母体化合物。母体化合物和多肽的缀合物在接近地同源的动物体内通常比多肽更加致免疫性，并且因此使多肽更致免疫性，有利于产生对抗它的抗体。相应地，多肽或蛋白可能不需要是致免疫的，在通常被用于产生抗体的动物，例如兔、小鼠、马或大鼠中，但是最终产物缀合物在这些动物中的至少一种中应该是致免疫的。多肽在邻接酸性杂原子的第一和第二残基之间的肽键上任选包含一个解肽酶切割位点。这样的切割位点在侧面具有酶的识别结构，例如，被解肽酶识别的残基的特殊序列。
裂解本发明多肽缀合物的解肽酶是公知的，并且特别是包括羧肽酶。羧肽酶通过除去C-末端残基消化多肽，并且在许多情况下对特殊的C-末端序列是特异的。此类酶和它们的底物要求通常是公知的。例如，二肽(具有特定的残基对和游离的羧基端)通过它的α-氨基被共价键合到此处的化合物的磷原子或碳原子上。在A3是膦酸酯的实施方案中，该肽将被适宜的解肽酶裂解是意料之中的，让邻近的氨基酸残基的羧基自动催化地裂解膦酸酰胺化物键。
适宜的二肽基(用它们单个字母代码表示)为AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，FA，FR，FN，FD，FC，FE，FQ，FG，FH，FI，FL，FK，FM，FF，FP，FS，FT，FW，FY，FV，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG， WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY和VV。
三肽残基也适用作A2。当A3为膦酸酯时，序列-X4-pro-X5-(其中X4是任意氨基酸残基并且X5是氨基酸残基、脯氨酸的羧基酯或氢)被鲁米那羧肽酶裂解生成具有游离羧基的X4，预料其依次自动催化地裂解膦酸酰胺化物键。X5的羧基任选被苄基酯化。
二肽或三肽类可基于已知的对能够影响到肠粘膜或其它细胞类型的转运的肽酶的转运性能和/或易感性进行选择。缺少α-氨基的二肽类和三肽类是在肠粘膜细胞的刷状缘膜发现的肽转运蛋白的转运底物(Bai，J.P.F.，″Pharm Res.″9；969-978(1992)。有转运能力的肽因此能够用于增加酰胺化物化合物的生物利用度。含有一个或多个D构型氨基酸的二肽或三肽类也与肽转运相容并且能被用在本发明的酰胺化物化合物中。D构型氨基酸可以用于降低二肽或三肽对蛋白酶水解的敏感性，该蛋白酶对刷状缘是共同的，例如，氨肽酶N(EC 3.4.11.2)。另外，二肽或三肽类可替代地是基于它们对在肠腔中发现的蛋白酶水解的相对抗性而被选择的。例如，缺少asp和/或glu的三肽类或多肽类是氨肽酶A(EC 3.4.11.7)的不良底物，在疏水氨基酸(leu，tyr，phe，val，trp)的N-端一侧的缺少氨基酸残基的二肽或三肽是内肽酶24.11(EC3.4.24.11)的不良底物，并且在游离羧基末端的倒数第二位置缺少脯氨酸残基的肽是羧肽酶P(EC 3.4.17)的不良底物。类似的考虑也被应用到肽的选择中，该肽对胞液的、肾脏的、肝脏的、血清的或其它肽酶水解或相对抵抗的或相对敏感的。这类不良裂解的多肽酰胺化物为免疫原或适用于结合蛋白以便制备免疫原。
HCV-抑制性化合物本发明的化合物包括那些具有HCV-抑制活性的化合物。本发明的化合物任选具有一个或多个(例如1、2、3或4个)膦酸酯基团，它可以为前体药物部分。
术语“HCV-抑制性化合物”包括那些抑制HCV的化合物。
一般而言，本发明的化合物具有从大约400原子质量单位到大约10,000原子质量单位的分子量；在本发明的一个具体的实施方案中，化合物具有小于大约5000原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊实施方案中，化合物具有小于大约2500原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊实施方案中，化合物具有小于大约1000原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊实施方案中，化合物具有小于大约800原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊实施方案中，化合物具有小于大约600原子质量单位的分子量；和在本发明的另一个特殊实施方案中，化合物具有小于大约600原子质量单位并且大于大约400原子质量单位的分子量。
本发明化合物一般还具有小于大约5的logD(极性)。本发明的一个实施方案中提供了一种logD小于大约4的化合物；本发明的另一个实施方案中提供了一种logD小于大约3的化合物；本发明的另一个实施方案中提供了一种logD大于大约-5的化合物；本发明的另一个实施方案中提供了一种logD大于大约-3的化合物；并且本发明的另一个实施方案中提供了一种logD大于大约0和小于大约3的化合物。
本发明化合物中选择的取代基呈现成递归程度(a recursivedegree)。在该上下文中，“递归取代基”意思是指取代基可能列举了它自身的另一个例子。由于这些取代基递归的性质，理论上讲，一个非常大的数目可以出现在任意特定的实施方案中。例如，Rx含有Ry取代基。Ry可以是R2，其依次还可能是R3。如果R3选择的是R3c，则Rx的第二个例子可能被选择。药物化学领域的普通技术人员明白，这些取代基的总数被预期的化合物希望得到的性质合理地限定。这些性质包括，举例和不限于此，物理性质例如分子量、溶解度或log P，应用性质例如对抗预想靶的活性，和实践的性质，例如，合成容易程度。
举例子和不限于此，A3、A2和R1在某些实施方案中全部是递归取代基。典型的是，这些基团的每一个在特定的实施方案中可能独立地出现20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7，6，5，4，3，2，1或0次。更典型的是，这些基团的每一个在特定的实施方案中可能独立地出现12或更少的次数。然而更为典型的是，在特定的实施方案中W3将出现0到8次，Ry将出现0到6次，并且R3将出现0到10次。甚至更典型的是，在特定的实施方案中W3将出现0到6次，Ry将出现0到4次，并且R3将出现0到8次。
递归取代基是本发明的预想方向。药物化学领域的普通技术人员明白这类取代基的多功能性。在某种程度上递归取代基出现在本发明的实施方案中，总数将按照上面描述的内容来确定。
每当此处描述的化合物被超过一种相同标号的基团，例如，“R1”或“A3”取代时，那么将要理解该基团可以相同或不同，亦即，每一基团独立地被选择。波状线表明共价键连接到相邻的基团、部分或原子的所在位置。
在本发明的一个实施方案中，化合物呈分离和纯化的形式。一般而言，术语“分离和纯化的”意思是指化合物实质上从生物材料(例如血液、组织、细胞等)中游离出来。在本发明的一个特殊实施方案中，该术语意思是指本发明化合物或缀合物至少大约50wt.％从生物材料中游离；在另一个特殊的实施方案中，该术语意思是指本发明化合物或缀合物至少大约75wt.％从生物材料中游离；在另一个实施方案中，该术语意思是指本发明化合物或缀合物至少大约90wt.％从生物材料中游离；在另一个特殊的实施方案中，该术语意思是指本发明化合物或缀合物至少大约98wt.％从生物材料中游离；和在另一个实施方案中，该术语意思是指本发明化合物或缀合物至少大约99wt.％从生物材料中游离。在另一个特殊的实施方案中，本发明提供了一种已经被合成制备(例如，离体)的本发明的化合物或缀合物。
细胞蓄积作用在一个实施方案中，本发明提供能够在人类PBMC(外周血单核细胞)中蓄积的化合物。PBMC指的是有圆形淋巴细胞和单核细胞的血细胞。生理学上，PBMC是防御感染机制的关键性成分。PBMC可从正常健康供体的肝素化全血或血沉棕黄层中通过标准的密度梯度离心法分离并从界面收集，清洗(例如磷酸盐缓冲盐水)，储存在冰冻介质中。PBMC可在多孔板中培养。在培养的不同时间，上清液或者可以取出用于评估，或者可以收集细胞并分析(Smith R.等(2003)Blood102(7)2532-2540)。该实施方案的化合物可进一步包括膦酸酯或膦酸酯前体药物。更典型的是，膦酸酯或膦酸酯前体药物可具有这里描述的A3结构。
一般而言，本发明的化合物当与不具有膦酸酯或膦酸酯前体药物的化合物类似物相比时，表明了改进的所述化合物或该化合物在人类PBM C中的细胞内代谢产物的细胞内半衰期。典型地，半衰期改进至少约50％，更典型地至少在50-100％的范围内，还更典型地至少大约100％，还更典型地大于约100％。
在本发明的一个实施方案中，当与不具有膦酸酯或膦酸酯前体药物的化合物类似物相比时，所述化合物在人类PBMC中的代谢产物的细胞内半衰期被改进。在这类实施方案中，代谢产物可以在细胞内产生，例如在人类PBMC中产生。代谢产物可以是在人类PBMC中的膦酸酯前体药物的裂解产物。膦酸酯前体药物可在生理pH值时被裂解形成具有至少一个负电荷的代谢产物。膦酸酯前体药物可在人类PBMC中被酶解形成具有至少一个形式P-OH的活性氢原子的膦酸酯。
立体异构体本发明化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本发明化合物因此包括所有立体异构体，包括对映体、非对映体和阻转异构体的外消旋混合物。另外，本发明化合物包括在任意或全部不对称手性原子上富含的或拆分的旋光异构体。换句话说，从叙述中显而易见的手性中心被作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非对映体混合物，以及实质上不含它们的对映或非对映的配偶体、分离或合成的个体旋光异构体，全部落在本发明的保护范围内。通过已知技术，外消旋混合物被分离成他们的个体的，实质上光学纯的异构体，例如，用旋光活性的助剂例如，酸或碱形成的非对映体盐的分离，接着转回为旋光活性物质。在大多数情况下，所需旋光异构体是通过立体特异性反应，以所需原料的适宜立体异构体开始被合成的。
在某些情况中本发明化合物也可能以互变异构体的形式存在。尽管仅有一种非定域共振结构可能被描述，但设想所有的这类形式都落在本发明的保护范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统而言，烯-胺互变异构体可能存在，并且所有它们可能的互变异构形式都落在本发明保护范围内。
盐和水合物本发明的组合物任选包含本文化合物的盐，特别是药物上可接受的无毒的盐，含有，例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。这些盐可包括通过适宜的阳离子，例如碱和碱土金属离子或铵和四价氨基离子和酸阴离子部分(典型的是羧酸)的结合而衍生的盐。如想获得水溶性盐，则优选一价盐。
金属盐典型地通过使金属氢氧化物与本发明的化合物反应制备。以这种方法制备的金属盐的实例是含有Li+、Na+和K+的盐。通过添加适宜金属化合物，更不溶性金属盐可从更可溶性盐溶液中沉淀出来。
另外，盐可以由某些有机和无机酸，例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸的酸加成到碱性中心，一般为胺或到酸性基团而形成。最后，应该理解，此处的组合物包含它们未电离的，以及两性离子形式的本发明化合物，以及与如水合物中的化学计算量的水组合。
在本发明范围内也包括母体化合物与一种或多种氨基酸的盐。上述的任意一种氨基酸都是适宜的，特别是作为蛋白质成分发现的天然存在的氨基酸，尽管该氨基酸典型地是一种携带具有碱性或酸性基团的侧链的氨基酸，例如，赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或携带具有中性基团的侧链的氨基酸，例如，甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。
抑制HCV的方法本发明的另一方面涉及抑制HCV活性的方法，包括使用本发明的组合物处理怀疑含有HCV的样品的步骤。
本发明的组合物可用作HCV抑制剂、用作这类抑制剂的中间体或具有如下所述的其它用途。这种抑制剂一般结合肝表面上或腔中的位置。在肝中结合的组合物可以不同的可逆程度结合。那些基本上不可逆结合的化合物是用于本发明这种方法的理想候选物。一旦被标记，那些基本上不可逆结合的组合物适用作检测HCV的探针。因此，本发明涉及检测疑似包含HCV的样品中的NS3的方法，包括以下步骤用包含与标记物结合的本发明化合物的组合物处理疑似含有HCV的样品；并观察样品对标记物活性的影响。适宜的标记物是诊断学领域公知的并包括稳定的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。这里的化合物使用官能团例如羟基或氨基以常规方式被标记。
在本发明上下文中，疑似含有HCV的样品包括天然或人造的材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物产物样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。一般而言，样品将被怀疑包含HCV。样品可被包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物，例如人和人造的材料，例如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括向所述样品中添加本发明的组合物，或它包括向所述样品中添加所述组合物的前体。添加步骤包括上述描述的任意施用方法。
如果需要，在施用组合物后的HCV活性可通过任何方法，包括直接和间接的检测HCV活性的方法被观察到。检测HCV活性的定量的、定性的和半定量方法全部是预期计划的。典型地，上述筛选方法之一被应用，然而，也可应用任何其他方法，例如观测活生物的生理性能也是可应用的。
许多生物体含有HCV。本发明的化合物适用于治疗或预防与动物或人中HCV活化相关的疾病。
然而，在筛选能够抑制HCV的化合物的过程中，应紧记酶试验的结果可能与细胞培养物试验不相关。因此，基于细胞的试验应为主要的筛选工具。
HCV抑制剂的筛选通过评价酶活性的任意常规技术，筛选对HCV具有抑制活性的本发明组合物。在本发明的上下文中，典型地，首先筛选组合物的体外抑制活性，然后筛选表现出抑制活性的组合物的体内活性。具有体外Ki(抑制常数)小于大约5X10-6M，一般小于大约1X10-7M，优选小于小约5X10-8M的组合物优选在体内使用。
已经详细描述了有用的体外筛选。
药物制剂本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药以外形式递送时，它通常将是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如Handbook ofPharmaceutical Excipents(1986)中列举的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸，等等。制剂的pH值范围从大约3到大约11，通常是大约7到10。
尽管有可能活性组分单独被给药，但可能优选以药物制剂的形式呈现它们。本发明兽用和人用的制剂包括至少一种如上定义的活性组分，以及一种或多种其可接受的载体和任选包含其他治疗成分。载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其他成分相容并且对它的接受者生理无害。
制剂包括适宜于上述给药途径的那些。制剂可方便地以单位剂型呈现并可按药剂学领域的公知任意方法制备。技术和制剂一般见于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。这些方法包括将活性组分与构成一个或多个辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过均一地和密切地使活性组分和液态载体或细碎的固态载体或这两者结合，然后，如果必要的话，将产物成形，进行制备。
适合用于口服给药的本发明制剂可以分离的单位呈现，所述分离的单位如胶囊剂、扁胶囊或片剂，每一种包括预定量的活性组分；散剂或颗粒剂；含水或无水液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性组分也可以以大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂形式给药。
可采用压制法或模塑法，任选与一种或多种辅助成分一起制备片剂。压制片剂可通过在适合的机器中将呈自由流动形式的活性组分，例如粉、或颗粒压缩，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合进行制备。模制片剂可通过在适当的机器中将用无活性液体稀释剂湿润的粉末状活性组分的混合物塑型进行制备。片剂可任选被包衣或刻痕，并任选被配制以便提供活性组分的缓释或控释。
关于对眼或其它外部组织，例如口和皮肤给药，制剂优选以局部软膏剂或霜剂被应用，其包含的活性组分的量为，例如，0.075到20％w/w(包括从0.1％到20％范围内的活性组分，以0.1％w/w递增，例如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选为0.2到15％w/w并且最优选为0.5到10％w/w。当以软膏剂被配制时，活性组分可与石蜡族的或水可混合的软膏剂基质一起使用。可选择地，活性组分可与水包油霜剂基质一起被配制呈霜剂。
如需要，霜剂基质的水相可包括，例如，至少30％w/w多元醇，即有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂理想地可包括增强活性组分通过皮肤或其它受影响部位的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可用已知方法由公知成分构成。尽管该相可仅包含乳化剂(另外称为利泄药)，但它理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或与脂肪和油二者的混合物。优选地，亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起被包括。也优选既包括油又包括脂肪。有或无稳定剂的乳化剂共同构成所谓的乳化蜡，乳化蜡同油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏剂基质，其形成霜剂的油性分散相。
适用于本发明制剂的利泄药和乳剂稳定剂包括Tween60、Span80、十六醇十八醇混合物、苯甲醇、十四醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
用于制剂的合适油或脂肪的选择基于获得想要的化妆品性质。霜剂应优选是非油腻的，非沾污的和可清洗的产品，具备适当的粘度以避免从管或其他容器泄漏。直链或支链，一-或二元烷基酯，例如二-异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的混合物可被使用，最后的三个是优选的酯。这些可以被单独应用或联合应用，取决于需要的性质。可选择地，使用高熔点类脂例如白凡士林和/或液体石蜡或其他的矿物油。
本发明的药物制剂包含一种或多种本发明的化合物，连同一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选其他治疗剂。含有活性组分的药物制剂可以呈适合预期给药方法的任何形式。举例说明，若用于口服应用时，可制备成片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬液、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预期口服应用的组合物可根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法制备，并且为得到口感好的制剂，这类组合物可含有一种或多种物质，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。含有与无毒的药学上可接受的适合片剂的制备的赋形剂混合的活性组分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，无活性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的或可通过公知技术，包括微胶囊化进行包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸咐，由此提供更长时间的持续作用。例如，时间延缓材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以单独被使用或同蜡一起被使用。
口服应用的制剂也可以硬明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性组分同无活性固体稀释剂，例如磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性组分同水或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明的水性混悬液含有与适宜于水性混悬液制备的赋形剂混合的活性物质。这类赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散剂或湿润剂例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧同脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷同长链脂肪醇(例如，十七亚乙基氧基十六醇)的缩合产物、环氧乙烷同从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯)。水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对-羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油混悬液可通过将活性组分悬于植物油中进行配制，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或悬于矿物油例如液体石蜡中。口服混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂，如上面所述的那些，和调味剂以得到口感好的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂，例如抗坏血酸来保存。
适宜于通过加水制备水性混悬液的本发明可分散散剂和颗粒剂提供了与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分。适宜的分散剂或湿润剂和助悬剂通过上述的那些进行了举例说明。另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂，也可以存在。
本发明的药物组合物也可以呈水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油、矿物油，例如液体石蜡、或这些的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、从脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇一油酸酯，和这些偏酯同环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳剂还可包括甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这类制剂也可包含缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。该混悬液可以使用如上所述的适合的分散剂或湿润剂和助悬剂，根据那些公知技术制备。无菌可注射的制剂也可以是无菌可注射的无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液，所述稀释剂或溶剂例如1，3-丁-二醇溶液，或被制备成冻干粉剂。可被使用的可接受的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油类可常规地被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸可同样被用于制备注射剂。
可与载体物质结合生产单一剂型的的活性组分的量，将因治疗的宿主和特别的给药模式而不同。例如，预期对人口服给药的时间-释放制剂可以包括大约1-1000mg的活性物质，该活性物质结合适宜的和方便量的载体物质，该载体物质可占总组合物的大约5-大约95％(重量重量)。可以制备药物组合物以轻易提供可测量的给药量。例如，预期静脉内输注的含水溶液每毫升溶液可包含大约3-500μg的活性组分，以便可发生以大约30mL/hr的速率输注合适体积。
适合对眼给药的制剂包括滴眼剂，其中活性组分被溶解或混悬于适当的载体，特别是用于活性组分的水性溶剂中。活性组分优选以浓度0.5-20％，更有利地是0.5-10％特别是大约1.5％w/w存在于这样的制剂中。
适合于口中局部给药的制剂包括在香味基底，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中包含活性组分的锭剂；在无活性基底，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性组分的软锭剂；在适合液态载体中包含活性组分的漱口剂。
用于直肠给药的制剂可以栓剂的形式呈现，该栓剂具有合适的包含例如，可可脂或水杨酸酯的基质。
适合于肺内或鼻给药的制剂的颗粒大小范围例如从0.1到500微米(包括颗粒大小范围在0.1和500微米之间，增量微米例如为0.5、1，30微米、35微米等)，它通过鼻通道快速吸入或通过口吸入而被给予，以便到达肺泡囊。适宜的制剂包括活性组分的水或油性溶液。适合于气雾剂或干粉剂给药的制剂可按照常规方法制备，并可同其他治疗剂一起递送，例如此前描述的化合物，其用于治疗或预防与HCV活性相关的疾病。
适合于阴道给药的制剂可以阴道栓剂、棉护垫、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式呈现，所述制剂除含活性组分之外还包含本领域公知适合的这类载体。
适合于胃肠外给药的制剂包括含水和无水无菌注射液，它可包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与计划的接受者的血液等渗的溶质；以及含水和无水无菌混悬液，它可以包含悬浮剂和增稠剂。
制剂可以在存在于单位剂量或多剂量容器，例如，密封的安瓿和小瓶中，也可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用前即刻，只需要添加无菌液态载体，例如注射用水。临时的注射液和混悬液由无菌粉剂，颗粒和前述的那类片剂制备。优选的单位剂量制剂是包括日剂量或单位日分剂量，如本文上述，或它的适宜部分的活性组分的那些。
应该理解的是，除了上面特别提到的成分以外，本发明的制剂还可包括与讨论的制剂类型有关领域中常规的其它物质，例如适合于口服给药的那些可包括矫味剂。
本发明进一步提供了兽医用组合物，它包含至少一种上述活性组分及用于它的兽医用载体。
兽医用载体是适用于施用组合物的目的的物质并且可以是固体、液体或气态物质，它们在兽医领域中是其它无活性的或可接受的，并且同活性组分相容。这些兽医用组合物可被口服，肠胃外或通过任何其它希望的途径给药。
本发明化合物还可以被配制以提供活性组分的受控释放，允许更低频率给药或改善活性组分的药物动力学或毒性特征。因此，本发明还提供包含一种或多种本发明化合物的组合物，为达到持续或控制释放而被配制。
活性组分的有效剂量至少取决于被治疗状况的性质，毒性，不管化合物是预防使用(低剂量)，递送的方法，和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量逐步递增研究来决定。可期望每天大约0.0001到大约100mg/kg体重。典型的是，每天大约0.01到大约10mg/kg体重。更典型的是，每天大约.01到大约5mg/kg体重。更典型的是，每天大约.05到大约0.5mg/kg体重。例如，对于大约70kg体重的成人来说，每天候选剂量范围将为1mg到1000mg，优选5mg到500mg，并且可采用单或多剂量形式。
给药途径本发明一种或多种化合物(本文称作活性组分)采用任意对治疗情况适合的途径给药。合适的途径包括口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道的和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。将要理解，优选的途径可根据例如接受者的情况而变化。本发明化合物的优点在于它们可口服生物利用并能口服给药。
联合疗法本发明的活性组分也可与其他活性组分联合使用。这种组合的选择基于治疗的情况、组分的交叉反应性和联合的药学性质。
还可能使本发明的任意化合物联合一种或多种其他活性组分，以单一剂型同时或连续对患者给药。联合治疗可以同时或连续方案给药。当连续给药时，联合可以两次或更多次给药施用。
联合治疗可提供“增效作用”和“协同作用”，换言之，当活性组分一起使用获得的效果大于分开使用化合物所得效果之和。当活性组分(1)被共同配制并以组合制剂形式同时给药或递送；(2)作为单独的制剂交替给药或平行给药；或(3)通过一些其他给药方案时，可获得协同作用。当以交替治疗递送时，当化合物连续给药或递送，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过单独注射器的不同注射，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，每种活性组分有效剂量被序贯，即连续地给予，而在联合治疗中，两种或更多种活性组分的有效剂量一起给予。
本发明化合物的代谢产物此处所述的化合物体内代谢产物也落在本发明的范围之内。这些产物可产生自，例如给予化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶处理。因此，本发明包括以下方法生产的化合物，该方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足够产生它的代谢产物的一段时间。此类产物典型通过以下步骤鉴定制备放射标记的(例如，C14或H3)本发明化合物，以可检测的剂量(例如大于大约0.5mg/kg)将它胃肠外给予动物，例如大鼠、小鼠、荷兰猪、猴子或人，允许代谢发生的足够时间(典型的是大约30秒到30小时)并从尿、血或其他生物标本中分离它的转化产物。由于它们被标记，这些产物很容易被分离(其他是使用能结合残留在代谢产物中的表位的抗体而分离的)。代谢产物的结构以常规方式测定，例如用MS或NMR分析。一般而言，代谢产物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行。转化产物，只要它们另外在体内不能发现，即使它们自身不具有HCV-抑制剂活性，也适用于本发明化合物治疗给药的诊断试验。
测定化合物在胃肠分泌物的替代物中的稳定性的配方和方法是已知的。当在37℃温育1小时后，少于大约50摩尔百分比的受保护基团在肠或胃液的替代物中脱保护时，此时将化合物定义为在胃肠道是稳定的。仅仅因为化合物对胃肠道是稳定的并不意味它们在体内不会水解。本发明的膦酸酯前体药物典型地在消化系统将是稳定的，但是一般实质上它们在消化腔、肝脏或其它代谢器官中，或在细胞内被水解为母体药物。
制备本发明化合物的典型方法本发明还涉及制备本发明组分的方法。该组分可用任意可适用的有机合成技术制备。很多这类技术是本领域公知的。然而，许多公知技术详见于Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley& Sons，New York)，卷1，Ian T.Harrison and Shuyen Harrison，1971；卷2，lan T.Harrison and Shuyen Harrison，1974；卷3，Louis S.Hegedus and Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；卷5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和卷6，Michael B.Smith；也见于March，J.，Advanced Organic Chemistry，Third Edition，(John Wiley & Sons，New York，1985)，Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy & Efficiemcy in Modern Organic Chemistry.在第九卷，BarryM.Trost，主编(Pergamon出版，New York，1993印刷)。
以下提供多种制备本发明组分的示例方法。这些方法仅用于举例说明这类制备的性质，而不限制可适用方法的范围。
一般而言，反应条件例如温度、反应时间、溶剂、后处理过程，等等，都是要进行的特殊反应领域中常规的那些。被引用的参考物质和其中引用的物质包括了对这些条件的详细描述。典型的温度将是-100℃到200℃，溶剂将是质子惰性的或质子的，反应时间将是10秒到10天。后处理典型地由以下步骤组成猝灭任何未反应的试剂，接着在水/有机层系统之间分配(提取)和分离包含产物的层。
氧化和还原反应一般在接近室温(大约20℃)下进行，尽管对于金属氢化物还原而言，通常温度下降到0℃到-100℃，对于还原来说溶剂典型地是质子惰性的，并且对于氧化来说溶剂可以是质子惰性的或质子的。调整反应时间以获得所需转化。
缩合反应通常在接近室温的温度下进行，尽管对于非平衡、动力学控制的缩合而言，降低的温度(0℃到-100℃)也常用。溶剂可以是质子的(通常在平衡反应中)或是质子惰性的(通常在动力学控制反应中)。
标准的合成技术例如共沸除去反应副产物，应用无水反应条件(例如惰性气体环境)是本领域常用的，并将在可适用时被应用。
术语“处理的(treated)”，“处理的(treating)”，“处理(treatment)”等在与化学合成操作联合使用时，意思为接触、混合、反应、允许反应、使开始接触，以及表示以这样的方式处理一种或多种化学实体以便将其转化成一种或多种其他化学实体的其他本领域惯用术语。也就是说“用化合物2处理化合物1”与“允许化合物1同化合物2反应”，“使化合物1同化合物2接触”，“使化合物1同化合物2反应”，以及合理表示化合物1用化合物2“处理”，与之“反应”，“允许与之反应”的有机合成领域惯用的其他表述等等是同义的。例如，“处理”表示合理和通常的方式，其中允许有机化学物反应。正常浓度(0.01M到10M，典型的是0.1M到1M)，温度(-100℃到250℃，典型的是-78℃到150℃，更典型的是-78℃到100℃，还更典型的是0℃到100℃)，反应容器(典型的是玻璃、塑料、金属)，溶剂，压力，气体(典型地对于氧和水不敏感性反应而言为空气或对于氧或水敏感性反应而言为氮气或氩气)等，除非另作陈述，都是预期的。有机合成领域已知的相似反应的知识被用于选择在特定过程中“处理”的条件和仪器。尤其是，有机合成领域的普通技术人员基于本领域的知识，选择合理预期能成功实现所述过程的化学反应的条件和仪器。
每一典型方案和实施例(下文的“典型方案”)中的改变导致不同具体的典型物质的类似物产生。描述有机合成的适宜方法的上文引述也适用这类改变。
在每一典型方案中，相互和/或从原料分离反应产物可能是有利的。每一步骤或一系列步骤中想要的产物用本领域常用技术分离和/或纯化(此后为分离)到想要的均一性程度。典型地这样的分离包括多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华、或色谱法。色谱法可包括以下方法的任意个数，包括例如反相和正相；大小排阻；离子交换；离子交换；高、中和低压液相色谱法和仪器；小规模分析法；模拟移动床(SMB)和制备性薄或厚层色谱法，以及小规模薄层和急骤色谱法技术。
另一类分离方法包括用试剂处理混合物，选择该试剂与想要的产物、未反应的原料、反应副产物或类似试剂结合或用其他方法使它们可分离。这些试剂包括吸附剂或吸收剂例如活性炭、分子筛、离子交换介质、等等。选择性地，在碱性物质情况下试剂可以是酸，在酸性物质情况下试剂可以是碱，结合试剂例如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂例如冠醚、液/液离子提取试剂(LIX)等。
选择适当的分离方法取决于有关物质的特性。例如，蒸馏和升华中的沸点、分子量，色谱法中有或无极性官能团、多相提取中酸性和碱性介质中物质的稳定性等。该领域普通技术人员将应用最有可能获得所需分离的技术。
单一立体异构单体，例如对映异构体(基本上不含它的立体异构体)，可以通过拆分外消旋混合物得到，使用例如利用旋光活性拆分试剂形成非对映体的方法(Stereochemistry of Carbon Compounds，(1962) by E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)283-302)。本发明手性化合物的外消旋混合物可用任何适当的方法分开和分离，包括(1)用手性化合物生成离子和非对映体盐，并用分级结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂生成非对映体化合物，分离非对映体，并转化为纯净的立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯净或富集的立体异构体。
在方法(1)下，通过对映体纯手性碱例如番木鳖碱、奎宁、麻黄素、马钱子碱、α-甲基-β-苯乙胺(苯丙胺)等等和具有酸性官能度例如羧酸和磺酸的不对称化合物反应形成非对映体盐。通过分级结晶或离子色谱法可诱导非对映体盐分离。关于分离氨基化合物的旋光异构体，加入手性羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可导致形成非对映体盐。
可选择地，通过方法(2)，将要拆分的底物同手性化合物一种对映体反应形成非对映体对(Eliel，E.and Wilen，S.(1994).Stereochemistryof Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。通过使不对称化合物同对映体纯手性衍生试剂例如基衍生物，反应可形成非对映体化合物，随后分离非对映体，水解得到游离的，对映体富集的呫吨。测定光学纯度的方法包括在碱存在情况下制备外消旋混合物的手性酯类，例如 基酯例如(-) 基氯甲酸酯，或Mosher酯，α-甲氧(基)-α-(三氟甲基)苯乙酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.474165)，并且对于存在两种阻转异构非对映体，分析核磁共振光谱。按照分离阻转异构体萘基-异喹啉的方法，通过正和反相色谱法，可分开和分离阻转异构化合物的稳定非对映体(Hoye，T.，WO 96/15111)。用方法(3)，通过使用手性固定相的色谱法可分离两种对映体的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapmanand Hall，New York；Okamoto，(1990)J.of Chromatogr.513375-378)。通过用于辨别其他具有不对称碳原子的手性分子的方法，例如旋光性和圆二色性，可以辨别富集或纯化的对映体。
方案与实施例下面和在实施例中描述了这些典型方法的一般方面。下面方法的每一产物在它在后继过程中使用前，任选被分开、分离和/或纯化。
例如，本文在下面的实施例中提供了制备本发明化合物的许多典型方法。这些方法意在解释这类制备方法的性质，但不用来限定可应用方法的范围。本发明的某些化合物可以用作制备本发明其它化合物的中间体。例如，下文举例说明了本发明各种膦酸酯化合物的互变。
膦酸酯类R-连接基-P(O)(OR1)2、R-连接基-P(O)(OR1)(OH)和R-连接基-P(O)(OH)2的互变下列方案32-38描述了一般结构R-连接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯类的制备，其中基团R1可以相同或不同。可以使用建立的化学转化改变与膦酸酯或其前体结合的R1基团。在方案S32中举例说明了膦酸酯类的互变反应。方案32中的基团R代表子结构，即结合取代基连接基-P(O)(OR1)2的本发明化合物或其前体中的药物“脚手架”。在进行膦酸酯互变的合成途径中的适当时候，可以保护R上的某些官能团。用于获得特定膦酸酯转化的方法取决于R1取代基和膦酸酯基团结合的底物的性质。膦酸酯类的制备和水解描述在Organic PhosphorusCompounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff中。
一般而言，通过使亲核体胺或醇与相应活化的膦酸酯亲电子前体偶联，进行膦酸酯类的合成。例如，在核苷的5′-羟基上加成氯膦酸酯为制备核苷膦酸一酯类的众所周知的方法。可以通过几种众所周知的方法制备活化的前体。用于合成前体药物的氯膦酸酯类由取代的-1，3-丙二醇制备(Wissner等(1992)J.Med Chem.35；1650)。通过氧化相应的氯磷杂环戊烷制备氯膦酸酯类(Anderson等(1984)J.Org.Chem.49；1304)，其中所述的相应氯磷杂环戊烷通过使取代的二醇与三氯化磷反应获得。或者，通过用磷酰氯处理取代的-1，3-二醇类制备氯膦酸酯试剂(Patois等(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1577)。氯膦酸酯类还可以在原位由相应的环亚磷酸酯类产生(Silverburg等(1996)Tetrahedron lett.，37；771-774)，其依次可以由氯磷杂环戊烷或氨基磷酸酯中间体制备。由焦磷酸酯或磷酸制备的Phosphoroflouridate中间体也可以用作制备环状前体药物的前体(Watanabe等(1988)Tetrahedron lett.，29；5763-66)。
本发明的膦酸酯前体药物还可以通过Mitsunobu反应由游离酸(Mitsunobu，(1981)Synthesis，1；Campbell，(1992)J.Org.Chem.57；6331)和其它酸偶联剂制备，所述的酸偶联剂包括，但不限于碳二亚胺类(Alexander等(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.59；1853；Casara等(1992)Bioorg.Med.Chem.Lett.2；145；Ohashi等(1988)Tetrahedron Lett.，29；1189)和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)磷盐(Campagne等(1993)Tetrahedron Lett.34；6743)。
芳基卤经历与亚磷酸酯衍生物的Ni+2催化的反应而得到含有膦酸芳基酯的化合物(Balthazar等(1980)J.Org.Chem.45；5425)。还可以使用芳族三氟甲磺酸酯类在有钯催化剂存在下由氯膦酸酯制备膦酸酯类(Petrakis等(1987)J.Am.Chem.Soc.109；2831；Lu等(1987)Synthesis 726)。在另一种方法中，在阴离子重排条件下由磷酸芳基酯类制备芳基膦酸酯类(Melvin(1981)Tetrahedron Lett.22；3375；Casteel等(1991)Synthesis，691)。与环烷基膦酸酯的碱金属衍生物的N-烷氧基芳基盐提供了杂芳基-2-膦酸酯连接体的一般合成(Redmore(1970)J.Org.Chem.35；4114)。这些上述方法还可以扩展至其中W5为杂环的化合物。还使用诸如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)这类偶联剂在有碱(例如吡啶)存在下由膦二酸和取代的丙烷-1，3-二醇类合成膦酸酯类的环-1，3-丙基前体药物。基于其它碳二亚胺的偶联剂，如1，3-二异丙基碳二亚胺或水溶性试剂1-(3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)也可以用于合成环膦酸酯前体药物。
通过许多方法将膦酸二酯S32.1转化成相应的膦酸一酯S32.2(方案32，反应1)。例如，如J.Org.Chem.(1995)60；2946中所述，通过与叔有机碱，诸如二氮杂环辛烷(DABCO)或奎宁环反应将R1为芳烷基，诸如苄基的酯S32.1转化成一酯化合物S32.2。反应在约110℃下和诸如甲苯或二甲苯这类惰性烃溶剂中进行。通过用碱，诸如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在含水四氢呋喃中的氢氧化锂处理酯S32.1，将R1为芳基，诸如苯基或烯基，诸如烯丙基的二酯S32.1转化成一酯S32.2。例如使用碳上钯催化剂，通过氢化将基团R1之一为芳烷基，诸如苄基且另一个为烷基的膦酸二酯类S32.1转化成R1为烷基的一酯类S32.2。例如，通过使用J.Org.Chem.(1973)38；3224中对裂解羧酸烯丙酯所述的操作步骤，任选在有二氮杂环辛烷存在下，在回流下在乙醇水溶液中用氯三(三苯膦)铑(Wilkinson催化剂)处理，将两个R1基团均为烯基，诸如烯丙基的膦酸二酯类转化成R1为烯基的一酯S32.2。
可以如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1979)739中所述，通过使二酯或一酯与三甲代甲硅烷基溴反应将膦酸二酯S32.1或膦酸一酯S32.2转化成相应的膦酸S32.3(方案32，反应2和3)。在环境温度下，任选在有甲硅烷基化试剂，诸如双(三甲代甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下的惰性溶剂，诸如，例如二氯甲烷中进行该反应。通过用钯催化剂氢化或通过在诸如二烷这类醚溶剂中用氯化氢处理，将R1为芳烷基，诸如苄基的膦酸一酯S32.2转化成相应的膦酸S32.3。例如，通过使用Helv.Chim.Acta.(1985)68；618中所述的操作步骤，在有机溶剂水溶液中，例如在15％乙腈水溶液或乙醇水溶液中与Wilkinson催化剂反应，将R1为烯基，诸如，例如烯丙基的膦酸一酯S32.2转化成膦酸S32.3。R1为苄基的膦酸酯类S32.1的钯催化的氢解描述在J.Org.Chem.(1959)24；434中。R1为苯基的膦酸酯类S32.1的钯催化的氢解描述在J.Am.Chem.Soc.(1956)78；2336中。
通过许多反应将膦酸一酯S32.2转化成膦酸二酯S32.1(方案32，反应4)，其中新引入的R1基团为烷基、芳烷基、卤代烷基，诸如氯乙基，或芳烷基，在所述的反应中，使底物S32.2与羟基化合物R1OH在有偶联剂存在下反应。一般而言，第二种膦酸酯基不同于第一种引入的膦酸酯基，即在R1之后引入R2，其中R1和R2各自为烷基、芳烷基、卤代烷基，诸如氯乙基，或芳烷基(方案32，反应4a)，由此将S32.2转化成S32.1a。合适的偶联剂为那些用于制备羧酸酯类的偶联剂，并且包括碳二亚胺类，诸如二环己基碳二亚胺，其中优选使反应在碱性有机溶剂中进行，诸如吡啶，或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PYBOP，Sigma)，其中该反应在有叔有机碱存在下的极性溶剂中进行，所述的有机溶剂诸如二甲基甲酰胺，所述的叔有机碱诸如二异丙基乙胺或Aldrithiol-2(Aldrich)，其中该反应在有三芳基膦，诸如三苯膦存在下的碱性溶剂，诸如吡啶中进行。或者，通过如上所述使用Mitsunobu反应，将膦酸一酯S32.2转化成二酯S32.1。使底物在有偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦，诸如三苯膦存在下与羟基化合物R1OH反应。或者，将膦酸一酯S32.2转化成膦酸二酯S32.1，其中引入的R1基团为烯基或芳烷基，该过程通过使所述的一酯与卤化物R1Br反应来进行，其中R1为烯基或芳烷基。在有碱，诸如碳酸铯存在下的极性有机溶剂，诸如二甲基甲酰胺或乙腈中进行烷基化反应。或者，在两步操作步骤中将膦酸一酯转化成膦酸二酯。在第一步中，如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸一酯S32.2转化成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，且然后在有诸如三乙胺这类碱存在下，使由此获得的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH反应而得到膦酸二酯S32.1。
通过上述为制备膦酸二酯R-连接基-P(O)(OR1)2S32.1所述的方法，将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2转化成膦酸一酯RP(O)(OR1)(OH)(方案32，反应5)，但仅使用1摩尔比例的成分R1OH或R1Br。可以按照如下文献的方法，制备二烷基膦酸酯类Quast等(1974)Synthesis490；Stowell等(1990)Tetrahedron Lett.3261；US 5663159。
通过在有偶联剂，诸如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯膦存在下与羟基化合物R1OH反应，将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2S32.3转化成膦酸二酯R-连接基-P(O)(OR1)2S32.1(方案32，反应6)。该反应在诸如吡啶这类碱性溶剂中进行。或者，通过在约70℃下的吡啶中使用例如二环己基碳二亚胺的偶联反应，将膦酸类S32.3转化成膦酸酯类S32.1，其中R1为芳基。或者，通过烷基化反应将膦酸类S32.3转化成膦酸酯类S32.1，其中R1为烯基。使膦酸在有诸如碳酸铯这类碱存在下在回流温度下在极性有机溶剂，诸如乙腈溶液中与烯基溴R1Br反应，从而得到膦酸酯S32.1。
方案32 膦酸酯氨基甲酸酯类的制备膦酸酯类可以含有氨基甲酸酯键。氨基甲酸酯类的制备描述在Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff，和Organic FunctionalGroup Preparations，by S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff中。可以按照本领域中公知的方法，包括Ellis，US2002/0103378 A1和Hajima，US 6018049中的教导，通过使羟基反应形成氨基甲酰基。
方案33举例说明了合成氨基甲酸酯键的各种方法。正如方案33中所示，在生成氨基甲酸酯类的一般反应中，如本文所述将醇S33.1转化成活化的衍生物S33.2，其中Lv为离去基团，诸如卤素、咪唑基、苯并三唑基等。然后使活化的衍生物S33.2与胺S33.3反应而得到氨基甲酸酯产物S33.4。方案33中的实施例1-7描述了进行一般反应的方法。实施例8-10举例说明了用于制备氨基甲酸酯类的可选方法。
方案33的实施例1举例说明了使用醇S33.5的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯类。在该操作步骤中，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，在约0℃下和诸如甲苯这类惰性溶剂中使醇S33.5与光气反应，或如Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988中所述使醇S33.5与等效试剂诸如三氯甲氧基氯甲酸酯反应而得到氯甲酸酯S33.6。然后使后一种化合物与胺成分S33.3在有有机或无机碱存在下反应而得到氨基甲酸酯S33.7。例如，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965中所述，使氯甲酰基化合物S33.6在有氢氧化钠水溶液存在下与水可混溶的溶剂，诸如四氢呋喃中与胺S33.3反应而得到氨基甲酸酯S33.7。或者，该反应在有有机碱，诸如二异丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下的二氯甲烷中进行。
方案33的实施例2描述了氯甲酸酯化合物S33.6与咪唑反应而生成咪唑化物(imidazolide)S33.8。然后使咪唑化物产物与胺S33.3反应而得到氨基甲酸酯S33.7。在0℃下和质子惰性溶剂，诸如二氯甲烷中制备咪唑化物，并且如J.Med.Chem.，1989，32，357中所述在环境温度下和任选有碱诸如二甲氨基吡啶存在下在类似溶剂中制备氨基甲酸酯。
方案33的实施例3描述了氯甲酸酯S33.6与活化的羟基化合物R”OH反应而得到混合的碳酸酯S33.10。在有碱，诸如二环己胺或三乙胺存在下在惰性有机溶剂，诸如醚或二氯甲烷中进行该反应。羟基成分R″OH选自方案33中所示化合物S33.19-S33.24和类似化合物的组。例如，如果成分R″OH为羟基苯并三唑S33.19、N-羟基琥珀酰亚胺S33.20或五氯苯酚S33.21，那么，如Can.J.Chem.，1982，60，976中所述，通过氯甲酸酯与羟基化合物在有二环己胺存在下在醚溶剂中反应获得混合的碳酸酯S33.10。如Syn.，1986，303和Chem.Ber.118，468，1985中所述，在有三乙胺存在下在醚溶剂中进行类似的反应，其中成分R″OH为五氟苯酚S33.22或2-羟基吡啶S33.23。
方案33的实施例4举例说明了氨基甲酸酯类的制备，其中使用烷氧羰基咪唑S33.8。在该操作步骤中，使醇S33.5与等摩尔量的羰基二咪唑S33.11反应以制备中间体S33.8。该反应在质子惰性溶剂，诸如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。然后使酰氧基咪唑S33.8与等摩尔量的胺R′NH2反应而得到氨基甲酸酯S33.7。如Tet.Lett.，42，2001，5227中所述，该反应在质子惰性有机溶剂，诸如二氯甲烷中进行而得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33的实施例5举例说明了通过中间体烷氧羰基苯并三唑S33.13制备氨基甲酸酯。在该操作步骤中，使醇ROH与等摩尔量的苯并三唑羰基氯S33.12在环境温度下反应而得到烷氧羰基产物S33.13。如Synthesis.，1977，704中所述，该反应在有叔有机胺，诸如三乙胺存在下在有机溶剂，诸如苯或甲苯中进行。然后使产物与胺R′NH2反应而得到氨基甲酸酯S33.7。如Synthesis.，1977，704中所述，该反应在环境温度至80℃下在甲苯或乙醇中进行。
方案33的实施例6举例说明了氨基甲酸酯类的制备，其中使碳酸酯(R″O)2CO，S33.14与醇S33.5反应而得到中间体烷氧羰基中间体S33.15。然后使后一种试剂与胺R′NH2反应而得到氨基甲酸酯S33.7。其中试剂S33.15来源于羟基苯并三唑S33.19的程序描述在Synthesis，1993，908中；其中试剂S33.15来源于N-羟基琥珀酰亚胺S33.20的程序描述在Tet.Lett.，1992，2781中；其中试剂S33.15来源于2-羟基吡啶S33.23的程序描述在Tet.Lett.，1991，4251中；其中试剂S33.15来源于4-硝基苯酚S33.24的程序描述在Synthesis.1993，103中。等摩尔量的醇ROH与碳酸酯S33.14之间的反应在环境温度下和惰性有机溶剂中进行。
方案33的实施例7举例说明了由烷氧羰基叠氮化物S33.16制备氨基甲酸酯类。在该程序中，使烷基氯甲酸酯S33.6与叠氮化物，例如叠氮化钠反应而得到烷氧羰基叠氮化物S33.16。然后使后一种化合物与等摩尔量的胺R′NH2反应而得到氨基甲酸酯S33.7。如Synthesis.，1982，404中所述，该反应在环境温度下和极性质子惰性溶剂，诸如二甲亚砜中进行。
方案33的实施例8举例说明了通过醇ROH与胺S33.17的氯甲酰基衍生物之间的反应制备氨基甲酸酯类。在这种描述在SyntheticOrganic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647中的程序中，在环境温度下和有碱，诸如三乙胺存在下在质子惰性溶剂，诸如乙腈中合并反应物而得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33的实施例9举例说明了通过醇ROH与异氰酸酯S33.18之间的反应制备氨基甲酸酯类。在这种描述在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645中的程序中，在环境温度下和质子惰性溶剂，诸如醚或二氯甲烷等中合并反应物而得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33的实施例10举例说明了通过醇ROH与胺R′NH2之间的反应制备氨基甲酸酯类。在这种描述在Chem.Lett.1972，373中的程序中，在环境温度下和有叔碱，诸如三乙胺和硒存在下在质子惰性有机溶剂，诸如四氢呋喃中合并反应物。使一氧化碳通过该溶液并且使反应进行而得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33.氨基甲酸酯类的制备一般反应 实施例
烷氧羰基-取代的膦酸酯双酰胺化物、一酰胺化物、二酯类和一酯类的制备许多方法适用于将膦酸转化成酰胺化物和酯类。在一组方法中，将膦酸转化成分离的活化的中间体，诸如磷酰氯，或使膦酸在原位活化以便与胺或羟基化合物反应。
例如，如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，通过与亚硫酰氯反应，或如J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，通过与草酰氯反应，或如J.Org.Chem.，2001，66，329或J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述，通过与五氯化磷反应，将膦酸转化成磷酰氯。然后使所得磷酰氯在有碱存在下与胺类或羟基化合物反应而得到所述的酰胺化物或酯类产物。
如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312或Nucleosides &Nucleotides(2000)19；1885中所述，通过与羰基二咪唑的反应将膦酸转化成活化的咪唑基衍生物。如Tet.Lett.(1996)7857或Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8；663中所述，通过使膦酸与三氯甲基磺酰氯或与三异丙基苯磺酰氯反应，获得活化的磺酰氧基衍生物。然后使活化的磺酰氧基衍生物与胺类或羟基化合物反应而得到酰胺化物或酯类。
或者，在有二酰亚胺偶联剂存在下合并膦酸和胺或羟基反应物。例如，通过在有二环己基碳二亚胺存在下在偶联反应制备膦酸酰胺化物和酯类描述在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312或Coll.Czech.Chem.Comm.(1987)52；2792中。乙基二甲氨基丙基碳二亚胺在活化和偶联膦酸中的应用描述在Tet.Lett.，(2001)42；8841或Nucleosides &Nucleotides(2000)19；1885中。
已经描述了许多额外的偶联剂用于由膦酸制备酰胺化物和酯类。这些试剂包括如J.Org.Chem.，1995，60，5214和J.Med.Chem.(1997)40；3842中所述的Aldrithiol-2和PYBOP和BOP、如J.Med.Chem.(1996)39；4958中所述的均三甲苯-2-磺酰基-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)、如J.Org.Chem.(1984)49；1158中所述的二苯基磷酰基叠氮化物、如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8；1013中所述的1-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)、如Tet.Lett.，(1996)37；3997中所述的溴三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BroP)、如NucleosidesNucleotides 1995，14，871中所述的2-氯-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧杂膦烷(phosphinane)和如J.Med.Chem.，1988，31，1305中所述的氯磷酸二苯酯。
通过Mitsunobu反应将膦酸转化成酰胺化物和酯类，其中在有三芳基膦和二烷基偶氮二甲酸酯存在下合并膦酸和胺或羟基反应物。该程序描述在Org.Lett.，2001，3，643或J.Med.Chem.，1997，40，3842中。
还通过在有合适的碱存在下膦酸与卤代化合物之间的反应获得膦酸酯类。例如，该方法描述在Anal.Chem.，1987，59，1056或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303或J.Med.Chem.，1995，38，1372或Tet.Lett.，2002，43，1161中。
方案34-37举例说明了将膦酸酯类和膦酸转化成烷氧羰基-取代的膦酸双酰胺化物(方案34)、膦酸酰胺化物(方案35)、膦酸一酯类(方案36)和膦酸二酯类(方案37)。方案38举例说明了偕-二烷氨基膦酸酯试剂。
方案34举例说明了将膦酸二酯类S34.1转化成膦酸双酰胺化物S34.5的各种方法。使如上所述制备的二酯S34.1水解成一酯S34.2或膦酸S34.6。用于这些转化的方法如上所述。通过与氨基酯S34.9反应，将一酯S34.2转化成一酰胺化物S34.3，其中基团R2为H或烷基；基团R4b为二价亚烷基部分，诸如，例如CHCH3、CHCH2CH3、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2Ph)等或存在于天然或修饰的氨基酸上的侧链；并且基团R5b为C1-C12烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基；C6-C20芳基，诸如苯基或取代的苯基；或C6-C20芳基烷基，诸如苄基或二苯甲基。如J.Am.Chem.Soc.，(1957)79；3575中所述，在有偶联剂，诸如碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺存在下，任选在有活化剂，诸如羟基苯并三唑存在下合并反应物，从而得到酰胺化物产物S34.3。另外在有偶联剂，诸如BOP(如J.Org.Chem.(1995)60；5214中所述)、Aldrithiol、PYBOP和用于制备酰胺类和酯类的类似偶联剂的存在下，进行酰胺化物形成的反应。或者，通过Mitsunobu反应将反应物S34.2和S34.9转化成一酰胺化物S34.3。通过Mitsunobu反应制备酰胺化物描述在J.Med.Chem.(1995)38；2742中。在有三芳基膦和二烷基偶氮二甲酸存在下在惰性溶剂，诸如四氢呋喃中合并等摩尔量的反应物。然后将由此获得的一酰胺化物酯S34.3转化成酰胺化物膦酸S34.4。用于水解反应的条件如上所述取决于R1基团的性质。然后如上所述将膦酸酰胺化物S34.4与氨基酯S34.9反应而得到双酰胺化物产物S34.5，其中氨基取代基相同或不同。或者，可以用不同的氨基酯试剂，即S34.9同时处理膦酸S34.6，其中R2、R4b或R5b不同。然后，例如可以通过色谱法分离所得双酰胺化物产物S34.5的混合物。
方案34 该程序的实例如方案34的实施例1中所示。在该程序中，如J.Org.Chem.，1995，60，2946中所述，使膦酸二苄酯S34.14与二氮杂双环辛烷(DABCO)在甲苯中和回流状态下反应，得到膦酸一苄酯S34.15。然后使产物与等摩尔量的丙氨酸乙酯S34.16和二环己基碳二亚胺在吡啶中反应，得到酰胺化物产物S34.17。然后，例如，通过用钯催化剂氢解除去苄基，从而得到一元酸产物S34.18，根据J.Med.Chem.(1997)40(23)；3842中所述，它可能是不稳定的。然后，如J.Med.Chem.，1995，38，2742中所述，使该化合物S34.18在Mitsunobu反应中与亮氨酸乙酯S34.19、三苯膦和二乙基偶氮二甲酸酯反应，产生双酰胺化物S34.20。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯类S34.9代替亮氨酸乙酯S34.19或丙氨酸乙酯S34.16，获得了相应的产物S34.5。
或者，通过使用上述偶联反应，将膦酸S34.6转化成双酰胺化物S34.5。该反应在一步中进行，其中存在于产物S34.5上与氮相关的取代基是相同的，或该反应在两步中进行，其中与氮相关的取代基可以不同。
该方法的实例如方案34的实施例2中所示。在该程序中，例如，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063中所述，使膦酸S34.6在吡啶溶液中与过量的苯丙氨酸乙酯S34.21和二环己基碳二亚胺反应而得到双酰胺化物产物S34.22。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯类S34.9代替苯丙氨酸乙酯，获得了相应的产物S34.5。
在另一个选择，将膦酸S34.6转化成一或双-活化的衍生物S34.7，其中Lv为离去基团，诸如氯、咪唑基、三异丙基苯磺酰氧基等。如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，通过与亚硫酰氯或草酰氯等的反应，将膦酸转化成氯化物S34.7(Lv＝Cl)。将膦酸转化成一咪唑化物类S34.7(Lv＝咪唑基)描述在J.Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中。或者，如Nucleosides and Nucleotides，2000，10，1885中所述，通过与三异丙基苯磺酰氯反应，活化膦酸。然后在有碱存在下使活化的产物与氨基酯S34.9反应而得到双酰胺化物S34.5。该反应在一步中进行，其中存在于产物S34.5上的氮取代基是相同的，或该反应在两步中通过中间体S34.11进行，其中氮取代基可以不同。
这些方法的实例如方案34的实施例3和5中所示。在方案34实施例3中说明的程序中，如Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063中所述，使膦酸S34.6与10摩尔当量的亚硫酰氯反应而得到二氯代化合物S34.23。然后使该产物在有碱，诸如三乙胺存在下在极性质子惰性溶剂，诸如乙腈中和回流状态下与丝氨酸丁酯S34.24反应而得到双酰胺化物产物S34.25。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯类S34.9代替丝氨酸丁酯S34.24，获得了相应的产物S34.5。
在方案34实施例5中说明的程序中，如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中所述，使膦酸S34.6与羰基二咪唑反应而得到咪唑化物S34.S32。然后使该产物在环境温度下和乙腈溶液中与1摩尔当量的丙氨酸乙酯S34.33反应而得到一取代产物S34.S34。然后使后一种化合物与羰基二咪唑反应而生成活化的中间体S34.35，且然后在相同条件下，使产物与N-甲基丙氨酸乙酯S34.33a反应而得到双酰胺化物产物S34.36。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯类S34.9代替丙氨酸乙酯S34.33或N-甲基丙氨酸乙酯S34.33a，获得了相应的产物S34.5。
还通过使用上述程序，首先将一酯转化成活化的衍生物S34.8，其中Lv为离去基团，诸如卤素、咪唑基等，由一酯S34.2制备中间体一酰胺化物S34.3。然后使产物S34.8在有诸如吡啶这类碱存在下与氨基酯S34.9反应而得到中间体一酰胺化物产物S34.3。然后如上所述通过除去R1基团并且使产物与氨基酯S34.9偶联，将化合物转化成双酰胺化物S34.5。
该程序的实例如方案34实施例4中所示，其中通过转化为氯衍生物S34.26活化膦酸。如Tet.Letters.，1994，35，4097中所述，在该程序中使膦酸一苄酯S34.15在二氯甲烷中与亚硫酰氯反应而得到磷酰氯S34.26。然后使产物在环境温度下和乙腈溶液中与1摩尔当量的3-氨基-2-甲基丙酸乙酯S34.27反应而得到一酰胺化物产物S34.28。用5％碳上钯催化剂在乙酸乙酯中氢化后一种化合物而生成一元酸产物S34.29。使产物与等摩尔量的丙氨酸丁酯S34.30、三苯膦、二乙基偶氮二甲酸酯和三乙胺在四氢呋喃中进行Mitsunobu偶联过程而得到双酰胺化物产物S34.31。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯类S34.9代替3-氨基-2-甲基丙酸乙酯S34.27或丙氨酸丁酯S34.30，获得了相应的产物S34.5。
还通过二氨基化合物S34.10将活化的膦酸衍生物S34.7转化成双酰胺化物S34.5。通过与氨的反应，将活化的膦酸衍生物，诸如磷酰氯转化成相应的氨基类似物S34.10，该过程描述在OrganicPhosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中。然后使双氨基化合物S34.10在升高的温度下与卤代酯S34.12(Hal＝卤素，即F、Cl、Br、I)和有碱，诸如4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸钾存在下在极性有机溶剂，诸如二甲基甲酰胺中反应而得到双酰胺化物S34.5。或者，可以用两种不同的氨基酯试剂，即S34.12同时处理S34.6，其中R4b或R5b不同。然后，例如，可以通过色谱法分离双酰胺化物产物S34.5的混合物。
该程序的实例如方案34实施例6中所示。在该方法中，使二氯膦酸酯S34.23与氨反应而得到二酰胺S34.37。该反应在含水、水醇或醇溶液中和回流温度下进行。然后在约150℃下使所得二氨基化合物与2摩尔当量的2-溴-3-甲基丁酸乙酯S34.38在有碱，诸如碳酸钾和任选有催化量的碘化钾存在下在极性有机溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮中反应，从而得到双酰胺化物产物S34.39。
使用上述程序，但使用不同的卤代酯类S34.12代替2-溴-3-甲基丁酸乙酯S34.38，获得了相应的产物S34.5。
方案34中所示的程序也可应用于制备其中氨基酯部分结合了不同的官能团的双酰胺化物。方案34的实施例7举例说明了来源于酪氨酸的双酰胺化物的制备。在该程序中，如实施例5中所述，使一咪唑化物S34.32与酪氨酸丙酯S34.40反应而得到一酰胺化物S34.41。使产物与羰基二咪唑反应而得到咪唑化物S34.42，并且使该物质再与1摩尔当量的酪氨酸丙酯反应而生成双酰胺化物产物S34.43。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯类S34.9代替酪氨酸丙酯S34.40，获得了相应的产物S34.5。在上述程序中的两个阶段中使用的氨基酯类可以相同或不同，以便制备具有相同或不同氨基取代基的双酰胺化物。
方案35举例说明了制备膦酸酯一酰胺化物的方法。
在一种程序中，如方案34中所述，将膦酸一酯S34.1转化成活化的衍生物S34.8。然后如上所述在有碱存在下，使该化合物与氨基酯S34.9反应而得到一酰胺化物产物S35.1。
在方案35实施例1中举例说明了程序。在该方法中，例如，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367中所述，使膦酸一苯酯S35.7与亚硫酰氯反应而得到氯代产物S35.8。然后如方案34中所述，使产物与丙氨酸乙酯S3反应而得到酰胺化物S35.10。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯类S34.9代替丙氨酸乙酯S35.9，获得了相应的产物S35.1。
或者，如方案34中所述，使膦酸一酯S34.1与氨基酯S34.9偶联而生成酰胺化物S335.1。如果必要，然后通过初始裂解改变R1取代基而得到膦酸S35.2。该转化的程序取决于R1基团的性质并且如上所述。然后使用方案34中为偶联胺类和膦酸类所述相同的偶联程序(碳二亚胺、Aldrithiol-2、PYBOP、Mitsunobu反应等)，通过与羟基化合物R3OH反应，将膦酸转化成酯酰胺化物产物S35.3，其中基团R3为芳基、杂环、烷基、环烷基、卤代烷基等。
方案34实施例1 方案34实施例2 方案34实施例4
方案34实施例5 方案34实施例6 方案34实施例7 该方法的实例如方案35实施例2和3中所示。在实施例2中所示的顺序中，通过使用上述方法之一与丙氨酸乙酯反应，将膦酸一苄酯S35.11转化成一酰胺化物S35.12。然后通过用5％碳上钯催化剂在乙酸乙酯溶液中进行催化氢化除去苄基，从而得到膦酸酰胺化物S35.13。然后例如，如Tet.Leu.，2001，42，8841中所述，在环境温度下使产物在二氯甲烷溶液中与等摩尔量的1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和三氟乙醇S35.14反应而得到酰胺化物酯S35.15。
在方案35实施例3中所示的顺序中，在环境温度下和四氢呋喃溶液中，使一酰胺化物S35.13与等摩尔量的二环己基碳二亚胺和4-羟基-N-甲基哌啶S35.16偶联，而生成酰胺化物酯产物S35.17。
使用上述程序，但使用不同的一元酸S35.2代替丙氨酸乙酯产物S35.12，并且使用不同的羟基化合物R3OH代替三氟乙醇S35.14或4-羟基-N-甲基哌啶S35.16，获得了相应的产物S35.3。
或者，使活化的膦酸酯S34.8与氨反应而得到酰胺化物S35.4。如方案34中所述，然后使产物与卤代酯S35.5在有碱存在下反应而生成酰胺化物产物S35.6。如果合适，使用上述程序改变R1基团的性质而得到产物S35.3。方案35实施例4中举例说明了该方法。在这种顺序中，如方案34中所述，使一苯基磷酰氯S35.18与氨反应而得到氨基产物S35.19。然后使该物质在N-甲基吡咯烷酮溶液中和170℃下与2-溴-3-苯基丙酸丁酯S35.20和碳酸钾反应，从而得到酰胺化物产物S35.21。
使用上述程序，但使用不同的卤代酯类S35.5代替2-溴-3-苯丙酸丁酯S35.20，获得了相应的产物S35.6。
还由双重活化的膦酸酯衍生物S34.7制备一酰胺化物产物S35.3。在该程序中，使描述在Synlett.，1998，1，73中的实例，中间体S34.7与有限量的氨基酯S34.9反应而得到一取代产物S34.11。然后使后一种化合物与羟基化合物R3OH在有碱，诸如二异丙基乙胺存在下在极性有机溶剂，诸如二甲基甲酰胺存在下反应而得到一酰胺化物酯S35.3。
方案35实施例5中举例说明了该方法。在该方法中，使磷酰二氯S35.22在二氯甲烷溶液中与1摩尔当量的N-甲基酪氨酸乙酯S35.23和二甲氨基吡啶反应而生成一酰胺化物S35.24。然后使产物酚S35.25在含有碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应而得到酯酰胺化物产物S35.26。
使用上述程序，但使用氨基酯类34.9和/或羟基化合物R3OH代替N-甲基酪氨酸乙酯S35.23或酚S35.25，获得了相应的产物S35.3。
方案35
方案35实施例1 方案35实施例2 方案35实施例3
方案35实施例4 方案35实施例5 方案36举例说明了制备烷氧羰基-取代的膦酸二酯类的方法，其中酯基团之一结合了烷氧羰基取代基。
在一种程序中，使用上述方法之一，使如上所述制备的膦酸一酯S34.1与羟基酯S36.1偶联，其中基团R4b和R5b描述在方案34中。例如，如Aust.J.Chem.，1963，609中所述，在有碳二亚胺，诸如二环己基碳二亚胺存在下，如Tet.，1999，55，12997所述任选在有二甲氨基吡啶存在下，使等摩尔量的反应物偶联。该反应在环境温度下和惰性溶剂中进行。
方案36实施例1中举例说明了该程序。在该方法中，在二环己基碳二亚胺存在下在二氯甲烷溶液中使膦酸一苯酯S36.9与3-羟基-2-甲基丙酸乙酯S36.10偶联而得到膦酸酯的混合二酯S36.11。
使用上述程序，但使用不同羟基酯类S33.1代替3-羟基-2-甲基丙酸乙酯S36.10，获得了相应的产物S33.2。
如Org.Lett.，2001，643中所述，另外通过与羟基酯S36.1的Mitsunobu偶联反应，将膦酸一酯S34.1转化成混合的二酯S36.2。在该方法中，在有三芳基膦和偶氮二甲酸二烷酯存在下在极性溶剂，诸如四氢呋喃中合并反应物34.1和S36.1而得到混合的二酯S36.2。使用上述方法，通过裂解改变R1取代基，从而得到一元酸产物S36.3。然后例如，使用上述方法，使产物与羟基化合物R3OH偶联而得到二酯产物S36.4。
方案36实施例2中举例说明了该程序。在该方法中，在有三苯基膦和二乙基偶氮二甲酸酯存在下，使一烯丙基膦酸酯S36.12在四氢呋喃溶液中与乳酸乙酯S36.13偶联而得到混合的二酯S36.14。然后如上所述，使产物与三(三苯基膦)铑氯化物(Wilkinson催化剂)在乙腈中反应，以便除去烯丙基，并且产生一元酸产物S36.15。然后在环境温度下使后一种化合物在有二环己基碳二亚胺存在下在吡啶溶液中与1摩尔当量的3-羟基吡啶S36.16偶联而得到混合的二酯S36.17。
使用上述程序，但使用不同羟基酯S36.1和/或不同的羟基化合物R3OH代替乳酸乙酯S36.13或3-羟基吡啶，获得了相应的产物S36.4。
另外通过活化的一酯类S36.5从一酯类S34.1获得混合的二酯类S36.2。在该程序中，通过与如下成分反应将一酯S34.1转化成活化的化合物S36.5例如，如J.Org.Chem.，2001，66，329中所述，与五氯化磷，或如Nucleosides and Nucleotides，2000，19，1885所述，与在吡啶中的亚硫酰氯或草酰氯(Lv＝Cl)或与三异丙基苯磺酰氯基，或如J.Med.Chem.，2002，45，1284中所述与羰基二咪唑。然后如上所述使所得活化的一酯与羟基酯S36.1反应而得到混合的二酯S36.2。
方案36实施例3中举例说明了该程序。在该顺序中，在70℃下的乙腈溶液中，使一苯基膦酸酯S36.9与10当量的亚硫酰氯反应，以便产生磷酰氯S36.19。然后使产物与4-氨基甲酰基-2-羟基丁酸乙酯S36.20在含有三乙胺的二氯甲烷中反应而得到混合的二酯S36.21。
使用上述程序，但使用不同羟基酯类代替4-氨基甲酰基-2-羟基丁酸乙酯S36.20，获得了相应的产物S36.2。
另外通过将R3O基团引入中间体S36.3的备选途径，获得混合的膦酸二酯类，其中已经引入了羟基酯部分。在该程序中，如上所述将一元酸中间体S36.3转化成活化的衍生物S36.6，其中Lv为离去基团，诸如氯、咪唑等。然后在有碱存在下，使活化的中间体与羟基化合物R3OH反应而得到混合的二酯产物S36.4。
方案36实施例4中举例说明了该方法。在该顺序中，如J.Med.Chem.，1995，38，4648中所述，使膦酸酯一元酸36.22与三氯甲磺酰氯在含有可力丁的四氢呋喃中反应而得到三氯甲磺酰氧基产物S36.23。使该化合物在含有三乙胺的二氯甲烷中与3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24反应而得到混合的二酯产物S36.25。
使用上述程序，但使用不同醇类R3OH代替3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24，获得了相应的产物S36.4。
另外通过对一酯类S34.1进行的烷基化反应，获得膦酸酯类S36.4。在一元酸S34.1与卤代酯S36.7之间的反应在有碱存在下在极性溶剂中进行，所述碱为诸如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述的二异丙基乙胺，或如J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述的三乙胺或如Syn.Comm.，1995，25，3565中所述在有18-冠-6存在下在诸如苯这类非极性溶剂中进行。
方案36实施例5举例说明了该方法。在该程序中，使一元酸S36.26与2-溴-3-苯基丙酸乙酯S36.27和二异丙基乙胺在80℃下和二甲基甲酰胺中反应而得到混合的二酯产物S36.28。
使用上述程序，但使用不同卤代酯类S36.7代替2-溴-3-苯基丙酸乙酯S36.27，获得了相应的产物S36.4。
方案36
方案36实施例2 方案36实施例3
方案36实施例4 方案36实施例5 方案37举例说明了制备膦酸二酯类的方法，其中酯取代基结合了烷氧羰基。
从膦酸类S34.6直接或间接制备化合物。在一种备选方案中，使用方案34-36中上述条件，诸如使用二环己基碳二亚胺或类似试剂的偶联反应，或在Mitsunobu反应条件下，使膦酸与羟基酯S37.2偶联，从而得到二酯产物S37.3，其中酯取代基相同。
方案37实施例1举例说明了该方法。在该程序中，使膦酸S34.6与3摩尔当量的乳酸丁酯S37.5在有Aldrithiol-2和三苯膦存在下在吡啶中和约70℃下反应而得到二酯S37.6。
使用上述程序，但使用不同羟基酯类S37.2代替乳酸丁酯S37.5，获得了相应的产物S37.3。
或者，通过用卤代酯S37.1使膦酸S34.6烷基化，获得二酯类S37.3。该烷基反应如方案36中对制备酯类S36.4中所述进行。
方案37实施例2举例说明了该方法。在该程序中，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，使膦酸S34.6与过量的3-溴-2-甲基丙酸乙酯S37.7和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中和约80℃下反应而得到二酯S37.8。
使用上述程序，但使用不同卤代酯类S37.1代替3-溴-2-甲基丙酸乙酯S37.7，获得了相应的产物S37.3。
另外，通过膦酸活化的衍生物S34.7与羟基酯类S37.2的取代反应，获得二酯类S37.3。如方案36中所述，这种取代反应在有合适的碱存在下在极性溶剂中进行。该取代反应在有过量羟基酯存在下进行而得到二酯产物S37.3，其中酯取代基相同，或连续与有限量的不同羟基酯类反应，以便制备二酯类S37.3，其中酯取代基不同。
方案37实施例3和4中举例说明了这些方法。如实施例3中所示，使磷酰二氯S35.22与3摩尔当量的3-羟基-2-(羟甲基)丙酸乙酯S37.9在含有碳酸钾的四氢呋喃中反应而得到二酯产物S37.10。
使用上述程序，但使用不同羟基酯类S37.2代替3-羟基-2-(羟甲基)丙酸乙酯S37.9，获得了相应的产物S37.3。
方案37实施例4描述了等摩尔量的磷酰二氯S35.22与2-甲基-3-羟基丙酸乙酯S37.11之间的取代反应而得到一酯产物S37.12。该反应在70℃下和有二异丙基乙胺存在下在乙腈中进行。然后使产物S37.12在相同条件下与1摩尔当量的乳酸乙酯S37.13反应而得到二酯产物S37.14。
使用上述程序，但使用连续与不同羟基酯类S37.2反应，代替使用2-甲基-3-羟基丙酸乙酯S37.11和乳酸乙酯S37.13，获得了相应的产物S37.3。
方案37 方案37实施例1 方案37实施例2
方案37实施例3 方案37实施例4 可以通过方案5中的途径制备2，2-二甲基-2-氨基乙基膦酸中间体。使2-甲基-2-丙亚磺酰胺与丙酮缩合而得到亚磺酰基亚胺S38.11(J.Org.Chem.1999，64，12)。将二甲基甲基膦酸锂加入到S38.11中而得到S38.12。对S38.12进行酸性甲醇解而得到胺S38.13。用Cbz基团保护胺并且除去甲基而得到膦酸S38.14，使用上述报导的方法将其转化成所需的S38.15(方案38a)。在方案38b中也显示了化合物S38.14的备选合成。按照文献方法(J.Org.Chem.1992，57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)，将商购2-氨基-2-甲基-1-丙醇转化成氮丙啶类S38.16。用亚磷酸酯使氮丙啶开环而得到S38.17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。S38.17的再保护得到S38.14。
方案38a
方案38b 实施例P1中间体的制备1.二乙基(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷-1-膦酸酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的合成和拆分 在室温下使用机械搅拌器搅拌二乙基-(N-亚苄基氨基甲基)膦酸酯(50g，196毫摩尔)、反式-1，4-二溴-2-丁烯(50g，235毫摩尔)和氯化苄基三乙铵(4.5g，19.6毫摩尔)在二氯甲烷(1.0L)中的溶液，此时加入氢氧化铯一水合物(82g，490毫摩尔)。将所得混合物搅拌18小时，此后再加入另一部分氢氧化铯一水合物(82g，490毫摩尔)。将所得混合物搅拌24小时。然后通过硅藻土(celite)521垫过滤出盐并且在室温下将滤液与1N HCl水溶液一起搅拌3小时。通过硅藻土521垫过滤所得混合物并且分离滤液的两相。用1N HCl水溶液(250mL×1)萃取有机级分。用二氯甲烷(250mL×1)洗涤含水级分并且将合并的含水级分与乙酸乙酯(500mL)一起搅拌，同时谨慎加入84g(1mol)NaHCO3，随后加入过量的NaCl至饱和。在通过硅藻土521垫过滤所得混合物以除去过量的NaCl和一些黑色焦油后，分离两层并且用乙酸乙酯(250mL×2)进一步萃取含水级分。用饱和NaCl溶液(250mL×1)洗涤有机萃取物，合并，干燥(MgSO4)并且浓缩至得到～16.5-17g粗胺。
通过柱色谱法，使用165-170g硅胶，用乙酸乙酯(100％，～500mL)，随后用5％在乙酸乙酯中的甲醇(～1200mL)洗脱，部分纯化粗胺。收集含有产物的级分并且浓缩，得到11.5-12g部分纯化的胺。
向这种胺中加入18.8-19.6g(1摩尔当量)二苯甲酰基-L-酒石酸在151.5-158mL乙腈中的溶液(盐的量的5倍)。将该混合物加热至它变成溶液并且在室温下缓慢冷却而得到固体。在过夜后，通过过滤收集固体并且用乙腈洗涤。在室温下使固体从相同量的乙腈中再重结晶而得到10.5-11.5g光学纯的盐1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(br，2H)，8.11(d，J＝1.2Hz，2H)，7.64(tt，J＝7.5和1.2Hz，2H)，7.51(br t，J＝7.5Hz，4H)，5.94(s，2H)，5.82(dt，J＝17.1和9.9Hz，1H)，5.32(dd，J＝17.1和1.2Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.5和1.2Hz，1H)，4.11-4.26(m，4H)，2.11(m，1H)，1.33-1.47(m，2H)，1.37(dt，J＝10.2和7.2Hz，6H)；31P NMR(75MHz，CD3OD)δ22.55。
分析通过在DMSO-d6中Mosher酰胺的31P NMR测定胺的光学纯度。将重结晶的物质(25mg)溶于饱和NaHCO3水溶液(5mL)与饱和NaCl水溶液(5mL)的混合物中，并且用二氯甲烷(10mL×2)萃取游离胺。用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)的混合物将萃取物洗涤1次，干燥(MgSO4)并且浓缩。在室温下向残余物和N，N-二甲氨基吡啶(～3.5mg)在吡啶(0.1mL)中的溶液中加入(R)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯。在搅拌1.5小时后，蒸发吡啶并且将残余物溶于0.5 N HCl(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中。在分离两种级分后，用水(10mL×1)和饱和NaHCO3水溶液(10mL×1)洗涤有机级分，干燥(MgSO4)并且浓缩。在DMSO-d6中的残余物的31PNMR上，所需酰胺出现在23.00ppm处，而不需要的酰胺出现在22.79ppm处。
2.P1膦酸中间体的制备 将胺1(9.0g，41.1mmol)溶于二烷(100mL)中。将Na2CO3(13.1g，123.3mmol)在H2O(50mL)中的溶液加入到反应混合物中并且在室温下搅拌5分钟。在加入氯甲酸苄酯(8.4g，49.3mmol)后，在室温下将该反应溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释有机相并且用H2O和盐水萃取。用MgSO4干燥有机相。浓缩来自真空过滤除去MgSO4的滤液而得到油状物，通过柱色谱法(SiO2，20％在己烷中的EtOAc)从中分离2，为澄清油状物(11.6g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，6.05(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，4H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.15(dt，J＝8.1，26，4Hz，6H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ23.7将中间体2(11.6g，32.9mmol)和NaI(24.5g，164.3mmol)溶于吡啶(110mL)中。将该反应溶液加热至115℃下10小时。在冷却回室温后，浓缩该反应溶液以除去吡啶。向粗品中加入H2O(50mL)。用乙醚(2×100mL)洗涤水相。然后通过添加1M HCl(水溶液)将水相调整至pH＝2。通过用二氯甲烷萃取，分离产物3(7.5g，23.0mmol)并且在不进一步纯化的情况下用于下一步。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(br，1H)，7.33(s，5H)，5.95(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.23(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ24.6LC/MS＝326(M++1)，348(M++Na)3.P1次膦酸中间体的制备A.1-(苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-甲基-次膦酸乙酯的制备 将膦酸中间体(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-膦酸一乙酯(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)中。将该溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。使反应在0℃下进行2小时并且通过31P NMR测定反应完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ＝39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。
将该反应浓缩至橙黄色油状物且然后在高度真空中放置1小时。将所得残余物溶于THF(6.4mL)并且将该溶液冷却至-78℃。滴加1.4M甲基锂在乙醚中的溶液(1.37mL，1.92mmol)。40分钟后，再滴加甲基锂(456μL，0.64mmol)。10分钟后，在-78℃下通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使该反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)和盐水萃取。用MgSO4干燥有机相。浓缩来自真空过滤除去了MgSO4的滤液而得到橙色油状物，通过柱色谱法(SiO2，100％EtOAc)从其中分离产物，为澄清油状物(214mg，2步内52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，6.09(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.40(d，3H)，1.13(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ53.7，50.8LC/MS＝324(M++1)，346(M++Na)B.(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-仲丁基-次膦酸乙酯的制备 将膦酸中间体3(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)中。将该溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。使反应在0℃下进行2小时并且通过31P NMR测定反应完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ＝39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。
将该反应浓缩至橙黄色油状物且然后在高度真空中放置1小时。将所得残余物溶于THF(6.4mL)中并且将该溶液冷却至-78℃。滴加1.4M仲丁基锂在环己烷(1.37mL，1.92mmol)中的溶液。40分钟后，再滴加在环己烷中的仲丁基锂(456μL，0.64mmol)。10分钟后，在-78℃下通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使该反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)和盐水萃取。用MgSO4干燥有机相。浓缩来自真空过滤除去了MgSO4的滤液而得到橙色油状物，通过柱色谱法(SiO2，60％在己烷中的EtOAc)从其中分离产物，为澄清油状物(146mg，2步内31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，6.07(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.55(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.65-1.83(m，3H)，1.58(m，1H)1.41(m，1H)，1.03-1.32(m，6H)，0.97(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ54.9，54.3，50.8，50.0LC/MS＝366(M++1)，388(M++Na)C.(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-异丙基-次膦酸乙酯的制备 将膦酸中间体3(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)中。将该溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。使反应在0℃下进行2小时并且通过31P NMR测定反应完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。
将该反应浓缩至橙黄色油状物且然后在高度真空中放置1小时。将所得残余物溶于THF(6.4mL)中并且将该溶液冷却至-78℃。滴加0.7M异丙基锂在戊烷(2.74mL，1.92mmol)中的溶液。40分钟后，再滴加异丙基锂(912μL，0.64mmol)。10分钟后，在-78℃下通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使该反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)和盐水萃取。用MgSO4干燥有机相。浓缩来自真空过滤除去了MgSO4的滤液而得到橙色油状物，通过柱色谱法(SiO2，100％EtOAc)从其中分离产物，为澄清油状物(200mg，2步内45％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ＝7.38(s，5H)，6.69(m，1H)，6.12(m，1H)，5.35(m，1H)，5.06(m，4H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.55(m，1H)1.41(m，1H)，1.02-1.35(m，9H)
31P NMR(121.4MHz，CD3CN)δ56.0，53.8LC/MS＝352(M++1)，374(M++Na)D.(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙烯基-次膦酸乙酯的制备 将膦酸中间体3(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)中。将该溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。使反应在0℃下进行2小时并且通过31P NMR测定反应完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ＝39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。
将该反应浓缩至橙黄色油状物且然后在高度真空中放置1小时。将所得残余物溶于THF(6.4mL)中并且将该溶液冷却至-78℃。滴加1.0M溴化乙烯基镁在四氢呋喃(2.6mL，2.6mmol)中的溶液。40分钟后，再滴加溴化乙烯基镁(2.6mL，2.6mmol)。10分钟后，在-78℃下通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使该反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)和盐水萃取。用MgSO4干燥有机相。浓缩来自真空过滤除去了MgSO4的滤液而得到橙色油状物，通过柱色谱法(SiO2，100％EtOAc)从其中分离产物，为澄清油状物(214mg，2步内40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，6.09-6.15(m，2H)，5.55(m，1H)，5.31(m，1H)，5.05(m，4H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，1H)，1.60(m，1H)，1.43(m，1H)，1.13(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)31PNMR(121.4MHz，CDCl3)δ36.5，34.6LC/MS＝336(M++1)，358(M++Na)E.(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙基次膦酸乙酯的制备
将膦酸中间体3(208mg，0.64mmol)溶于甲苯(8mL)中。将该溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(111μL，1.28mmol)。然后加入DMF(22μL，0.28mmol)。使反应在0℃下进行2小时并且通过31P NMR测定反应完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ＝39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。
将该反应浓缩至橙黄色油状物且然后在高度真空中放置1小时。将所得残余物溶于THF(6.4mL)中并且将该溶液冷却至-78℃。滴加1.7M EtLi在丁基醚(566μL，0.96mmol)中的溶液。40分钟后，再滴加EtLi(189μL，0.32mmol)。10分钟后，在-78℃下通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使该反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)和盐水萃取。用MgSO4干燥有机相。浓缩来自除去了MgSO4的真空过滤的滤液而得到橙色油状物，通过柱色谱法(SiO2，100％EtOAc)从其中分离所需产物，为澄清油状物(67mg，2步内31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，6.09(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H非对映体1)，5.94(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H非对映体2)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.50(m，2H)，1.25(m，4H)，1.13(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ54.0，53.6，51.3，50.8LC/MS＝338(M++1)，360(M++Na)F.(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-丁基-次膦酸乙酯的制备
将膦酸中间体3(386mg，1.19mmol)溶于甲苯(14.9mL)中。将该溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(155μL，1.78mmol)。然后加入DMF(20μL，0.26mmol)。使反应在0℃下进行2小时并且通过31P NMR测定反应完全。
31P NMR(121.4 MHz，CDCl3)δ39.0，38.5，37.4，36.6，17.0，16.2，16.1，15.4。
将该反应浓缩至橙黄色油状物且然后在高度真空中放置1小时。将所得残余物溶于THF(11.9mL)中并且将该溶液冷却至-78℃。滴加2M n-BuLi在戊烷(595μL，1.19mmol)中的溶液。40分钟后，再滴加n-BuLi(520μL，1.04mmol)。10分钟后，在-78℃下通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使该反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)和盐水萃取。用MgSO4干燥有机相。浓缩来自除去了MgSO4的真空过滤的滤液而得到橙色油状物，通过柱色谱法(SiO2，7/3EtOAc∶己烷)从其中分离产物，为澄清油状物(243mg，2步内56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，6.12(dt，J＝9.9，16.8Hz，1H非对映体1)，5.96(dt，J＝10.2，16.8Hz，1H非对映体2)，5.33(m，2H)，5.09(m，3H)，4.11(m，2H)，2.01(brd，J＝6.6Hz，1H)，1.50-1.90(m，6H)，1.37(brd，J＝5.1Hz，2H)，1.26(四重峰，J＝6.2Hz，3H)，0.9(m，3H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ52.8，52.4，50.2，49.7LC/MS＝366(M++1)，388(M++Na)G.(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-苯基-次膦酸乙酯的制备
将膦酸中间体3(451mg，1.39mmol)溶于甲苯(17.4mL)中。将该溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(1.21mL，13.87mmol)。然后加入DMF(24μL，0.306mmol)。使反应在0℃下进行2小时且然后在室温下进行18小时。通过31P NMR测定反应完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ39.3，38.8，37.6，36.8，17.2，16.4，16.3，15.6。
将该反应浓缩至橙黄色油状物且然后在高度真空中放置1小时。将所得残余物溶于THF(13.9mL)中并且将该溶液冷却至-78℃。滴加1.8M PhLi在Et2O(1.2mL，2.17mmol)中的溶液。30分钟后，在-78℃下通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使该反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)和盐水萃取。用MgSO4干燥有机相，然后真空过滤除去MgSO4。浓缩滤液而得到橙色油状物，通过柱色谱法(SiO2，7/3 EtOAc∶己烷)从其中分离所需产物，为澄清油状物(243mg，2步内56％)，通过31P NMR证实纯度为73％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.75(m，2H)，7.56(m，1H)，7.20-7.44(m，7H)，6.18(m，1H)，5.39(d，J＝17.1Hz，1H)，4.80-5.30(m，4H)，4.0-4.3(m，2H)，1.91(m，1H)，1.69(m，1H)，1.2-1.4(m，4H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ37.8，37.4，36.2，36.0，35.0，34.7，33.4.33.3LC/MS＝386(M++1)，408(M++Na)4.二肽中间体的制备A.苯基喹啉二肽中间体的合成
步骤1.将喹啉(7.6g，30.1mmol)、N-t-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(8.9g，36.3mm)和三苯膦(17.4g，66.3mmol)溶于THF(250mL)。在将该反应溶液冷却至0℃后，在15分钟内加入DIAD(13.4g，66.3mmol)。在室温下将该反应溶液搅拌12小时并且用EtOAc(700mL)稀释且用NaHCO3(水溶液)、H2O和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相。浓缩后，通过使用EtOAc(100mL)和己烷(50mL)使粗品结晶以除去大部分三苯膦氧化物，并且通过柱色谱法(SiO2，70％在己烷中的EtOAc)分离所需产物，为油状物(11.9g，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(m，2H)，7.50(m，5H)，7.18(m，1H)，6.97(m，1H)，5.15(m，1H)，4.99(m，2H)，4.06(s，3H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，2.79(dd，J＝8.7，14.3Hz，1H)，2.45(ddd，J＝3.5，10.7，13.8Hz，1H)，1.15(s，9H)LC/MS＝479(M++1)，501(M++Na) 步骤2.将来自上述反应的产物(9.6g，20.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。将4.0M在二烷中的HCl(50mL)缓慢加入到反应溶液中并且将该反应溶液在室温下搅拌5小时。在高度真空中浓缩30分钟后，将粗品溶于DMF(70mL)中。将3(6.1g，25.0mmol)、HATU(11.9g，31.2mmol)和N-甲基吗啉(10.5g，104.0mmol)加入到反应溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌过夜并且用EtOAc(500mL)稀释且用NH4Cl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相。浓缩后，通过柱色谱法(SiO2，90％在己烷中的EtOAc)分离所需产物(10.0g，80％)，为固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝9.6Hz，1H)，8.09(m，2H)，7.74(m，3H)，7.65(m 1H)，7.52(m 1H)，7.24(dd，J＝2.1，9.6Hz，1H)，5.91(m，1H)，5.04(m，1H)，4.81(d，J＝9.0Hz，1H)，4.76(d，J＝9.0Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.23(m，1H)，4.06(s，3H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，2.99(dd，J＝9.0，14.7Hz，1H)，2.53(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.05(s，9H)LC/MS＝604(M++1)，626(M++Na) 步骤3.将甲酯(9.2g，15.3mmol)溶于THF(30mL)、MeOH(10mL)和H2O(10mL)中。向该反应溶液中加入LiOH(1.8g，76.5mmol)并且将该反应溶液在室温下搅拌7小时。在加入EtOAc(150mL)以稀释反应溶液后，通过添加1M HCl(水溶液)将水相调整至pH＝2。通过用EtOAc(2×100mL)萃取，分离二肽酸(8.6g，95％)并且在不进一步纯化的情况下用于下一步。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(m，2H)，7.76(m，3H)，7.65(m 1H)，7.55(m 1H)，7.24(dd，J＝2.1，9.6 Hz，1H)，5.89(m，1H)，5.04(m，1H)，4.81(d，J＝8.7Hz，1H)，4.76(d，J＝8.7Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.23(m，1H)，4.06(s，3H)，3.99(m，1H)，2.99(dd，J＝9.0，14.7Hz，1H)，2.53(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.05(s，9H)LC/MS＝590(M++1)，612(M++Na)B.1-(2-环戊基氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-[2-(2-异丙氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸的合成 步骤1.向羟基噻唑喹啉(20.0g，63.5mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入顺式-Boc-羟基脯氨酸甲酯(18.7g，76.2mmol)和三苯膦(36.6g，139.7mmol)。将该溶液冷却至0℃并且缓慢加入DIAD(27mL，139.7mmol)。将该溶液在1小时期限内温至室温并且搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且将粗反应混合物溶于乙酸乙酯并且用水，随后用盐水萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤并且在减压下除去溶剂。通过二氧化硅填料，使用(25％-100％)乙酸乙酯/己烷快速梯度洗脱粗物质而得到32.5g所需产物，为含有10％-15％三苯膦氧化物污染物的黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98，(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.09(d，J＝9.1Hz，1H)，5.26(m，1H)，4.96(m，1H)，4.62(t，J＝7.3Hz，1H)，5.57(t，J＝15Hz，1H)，3.97-3.84(bs，5H)，3.76-3.66(bs，5H)，2.77(m，1H)，2.42(m，1H)，2.03(s，1H)，1.43(s，9H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。LC/MS543(M++1)。
步骤2.向0℃的甲酯(30.0g，55mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入4N在二烷中的HCl(150mL)。在1小时内搅拌冷却至室温。随着反应进行，产物从溶液中沉淀出来。过滤固体并且用乙醚反复洗涤而得到胺的HCL盐(20.67g，78％)，为结晶黄色固体。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝9.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.85(s，1H)，7.79(s，1H)，7.45(d，J＝9.5Hz，1H)，6.02(m，1H)，4.22(m，1H)，4.07(s，3H)，4.02(d，J＝3.9Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.92(s，3H)，3.66(s，1H)，3.03(m，1H)，2.82(m，1H)，1.36(d，J＝6.4Hz，6H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。LC/MS443(M++1)。
在室温下向HCl胺盐(20.96g，43.8mmol)在DMF(300mL)中的溶液中加入环戊基氨基甲酸酯-叔-亮氨酸羧酸(13.0g，52.6mmol)和HATU(25.0g，65.7mmol)。将该反应在室温下搅拌10分钟，然后在5分钟内加入Hunig碱(45mL，262mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，通过LCMS监测。在减压下除去溶剂并且用乙酸乙酯稀释。用饱和NaHCO3，随后用水和盐水萃取反应混合物。用MgSO4干燥有机相，过滤固体并且在减压下除去溶剂。通过二氧化硅填料洗脱粗物质以除去过量的盐，除去溶剂并且使用乙酸乙酯和己烷使产物重结晶而得到二肽甲酯(23.5g，81％)，为黄色结晶固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98，(d，J＝9.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.51(s，1H)，7.27(s，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，5.62(m，1H)，5.54(m，1H)，5.27(d，J＝9.7Hz，1H)，4.81-4.71(bs，2H)，4.49(d，J＝12.5Hz，1H)，4.28(d，J＝10Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.04(s，3H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，2.76(m，2H)，2.51(m，2H)1.63-1.50(m，10H)1.26(d，J＝6.4Hz，6H)，1.07(s，9H)。LC/MS668(M++1)。
步骤3.向甲酯(21.0g，31.5mmol)在THF(300mL)和甲醇(15mL)中的溶液中加入在水(150mL)中的氢氧化锂粉末(4.5g，187mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去有机溶剂并且用10％在水中的HCl将pH调整至2-3。用乙酸乙酯，2X250mL萃取该溶液。合并有机层并且用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂而得到二肽羧酸(19.3g，94％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CD3ODδ8.29(d，J＝9.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.72(s，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.80(t，J＝9.1Hz，1H)，4.77(d，J＝12Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.19-4.04(bs，6H)，2.96(m，1H)，2.50(m，1H)，1.62-1.50(bs，8H)，1.35(d，J＝6.7Hz，6H)，1.05(s，9H)。LC/MS655(M++1)。
部分B实施例1化合物1的制备。
步骤1.将(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-甲基-次膦酸乙酯(100mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将该反应温至室温并且搅拌1小时。然后将该反应冷却至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。将该反应温至室温并且搅拌30分钟。将该反应冷却回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-卢剔啶(360μL，3.1mmol)。随后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中浓缩该反应并且将中间体粗品直接用于下一步反应。
步骤2.将二肽(81mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，随后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下搅拌30分钟。向该反应中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃下再搅拌30分钟。在-30℃下以逐滴的方式加入来自步骤1的粗产物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且将该反应温至室温且搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)、H2O和盐水萃取。然后用Na2SO4干燥有机相，随后通过真空过滤除去Na2SO4。在真空中浓缩滤液并且将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液中分离化合物1，为黄色固体(37mg，37％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ＝8.50(m，1H)，8.11(d，J＝9.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.75(s，1H)，7.38(s，1H)，7.21(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.03(m，1H)，5.97(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.67(s，1H)，5.14(d，J＝17.1Hz，1H)，5.01(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.24-1.75(m，19H)，1.15(m，1H)，1.04(s，9H)31P NMR(121.4MHz，CD3CN)δ46.6LC/MS＝797(M++1)，819(M++Na)实施例2化合物2的制备。
步骤1.将(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-仲丁基-次膦酸乙酯(112mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将该反应温至室温并且搅拌1小时。然后将该反应冷却至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。将该反应温至室温并且搅拌30分钟。将该反应冷却回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-卢剔啶(360μL，3.1mmol)。随后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中浓缩该反应并且将粗品直接用于下一步反应。
步骤2.将二肽(81mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，随后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下搅拌30分钟。向该反应中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃下再搅拌30分钟。在-30℃下以逐滴的方式加入来自步骤1的粗产物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且将该反应温至室温且搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)、H2O和盐水萃取。然后用Na2SO4干燥有机相，随后通过真空过滤除去Na2SO4。在真空中浓缩滤液并且将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液中分离化合物2，为黄色固体(42mg，41％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(d，J＝3.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.01(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.76(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.96(m，2H)，1.60-1.82(m，9H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.22(m，6H)，1.04(s，9H)，0.99(m，3H)31P NMR(121.4MHz，CD3OD)δ52.4，52.2LC/MS＝839(M++1)，861(M++Na)实施例3化合物3的制备。
步骤1.将(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-异丙基-次膦酸乙酯(108mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将该反应温至室温并且搅拌1小时。然后将该反应冷却至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。将该反应温至室温并且搅拌30分钟。将该反应冷却回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-卢剔啶(360μL，3.1mmol)。随后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中浓缩该反应并且将粗品直接用于下一步反应。
步骤2.将6(81mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，随后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下搅拌30分钟。向该反应中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃下再搅拌30分钟。在-30℃下以逐滴的方式加入来自步骤1的粗产物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且将该反应温至室温且搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)、H2O和盐水萃取。然后用Na2SO4干燥有机相，随后通过真空过滤除去Na2SO4。在真空中浓缩滤液并且将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液中分离化合物3，为黄色固体(40mg，40％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(m，1H)，8.05(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(d，J＝3.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.06(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.77(m，2H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.53(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.21(m，1H)，2.08(m，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34(m，2H)1.15(m，5H)，1.04(s，9H)，0.99-1.03(m，3H)31P NMR(121.4MHz，CD3CN)δ50.6LC/MS＝825(M++1)，847(M++Na)
实施例4化合物4的制备。
步骤1.将(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙烯基-次膦酸乙酯(103mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将该反应温至室温并且搅拌1小时。然后将该反应冷却至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。将该反应温至室温并且搅拌30分钟。将该反应冷却回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-卢剔啶(360μL，3.1mmol)。随后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中浓缩该反应并且将粗品直接用于下一步反应。
步骤2.将二肽(81mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，随后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下搅拌30分钟。向该反应中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃下再搅拌30分钟。在-30℃下以逐滴的方式加入来自步骤1的粗品在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且将该反应温至室温且搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)、H2O和盐水萃取。然后用Na2SO4干燥有机相，随后通过真空过滤除去Na2SO4。在真空中浓缩滤液并且将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液中分离化合物4，为黄色固体(45mg，45％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.25(br，1H)，8.20(d，J＝9.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.75(s，1H)，7.39(s，1H)，7.23(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.84(br，1H)，6.35(m，2H)，5.97(m，3H)，5.77(m，1H)，5.61(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.41-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34(m，2H)，1.15(m，1H)，1.04(s，9H)31P NMR(121.4MHz，CD3CN)δ30.2LC/MS＝809(M++1)，831(M++Na)实施例5化合物5的制备。
步骤1.将(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-甲基-次膦酸乙酯(100mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将该反应温至室温并且搅拌1小时。然后将该反应冷却至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。将该反应温至室温并且搅拌30分钟。将该反应冷却回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-卢剔啶(360μL，3.1mmol)。随后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中浓缩该反应并且将粗品直接用于下一步反应。
步骤2.将15(72mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，随后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下搅拌30分钟。向该反应中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下再搅拌30分钟。在-30℃下以逐滴的方式加入来自步骤1的粗产物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且将该反应温至室温且搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)、H2O和盐水萃取。然后用Na2SO4干燥有机相，随后通过真空过滤除去Na2SO4。在真空中浓缩滤液并且将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液中分离化合物5，为黄色固体(35mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(d，J＝9.3Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.68(m，3H)，7.49(m 1H)，7.39(m 1H)，7.24(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.45(m，1H)，5.97(m，2H)，5.69(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.24(m，1H)，4.08(m，1H)，4.04(s，3H)，2.76(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)，1.34(m，1H)，1.15(m，1H)，1.04(s，9H)31P NMR(121.4MHz，CD3OD)δ41.2LC/MS＝733(M++1)，755(M++Na)
实施例6化合物6的制备。
步骤1.将(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙基-次膦酸乙酯(104mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将该反应温至室温并且搅拌1小时。然后将该反应冷却至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。将该反应温至室温并且搅拌30分钟。将该反应冷却回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-卢剔啶(360μL，3.1mmol)。随后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中浓缩该反应并且将粗物质直接用于下一步反应。
步骤2.将二肽(81mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，随后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下搅拌30分钟。向该反应中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下再搅拌30分钟。在-30℃下以逐滴的方式加入来自步骤1的粗产物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且将该反应温至室温。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)、H2O和盐水萃取。然后用Na2SO4干燥有机相，随后通过真空过滤除去Na2SO4。在真空中浓缩滤液并且将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液中分离化合物6，为黄色固体(37mg，37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73(d，J＝3.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，5.97(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.84(m，2H)，1.54(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34(m，2H)，1.15(dt，J＝7.8，18.3Hz，3H)，1.04(s，9H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ50.6LC/MS＝811(M++1)，834(M++Na)实施例7化合物7的制备。
步骤1.将(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-丁基-次膦酸乙酯(364mg，0.996mmol)在ACN(25mL)中的溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将该反应温至室温并且搅拌1小时。然后将该反应冷却至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(711μL，4.98mmol)。将该反应温至室温并且搅拌1小时。将该反应冷却回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-卢剔啶(1mL，10.1mmol)。随后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。将反应温至室温，然后在真空中浓缩该反应并且将粗混合物直接用于下一步反应。
步骤2. 将起始二肽(100mg，0.153mmol)在THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et3N(32μL，0.230mmol)，随后加入ClCO2Et(22μL，0.23mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下搅拌30分钟。向该反应中再加入Et3N(32μL，0.23mmol)和ClCO2Et(22μL，0.23mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下再搅拌30分钟。在-30℃下以逐滴的方式加入来自步骤1的粗产物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且将该反应温至室温。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)、H2O和盐水萃取。然后用Na2SO4干燥有机相，随后通过真空过滤除去Na2SO4。在真空中浓缩滤液并且将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC分离来自偶联的产物混合物。将该偶联反应以相同规模再重复1次并且合并从两次反应运行中分离的产物混合物。
将来自偶联的产物混合物溶于ACN(5.4mL)，且然后加入2，6-卢剔啶(149μL，1.29mmol)。将该溶液冷却至0℃并且以滴加方式加入TMSI(184μL，1.29mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时且然后冷却至0℃。再加入2，6-卢剔啶(125μL，0.645mmol)和TMSI(92μL，0.645mmol)并且将该反应温至室温。然后将该反应冷却至0℃并且以滴加方式加入Et3N(1.5mL，20.4mmol)，随后加入MeOH(5mL)。在真空中蒸发该反应且然后溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液中分离化合物7，为黄色固体(86mg，2步内33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，2H)，7.24(dd，J＝2.1，9Hz，1H)，5.93(dt，J＝9.6，19.5Hz，1H)，5.71(s，1H)，5.11(d，J＝16.8Hz，1H)，4.95(d，J＝12.3Hz，1H)，4.70(d，J＝12.3Hz，1H)，4.62(dd，J＝7.2，9.3Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.21(s，1H)，4.14(q，J＝6.6Hz，1H)，4.07(dd，J＝2.4，9.9Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.82(dd，J＝7.5，14.4Hz，1H)，2.45(ddd，J＝3.9，10.2，14.1Hz，1H)，1.98(m，1H)，1.40-1.80(m，13H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.14-1.32(m，3H)，1.01(s，9H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ43.1LC/MS＝839(M++1)，861(M++Na)实施例8化合物8的制备。
步骤1.将(1-苄氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-苯基-次膦酸乙酯(150mg，0.389mmol)在ACN(10mL)中的溶液冷却至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(278μL，1.95mmol)。将该反应温至室温并且搅拌1小时。然后将该反应冷却回0℃并且以逐滴的方式加入Et3N(1.5mL，20.4mmol)和MeOH(5mL)。然后在真空中浓缩该反应并且将粗产物直接用于下一步反应。
步骤2.将二肽(50mg，0.076mmol)在THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et3N(16μL，0.114mmol)，随后加入ClCO2Et(15μL，0.114mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下搅拌30分钟。向该反应中再加入Et3N(16μL，0.114mmol)和ClCO2Et(15μL，0.114mmol)。将该反应在-20℃至-30℃的温度下再搅拌30分钟。在-30℃下以逐滴的方式加入来自步骤1的粗产物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且将该反应温至室温。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)使反应猝灭。用EtOAc稀释有机相并且用饱和NH4Cl(水溶液)、dH2O和盐水萃取。然后用Na2SO4干燥有机相，随后通过真空过滤除去Na2SO4。在真空中浓缩滤液并且将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液中分离化合物8，为黄色固体(17mg，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.89(dd，J＝6.9，11.7Hz，2H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.53(m，3H)，7.30(dd，J＝2.1，9Hz，1H)，6.14(dt，J＝10.2，19.5Hz，1H)，5.71(s，1H)，)，5.22(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，4.55(m，2H)，4.40(s，1H)，4.18(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.11(s，1H)，4.04(m，4H)，5.60(dd，J＝6.9，14.1Hz，1H)，2.23(ddd，J＝3.6，10.2，13.8Hz，1H)，2.12(m，1H)，1.72(m，1H)，1.40-1.66(m，9H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.03(s，9H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ34.0LC/MS＝859(M++1)，881(M++Na)实施例9化合物9的制备。
步骤1.在氩气环境中向100ml圆底烧瓶中充入在THF(35mL)中的LDA(8.5mL的1.8M溶液，15.3mmol)。将该烧瓶冷却至-78℃并且加入亚氨基膦酸酯(1.96g，7.67mmol)。将该混合物搅拌10分钟且然后加入1，2-二溴乙烷(3.95mL，46mmol)。将该反应在-78℃下搅拌6小时，然后温至室温并且搅拌12小时。然后浓缩该混合物并且用饱和氯化铵溶液猝灭。用醚萃取该混合物，用水洗涤且然后浓缩至得到1.86g烷基化产物，其含有约50％的未反应的亚氨基膦酸酯杂质。将亚胺溶于二氯甲烷(25mL)和1M HCl(25mL)。将该混合物在室温下搅拌3小时。然后分离各层并且用水洗涤有机层。合并水层并且浓缩以除去水并且得到所需的HCl盐(1.27g，其含有约50％的未被取代的氨基膦酸酯杂质)。
步骤2.在50mL圆底烧瓶中放入在二氯甲烷(20mL)中的二肽羧酸(1.13g，1.96mmol)、来自步骤1的氨基膦酸酯(0.436g，1.90mmol)和HATU(1.04g，2.74mmol)。在室温下搅拌该反应并且加入NMM(0.65mL，5.88mmol)。将该混合物搅拌12小时且然后加入水。分离各层并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，然后干燥并且浓缩。通过急骤柱色谱法(EtOAC/己烷)纯化粗混合物而得到所需产物，其含有未被取代的氨基膦酸酯产物杂质。通过进行使用24％CH2Cl2/38％EtOAc/38％丙酮作为洗脱剂的急骤色谱法除去该杂质而得到所需产物，产率为30％。
步骤3. 将来自步骤2的膦酸二乙酯(27mg，0.036mmol)与甲苯共沸3次且然后溶于乙腈(2mL)。然后加入TMSI(0.02mL，0.144mmol)并且将该反应在室温下搅拌1小时。然后再加入0.02mL TMSI并且将该反应再搅拌1小时。然后浓缩该混合物并且与甲苯一起共沸3x。随后将粗反应混合物溶于二氯甲烷(1mL)和Boc酸酐(40mg，0.180mmol)，并且加入三乙胺(0.035mL，0.252mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时且然后浓缩。通过HPLC纯化该反应而得到所需化合物9(8mg，31％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(s，9H)，1.19(s，9H)，1.28(m，3H)，2.5(m，1H)，2.8(m，1H)，4.07(s，3H)，4.12(m，2H)，4.7(m，2H)，5.82(s，1H)，7.38(m，1H)，7.5(m，1H)，7.65(s，1H)，7.75(m，3H)，8.08(m，2H)，8.38(d，1H)。
实施例10化合物10的制备。
步骤1.在1L双-颈圆底烧瓶中放入在二氯甲烷(400mL)中的亚氨基膦酸酯(10g，39.2mmol)、1，4-二溴丁烯(20g，96mmol)和氯化苄基三乙基铵(892mg，3.92mmol)。用机械搅拌器搅拌该反应并且加入CsOH-H2O(33g，196mmol)。将该反应在室温下搅拌2天，直到通过TLC观察到反应完成。然后过滤该反应，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到所需烷基化产物(5.4g，17.6mmol)。然后将该烷基化产物(1.50g，4.88mmol)溶于二氯甲烷(30mL)并且加入1M HCl(30mL)。将该反应在室温下搅拌3小时。然后加入醚(60mL)并且分离各层。用水萃取有机层并且合并含水提取物且浓缩至得到所需氨基膦酸酯盐(1.07g，4.46mmol)。
步骤2.在50mL圆底烧瓶中放入在二氯甲烷(30mL)中的二肽羧酸(1.2g，2.08mmol)、氨基膦酸酯(0.455g，2.08mmol)和HATU(1.011g，2.91mmol)。在室温下搅拌该反应并且加入NMM(1.2mL，10.4mmol)。将该混合物搅拌12小时且然后加入水。分离各层并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，然后干燥并且浓缩。通过急骤柱色谱法(EtOAC/己烷)纯化粗混合物而得到所需产物。
步骤3.将膦酸二乙酯(41mg，0.052mmol)与甲苯共沸3次且然后溶于乙腈(2mL)。然后再加入0.02mL TMSI并且将该反应再搅拌1小时。然后浓缩该混合物并且与甲苯一起共沸3x。随后将粗反应混合物溶于二氯甲烷(1mL)和Boc酸酐(57mg，0.26mmol)，并且加入三乙胺(0.050mL，0.37mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时且然后浓缩。通过HPLC纯化该反应而得到所需化合物10(14mg，0.019mmol)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.94(s，9H)，1.08(m，9H)，2.42(m，1H)，2.68(m，1H)，3.95(s，3H)，4.03(m，2H)，4.59(m，2H)，4.98(d，1H)，5.19(d，1H)，5.74(br s，1H)，5.9(m，1H)，7.1(m，1H)，7.28(m，1H)，7.43(d，1H)，7.54(s，1H)，7.64(m，3H)，7.98(m，2H)，8.28(d，1H)。
实施例11化合物11的制备。
步骤1.将喹啉(2.33g，10mmol)和Boc-顺式-羟基脯氨酸苄酯(3.6g，11mmol)溶于THF(100mL)。向该混合物中加入DIAD(4.3mL，22mmol)和三苯膦(5.8g，22mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜，然后浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到Mitsunobu产物(1.66g，30％)。将这种Boc-胺(3.1mmol)溶于DCM(30mL)并且用TFA(30mL)处理。将该反应在室温下搅拌1小时，浓缩并且与甲苯(3×50mL)共沸。然后将残余物溶于DCM。加入HATU(1.65g，4.35mmol)、NMM(1.02mL.9.3mmol)和P3羧酸(0.83g，3.41mmol)并且将该反应在室温下搅拌15小时。然后浓缩该混合物并且通过急骤色谱法纯化而得到二肽(1.71g，83％)。随后将该苄酯溶于甲醇和乙酸乙酯(各10mL)。加入碳上钯(250mg)并且在氢气囊下将该混合物搅拌1.5小时。然后过滤该混合物并且浓缩至得到所需羧酸32(1.2g，81％)。
步骤2.将二肽羧酸32(2g，3.5mmol)溶于THF(35mL)并且冷却至-40。加入三乙胺(0.98mL，7.0mmol)和乙基氯甲酸酯(0.67mL，7.0mmol)。通过LC/MS监测反应的原料消失。然后加入在THF(10mL)中的氨基膦酸酯33(844mg，3.85mmol)并且将该反应温至室温。用饱和NH4Cl使反应猝灭并且用EtOAc萃取。干燥有机层，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到三肽(2.1g，78％)。将这种甲酯溶于THF(30mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)并且冷却至0℃。加入NaOH(54mL的1M溶液)且监测该混合物的原料消失。然后用水稀释该反应并且使用1N HCl将pH调整至2。然后用EtOAc萃取该混合物并且浓缩至得到所述的羧酸(2.0g，98％)。在0℃下将该羧酸(2g，2.6mmol)溶于THF并且加入三乙胺(0.4mL，2.9mmol)和异丁基氯甲酸酯(0.38mL，2.9mmol)。将该反应搅拌40分钟。加入重氮甲烷(5.2mmol)并且将该反应温至室温并且搅拌2小时。用EtOAc萃取该混合物，用NaHCO3和盐水洗涤，然后干燥，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到重氮酮(1.12g，43％)。将该重氮酮(500mg，0.64mmol)溶于THF(10mL)并且冷却至0℃。加入HBr(0.41mL的48％HBr)并且通过LC/MS监测该反应。1小时后，用EtOAc萃取该混合物，用NaHCO3洗涤，干燥并且浓缩至得到α-溴酮中间体(490mg，92％)。
步骤3.将α-溴酮(173mg，0.2mmol)溶于异丙醇(3mL)并且加入硫脲(32mg，0.42mmol)。将该反应加热至75℃下1小时，冷却并且浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用洗涤饱和NaHCO3和盐水洗涤且然后浓缩至得到氨基噻唑(141mg，84％)。然后将这种二乙基膦酸酯溶于CH3CN(5mL)并且加入2，6-卢剔啶(58mg，0.55mmol)。加入TMSI(0.078mL，0.55mmol)并且将该反应在室温下搅拌1小时。然后用TEA，随后用甲醇使反应猝灭。然后浓缩该混合物并且通过HPLC纯化而得到化合物11(48.8mg，71％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(s，9H)，1.26-1.48(m，15H)，2.06(m，1H)，2.52(m，1H)，2.77(m，1H)，3.35(s，1H)，4.10(m，1H)，4.43(s，1H)，4.91(m，1H)，5.27(m，1H)，5.67(s，1H)，5.95(m，1H)，6.72(d，1H，J＝8.7Hz)，7.30(d，1H，J＝9.3Hz)，7.61(s，1H)，7.68(s，1H)，8.14(s，1H)，8.23(d，1H，J＝9.6Hz)。31P NMR(300MHz)δ20.42.LC/MS757(M+1)。
实施例12化合物12的制备。
将来自实施例11的α-溴酮中间体(173mg，0.2mmol)溶于异丙醇(3mL)并且加入乙酰基硫脲(49mg，0.42mmol)。将该反应加热至75℃下1小时，冷却并且浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3和盐水洗涤且然后浓缩至得到乙酰氨基噻唑(160mg，90％)。然后将这种二乙基膦酸酯中间体(80mg)溶于CH3CN(5mL)并且加入2，6-卢剔啶(58mg，0.55mmol)。加入TMSI(0.078mL，0.55mmol)并且将该反应在室温下搅拌1小时。然后用TEA，随后用甲醇使反应猝灭。然后浓缩该混合物并且通过HPLC纯化而得到化合物12(45.9mg，64％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(m，11H)，1.25-1.72(m，15H)，2.08(m，1H)，2.35(s，3H)，2.58(m，1H)，2.83(m，1H)，3.2(m，4H)，4.15(m，1H)，4.42(s，1H)，4.68(m，1H)，5.08(d，1H J＝9.9Hz)，5.23(d，1H，J＝17Hz)，5.81(s，1H)，5.98(m，1H)，7.33(d，1H，J＝7.2Hz)，7.64(s，1H)，7.83(s，1H)，8.30(d，1H，J＝9.4Hz)，8.63(s，1H)。31P NMR(300MHz)δ20.30.LC/MS799(M+1)。
实施例13化合物13的制备。
将来自实施例12的二乙基膦酸酯中间体(80mg，0.09mmol)溶于吡啶(5mL)并加入NaI(67mg，0.45mmol)。将该反应加热至95℃，直到8小时后反应完成。然后浓缩该反应并且将残余物溶于EtOAc。用1M HCl洗涤有机层，干燥，浓缩并且通过HPLC纯化而得到化合物13(36mg，48％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(m，9H)，1.26-1.61(m，14H)，2.11(m，1H)，2.32(s，3H)，2.50(m，1H)，2.77(m，1H)，3.10(s，1H)，3.98-4.18(m，6H)，4.41(s，1H)，4.66(m，2H)，5.08(d，1H，J＝11.7Hz)，5.26(d，1H，J＝17.4Hz)，5.80(s，1H)，5.97(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝9.6Hz，2Hz)，7.64(d，1H，J＝2Hz)，7.86(s，1H)，8.30(d，1H，9.3Hz)，8.63(s，1H)。31P NMR(300MHz)δ21.54.LC/MS827(M+1)。
实施例14化合物14的制备。
将来自实施例11的氨基噻唑中间体(152mg，0.19mmol)溶于DCM(3mL)并且冷却至0℃。加入三乙胺(21mg，0.21mmol)和异丁酰氯(22mg，0.21mmol)。将该反应温至室温并且搅拌1小时。用DCM稀释该反应，用NaHCO3和盐水洗涤，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到所需产物(87mg，52％)。二乙基膦酸酯77mg，0.087mmol)溶于CH3CN。加入2，6-卢剔啶(56mg，0.52mmol)和TMSI(105mg，0.52mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时且然后用三乙胺和甲醇猝灭。然后浓缩该反应混合物并且通过HPLC纯化而得到所需化合物14(38.9mg，54％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(s，11H)，1.20-1.73(m，16H)，2.08(m，1H)，2.58(m，1H)，2.82(m，2H)，3.37(m，1H)，4.18(m，1H)，4.43(s，1H)，4.67(m，2H)，5.07(d，1H，J＝9.9Hz)，5.23(d，1H，J＝18.2Hz)，5.81(s，1H)，5.99(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝9.4Hz，2.3Hz)，7.64(d，1H，J＝2.4Hz)，7.85(s，1H)，8.3(d，1H，J＝9.5Hz)，8.63(s，1H)。31PNMR(300MHz)δ20.39.LC/MS827(M+1)。
实施例15化合物15的制备。
将1-乙酰基胍(92mg，0.91mmol)溶于DMF(1mL)。加入在DMF(1mL)中的来自实施例11的溴酮(254mg，0.30mmol)。然后将该反应室温下搅拌5天，然后浓缩并且通过急骤色谱法(MeOH∶EtOAc)纯化而得到乙酰氨基咪唑(146mg，57％)。然后将这种二乙基膦酸酯(131mg，0.16mmol)溶于CH3CN(9mL)。在室温下搅拌的反应中加入2，6-卢剔啶(0.1mL，0.94mmol)和TMSI(0.13mL，0.94mmol)。然后用三乙胺，随后用甲醇使反应猝灭，且然后浓缩并且通过HPLC纯化而得到所需二酸15(19.5mg，16％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(s，12H)，1.22-1.78(m，14H)，2.08(m，1H)，2.25(s，3H)，2.56(m，1H)，2.78(m，1H)，4.02-4.09(m，6H)，4.45(s，1H)，4.65(m，2H)，5.07(d，1H，J＝10.6Hz)，5.25(d，1H，J＝17.2Hz)，5.5.72(s，1H)，5.95(m，1H)，7.30(d，1H，J＝9.3Hz)，7.49(d，1H，J＝1.9Hz)，7.65(s，1H)，8.23(d，1H，J＝9.2Hz)，8.29(s，1H)。31PNMRδ20.67.LC/MS782(M+1)。
实施例16化合物16的制备。
将来自实施例15的二乙基膦酸酯(95mg，0.11mmol)溶于吡啶(5mL)并且加入NaI(85mg，0.57mmol)。将该反应加热至95℃，直到8小时后反应完成。然后浓缩该反应并且将残余物溶于EtOAc。用1MHCl洗涤有机层，干燥，浓缩并且通过HPLC纯化而得到一元酸16(17.5mg.19％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(s，12H)，1.26-1.62(m，15H)，2.11(m，1H)，2.24(s，3H)，2.43(m，1H)，2.74(m，1H)，3.98-4.19(m，8H)，4.45(s，1H)，4.65(m，2H)，5.09(d，1H，J＝11.7Hz)，5.26(d，1H，J＝16Hz)，5.71(s，1H)，5.98(m，1H)，7.28(dd，1H，J＝9.3Hz，2.4Hz)，7.49(d，1H，J＝2.4Hz)，7.66(s，1H)，8.23(d，1H，J＝9Hz)，8.32(s，1H)。31P NMR(300MHz)δ21.66.LC/MS810(M+1)。
实施例17化合物17的制备。
将来自实施例14的二乙基膦酸酯(100mg，0.11mmol))溶于吡啶(5mL)并且加入NaI(85mg，0.57mmol)。将该反应加热至95℃，直到8小时后反应完成。然后浓缩该反应并且将残余物溶于EtOAc。用1MHCl洗涤有机层，干燥，浓缩并且通过HLPC纯化而得到一元酸17(28mg，29％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(m，12H)，1.15-1.61(m，17H)，2.11(m，1H)，2.51(m，1H)，2.82(m，2H)，3.31(m，1H)，4.06-4.17(m，7H)，4.41(s，1H)，4.64(m，2H)，5.09(d，1H，J＝9.9Hz)，5.25(d，1H，J＝17Hz)，5.8(s，1H)，5.97(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝9.3Hz，2.1Hz)，7.63(d，1H，J＝2.4Hz)，7.87(s，1H)，8.32(d，1H，J＝9.3Hz)，8.63(s，1H)。31Pδ21.58.LC/MS855(M+1)。
实施例18化合物18的制备。
将来自实施例11的α-溴酮(135mg，0.16mmol)溶于异丙醇(3mL)并且加入甲基硫脲(29mg，0.32mmol)。将该反应加热至75℃下1小时，冷却并且浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3和盐水洗涤且然后浓缩至得到甲氨基噻唑(121mg，90％)。然后将这种二乙基膦酸酯(100mg)溶于CH3CN(5mL)并且加入2，6-卢剔啶(78mg，0.73mmol)。加入TMSI(0.1mL，0.73mmol)并且将该反应在室温下搅拌1小时。然后用TEA，随后用甲醇使反应猝灭。然后浓缩该混合物并且通过HPLC纯化而得到所需二酸18(60.5mg，65％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(s，9H)，1.29-1.65(m，10H)，2.08(m，1H)，2.53(m，1H)，2.75(m，1H)，3.13(s，3H)，4.08-4.16(m，5H)，4.45(s，1H)，4.67(m，2H)，5.08(d，1H，J＝10.4Hz)，5.25(d，1H，J＝17Hz)，5.78(s，1H)，5.97(m，1H)，7.32(dd，1H，J＝9.2Hz，2.4Hz)，7.75(s，1H)，8.20(s，1H)，8.26(d，1H，J＝9.2Hz)。31PNMR(300MHz)δ20.65。LC/MS771(M+1)。
实施例19化合物19的制备。
将α-溴酮(135mg，0.16mmol)溶于异丙醇(3mL)并且加入硫代甲酰胺(20mg，0.32mmol)。将该反应加热至75℃下1小时，冷却并且浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后浓缩得到噻唑(115mg，89％)。然后将这种二乙基膦酸酯(100mg)溶于CH3CN(5mL)并且加入2，6-卢剔啶(80mg，0.75mmol)。加入TMSI(0.1mL，0.75mmol)并且将该反应在室温下搅拌1小时。然后用TEA，随后用甲醇使反应猝灭。然后浓缩该混合物并且通过HPLC纯化而得到化合物19(42mg，45％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(s，10H)，1.04-1.61(m，10H)，2.07(m，1H)，2.55(m，1H)，2.80(m，1H)，4.06-4.15(m，6H)，4.40(s，1H)，4.70(m，2H)，5.08(d，1h，J＝11.9Hz)，5.25(d，1H，J＝17.2Hz)，5.84(m，1H)，5.97(m，1H)，7.37(dd，1H，J＝9.3Hz，2.3Hz)，7.73(d，1H，J＝2.2Hz)，7.97(s，1H)，8.33(d，1H，J＝9.3Hz)，9.13(d，1H，J＝1.8Hz)，9.36(d，1H，J＝1.5Hz)。31P NMR(300MHz)δ20.66。LC/MS742(M+1)。
实施例20化合物20的制备。
将α-溴酮(149mg，0.18mmol)溶于异丙醇(3mL)并且加入N，N-二甲基硫脲(37mg，0.36mmol)。将该反应加热至75℃下1小时，冷却并且浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后浓缩至得到二甲氨基噻唑(135mg，90％)。然后将这种二乙基膦酸酯(115mg)溶于CH3CN(5mL)并且加入2，6-卢剔啶(88mg，0.82mmol)。加入TMSI(0.12mL，0.82mmol)并且将该反应在室温下搅拌1小时。然后用TEA，随后用甲醇使反应猝灭。然后浓缩该混合物并且通过HPLC纯化而得到二酸20(53mg，49％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.03(s，9H)，1.32-1.60(m，9H)，2.07(m，1H)，2.57(m，1H)，2.80(m，1H)，4.11-4.17(m，5H)，4.60(m，1H)，4.67(m，2H)，5.06-5.31(m，2H)，5.80(m，1H)，5.97(m，1H)，7.31(dd，1H，J＝9Hz，2.2Hz)，7.74(s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.5Hz)，8.24(s，1H)。31P NMR(300MHz)δ20.49。LC/MS785(M+1)。
实施例21化合物21的制备。
将氨基膦酸酯的二苯甲酰基酒石酸盐(4.053g，7.80mmol)溶于饱和碳酸氢钠水溶液(45mL)和盐水(45mL)的混合物。用二氯甲烷(45mL×2)萃取游离胺后，用饱和碳酸氢钠水溶液(45mL)和盐水(45mL)的混合物，随后用盐水(30mL)洗涤萃取物，干燥(MgSO4)并且浓缩至得到1.63g游离胺(回收率95％)。
随着滴加0.70mL(5.40mmol)氯甲酸异丁酯，将2.80g(4.75mmol)反应物二肽和0.65mL(5.91mmol)N-甲基吗啉在THF(50mL)中的溶液在冰-盐浴上搅拌。30分钟后，通过套管加入1.25g(5.70mmol)游离胺在THF(5mL)中的溶液。将所得混合物在冰盐浴上搅拌1小时并且储存在冷藏箱内过夜。浓缩所得混合物并且将残余物溶于5％柠檬酸(50mL)，此后用乙酸乙酯(70mL×2)萃取产物。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤萃取物，干燥(MgSO4)并且浓缩。通过使用120g硅胶柱，使用组合快速通过用乙酸乙酯-己烷(1∶1)-乙酸乙酯(100％)的梯度洗脱的色谱法纯化产物而得到2.08g(56％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-8.09(m，3H)，7.46-7.56(m，3H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(br，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.99(dt，J＝16.8和9.9Hz，1H)，5.26-5.42(m，2H)，5.08-5.15(m，1H)，4.88-5.03(m，2H)，4.76(t，J＝7.2Hz，1H)，4.47(br d，J＝11.4Hz，1H)，4.39(d，J＝9.3Hz，1H)，4.00-4.21(m，5H)，3.96(s，3H)，2.94(dt，J＝14.1和5.7Hz，1H)，2.37-2.47(m，1H)，1.50-2.10(m，5H)，1.34-1.44(m，1H)，1.20-1.34(m，10H)，0.98-1.07(m，1H)，1.04(s，9H)31P NMR(75MHz，CDCl3)δ22.74LC/MS791(M++1)。
实施例22化合物22的制备。
参见实施例17。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06-8.11(m，2H)，7.70-7.82(m，3H)，7.66(s，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.3和2.1Hz，1H)，5.98(dt，J＝17.1和9.9Hz，1H)，5.83(br，1H)，5.25(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝9.9Hz，1H)，4.62-4.72(m，2H)，4.45(br，1H)，4.17(s，1H)，4.06-4.20(m，3H)，4.06(s，3H)，2.73-2.83(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.05-2.17(m，1H)，1.31-1.70(m，12H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.01-1.08(m，2H)，1.05(s，9H)31PNMR(75MHz，CD3OD)δ21.30LC/MS763(M++1)。
实施例23化合物23的制备。
向在0℃下的膦酸二乙酯(3.60g，4.55mmol)在30mL CH3CN中的溶液中加入碘三甲基硅烷(3.24mL，22.78mmol)和2，6-卢剔啶。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且与甲苯共蒸发。用甲醇处理残余物并且蒸发。通过Gilson(0.1％TFA/CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到膦酸23(1.68g，50％)，为白色固体1HNMR(CD3OD)δ8.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.75(m，3H)，7.68(s，1H)，7.58(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.80(s，宽峰，1H)，5.25(d，J＝14.4Hz，1H)，5.08(d，J＝12Hz，1H)，4.70(d，J＝10.2Hz，2H)，4.50(s，宽峰，1H)，4.20(s，1H)，4.05(s，3H)，2.80(m，1H)，2.55(m，1H)，2.10(m，1H)，1.80-1.40(m，12H)，1.00(m，9H)31P NMR(CD3OD)δ20.10。
实施例24化合物24的制备。
在圆底烧瓶中将羧酸(2.24g，3.42mmol)溶于无水THF(30mL)并且冷却至-30℃。加入氯甲酸乙酯(0.65mL，6.84mmol)和三乙胺(1.4mL，10.26mmol)，并且将该反应在维持在-20至-30的温度下搅拌30分钟。通过LC/MS监测原料消失。加入在THF(5mL)中的氨基膦酸盐B(0.93g，4.25mmol)并且将该反应温至室温且搅拌1小时。然后用饱和NH4Cl溶液使反应猝灭并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到三肽(1.4g，48％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(s，9H)，1.33(m，15H)，1.50-1.62(m，8H)，2.15(m，1H)，2.46(m，1H)，2.75(m，1H)，4.04-4.24(m，10H)，4.42(m，1H)，4.63(m，2H)，5.13(dd，1H，J＝10.5Hz，1.5Hz)，5.30(dd，1H，J＝17Hz，1.5Hz)，5.77(m，1H)，5.95(m，1H)，7.31(dd，1H，J＝9Hz，2.2Hz)，7.75(m，2H)，8.18(s，1H)，8.27(d，1H，J＝9.3Hz)，8.54(s，1H)。31P NMR(CD3OD，300MHz)δ23.39.LC/MS856(M+1)。
向三肽(50mg，0.059mmol)在1mL吡啶中的溶液中加入一部分NaI(45mg，0.029mmol)。将该溶液混合物在95℃下搅拌1小时。然后加入第二部分NaI(45mg，0.029mmol)并且将该反应混合物在95℃下再搅拌6小时。使用高度真空泵在40℃下的真空中浓缩该混合物并且加入3滴1M HCl溶液。将粗混合物溶于1mL MeOH。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC纯化(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)而得到24，为黄色固体(18mg，37％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝9.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，2H)，7.33(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，6.05-5.90(m，1H)，5.76(bs，1H)，5.25(d，J＝18Hz，1H)，5.08(d，J＝11.9Hz，1H)，4.73-4.60(m，2H)，4.50-4.40(m，1H)，4.25-4.05(m，4H)，4.04(s，3H)，2.82-2.75(m，1H)，2.58-2.40(m，1H)，2.20-2.00(m，1H)，1.70-1.40(m，9H)，1.34(d，J＝6.4Hz，6H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05(s，9H)，0.97(s，1H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ21.3.LC/MS827(M++1)。
实施例25化合物25的制备。
将来自实施例24的膦酸二乙酯(380mg，0.45mmol)溶于乙腈(5mL)并且用TMSI(0.32mL，2.23mmol)处理。将该反应在室温下搅拌20分钟并且通过LC/MS监测。然后加入2，6-卢剔啶(1.5mL)，随后加入甲醇(2mL)。浓缩该混合物并且与甲苯(3×20mL)一起蒸发。然后通过HPLC纯化残余物而得到二酸25(240mg，67％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.04(s，9H)，1.34(d，6H，J＝6.3Hz)，1.37-1.62(m，11H)，2.05(m，1H)，2.53(m，1H)，2.77(m，1H)，4.04(s，3H)，4.09-4.19(m，3H)，4.46(m，1H)，4.65(m，2H)，5.05(dd，1H，J＝10.2Hz，1.5Hz)，5.21(dd，1H，J＝17Hz，J＝1.5Hz)，5.76(m，1H)，6.00(m，1H)，7.30(dd，1H，J＝9Hz，2.2Hz)，7.74(m，1H)，8.19(s，1H)，8.26(d，1H，J＝9.6Hz)。31PNMR(300MHz，CD3OD)δ20.03.LC/MS799(M+1)。
实施例26化合物26的制备。
在N2环境中将化合物22的一元酸前体(200mg，0.262mmol)悬浮于6mL DMF。加入Cs2CO3(427mg，1.31mmol)，随后加入氯甲基异丙基碳酸酯(199mg，1.31mmol)并且加入碘化四丁基铵(TBAI)(9.6mg，0.026mmol)。将该溶液在55℃下加热2小时。浓缩该溶液并且使用反相Gilson HPLC纯化而得到化合物26(30mg，13％)，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(m，3H)，7.59(m，3H)，7.40(s，1H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝9.2Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.60(m，3H)，5.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(m，3H)，4.58(m，2H)，4.30(m，3H)，4.20(q，2H)，4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，2.70(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m，1H)，1.62(m，2H，)1.50(m，2H)1.40(t，3H)，1.3-1.2(m，6H)，1.05(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ22.843，22.717(非对映体)实施例27化合物27的制备。
在N2环境中将化合物23的二酸(22.8mg，0.03mmol)悬浮于1mLDMF中。加入Cs2CO3(17mg，0.05mmol)、碘化四丁基铵(TBAI)(5mg，0.015mmol)和(2-溴-乙基)-苯(7μl，0.05mmol)并且在环境温度下搅拌该溶液。1小时后，加入(2-溴-乙基)-苯(35μl.0.25mmol)并且将该溶液在70℃下加热8小时。将该反应冷却至室温并且使用反相GilsonHPLC纯化而得到化合物27(2.2mg，8％)，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.40(d，J-9，0Hz，1H)8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(m，3H)7.62(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)7.23(s，1H)，7.20(m 1H)，5.90(m，1H)，5.80(s，1H)5.60(m，3H)，5.30(t，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(m，2H)，4.58(s，1H)，4.30(m，3H)，4.20(m，3H)，4.05(s，3H)，2.92(q，2H)，2.70-2.6(m，1H)，2.43-2.40(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.62(m，2H，1.50(m，2H)m 1.40(t，3H)，1.3-1.2(m，6H)，1.05(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ20.702(s，1P)实施例28化合物28的制备。
在N2环境中将一元酸(200mg，0.24mmol)悬浮于8mL DMF中。加入Cs2CO3(394mg，1.21mmol)，随后加入氯甲基乙基氯甲酸酯(8)(167mg，1.21mmol)和碘化四丁基铵(TBAI)(8.8mg，0.024mmol)。将该溶液在55℃下加热2小时。浓缩该溶液并且使用反相Gilson HPLC纯化而得到化合物28(32.5mg，15％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(d，J＝9.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝9.2Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.60(m，2H)，5.45(s，1H)5.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(s，1H)，4.58(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(q，2H)，4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，2.70(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m，1H)，1.62(m，2H)，1.50(m，2H)1.40(t，3H)，1.3-1.2(m，9H)，1.05(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ22.813，22.697(非对映体)实施例29化合物29的制备。
将一元酸(200mg，0.26mmol)悬浮于7mL DMF中。加入Cs2CO3(433mg，1.33mmol)，随后加入碳酸氯甲酯甲酯(184mg，1.33mmol)和碘化四丁基铵(TBAI)(9.6mg，0.026mmol)。将该溶液在55℃下加热2小时并且在环境温度下搅拌8小时。使用反相GilsonHPLC纯化该溶液而得到化合物29(9mg，4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝9.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，3H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.10-5.82(m，1H)，5.63(t，2H)，5.45(s，1H)5.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.20(d，J＝9.0Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.70(m，1H)4.43(m，1H)，4.20(q，2H)，4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，2.90(m，1H)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.39(d，J＝8.8Hz，6H)，1.30(t，3H)，1.05(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ22.466，22.059(非对映体)。
实施例30化合物30的制备。
将二酸(220mg，0.27mmol)悬浮于6mL吡啶中并且加入异丙醇(49mg，0.83mmol)。将该溶液在55℃下加热并且加入DCC(11mg，0.54mmol)。2小时后，未形成产物并且在80℃下加热该溶液。1小时后，在80℃下持续搅拌的同时加入DCC(28mg，0.13mmol)。10小时后，加入DCC(28mg，0.13mmol)。3小时后，浓缩该溶液并且使用反相Gilson HPLC纯化而得到化合物30(60mg，27％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.70(m，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝9.2Hz，1H)，6.20-6.10(m，1H)，5.60(s，1H)，5.20(d，J＝9.6Hz，1H)，4.98(d，J＝9.0Hz，1H)4.61-4.25(m，3H)，4.20(d，1H)，4.18(m，2H)，4.05(s，3H)，3.42(m，2H)，3.22(m，2H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.10(m，1H)，1.9(m，2H)，1.39(d，J＝8.8Hz，6H)，1.30(t，3H)，1.05(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ15.575。
实施例31和32化合物31和32的制备。
向圆底烧瓶中加入在吡啶(2mL)中的二酸(112mg，0.14mmol)。加入三氟乙醇(0.081mL，1.12mmol)和DCC(0.7mL，0.7mmol)并且将该反应加热至70℃。通过LC/MS监测该反应并且当一-三氟乙基与双-三氟乙基之比约为1∶1时，终止反应。用水使反应猝灭，用乙酸乙酯萃取，用0.5M HCl，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。然后干燥有机层，浓缩并且通过HPLC纯化而得到一TFE产物31(16.5mg，产率12％)和双-TFE产物32(20mg，产率16％)。
311H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.97-1.83(m，22H)，1.83-1.87(m，4H)，2.06(m，1H)，2.51(m，1H)，2.77(m，1H)，3.45(m，1H)，4.04-4.19(m，7H)，4.29(m，1H)，4.50(br s，2H)，4.67(m，2H)，5.03(d，1H，J＝10.2Hz)，5.18(d，1H，J＝17.4Hz)，5.75(s，1H)，5.99(m，1H)，7.31(d，1H，J＝9Hz)，7.73(s，2H)，8.20(s，1H)，8.27(d，1H.J＝9.6Hz)。31PNMR(300MHz)δ18.89。
321H NMR(300MHz)δ1.03(s，9H)，1.48(d，9H，J＝6.3Hz)，1.47-1.80(m，17H)，2.14(m，1H)，2.48(m，1H)，2.91(m，1H)，3.75(m，1H)，3.94(s，4H)，4.24-4.45(m，7H)，4.71(m，1H)，4.98(m，1H)，5.09(d，1H，J＝7.2Hz)，5.20-5.41(m，5H)，5.85(m，1H)，7.02(dd，1H，J＝9Hz，2.1Hz)，7.38(s，1H)，7.46(s，1H)，7.55(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.4Hz)。31P NMRδ26.07。
实施例33化合物33的制备。
在室温下一边搅拌24.5mg(33.3umol)二酸非对映体混合物、6.1mg(16.5umol)碘化四-正丁基铵、16.2mg(49.7umol)碳酸铯在1mLDMF中的混合物，一边加入5uL(51.6umol)环丙基甲基溴。在将该混合物在室温下搅拌18小时并且在70℃下搅拌4小时后，再加入5uL(51.6umol)所述溴化物并且将该混合物在70℃下搅拌20小时。再加入12.0mg(36.8umol)碳酸铯并且将该混合物在70℃搅拌3.5小时，此后加入12uL(123.7umol)溴化物并且在70℃下搅拌1.5小时。再加入10uL(103.1umol)溴化物并且在70℃将该混合物搅拌1.5小时后，过滤该混合物。通过HPLC纯化滤液中的产物并且在冻干后得到6.2mg(24％)化合物33，为两种非对映体的混合物1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.37(br d，J＝9.3Hz，1H)，8.08-8.11(m，2H)，7.71-7.81(m，3H)，7.67(s，1H)，7.54(br d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(br d，J＝9.0Hz，1H)，5.90-6.04(m，1H)，5.83(br，1H)，5.27(t，J＝17.5Hz，1H)，5.06(d，J＝10.2Hz，1H)，4.62-4.71(m，2H)，4.46(br，1H)，4.18(s，1H)，4.04-4.12(br，1H)，4.06(s，3H)，3.78-3.95(m，2H)，2.75-2.83(m，1H)，2.46-2.57(m，1H)，1.98-2.15(m，1H)，1.28-1.68(m，10H)，1.05-1.20(m，1H)，1.05和1.03(two s，9H)，0.46-0.55(m，2H)，0.26-0.32(m，2H)31P NMR(75MHz，CD3OD)δ20.41，20.55LC/MS789(M++1)。
实施例34化合物34的制备。
在室温下一边搅拌1.028g(1.29mmol)二酸、118.2mg(0.32mmol)和2.7mL(19.4mmol)三乙胺在20mL N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的溶液，一边加入2.054g(14.8mmol)碳酸氯甲酯乙酯。将该混合物在50℃下搅拌22小时并且冷却至室温，此后通过膜滤器过滤。通过制备型HPLC纯化滤液且冷冻干燥含有纯产物的级分而得到284mg(22％)化合物341H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(s，1H)，7.37(br，1H)，7.31(br，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.94(dt，J＝17.1和9.7Hz，1H)，5.60-5.74(m，4H)，5.15-5.44(m，5H)，5.00(br，1H)，4.65(t，J＝7.1Hz，1H)，4.35-4.44(m，2H)，4.13-4.26(m，4H)，3.96-4.05(m，1H)，3.94(s，3H)，3.66-3.77(m，1H)，2.81-2.90(m，1H)，2.40-2.49(m，1H)，2.00-2.21(m，1H)，1.47-1.88(m，10H)，1.35(d，J＝6.3Hz，6H)，1.20-1.38(m，6H)，1.04(s，9H)31P NMR(75MHz，CDCl3)δ22.32(～0.1P)，21.78(～0.9P)LC/MS1003(M++1)。
实施例35化合物35的制备。
将二酸(150mg，0.187mmol)悬浮于3mL DMF中。加入丁基氯甲基碳酸酯(311mg，1.87mmol)、三乙胺(390μl，2.80mmol)和碘化四丁基铵(TBAI)(17mg，0.05mmol)。将该溶液在50℃下加热6小时并且在70℃下加热3小时。将该溶液冷却至室温，使用反相Gilson HPLC纯化而得到化合物35，为淡黄色固体(45mg，23％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(s，1H)，7.06(d，J＝9.5Hz，1H)，6.00-5.84(m，1H)，5.68(dd，4H)，5.5(s，1H)，5.36(d，J＝9.8Hz，1H)，5.18(d，J＝10Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.56-4.47(m，1H)，4.29(s，1H)，4.15-4.13(m，2H)，3.95(s，3H)，2.71-2.66(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，1.64-1.54(m，7H)，1.33-1.31(m，8H)，1.06(s，9H)，0.93-0.87(m，6H)。31P(75MHz，CD3OD)δ23.245，22.280实施例36化合物36的制备。
将二酸(150mg，0.187mmol)悬浮于3mL DMF中。加入氯甲基异丁基碳酸酯(311mg，1.87mmol)、三乙胺(390μl，2.80mmol)和碘化四丁基铵(TBAI)(17mg，0.05mmol)。将该溶液在70℃下加热5小时。将该溶液冷却至室温，使用反相Gilson HPLC纯化而得到化合物36(30mg，15％)，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.34(s，1H)，7.06(d，J＝9.7Hz，1H)，5.97-5.88(m，1H)，5.70-5.62(m，4H)，5.5(s，1H)，5.39(d，J＝9.8Hz，1H)，5.18(d，J＝10Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.56(m，1H)，4.29(s，1H)，4.17(m，2H)，3.95(s，3H)，3.80(m，2H)2.90(m，1H)，2.43(m，1H)，2.18(m，1H)，1.64(m，7H)，1.33(m，8H)，(1.06)(s，9H)，0.88(m，6H)。31P(75MHz，CD3OD)δ22.406，21.777。
实施例37化合物37的制备。
将二酸(150mg，0.187mmol)悬浮于3mL DMF。加入氯甲基环丙基甲基碳酸酯(307mg，1.87mmol)，三乙胺(390μl，2.80mmol)和碘化四丁基铵(TBAI)(17mg，0.05mmol)。将该溶液在70℃下加热5小时。将该溶液冷却至室温，使用反相Gilson HPLC纯化而得到化合物37(35mg，18％)，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.34(s，1H)，7.06(d，J＝9.7Hz，1H)，5.97-5.88(m，1H)，5.70-5.62(m，4H)，5.50(s，1H)，5.26(d，J＝9.8Hz，1H)，4.98(s，1H)，4.67(t，1H)，4.42(m，2H)，4.17(m，2H)，3.95(s，3H)，2.90(m，1H)，2.47(m，1H)，2.18(m，1H)，1.64(m，7H)，1.35(d，6H)，1.09(s，9H)，0.59(t，2H)。0.29(m，2H)。31P(75MHz，CD3OD)δ21.772。
实施例38化合物38的制备。
将二酸(150mg，0.187mmol)悬浮于3mL DMF中。加入苯甲酸氯甲酯(319mg，1.87mmol)、三乙胺(390μl，2.80mmol)和碘化四丁基铵(TBAI)(17mg，0.05mmol)。将该溶液在70℃下加热5小时。将该溶液冷却至室温，使用反相Gilson HPLC纯化而得到化合物38(60mg，30％)，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝7.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)7.48(dd，2H)，7.06(d，J＝9.7Hz，1H)，5.99(m，3H)，5.40(s，1H)，5.15(d，J＝10Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.56(t，1H)，4.47(d，2H)，4.27(s，1H)，3.94(s，3H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，2.24(m，1H)，1.64(m，6H)，1.29(d，6H)，1.04(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ23.662，22.873。
实施例39化合物39的制备。
将次膦酸(83mg，0.102)悬浮于1.5mL DMF中。加入氯甲基乙基氯甲酸酯(142mg，1.02mmol)、三乙胺(213μL，1.53mmol)和碘化四丁基铵(TBAI)(9mg，0.02mmol)。将该溶液在70℃下加热2小时。将该溶液冷却至室温，使用反相Gilson HPLC纯化而得到化合物39。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(s，2H)7.33(s，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，5.98(m，1H)，5.95(m，1H)，5.60(d，2H)，5.44(s，1H)，5.33(dd，1H)，5.17(t，1H)，4.87(s，1H)，4.52(d，J＝9.4，1H)，4.56(t，1H)，4.47(d，2H)，4.27(s，1H)，4.24(m，3H)，3.94(s，3H)，2.66(m，1H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，2.14(m，1H)，1.64(m，6H)，1.33(d，6H)，1.20(t，3H)，1.29(d，6H)，1.04(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ53.082，57.428。
实施例40化合物40的制备。
将次膦酸(63mg，0.079mmol)悬浮于1mL DMF中。加入丁基氯甲基碳酸酯(131mg，0.79mmol)、三乙胺(165μL，1.18mmol)和碘化四丁基铵(TBAI)(7mg，0.01mmol)。将该溶液在70℃下加热2小时。将该溶液冷却至室温，使用反相Gilson HPLC纯化而得到化合物40。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝6.4Hz，1H)7.43(s，1H)，7.35(s，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，5.98(m，1H)，5.95(m，1H)，5.60(d，2H)，5.44(s，1H)，5.33(dd，1H)，5.17(t，1H)，4.87(s，1H)，4.52(d，J＝9.4，1H)，4.56(t，1H)，4.47(d，2H)，4.27(s，1H)，4.24(m，3H)，3.94(s，3H)，2.66(m，1H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，2.14(m，1H)，1.64(m，6H)，1.33(d，6H)，1.20(t，3H)，1.29(d，6H)，1.04(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ53.060，57.414。
实施例41化合物41的制备。
将次膦酸(65mg，0.08mmol)悬浮于1.5mL DMF。加入苯甲酸氯甲酯(113mg，0.81mmol)、三乙胺(167μL，1.20mmol)和碘化四丁基铵(TBAI)(7mg，0.02mmol)。将该溶液在70℃下加热3小时。将该溶液冷却至室温，使用反相Gilson HPLC纯化而得到化合物41(20mg，27％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.08(dd，2H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(d，J＝6.4Hz，1H)7.42(s，1H)，7.35(s，1H)，7.04(d，J＝9.1Hz，1H)，5.98(m，1H)，5.95(m，1H)，5.60(d，2H)，5.44(s，1H)，5.33(d，1H)，5.18(d，J＝9.1Hz，1H)，5.14(d，J＝9.1，1H)，4.87(s，1H)，4.52(d，J＝9.4，1H)，4.56(d，1H)，4.27(s，1H)，3.94(s，3H)，2.66(m，1H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，2.14(m，1H)，1.64(m，6H)，1.33(d，6H)，1.04(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ52.994，57.542。
实施例42化合物42的制备。
向在0℃下的二酸(0.448g，6.10mmol)在6mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.55mL，0.122mol)和催化量的DMF(150μL)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时并且温至室温1小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，与甲苯共同蒸发，并且在真空中干燥而得到淡黄色固体，将其溶于8mL CH2Cl2并且冷却至-15℃。加入三乙胺(0.43mL，30.50mmol)和苯酚(0.574g，61.00mmol)。将该反应混合物在-15℃搅拌1小时并且温至室温过夜。将该反应混合物倾入NH4Cl水溶液并且用CH2Cl2(3x)萃取。用H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物而得到膦酸二苯酯42(0.360g，67％，1∶1非对映体混合物)，为黄白色固体1HNMR(CDCl3)δ8.06(m，3H)，7.50(m，5H)，7.30-7.03(m，11H)，5.93(m，1H)，5.36(m，2H)，5.02(m，1H)，4.80(m，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，2.95(m，1H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，1.82-1.50(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CDCl3)δ16.18，15.49。
LC/MS888(M++1)。
实施例43化合物43的制备。
向在室温下的膦酸二苯酯42(25mg，0.028mmol)在3mL溶剂(1∶1CH3CN/H2O)中的溶液中加入LiOH(10mg，0.42mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用6N HCl酸化并且浓缩。通过GilsonHPLC(0.1％TFA/CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到膦酸一苯酯43(13mg，60％)，为白色固体1H NMR(CD3OD)δ8.37(m，1H)，8.09(m，2H)，7.78(m，3H)，7.63(m，1H)，7.54(m，1H)，7.40(m，1H)，7.24(m，4H)，7.05(m，1H)，6.01(m，1H)，5.80(m，1H)，5.25(m，1H)，5.02(m，1H)，4.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.05(m，3H)，2.76(m，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.70-1.30(m，12H)，1.00(m，9H)31P NMR(CD3OD)δ16.69。
LC/MS811(M++1)。
实施例44化合物44的制备。
向在0℃下的二酸(0.15g，0.20mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.36mL，4.00mmol)和催化量的DMF(70αL)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时并且温至室温1小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，与甲苯共同蒸发，并且在真空中干燥而得到淡黄色固体，将其溶于8mL CH2Cl2并且冷却至-15℃。加入三乙胺(0.14mL，1.00mmol)和甲醇(1.00mL)。将该反应混合物在-15℃搅拌0.5小时并且温至室温1小时。将该反应混合物倾入NH4Cl水溶液并且用EtOAc(3x)萃取。用H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物而得到膦酸二甲酯44(0.132g，85％)，为白色固体1H NMR(CDCl3)δ8.05(m，2H)，7.50(m，5H)，7.02(m，2H)，6.00(m，1H)，5.36(m，2H)，5.10-4.90(m，2H)，4.70(m，1H)，4.50-4.30(m，1H)，3.98(s，3H)，3.70(m，6H)，3.00(m，2H)，2.45(m，1H)，2.00(m，1H)，1.80-1.40(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CDCl3)δ25.67.
LC/MS863(M++1)。
实施例45的制备化合物45.
向在室温下的膦酸二甲酯44(0.11g，0.14mmol)在3mL溶剂(1∶1CH3CN/H2O)中的溶液中加入NaOH(0.11g，2.80mmol)。将该反应混合物加热至50℃并且搅拌过夜，用6N HCl酸化并且浓缩。通过GilsonHPLC(0.1％TFA/CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到膦酸一甲酯45(70mg，68％)，为白色固体1H NMR(CD3OD)δ8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.78(m，3H)，7.66(s，1H)，7.50(m，1H)，7.37(m，1H)，6.00(m，1H)，5.80(s，宽峰，1H)，5.20(m，1H)，5.08(m，1H)，4.70(m，2H)，4.47(m，1H)，4.18(m，1H)，4.00(s，3H)，3.70(m，3H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，2.05(m，1H)，1.60-1.30(m，12 H)，1.00(s，9H)31PNMR(CD3OD)δ22.49。
LC/MS749(M++1)。
实施例46化合物46的制备。
用1.0N NaOH(0.14mL，0.14mmol)处理膦酸一甲酯45(50mg，0.07mmol)在0.3mL CH3CN中的溶液并且在室温下搅拌0.5小时并且冻干。将钠盐悬浮于1.0mL N-甲基吡咯烷酮中并且加热至70℃。加入三乙胺(37μL，0.27mmol)和POCCl。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，冷却至室温并且浓缩。通过Gilson(CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到一甲基一POC膦酸酯46(8mg，13％，1∶1非对映体混合物)，为白色固体1H NMR(CDCl3)δ8.10(m，2H)，7.58-7.23(m，5H)，7.06(m，2H)，6.00(m，1H)，5.65(m，2H)，5.30(m，2H)，5.17(m，1H)，5.00(s，宽峰，1H)，4.90-4.60(m，2H)，4.40(m，1H)，4.00(s，3H)，3.80(m，3H)，2.95(m，1H)，2.40(m，1H)，2.05(m，1H)，1.80-1.40(m，12H)，1.20(m，6H)，1.00(s，9H)31P NMR(CDCl3)δ23.83，23.23。
LC/MS865(M++1)。
实施例47化合物47的制备。
向在0℃下的二酸(0.50g，0.68mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(1.22mL，13.60mmol)和催化量的DMF(180μL)。将该反应混合物在0℃搅拌0.5小时并且温至室温0.5小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，与甲苯共同蒸发，并且在真空中干燥而得到二氯化物，为淡黄色固体，将其溶于5mL CH2Cl2并且冷却至-15℃。加入三乙胺(0.47mL，3.40mmol)和苯酚(0.64g，6.80mmol)。将该反应混合物在-15℃搅拌0.5小时并且温至室温过夜。将该反应混合物倾入NH4Cl水溶液并且用EtOAc(3x)萃取。用H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物而得到膦酸二苯酯47(0.392g，65％)，为白色固体1H NMR(CDCl3)δ8.06(m，3H)，7.50(m，3H)，7.30-7.03(m，13H)，5.93(m，1H)，5.36(m，2H)，5.02(m，1H)，4.80(m，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，2.95(m，1H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，1.82-1.50(m，12H)，1.00(s，9H)31PNMR(CDCl3)δ16.10.LC/MS888(M++1)。
实施例48化合物48的制备。
向在室温下的膦酸二苯酯(0.392g，0.44mmol)在6mL溶剂(1∶1CH3CN/H2O)中的溶液中加入LiOH(0.11g，4.40mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用6N HCl酸化并且浓缩。通过GilsonHPLC(0.1％TFA/CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到膦酸一苯酯48(0.197g，55％)，为白色固体1H NMR(CD3OD)δ8.37(d，J＝9.3Hz，1H)，8.09(d，J＝6.0Hz，2H)，7.78(m，3H)，7.63(s，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，1H)，7.24(m，4H)，7.05(m，1H)，6.01(m，1H)，5.80(m，1H)，5.25(m，1H)，5.02(m，1H)，4.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.20(s，1H)，4.05(s，3H)，2.86(m，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.70-1.30(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ17.08。LC/MS811(M++1)。
实施例49化合物49的制备。
向膦酸一苯酯48(85mg，0.10mmol)和乙基(S)-(-)-乳酸酯在1mLDMF中的溶液中加入PyBop(0.273g，0.52mmol)、三乙胺(73μL，0.52mmol)和DMAP(3mg)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时并且在旋转蒸发器上除去溶剂。将该反应混合物倾入NH4Cl水溶液并且用EtOAc(3x)萃取。使产物分配在EtOAc(3x)与盐水之间并且浓缩有机层。通过Gilson(CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到一乳酸酯49(60mg，63％，1∶4非对映体混合物，GS331031)，为黄白色固体1HNMR(CDCl3)δ8.06(m，3H)，7.50(m，4H)，7.30(m，4H)，7.06(m，3H)，5.93(m，1H)，5.36(m，2H)，5.02(m，2H)，4.80(m，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.08-3.95(m，5H)，2.98(m，1H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，1.82-1.50(m，15H)，1.30-1.00(m，12H)31P NMR(CDCl3)δ19.72，19.48.LC/MS911(M++1)。
实施例50化合物50的制备。
向在0℃下的二酸(0.10g，0.14mmol)在1mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.25mL，2.80mmol)和催化量的DMF(50μL)。将该反应混合物在0℃搅拌0.5小时并且温至室温0.5小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，与甲苯共同蒸发，并且在真空中干燥而得到二氯化物，为淡黄色固体，将其溶于1.0mL CH2Cl2并且冷却至-15℃。加入三乙胺(95μL，0.40mmol)和2-乙氧基苯酚(0.188g，1.40mmol)。将该反应混合物在-15℃搅拌0.5小时并且温至室温过夜。将该反应混合物倾入NH4Cl水溶液并且用15％MeOH/CH2Cl2(3x)萃取。用H2O洗涤有机层并且浓缩。通过Gilson(0.1％TFA/MeCN/H2O)纯化粗产物而得到2-乙氧基苯基一元酸50(23mg，20％)，为白色固体1H NMR(CD3OD)δ8.37(d，J＝9.3Hz，1H)，8.09(d，J＝6.3Hz，2H)，7.78(m，2H)，7.63(s，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，2H)，7.00-6.75(m，4H)，6.00(m，1H)，5.80(s，宽峰，1H)，5.25(m，1H)，5.02(m，1H)，4.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.05(m，5H)，2.70(m，1H)，2.55(m，1H)，2.20(m，1H)，1.70-1.30(m，15H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ16.68.LC/MS855(M++1)。
实施例51和52化合物51和52的制备。
向在0℃下的二酸(0.30g，0.41mmol)在3mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.74mL，8.20mmol)和催化量的DMF(100μL)。将该反应混合物在0℃搅拌0.5小时并且温至室温0.5小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，与甲苯共同蒸发，并且在真空中干燥而得到二氯化物，为淡黄色固体，将其溶于2.0mL CH2Cl2，冷却至0℃并且用吡啶(67μL，0.82mmol)缓慢处理。然后将上述冷溶液缓慢加入到-78℃的二醇(0.23g，1.23mmol)和三乙胺(0.40mL，2.87mmol)在1.0mL CH2Cl2中的溶液中，随后加入DMAP(10mg)。将该反应混合物在-78℃搅拌0.5小时，温至0℃下1小时且然后温至室温并且搅拌过夜。将该反应混合物倾入NH4Cl水溶液并且用CH2Cl2(3x)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物而得到异构体A，即化合物51(50mg，14％)和异构体B，即化合物52(50mg，14％)。化合物51的1HNMR(CD3OD)δ8.10(m，3H)，7.57(m，4H)，7.38(m，4H)，7.23(s，1H)，7.05(m，1H)，6.70(m，1H)，5.95(m，2H)，5.57(s，宽峰，1H)，5.30(m，1H)，5.10(m，1H)，4.85(m，1H)，4.70(m，1H)，4.60(m，2H)，4.30(d，J＝9.3Hz，1H)，4.00(m，4H)，2.75(m，1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，1H)，1.60(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ15.98.LC/MS885(M++1)。化合物52的1H NMR(CD3OD)δ8.10(m，3H)，7.57(m，4H)，7.38(m，4H)，7.23(s，1H)，7.05(m，1H)，6.70(m，1H)，5.95(m，1H)，5.58(m，2H)，5.30(m，1H)，5.10(m，1H)，4.70(m，1H)，4.60(m，2H)，4.30(d，J＝9.3Hz，1H)，4.00(m，4H)，2.70(m，1H)，2.50-2.08(m，3H)，1.60(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ23.19。LC/MS885(M++1)。
实施例53化合物53的制备。
用1.0N NaOH(0.55mL，0.55mmol)处理二酸(0.20g，0.27mmol)在1.0mL CH3CN中的溶液并且在室温下搅拌0.5小时并且冻干。将钠盐悬浮于2.0mL N-甲基吡咯烷酮中并且加热至70℃。加入三乙胺(0.15mL，1.08mmol)和POCCl(0.415g，2.70mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，冷却至室温并且浓缩。通过Gilson(CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到双POC膦酸酯化合物53(50mg，19％)。双POC膦酸酯的1H NMR(CDCl3)δ8.05(m，3H)，7.50(m，4H)，7.30(m，1H)，7.03(m，1H)，5.97(m，1H)，5.65(m，4H)，5.40-5.20(m，3H)，5.00(m，1H)，4.85(m，1H)，4.65(m，1H)，4.40(m，1H)，4.00(m，4H)，2.85(m，1H)，2.45(m，1H)，2.17(m，1H)，1.80-1.50(m，12H)，1.25(m，12H)，1.03(s，9H)31P NMR(CDCl3)δ21.60。
实施例54化合物54的制备。
通过Gilson(0.1％TFA/CH3CN/H2O)，从上述实施例53中所述反应混合物中分离一POC膦酸酯而得到54。
LC/MS967(M++1)。一POC膦酸酯的1H NMR(CD3OD)δ8.40(m，1H)，8.05(m，2H)，7.75(m，3H)，7.65(s，1H)，7.55(m，1H)，7.40(m，1H)，6.00(m，1H)，5.82(s，宽峰，1H)，5.60(m，1H)，5.20-5.00(m，2H)，4.95-4.50(m，4H)，4.20-4.00(m，4H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.10(m，1H)，1.65(m，12H)，1.2(m，6H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ17.59。
LC/MS851(M++1)。
实施例55化合物55的制备。
用1.0N NaOH(0.38mL，0.38mmol)处理二酸(0.15g，0.19mmol)在1.0mL CH3CN中的溶液并且在室温下搅拌0.5小时并且冻干。将钠盐悬浮于1.5mL N-甲基吡咯烷酮中并且加热至70℃。加入三乙胺(0.10mL，0.76mmol)和POCCl(0.286g，1.90mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，冷却至室温并且浓缩。通过Gilson(CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到双POC膦酸酯化合物55(35mg，18％)，为淡黄色固体1H NMR(CDCl3)δ8.00(d，J＝9.9Hz，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.05(m，1H)，6.00(m，1H)，5.70(m，4H)，5.45-5.20(m，3H)，4.90(m，2H)，4.63(m，1H)，4.40(m，2H)，4.00(m，4H)，3.90(m，1H)，2.90(m，1H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，1.80(m，12H)，1.40(m，18H)，1.00(s，9H)31PNMR(CDCl3)δ21.55。
LC/MS1032(M++1)。
实施例56化合物56的制备。
用碳酸铯(82mg，0.25mmol)处理在1.0mL N-甲基吡咯烷酮中的二酸(50mg，0.06mmol)并且加热至70℃。加入POCCl(48mg，0.31mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，冷却至室温并且浓缩。通过Gilson(0.1％TFA/CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到一POC膦酸酯56(11mg，19％，GS 330334)，为淡黄色固体1H NMR(CD3OD)δ8.30(d，J＝9.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.70(m，2H)，7.35(m，1H)，6.00(m，1H)，5.80(m，1H)，5.60(m，2H)，5.30(m，1H)，5.10(m，1H)，4.85(m，1H)，4.60(m，3H)，4.20(m，2H)，4.00(s，3H)，2.80-2.60(m，2H)，2.10(m，1H)，1.60(m，12H)，1.40-1.20(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ18.70。
LC/MS915(M++1)。
实施例57化合物57的制备。
向在0℃下的二酸(0.26g，0.36mmol)在3mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.65mL，7.20mmol)和催化量的DMF(100μL)。将该反应混合物在0℃搅拌0.5小时并且温至室温0.5小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，与甲苯共同蒸发，并且在真空中干燥而得到二氯化物，为淡黄色固体，将其溶于3mL CH2Cl2并且冷却至-15℃。加入三乙胺(0.50mL，3.60mmol)和苯酚(0.338g，3.60mmol)。将该反应混合物在-15℃搅拌0.5小时并且温至室温4小时。将该反应混合物倾入NH4Cl水溶液并且用EtOAc(3x)萃取并且浓缩至得到膦酸二苯酯，为粗产物，将其不经纯化进行下一步反应。
向在室温下的膦酸二苯酯粗品在4mL溶剂(1∶1 CH3CN/H2O)中的溶液中加入NaOH(0.143g，3.60mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，用6N HCl酸化并且浓缩。通过Gilson HPLC(0.1％TFA/CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到膦酸一苯酯57(0.129g，45％)，为淡黄色固体1H NMR(CD3OD)δ8.40(d，J＝9.3Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.80(m，3H)，7.60(s，1H)，7.55(s，宽峰，1H)，7.40(m，1H)，7.20(m，4H)，7.00(m，1H)，5.80(s，1H)，4.80(m，1H)，4.67(m，1H)，4.55(s，宽峰，1H)，4.40(m，1H)，4.20(s，1H)，4.00(s，3H)，2.70(m，1H)，2.43(m，1H)，1.90-1.60(m，14H)，1.00(s，9H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)31P NMR(CD3OD)δ17.67。
LC/MS801(M++1)。
实施例58化合物58的制备。
向膦酸一苯酯(0.10g，0.12mmol)和乙基(S)-(-)-乳酸酯(0.148g，1.20mmol)在1mL DMF中的溶液中加入PyBop(0.325g，0.60mmol)、三乙胺(87μL，0.60mmol)和DMAP(3mg)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时并且在旋转蒸发器上除去溶剂。将该反应混合物倾入NH4Cl水溶液并且用EtOAc(3x)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物而得到一乳酸酯58(28mg，25％)，为黄白色固体1HNMR(CDCl3)δ8.10(m，2H)，7.50(m，3H)，7.40-7.00(m，9H)，5.40(m，2H)，5.00(s，1H)，4.90(m，1H)，4.70(m，2H)，4.40(m，2H)，4.10(m，1H)，4.00(m，4H)，2.65-2.40(m，2H)，2.00-1.50(m，14H)，1.30(m，4H)，1.10-0.97(m，12H)31P NMR(CDCl3)δ22.38。
LC/MS901(M++1)。
实施例59化合物59的制备。
向来自实施例57的膦酸一苯酯(30mg，0.04mmol)和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(50mg，0.30mmol)在0.5mL DMF中的溶液中加入PyBrop(84mg，0.19mmol)，三乙胺(52μL，0.37mmol)和DMAP(3mg)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时并且在旋转蒸发器上除去溶剂。将残余物溶于EtOAc并且倾入NH4Cl水溶液。用EtOAc(3x)萃取产物并且浓缩。通过Gilson(CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到一膦酸酰胺化物59(5mg，15％)，为白色固体1H NMR(CDCl3)δ8.05(m，3H)，7.50(m，4H)，7.24(m，4H)，7.06(m，3H)，5.40(m，2H)，5.00-4.80(m，2H)，4.40(m，2H)，4.10-3.90(m，4H)，3.45(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，1.90-1.45(m，14H)，1.30(m，6H)，1.10(m，3H)，1.05(s，9H)，0.96(m，3H)31P NMR(CDCl3)δ25.48。
LC/MS914(M++1)。
实施例60化合物60的制备。
用1.0N NaOH(50μL，0.004mmol)处理次膦酸(10mg，0.001mmol)在0.2mL CH3CN中的溶液并且在室温下搅拌0.5小时并且冻干。将钠盐悬浮于0.3mL N-甲基吡咯烷酮中并且加热至70℃。加入三乙胺(7μL，0.004mmol)和POCCl(19mg，0.01mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌1小时，冷却至室温并且浓缩。通过Gilson(CH3CN/H2O)纯化粗产物而得到POC亚磷酸酯60(4.5mg，39％，1∶1非对映体混合物)，为淡黄色固体1H NMR(CD3OD)δ8.25(d，J＝9.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.76(s，2H)，7.30(m，1H)，6.00(m，1H)，5.80-5.60(m，2H)，5.30(m，1H)，5.17(m，1H)，4.60(m，2H)，4.45(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(s，3H)，2.78(m，1H)，2.40(m，1H)，2.17(m，1H)，1.60(m，12H)，1.30(m，14H)，1.02(m，12H)31P NMR(CDCl3)δ57.17，52.94。
LC/MS913(M++1)。
实施例61化合物61的制备。
向膦二酸前体(200mg，0.250mmol)在3mL吡啶中的溶液中加入间-氰基苯酚(350mg，2.5mmol)。将该溶液混合物在60℃的油浴中加热10分钟。向酸溶液中加入二环己基碳二亚胺(310mg，1.50mmol)。使用油浴将该反应混合物在60℃下加热2小时。然后将该反应混合物冷却至室温并且在减压下除去溶剂。将粗混合物溶于乙酸乙酯并且用饱和碳酸氢钠，随后用盐水萃取。分离有机层并且用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法(用0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化粗混合物。然后通过反相制备型HPLC(ACN/水)再纯化已纯化的物质而得到61，为黄色固体(42mg，17％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.28(bs，10H)，5.92(m，2H)，5.37(d，J＝17.1，1H)，5.13(m，2H)，4.85-4.40(bs，3H)，4.14(d，J＝9.2Hz 1H)，4.02(s，3H)，2.98(m，1H)，2.77(m，1H)，2.23(q，J＝8.7Hz，1H)，1.85-1.63(bs，7H)，1.48(d，J＝6.4Hz，6H)，1.35(m，5H)，0.94(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δppm17.76(s，1P)。LC/MS1001(M++1)。
实施例62化合物62的制备。
向膦二酸前体(100mg，0.125mmol)在1.5mL吡啶中的溶液中加入间-氯苯酚(160mg，1.25mmol)。将该溶液混合物在60℃的油浴中加热10分钟。向酸溶液中加入二环己基碳二亚胺(154mg，0.75mmol)。使用油浴将该反应混合物在60℃下加热2小时。然后将该反应混合物冷却至室温并且在减压下除去溶剂。将粗混合物溶于乙酸乙酯并且用饱和碳酸氢钠，随后用盐水萃取。分离有机层并且用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法(用0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化粗混合物。然后通过反相制备型HPLC(ACN/水)再纯化已纯化的物质而得到62，为黄色固体(15mg，12％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.77(d，J＝10.7Hz，1H)，7.52-7.45(bs，10H)，7.23(m，1H)，5.78(m，2H)，5.37(d，J＝16.8，1H)，5.19(d，J＝9.2Hz，1H)，5.11(d，J＝11Hz，1H)，4.82(t，J＝9.6Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.20(m，1H)，4.01(s，3H)，3.92(d，J＝11Hz)，3.58(m，2H)，3.01(m，1H)，2.60(m，1H)，2.22(q，J＝8.3Hz，1H)，1.88(m，1H)，1.67-1.26(bs，13H)，0.94(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δppm16.78(s，1P)。LC/MS1019(M++1)。
实施例63化合物63的制备。
向在0℃下的化合物62(50mg，0.049mmol)在3mL ACN中的溶液中加入1mL 1.0M在水中的NaOH。使该溶液混合物达到室温并且搅拌2小时。用10％在水中的HCl将该反应混合物调整至pH＝2。用乙酸乙酯稀释粗混合物并且用10％在水中的HCl，随后用盐水萃取。分离有机层并且用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。通过反相制备型HPLC(ACN/水)纯化粗混合物而得到63，为黄色固体(13mg，30％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.12(m，2H)，7.58-7.36(bs，4H)，7.19-6.94(bs，5H)，6.77(m，1H)，6.11(m，1H)，5.46(m 1H)，5.22(d，J＝19Hz，1H)，4.99(d，J＝11.9Hz，1H)，4.75-4.44(bs，3H)，4.28-3.92(bs，7H)，3.16(m，1H)，2.62(m，1H)，2.35(m，1H)，2.08(m，1H)，1.90-1.30(bs，21H)，1.04(s，9H)，0.97(m，2H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δppm13.75(s，1P)。LC/MS909(M++1)。
实施例64化合物64的制备。
向在0℃下的61(50mg，0.049mmol)在3mL ACN中的溶液中加入1mL 1.0M在水中的NaOH。使该溶液混合物达到室温并且搅拌2小时。用10％在水中的HCl将该反应混合物调整至pH＝2。用乙酸乙酯稀释粗混合物并且用10％在水中的HCl，随后用盐水萃取。分离有机层并且用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。通过反相制备型HPLC(ACN/水)纯化粗混合物而得到64，为黄色固体(6mg，13％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.73-7.24(bs，5H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，6.01(m，1H)，5.65(m，1H)，5.20(d，J＝17.7Hz，1H)，4.94(m，2H)，4.63-4.23(bs，3H)，4.12-3.98(bs，7H)，3.64(s，1H)，2.65-2.12(bs，3H)，1.92-0.99(bs，15H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δppm14.45(s，1P)。LC/MS900(M++1)。
实施例65化合物65的制备。
向在-50℃下1小时的氨基噻唑喹啉二肽羧酸(150mgs，0.229mmol)在10mL THF中的溶液中加入TEA(81μL，0.572mmol)，随后加入乙基氯甲酸酯(32μL，0.240mmol)。1小时后，加入氨基乙烯基环丙基二苯基膦酸酯并且将该反应缓慢温至室温并且搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯和10％HCl，随后用盐水萃取粗混合物。分离各层并且用MgSO4干燥有机层且蒸发。然后用反相制备型HPLC(ACN/水)纯化粗物质而得到65，为黄色固体(65mgs，30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，7.63(s，1H)7.33-7.14(bs，10H)，5.95(m，1H)，5.86(s，1H)，5.35(d，J＝16.4，1H)，5.13(m，2H)，4.87(t，J＝10.5Hz，1H)，4.68(d，J＝12.8Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.13(d，J＝9.1Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.92(d，J＝10.1Hz，1H)，3.58(t，J＝6.7Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.63(m，1H)，2.27(q，J＝8.7Hz，1H)，1.87(m，1H)，1.64-1.26(bs，8H)，0.93(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δppm16.13(s，1P)。LC/MS951(M++1)。
实施例66化合物66的制备。
向在0℃下的65(36mg，0.038mmol)在5mL ACN中的溶液中加入0.54mL 1.0M在水中的NaOH。使该溶液混合物达到室温并且搅拌2小时。用10％在水中的HCl将该反应混合物调整至pH＝2。用乙酸乙酯稀释粗混合物并且用10％在水中的HCl，随后用盐水萃取。分离有机层并且用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。通过反相制备型HPLC(ACN/水)纯化粗混合物而得到66，为黄色固体(13mg，39％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.74(m，2H)，7.33-7.10(bs，8H)，6.01(m，1H)5.74(s，1H)，5.29(d，J＝17.4Hz，1H)，5.07(d，J＝10.4Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.48(s，1H)，4.17-4.04(bs，7H)，4.13(d，J＝9.1Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.51(m，1H)，2.19(m，1H)，1.63-1.33(bs，13H)，1.03(s，9H)，0.99(s，1H)。31PNMR(300MHz，CD3OD)δppm17.57(s，1P)。LC/MS875(M++1)。
实施例67化合物67的制备。
在0℃浴中一边搅拌125.2mg(164.1umol)一元酸和20uL(258.3umol)DMF在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液，一边滴加145uL(1.66mmol)草酰氯。在0℃下搅拌30分钟后，用甲苯稀释该溶液并且浓缩。在真空中将残余物干燥30分钟，溶于乙腈(1.5mL)并且在0℃下一边搅拌，一边加入99.8mg(823.7umol)环丙基磺酰胺和0.13mL(869.3umol)DBU。在0℃下1小时后，在0℃下加入67uL(869.7umol)三氟乙酸并且通过膜滤器过滤该混合物。通过制备型HPLC，随后通过使用12g柱的硅胶色谱法纯化滤液而得到64.8mg(46％)化合物671H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.19-8.26(m，1H)，8.05-8.12(m，2H)，7.59-7.67(br，3H)，7.42-7.48(br，2H)，7.23(br d，J＝9.3Hz，1H)，5.95-6.15(m，1H)，5.71(br，1H)，54.97-5.33(m，2H)，4.53-4.67(m，2H)，4.25(br，1H)，4.02-4.21(m，3H)，4.00(s，3H)，2.7-2.9(m，1H)，2.45-2.7(m，2H)，1.27-2.04(m，13H)，1.24(t，J＝6.3Hz，3H)，1.5(s，9H)，0.94-1.00(m，1H)，0.79-0.89(m，2H)31P NMR(75MHz，CD3OD)δ17.21，14.83(～0.9P)LC/MS866(M++1)。
实施例68化合物68的制备。
在0℃下一边搅拌102.4mg(139.4umol)二酸和25uL(323umol)DMF在二氯甲烷(1.5mL)中的混悬液，一边加入0.25mL(2.87mmol)草酰氯。在0℃下将该混合物搅拌30分钟并且在室温下搅拌1小时后，用甲苯(1mL)稀释并且浓缩。将残余物溶于乙腈，用甲苯稀释并且浓缩。在真空中将残余物干燥30分钟后，将残余物溶于乙腈(1mL)并且在0℃下一边搅拌，一边加入17mg(140.3umol)环丙基磺酰胺。30分钟后，加入0.1mL(668.7umol)DBU。在0℃下1.5小时后，向该混合物中加入几滴水，随后加入50uL(649umol)三氟乙酸。通过膜滤器过滤该混合物并且通过制备型HPLC纯化滤液而得到15.0mg(13％)化合物681H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝9.3Hz，1H)，8.07-8.12(m，2H)，7.71-7.82(m，3H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.3和2.1Hz，1H)，5.98(dt，J＝17.1和10.0Hz，1H)，5.84(br，1H)，5.17(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.0Hz，1H)，4.65-4.73(m，2H)，4.51(br，1H)，4.20(s，1H)，4.07-4.18(m，1H)，4.06(s，3H)，3.39-3.52(m，1H)，2.77-3.03(m，2H)，2.46-2.70(m，1H)，1.98-2.13(m，1 H)，1.32-1.98(m，10H)，0.96-1.26(m，3H)，1.05(s，9H)31P NMR(75MHz，CD3OD)δ12.81LC/MS838(M++1)。
实施例69化合物69的制备。
向三肽酸(75mg，0.0983mmol)在2mL THF中的溶液中加入CDI(40mg，0.246mmol)。将该溶液混合物回流2小时。向冷却的混合物中加入氨基磷酸酯(49mg，0.392mmol)，随后加入DBU(103μL，0.69mmol)并且回流2小时。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到69，为黄色固体(24mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60-8.45(m，1H)，8.10(d，1H)，7.83(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60-7.45(m，1H)，7.18(d，1H)，5.85-5.70(m，2H)，5.55-5.30(m，2H)，5.25(d，J＝18Hz，1H)，5.11(d，J＝11.9Hz，1H)，4.73-4.50(m，3H)，4.22(d，1H)，4.10-4.00(m，1H)，4.02(s，3H)，3.85-3.70(m，6H)，3.60-3.50(m，1H)，2.78-2.58(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.80-1.40(m，9H)，1.43(d，J＝6.4Hz，6H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ0.44.LC/MS871(M++1)。
实施例70化合物70的制备。
向酸(150mg，0.197mmol)在3mL THF中的溶液中加入CDI(80mg，0.49mmol)。将该溶液混合物回流2小时。向冷却的混合物中加入氨基磷酸酯(121mg，0.79mmol)，随后加入DBU(200μL，1.38mmol)并且回流4小时。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到70，为黄色固体(60mg，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(bs，1H)，8.50(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.67(s，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.21(d，1H)，5.85-5.70(m，2H)，5.50-5.40(d，1H)，5.25(d，J＝18Hz，1H)，5.11(d，J＝11.9Hz，1H)，4.65-4.55(m，3H)，4.30-4.00(m，10H)，4.02(s，3H)，3.65-3.50(m，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.80-1.40(m，6H)，1.42(d，6H)，1.40-1.25(m，6H)，1.05(s，9H)。31PNMR(300MHz，CDCl3)δ-2.7.LC/MS899(M++1)。
实施例71化合物71的制备。
向酸(200mg，0.262mmol)在3 mL THF中的溶液中加入CDI(85mg，0.52mmol)。将该溶液混合物回流2小时。向冷却的混合物中加入氨基磷酸酯(142mg，0.79mmol)，随后加入DBU(275μL，1.83mmol)并且回流4小时。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到71，为黄色固体(100mg，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48-8.27(m，1H)，8.20-8.00(m，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.58(s，1H)，7.15(d，1H)，5.90-5.70(m，1H)，5.60(bs，1H)，5.50-5.05(m，3H)，4.85-4.55(m，3H)，4.35-4.25(m，1H)，4.20-3.95(m，2H)，4.02(s，3H)，3.80-3.50(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，1.80-1.50(m，8H)，1.42(d，6H)，1.35-1.20(m，12H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ-4.9和-5.2.LC/MS926(M+)。
实施例72化合物72的制备。
向酸(200mg，0.262mmol)在2mL THF中的溶液中加入CDI(88mg，0.524mmol)。将该溶液混合物回流2小时。向冷却的混合物中加入新鲜制备的磷酰胺(2.62mmol)，随后加入DBU(195μL，1.31mmol)并且回流2小时。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到72，为黄色固体(9mg，4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(bs，1H)，8.62(bs，1H)，8.41(d，1H)，8.09(d，1H)，7.90(bs，1H)，7.64(s，1H)，7.63-7.50(m，1H)，7.21(d，1H)，5.93-5.63(m，2H)，5.30(d，J＝18Hz，1H)，5.15(d，J＝11.9Hz，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.22(d，1H)，4.10-4.00(m，1H)，4.02(s，3H)，3.60-3.00(m，8H)，2.78-2.58(m，2H)，2.10-2.03(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.80-1.60(m，6H)，1.65-1.15(m，4H)，1.43(d，J＝6.4Hz，6H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ49.8.LC/MS839(M++1)。
实施例73化合物73的制备。
向酸(270mg，0.367mmol)在4mL DCM中的溶液中加入CDI(120mg，0.734mmol)。将该溶液混合物回流2小时。向冷却的混合物中加入氨基磷酸酯(185mg，1.47mmol)，随后加入DBU(385μL，2.57mmol)并且回流2小时。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到73，为白色固体(120mg，39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H)，8.40(s，1H)，8.02(s，1H)，7.35-7.20(m，3H)，5.85-5.75(m，5H)，5.43(bs，2H)，5.28(d，J＝17.1Hz，1H)，5.14(d，J＝11.9Hz，1H)，4.95-4.87(m，1H)，4.43(t，1H)，4.35-4.18(m，2H)，4.02-3.90(m，1H)，3.90-3.75(m，6H)，2.95-2.80(m，6H)，2.45-2.35(m，2H)，2.17-2.07(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)，1.85-1.75(m，6H)，1.75-1.55(m，8H)，1.55-1.43(m，3H)，1.02(s，9H)。31PNMR(300MHz，CD3OD)δ0.58.LC/MS844(M++1)。
实施例74化合物74的制备。
向酸(200mg，0.287mmol)在2mL DCM中的溶液中加入CDI(93mg，0.574mmol)。将该溶液混合物回流1小时30分钟。向冷却的混合物中加入氨基磷酸酯(72mg，0.392mmol)，随后加入DBU(245μL，1.43mmol)并且回流2小时。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到74，为白色固体(103mg，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(d，1H)，8.18(d，1H)，7.90(bs，2H)，7.80(s，1H)，7.75(bs，1H)，7.42(bs，3H)，7.19(d，1H)，7.07(bs，1H)，5.74(qu，1H)，5.58(bs，1H)，5.45(d，1H)，5.25(d，J＝18Hz，1H)，5.15(d，J＝11.9Hz，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.75-4.60(m，2H)，4.25(d，1H)，4.15-4.05(m，1H)，4.00(s，3H)，3.95-3.75(m，6H)，2.85-2.75(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.80-1.50(m，8H)，1.50-1.40(m，1H)，1.05(s，9H)。31PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.4.LC/MS807(M++1)。
实施例75化合物75的制备。
向69(47mg，0.054mmol)在1mL吡啶的溶液中加入一部分NaI(40mg，0.270mmol)。将该溶液混合物在95℃下搅拌1小时。然后加入第二部分NaI(40mg，0.270mmol)并且将该反应混合物在95℃下再搅拌1小时。使用高度真空泵在40℃下在真空中浓缩该混合物并且加入3滴1M HCl溶液。将粗混合物溶于1mL MeOH。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到75，为黄色固体(27mg，58％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.23(s，1H)，8.25(d，1H)，8.20(s，1H)，7.77(s，2H)，7.35(dd，1H)，5.85-5.76(m，2H)，5.27(d，J＝18Hz，1H)，5.09(d，J＝11.9Hz，1H)，4.65-4.50(m，3H)，4.15-4.05(m，3H)，4.10-4.00(m，1H)，4.05(s，3H)，3.70-3.60(m，3H)，2.80-2.70(m，1H)，2.55-2.40(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.75-1.43(m，6H)，1.50-1.30(m，3H)，1.35(d，J＝6.4Hz，6H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ2.78.LC/MS856(M++1)。
实施例76化合物76的制备。
向70(7mg，0.008mmol)在0.5mL吡啶的溶液中加入一部分NaI(6mg，0.039mmol)。将该溶液混合物在95℃下搅拌1小时。然后加入第二部分NaI(6mg，0.039mmol)并且将该反应混合物在95℃下搅拌ON。使用高度真空泵在40℃下在真空中浓缩该混合物并且加入3滴1M HCl溶液。将粗混合物溶于1mL MeOH。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到76，为黄色固体(2mg，29％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.20(bs，1H)，8.25(d，1H)，8.20(s，1H)，7.78(s，1H)，7.35(d，1H)，5.85-5.78(m，2H)，5.27(d，J＝18Hz，1H)，5.09(d，J＝11.9Hz，1H)，4.70-4.50(m，4H)，4.30-4.10(m，4H)，4.10-3.95(m，3H)，4.04(s，3H)，2.80-2.70(m，1H)，2.60-2.40(m，1H)，2.10-2.05(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.75-1.45(m，6H)，1.45-1.18(m，5H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ-4.5.LC/MS871(M++1)。
实施例77化合物77的制备。
步骤1.向溶于45mL 3/2/1 THF/MeOH/H2O的溶液混合物的甲酯(1.3g，2.39mmol)中加入LiOH(500mg，11.95mmol。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后使用37％HCl在H2O中的溶液将该反应酸化至pH4并且用DCM萃取3x。在真空中蒸发有机相并且与甲苯共沸3x而得到酸中间体。向在-40℃下的40mL THF中的酸(2.39mmol)中加入TEA(500μL，3.58mmol)，随后加入乙基氯甲酸酯(345μL，3.58mmol)。将该溶液在-40℃下搅拌30分钟并且再加入1当量的TEA(333μL，2.39mmol)和乙基氯甲酸酯(228μL，2.39mmol)。将该混合物再搅拌30分钟并且加入氨基膦酸酯(915mg，3.58mmol)与TEA(500μL，3.58mmol)在10mL THF中的溶液。在真空中蒸发溶剂并且通过使用SiO2的硅胶色谱法纯化该混合物(用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)而得到P1膦酸酯中间体，为深橙色固体(870mg，50％)。LC/MS730(M++1)。
步骤2.向溶于10mL DCM的P1膦酸酯(450mg，0.617mmol)中加入5mL TFA。将该反应混合物搅拌30分钟并且使用高度真空泵在30℃下在真空中浓缩溶剂并且与甲苯共沸3x而得到游离胺。向在30mL THF中的该胺(0.617)中加入NMM(200μL，1.85mmol)，随后加入HATU(350mg，0.92mmol)和酸(200mg，0.74mmol)。将该溶液搅拌6小时，用NH4Cl在H2O中的饱和溶液猝灭，用DCM萃取并且在真空中蒸发。将粗产物溶于100mL EtOAC并且用NaHCO3在H2O中的饱和溶液洗涤3x。在真空中除去EtOAC并且通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物而得到P3膦酸酯中间体，为深橙色固体(510mg，94％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.24(d，1H)，7.95(bs，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.25(dd，1H)，6.00-5.90(m，2H)，5.67(bs，1H)，5.32(dd，1H)，5.15(dd，1H)，5.05-4.90(m，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.33-3.90(m，8H)，2.85-2.65(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.25-2.00(m，3H)，1.80-1.65(m，1H)，1.65-1.15(m，16H)，1.22(s，9H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ23.5和23.2(均为非对映体)。LC/MS883(M++1)。
步骤3.向在氩气环境中的P3膦酸酯中间体(200mg，0.227mmol)和G1 Grubb催化剂(56mg，0.068mmol)中加入24mL脱气的DCM。将该反应回流3小时。在真空中浓缩该混合物，干燥上SiO2并且通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化而得到环化产物，为深橙色固体(64mg，32％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.33(d，1H)，7.75(s，2H)，7.25(dd，1H)，5.82(bs，1H)，5.70(q，1H)，5.35(t，1H)，4.62(t，1H)，4.38-4.03(m，7H)，4.04(s，3H)，3.00-2.82(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.62-2.50(m，1H)，2.35-2.20(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.62-1.38(m，8H)，1.40-1.25(m，16H)，1.08(s，9H)。LC/MS855(M++1)。
步骤4.向环戊醇(3eq.)在10mL THF中的溶液中加入20％在甲苯中的光气(5eq.)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。在40℃下和真空中浓缩2/3混合物并且溶于2mL DCM。将该过程重复3x。向在0℃下的环化产物(120mg，0.140mmol)在2mL DCM中的溶液中加入TMSI(160μL，1.12mmol)。将该溶液混合物在室温下搅拌1小时。使用高度真空泵在30℃下在真空中浓缩该混合物并且与甲苯共沸3x。将粗混合物溶于1mL DCM。加入三分之一的TEA(52μL，0.373mmol)，随后缓慢加入上述制备的氯甲酸酯。然后向该混合物中加入余量的TEA(104μL，0.746mmol)。通过添加1M HCl在水中的溶液，直到达到pH 3使该反应混合物猝灭。用DCM萃取该混合物，在真空中浓缩，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用0％-60％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到二乙基膦酸酯77，为黄色固体(3mg，3％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.33(bdd，1H)，5.84(bs，1H)，5.70-5.60(m，1H)，5.38-5.25(m，1H)，4.80-4.68(m，1H)，4.38-4.10(m，2H)，4.04(s，3H)，2.85-2.73(m，1H)，2.73-2.50(m，1H)，1.65-1.30(m，9H)，1.34(d，J＝6.4Hz，6H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ21.2.LC/MS812(M++1)。
实施例78化合物78的制备。
步骤1.向溶于30mLDMF的起始酸(1.2g，3.36mmol)中加入胺(880mg，4.03mmol)、TBTU(2.16g，6.72mmol)和DIPEA(1.14mL，10.08mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时，用NH4Cl在H2O中的饱和溶液猝灭，用DCM萃取并且在真空中蒸发。将粗产物溶于100mL EtOAC并且用NaHCO3在H2O中的饱和溶液洗涤3x。在真空中除去EtOAC并且通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物而得到粗产物，为黄色固体(950mg，51％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，6.03-5.88(m，1H)，5.43(t，1H)，5.33-5.20(m，1H)，5.13-4.98(m，2H)，4.62-4.45(m，2H)，4.30-3.93(m，7H)，3.62-3.50(m，1H)，3.45-3.33(m，1H)，2.50-2.20(m，2H)，1.90-1.50(m，11H)，1.38-1.20(m，9H)，1.02(s，9H)。LC/MS558(M++1)。
步骤2.向上述获得的溶于5mL THF的粗品(130mg，0.233mmol)中加入DSC(120mg，0.466mmol)，随后加入NaH(60％在矿物油中的分散体)(18mg，0.466mmol)。将该反应回流6小时，用30mL1M HCl在水中的溶液猝灭，用EtOAc萃取并且使用无水硫酸镁干燥。在真空中浓缩有机相，溶于1.5mL DCM并且加入到微波烧瓶中。向该溶液中加入2-哌啶-1-基-苯胺(82mg，0.466mmol)。密封微波烧瓶并且放在微波仪上。将该反应加热至65℃下1小时。通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化该反应而得到氨基甲酸酯，为黄色固体(146mg，83％)。
步骤3.向在0℃下的氨基甲酸酯(146mg，0.192mmol)在5mLCH3CN中的溶液中加入TMSI(220μL，1.15mmol)，随后加入2，6-卢剔啶(178μL，1.53mmol)。将该溶液混合物在室温下搅拌1小时。使用高度真空泵在30℃下在真空中浓缩该混合物并且与甲苯共沸3x。然后用MeOH使该反应混合物猝灭。在真空中蒸发MeOH。将粗混合物溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到78，为白色固体(45mg，33％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62-7.58(m，2H)，7.40-7.22(m，3H)，6.05-5.90(m，1H)，5.43(bs，1H)，5.25(dd，J＝17，1.5Hz，1H)，5.06(dd，J＝10.4，1.8Hz，1H)，4.51(bt，1H)，4.35(bd，1H)，4.25(s，1H)，4.00-3.95(m，1H)，2.55-2.43(m，1H)，2.38-2.24(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.99-1.83(m，5H)，1.80-1.60(m，9H)，1.60-1.40(m，5H)，1.06(s，9H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ20.7.LC/MS704(M++1)。
实施例79化合物79的制备。
步骤1.向溶于40mLDMF的脯氨酸(905mg，3.92mmol)中加入氨基膦酸二乙酯(1.03g，4.7mmol)、TBTU(2.2g，6.86mmol)和DIPEA(1.8mL，15.68mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，用NH4Cl在H2O中的饱和溶液猝灭，用DCM萃取并且在真空中蒸发。将粗产物溶于100mL EtOAC并且用NaHCO3在H2O中的饱和溶液洗涤3x。在真空中除去EtOAC并且通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物而得到P1中间体，为黄色固体(470mg，28％)。向溶于10mL DCM的P1膦酸酯(470mg，0.73mmol)中加入5mL TFA。将该反应混合物搅拌30分钟并且使用高度真空泵在30℃下在真空中除去溶剂且与甲苯共沸3x而得到游离胺。向在30mL THF中的该胺(0.73mmol)中加入NMM(240μL，2.19mmol)，随后加入HATU(415mg，1.095mmol)和羧酸(275mg，1.22mmol)。将该溶液搅拌6小时，用NH4Cl在H2O中的饱和溶液猝灭，用DCM萃取并且在真空中蒸发。将粗产物溶于100mL EtOAC并且用NaHCO3在H2O中的饱和溶液洗涤3x。在真空中除去EtOAC并且通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物而得到三肽中间体，为深橙色固体(187mg，43％)。
步骤2.向在氩气环境中的三肽中间体(137mg，0.234mmol)和G1 Grubb催化剂(56mg，0.058mmol)中加入25mL脱气的DCM。将该反应回流3小时。在真空中浓缩该混合物，干燥上SiO2并且通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化而得到大环产物，为黄色固体(93mg，71％)。
步骤3.向溶于5mL THF的大环产物(110mg，0.197mmol)中加入DSC(101mg，0.394mmol)，随后加入NaH(60％在矿物油中的分散体)(15mg，0.394mmol)。将该反应回流6小时，用30mL 1M HCl在水中的溶液猝灭，用EtOAc萃取并且使用无水硫酸镁干燥。在真空中浓缩有机相，溶于1.5mL DCM并且加入到微波烧瓶中。向该溶液中加入2-哌啶-1-基-苯胺(69mg，0.394mmol)。密封微波烧瓶并且放在微波仪上。将该反应加热至65℃下1小时。通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化该反应而得到氨基甲酸酯，为黄色固体(50mg，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10-7.90(m，2H)，7.18-7.06(m，2H)，7.05-6.96(m，1H)，6.80(bs，1H)，5.75-5.60(m，1H)，5.50-5.33(m，2H)，4.63-4.40(m，2H)，4.22-4.07(m，4H)，4.05-3.93(m，2H)，2.59-2.40(m，3H)，2.20-1.80(m，5H)，1.80-1.50(m，10H)，1.38(s，9H)，1.28(t，6H)，1.60-1.40(m，8H)。LC/MS761(M++1)。
步骤4.向在0℃下的氨基甲酸酯(70mg，0.092mmol)在3mLCH3CN中的溶液中加入TMSI(105μL，0.736mmol)。将该溶液混合物在室温下搅拌3/4小时。使用高度真空泵在30℃下在真空中浓缩该混合物并且与甲苯共沸3x。将粗混合物溶于1mL DCM。向其中加入三分之一的TEA(38μL，0.276mmol)，随后缓慢加入氯甲酸酯。然后向该混合物中加入余量的TEA(76μL，0.552mmol)。通过添加2滴1M HCl溶液使该反应混合物猝灭。在真空中浓缩该混合物，溶于1mLMeOH并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到79，为白色固体(32mg，49％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.38(m，3H)，5.65-5.58(m，1H)，5.51(bs，1H)，5.30(bt，1H)，4.85(bs，1H)，4.62-4.50(m，2H)，4.30-4.22(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.65-3.50(m，4H)，2.50-2.40(m，3H)，2.22-2.10(m，1H)，2.08-1.98(m，5H)，1.98-1.78(m，5H)，1.80-1.60(m，6H)，1.70-1.60(m，6H)，1.60-1.40(m，8H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)(21.3.LC/MS716(M++1)。
实施例80化合物80的制备。
向实施例79获得的N-Boc三肽(125mg，0.164mmol)在3mL DCM中的溶液中加入3mL TFA。将该溶液混合物在室温下搅拌3/4小时。使用高度真空泵在40℃下在真空中浓缩该混合物并且与甲苯共沸3x。将粗混合物溶于1mL DCM。向其中加入三分之一的TEA(38μL，0.276mmol)，随后缓慢加入氯甲酸酯。然后向该混合物中加入余量的TEA(76μL，0.552mmol)。通过添加2滴1M HCl溶液使该反应混合物猝灭。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到80，为白色固体(42mg，33％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(s，1H)，7.75(bs，1H)，7.40(bs，1H)，7.22(bs，2H)，5.67(q，J＝9.5Hz，1H)，5.47(bs，1H)，5.37(t，J＝10.0Hz，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.30-4.00(m，5H)，3.95(dd，J＝3.9Hz，1H)，3.30-3.00(m，2H)，2.85-2.75(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.00-1.80(m，5H)，1.75-1.40(m，15H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ23.8.LC/MS772(M++1)。
实施例81化合物81的制备。
步骤1.向溶于20mL THF的大环醇(300mg，0.538mmol)中加入DSC(275mg，1.076mmol)，随后加入NaH(60％在矿物油中的分散体)(15mg，1.345mmol)。将该反应回流6小时，用30mL 1M HCl在水中的溶液猝灭，用EtOAc萃取并且使用无水硫酸镁干燥。在真空中浓缩有机相，溶于3mL DCM并且加入到微波烧瓶中。向该溶液中加入2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯胺(394mg，1.61mmol)。密封微波烧瓶并且放在微波仪上。将该反应加热至65℃下7小时。通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化该反应而得到所需产物，为黄色固体(350mg，79％)。
步骤2.向氨基甲酸酯(350mg，0.423mmol)在3mL DCM中的溶液中加入3mL TFA。将该溶液混合物在室温下搅拌3/4小时。使用高度真空泵在40℃下在真空中浓缩该混合物并且与甲苯共沸3x。将粗混合物溶于1mL DCM。向其中加入三分之一的TEA(200μL，1.4mmol)，随后缓慢加入氯甲酸酯。然后向该混合物中加入余量的TEA(400μL，2.8mmol)。2小时后通过添加NaHCO3在水中的饱和溶液使该反应混合物猝灭。用DCM萃取该混合物，浓缩并且通过使用SiO2的正相色谱法纯化而得到所需产物，为白色固体(270mg，76％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.26(s，1H)，7.33(s，2H)，5.65(q，J＝10.1Hz，1H)，5.44(bs，1H)，5.34(t，J＝9.7Hz，1H)，4.77(bs，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.30-4.00(m，5H)，3.93(dd，J＝11.3，3.3Hz，1H)，3.00-2.75(m，5H)，2.50-2.40(m，1H)，2.40-2.20(m，2H)，1.90-1.70(m，5H)，1.70-1.38(m，13H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)。31PNMR(300MHz，CD3OD)δ23.7.LC/MS840(M++1)。
步骤3.向氨基甲酸酯(120mg，0.143mmol)在2mL吡啶中的溶液中加入一部分NaI(110mg，0.71mmol)。将该溶液混合物在95℃下搅拌1小时。然后加入第二部分NaI(110mg，0.71mmol)并且将该反应混合物在95℃下再搅拌6小时。使用高度真空泵在40℃下在真空中浓缩该混合物并且加入3滴1M HCl溶液。将粗混合物溶于1mLMeOH。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到81，为黄色固体(20mg，17％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.33(s，2H)，5.65(q，J＝9.5Hz，1H)，5.45(bs，1H)，5.34(t，J＝10.1Hz，1H)，4.76(bs，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.30-4.15(m，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.92(dd，J＝11.9，3.6Hz，1H)，2.95-2.80(m，4H)，2.80-2.60(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，1.95-1.70(m，5H)，1.65-1.30(m，16H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ22.4.LC/MS812(M++1)。
实施例82化合物82的制备。
向在0℃下的膦酸二乙酯(150mg，0.179mmol)在3mL CH3CN中的溶液中加入TMSI(125μL，1.07mmol)。将该溶液混合物在室温下搅拌3/4小时。使用高度真空泵在30℃下在真空中浓缩该混合物并且与甲苯共沸3x。将粗混合物溶于1mL MeOH，蒸发并且溶于1mLMeOH并且通过反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到82，为白色固体(20mg，14％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.35(s，2H)，5.62(q，J＝9.8Hz，1H)，5.46(bs，1H)，5.30(t，J＝9.1Hz，1H)，4.76(bs，1H)，4.65-4.50(m，2H)，4.25(bd，J＝8.3Hz，1H)，3.92(dd，J＝11.6，3.1Hz，1H)，3.00-2.80(m，4H)，2.55-2.35(m，3H)，2.30-2.10(m，1H)，2.10-1.90(m，1H)，1.85-1.70(m，5H)，1.65-1.10(m，17H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ21.5.LC/MS784(M++1)。
实施例83化合物83的制备。
步骤1.向大环膦酸二乙酯(240mg，0.281mmol)在3mL DCM中的溶液中加入3mL TFA。将该溶液混合物在室温下搅拌3/4小时。使用高度真空泵在40℃下在真空中浓缩该混合物并且与甲苯共沸3x。将粗混合物溶于1mL DCM。向其中加入三分之一的TEA(131μL，0.94mmol)，随后缓慢加入氯甲酸酯。然后向该混合物中加入余量的TEA(262μL，1.87mmol)。在2小时后，通过添加NaHCO3在水中的饱和溶液使该反应混合物猝灭。用DCM萃取该混合物，用1mLMeOH溶解并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到所需产物，为黄色固体(77mg，32％)。LC/MS840(M+-1)。
步骤2.向上述获得的中间体(62mg，0.072mmol)在1mL吡啶中的溶液中加入一部分NaI(55mg，0.036mmol)。将该溶液混合物在95℃下搅拌1小时。然后加入第二部分NaI(55mg，0.036mmol)并且将该反应混合物在95℃下再搅拌6小时。使用高度真空泵在40℃下在真空中浓缩该混合物并且加入3滴1M HCl溶液。将粗混合物溶于1mL MeOH。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到83，为黄色固体(33mg，55％)。LC/MS838(M)。
实施例84化合物84的制备。
步骤1.向在-78℃下的二乙基-(N-亚苄基氨基甲基)膦酸酯(12.9g，50.5mmol)在100mL THF中的溶液中加入LDA(30.8mL，55.6mmol)。将该混合物从-78℃至室温下搅拌10分钟并且冷却回-78℃。向该混合物中加入在20mL THF中的烯丙基溴(5.7mL，65.6mmol)。将该溶液从-78℃到室温搅拌ON，用EtOH猝灭并且通过使用SiO2(用2％TEA/己烷预处理)的硅胶色谱法(用0％-60％EtOAc/己烷洗脱)纯化而得到中间体，为淡黄色液体(3.3g，32％)。将亚胺溶于DCM 20mL并且使用20mL 1M HCl在水中的溶液水解而得到胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.91-5.75(m，1H)，5.21(d，1H)，5.13(s，1H)，4.23-4.10(m，4H)，3.12-2.99(m，1H)，2.70-2.53(m，1H)，2.33-2.18(m，1H)，1.62(s，2H)，1.36(t，6H)。19P NMR(300MHz，CDCl3)δ28.4。
步骤2.与上述相同的方式进行偶联反应。通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物而得到所需产物，为黄色固体(1.14g，35％)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ23.4，23.6。
步骤3. 向在氩气环境中的上述获得的产物(385mg，0.495mmol)和Pd/C的净化的烧瓶中加入4mL MeOH。40分钟后反应完成。通过硅藻土过滤该反应混合物并且在真空中蒸发滤液。向在0℃下的3mL CH3CN中的产物中加入TMSI(425μL，2.97mmol)，随后加入2，6-卢剔啶(345μL，2.97mmol)。将该溶液混合物在室温下搅拌3/4小时。使用高度真空泵在30℃下在真空中浓缩该混合物并且与甲苯共沸3x。将粗混合物溶于1mL MeOH，蒸发并且溶于1mL MeOH且通过反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到84，为白色固体(185mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.25(d，J＝9.2Hz，1H)，8.25-8.15(m，2H)，7.75(d，J＝9.5Hz，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.55(bs，1H)，7.26(d，J＝9.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(bs，1H)，4.66(t，J＝9.2Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.96(s，3H)，3.95-2.85(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，1.70-1.30(m，10H)，1.28-1.10(m，1H)，0.95(s，9H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H).31PNMR(300MHz，DMSO)δ20.8.LC/MS725(M++1)。
实施例85化合物85的制备。
步骤1. 在圆底烧瓶中将Boc-氨基脯氨酸甲酯(20g，81.5mmol)溶于DCM(100mL)。加入TFA(200mL)并且将该反应在室温下搅拌1小时。然后浓缩该混合物并且与甲苯(2×100mL)共沸。然后将粗混合物溶于DCM(600mL)。加入HATU(46.5g，122mmol)、NMM(28.9g，285mmol)和酸(23.8g，97.8mmol)。在将该反应混合物在室温下搅拌15小时。然后用水使反应猝灭，用DCM稀释，用饱和NaHCO3和饱和NH4Cl洗涤。然后干燥有机层，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到偶联产物(21.6g，73％)。然后将该甲酯(21.6g，58.3mmol)溶于THF(100mL)、MeOH(100mL)和水(100mL)。加入LiOH(12.2g，292mmol)并且将该混合物在室温下搅拌1小时。然后用水稀释该反应并且使用1N HCl将pH调整至3。然后用EtOAc萃取该混合物，干燥并且浓缩至得到羧酸(20.2g，97％)。
步骤2.将羧酸(7g，19.6mmol)和氨基膦酸酯(5.6g，25.5mmol)溶于DMF(200mL)。加入TBTU(12.6g，39mmol)，和DIEA(10.1g，78.4mmol)并且将该反应在室温下搅拌且通过LC/MS监测，直到反应完全。然后用水使该混合物猝灭，用DCM稀释并且用NaHCO3洗涤。用NH4Cl、1M HCl和盐水进一步洗涤有机层，然后干燥，浓缩并且通过急骤色谱法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化而得到三肽(4.3g，39％)。
步骤3.将醇(200mg，0.36mmol)溶于THF(5mL)。加入NaH(43mg，1.08mmol)和二琥珀酰亚胺羰基(276mg，1.08mmol)。将该反应回流6小时，直到通过LC/MS分析反应完全。加入乙酸乙酯和1M HCl。分离有机层并且用盐水洗涤，干燥并且浓缩。然后将残余物溶于DCM(1mL)并且加入苯胺(175mg，0.72mmol)，将该混合物在65℃下和微波中加热1小时。然后浓缩该反应并且通过急骤色谱法纯化而得到所需的氨基甲酸酯(30mg)。然后将这种二乙基膦酸酯溶于乙腈(1mL)并且加入2，6-卢剔啶(11.6mg，0.11mmol)。将该混合物冷却至0℃且然后加入TMSI(22mg，0.11mmol)。将该反应温至室温并且搅拌2小时。然后用三乙胺，然后用甲醇使反应猝灭并且浓缩。通过HPLC(乙腈∶水)纯化残余物而得到所需的二酸85(1.6mg)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(m，12H)，1.35-1.83(m，19H)，2.11(m，1H)，2.32(m，1H)，2.48(m，1H)，2.89(m，2H)，3.95(m，1H)，4.38(m，1H)，4.53(m，1H)，5.08(m，1H)，5.25(m，1H)，5.41(m，1H)，5.98(m，1H)，7.37(s，2H)，8.23(s，1H)。31P NMR(300MHz)δ20.08.LC/MS772(M+1)。
实施例86化合物86的制备。
将1-氨基环己烷羧酸(2.03g，14mmol)溶于MeOH(50mL)。在0℃下滴加亚硫酰氯(2.04mL)。将该反应温至室温并且搅拌3天，此后将该体系浓缩且然后用水稀释。用饱和Na2CO3将pH调整至9，然后用DCM萃取该混合物。干燥有机层并且浓缩至得到甲酯。在圆底烧瓶中将这种氨基-酯(0.56g，3.6mmol)溶于DCM。加入Boc-顺式-羟基脯氨酸(0.84g，3.6mmol)、HATU(1.9g，5.1mmol)和NMM(1.2mL)，10.8mmol)并且将该反应在室温下搅拌15小时。然后用饱和NH4Cl使反应猝灭。干燥有机层，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到二肽(0.59g，44％)。将这种醇(1.6mmol)溶于THF(16mL)。加入苯基喹啉(0.4g)、DIAD(0.31g)和PPh3(0.42g)。将该反应在室温下搅拌15小时，然后浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到所需中间体(200mg，21％)。将这种Boc-胺(0.33mmol)溶于DCM(3mL)并且加入TFA(6mL)。通过LC/MS监测反应，直到完成，然后浓缩并且与甲苯(2×15mL)共沸。然后将残余物溶于DCM。加入HATU(189mg，0.5mmol)、NMM(1.5mL)，和Boc-缬氨酸(86mg，0.4mmol)加入并且将该反应在室温下搅拌15小时。用水使反应猝灭并且用DCM稀释。用NaHCO3洗涤有机层，干燥，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到三肽(93mg，40％)。将这种甲酯三肽(0.13mmol)溶于THF∶水∶甲醇(各0.5mL)并且加入LiOH(218mg，5.2mmol)。将该反应在室温下搅拌2小时且然后用水稀释。使用1N HCl将pH调整至2且然后用乙酸乙酯萃取该混合物。干燥有机层，浓缩并且通过HPLC纯化而得到所需酸86(21mg，23％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.97(m，7H)，1.08(s，9H)，1.25-1.99(m，10H)，2.06(m，1H)，2.51(m，1H)，2.78(m，1H)，3.25(m，1H)，3.95-4.06(m，5H)，4.76(m，1H)，5.78(m，1H)，7.38(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.75(m，4H)，8.03(m，1H)，8.38(d，1H)。LC/MS689(M+1)。
实施例87化合物87的制备。
步骤1.向在-78℃下的二乙基-(N-亚苄基氨基甲基)膦酸酯(200mg，0.784mmol)在1mL THF中的溶液中加入LDA(480μL，0.863mmol)。将该混合物从-78℃至室温下搅拌10分钟并且冷却回-78℃。向该混合物中加入在0.5mL THF中的三氟甲磺酸酯(251mg，1.176mmol)。将该溶液从-78℃到室温搅拌20分钟，用EtOH猝灭并且通过使用SiO2(用2％TEA/己烷预处理)的硅胶色谱法(用20％-60％EtOAc/己烷洗脱)纯化而得到烷基化产物，为淡黄色液体(150mg，60％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(dd，1H)，7.83-7.70(m，2H)，7.50-7.35(m，3H)，6.20-5.58(m，1H)，4.30-4.07(m，4H)，4.00-3.60(m，1H)，2.75-2.40(m，2H)，1.45-1.30(m，6H)。LC/MS320(M++1)。
步骤2.亚胺水解和HATU/偶联实验如上所述。
通过使用SiO2的硅胶色谱法(用20％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物而得到偶联的三肽，为浅黄色固体(310mg，45％)。分离两种非对映体并且分离。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ21.7(A)和22.1(B)。LC/MS791(M++1)。
步骤3.向0℃下的干三肽(120mg，0.139mmol)在2mL CH3CN中的溶液中加入TMSI(81μL，0.556mmol)。将该溶液混合物在室温下搅拌1/2小时。使用高度真空泵在30℃下在真空中浓缩该混合物并且与甲苯共沸3x。然后将该反应混合物溶于3mL DCM，随后添加Boc)2O(175μL，0.695mmol)。将该溶液混合物搅拌10分钟并且在20分钟内加入TEA(148μL，0.973mmol)且将该混合物再搅拌30分钟。然后使用1M HCl在H2O中的溶液将该反应酸化至pH 3并且用10％在DCM中的EtOH萃取3x。在真空中蒸发有机相。将粗混合物溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用0％-100％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到87，为白色固体(30mg，29％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.40(d，J＝9.5Hz，1H)，8.08(d，J＝6.5Hz，2H)，7.80-7.70(m，3H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H)，6.13(td，1H)，5.82(bs，1H)，4.80-4.70(m，2H)，4.50-4.35(m，1H)，4.20-4.05(m，1H)，4.16(s，1H)，4.06(s，3H)，2.90-2.77(m，1H)，2.65-2.10(m，3H)，1.19(s，9H)，1.05(s，9H)。LC/MS735(M++1)。
实施例88化合物88的制备。
步骤1.向在室温下的喹啉(2g，6mmol)在100mL DCM中的溶液中加入1M BBr3在DCM中的溶液(30mL，30mmol)。将该溶液混合物在回流状态下搅拌ON。将该混合物倾到在冰上且然后使用10MNaOH在H2O中的溶液碱化至pH14。将产物溶于该水溶液。用DCM将水层萃取2x且然后使用37％HCl在H2O中的溶液酸化至pH 5-6。产物从含水溶液中析出。使用布氏漏斗过滤沉淀。将固体转入500mL烧瓶，溶于50mL MeOH，使用高度真空泵在40℃下在真空中浓缩(将该过程重复3x)并且与甲苯共沸1x而得到二醇化合物，为深橙色固体(1.7g，95％)。
步骤2.向在-5℃下的NaH(60％在矿物油中的分散体)(146mg，3.65mmol)中加入在4mL DMF中的喹啉(500mg，1.66mmol)。将该混悬液在-5℃下搅拌15分钟并且加入二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯(520mg，1.74mmol)。将该溶液在室温下搅拌5分钟，用H2O猝灭并且使用1M HCl在水中的溶液酸化至pH3。用DCM萃取该溶液并且在真空中蒸发。通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物而得到所需产物，为深橙色固体(435mg，58％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(d，1H)，7.11(s，1H)，6.96(s，1H)，6.92(dd，1H)，6.68(s，1H)，5.85(bs，1H)，4.33(d，2H)，4.22(qu，4H)，3.80-3.70(m，1H)，1.33(t，6H)，1.27(d，6H)。LC/MS453(M++1)。
步骤3.Mitsunobu反应如上所述。通过使用SiO2的硅胶色谱法(用20％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物而得到中间体，为深橙色固体(120mg，40％)。
步骤3.向在0℃下的干中间体(110mg，0.119mmol)在3mLCH3CN中的溶液中加入TMSI(68μL，0.476mmol)。将该溶液混合物在室温下搅拌1/2小时。使用高度真空泵在30℃下在真空中浓缩该混合物并且与甲苯共沸3x。然后用6mL 3/2/1的THF/EtOH/H2O溶液混合物溶解该反应混合物，随后添加LiOH(50mg，1.12mmol)。将该反应在室温下搅拌ON。然后使用1M HCl在H2O中的溶液将该混合物酸化至pH 4并且用10％在DCM中的EtOH萃取3x。在真空中蒸发有机相。将粗混合物溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用0％-60％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到88，为黄色固体(4mg，4％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.29(bs，1H)，8.19(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74(s，1H)，7.40(bs，1H)，5.90-5.80(m，1H)，5.77(bs，1H)，5.27(d，J＝17.6Hz，1H)，5.10(d，J＝9.9Hz，1H)，4.78-4.60(m，2H)，4.53-4.35(m，2H)，4.17(s，1H)，4.07(d，J＝12.1Hz，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，1.80-1.60(m，11H)，1.40-1.30(m，2H)，1.37(bs，6H)，1.04(s，9H)。LC/MS843(M++1)。
实施例89化合物89的制备。
步骤1.1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸烯丙酯的合成。用120mL 3/2/1的THF/EtOH/H2O溶液混合物溶解1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(2.9g，11.3mmol)，随后添加LiOH(2.4g，56.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌ON。然后使用37％HCl在H2O中的溶液将该混合物酸化至pH 4并且用10％在DCM中的EtOH萃取3x。在真空中蒸发有机相。用80mL 3/1的DCM/H2O溶液混合物溶解粗中间体。向该溶液中加入K2CO3(15.6g，113mmol)、烯丙基溴(5mL，56.5mmol)和催化量的Aliquat 336。将该反应混合物搅拌2天，用DCM萃取并且在真空中蒸发。通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-60％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物而得到产物，为淡黄色固体(3g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.98-5.70(m，2H)，5.40-5.10(m，6H)，4.65-4.60(m，2H)，2.15(q，1H)，1.82(bs，1H)，1.44(s，9H)。
步骤2. 与二肽进行偶联如上所述。
向干三肽(153mg，0.302mmol)在20mL THF中的溶液中加入[4-羟基-2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-喹啉-7-基氧基甲基]-膦酸二乙酯(150mg，0.332mmol)、PPh3(174mg，0.664mmol)，随后缓慢添加DIAD(128μL，0.664mmol)。将该溶液混合物在室温下搅拌ON。在真空中浓缩该混合物并且通过使用SiO2的正相色谱法(用0％-20％MeOH/EtOAc洗脱)纯化而得到中间体，为黄色固体(25mg，10％)。然后将中间体(25mg，0.0266mmol)溶于2mL THF并且加入哌啶(13μL，0.133mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(6mg，0.016mmol)。将该溶液混合物搅拌20分钟，过滤并且在真空中蒸发。将粗混合物溶于1mLMeOH，使用1M HCl在水中的溶液酸化至pH4并且通过反相HPLC(用0％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到89，为黄色固体(2.7mg，11％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.32(d，1H)，8.22(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(s，1H)，7.41(dd，1H)，5.90-5.80(m，1H)，5.78(bs，1H)，5.27(dd，J＝17.6Hz，1H)，5.10(dd，J＝9.9Hz，1H)，4.76-4.60(m，3H)，4.46(bs，1H)，4.27(qu，4H)，4.17(s，1H)，4.08(dd，J＝12.1Hz，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.20(q，1H)，1.76-1.42(m，8H)，1.40(t，6H)，1.30(d，6H)，1.44(bs，6H)，1.04(s，9H)。LC/MS900(M++1)。
实施例90化合物90的制备。
步骤1.TMSI反应如上所述。向干膦二酸(105mg，0.112mmol)在0.5mL DMF中的溶液中加入CMIC(81μL，0.560mmol)，随后加入TEA(156μL，1.11mmol)。将该溶液混合物在60℃下搅拌ON。将该混合物溶于1mL MeOH并且通过反相HPLC(用10％-100％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到中间体，为黄色固体(15mg，13％)。然后将该中间体(15mg，0.0151mmol)溶于1mL THF并且加入哌啶(8μL，0.075mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)。将该溶液混合物搅拌20分钟，过滤并且在真空中蒸发。将粗混合物溶于1mL MeOH，使用1M HCl在水中的溶液酸化至pH4并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到90，为黄色固体(1.4mg，10％)。LC/MS958(M++1)。
实施例91化合物91的制备。
步骤1.向2-(2-异丙氨基-噻唑-4-基)-喹啉-4，7-二醇(1.27g，4.2mmol)在4mL DMF中的溶液中加入TIPSCl(2.67mL，12.6mmol)，随后添加咪唑(2.86g，42mmol)。将该溶液在室温下搅拌5分钟，溶于20mL EtOAC，用NH4Cl在H2O中的饱和溶液猝灭。萃取该溶液并且在真空中蒸发。通过使用SiO2的硅胶色谱法(用5％-20％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物而得到2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-三异丙基硅烷氧基-喹啉-4-醇，为深橙色固体(1.9g，99％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.0(bs，1H)，7.93(d，1H)，7.70(bs，1H)，7.42(s，1H)，7.25(s，1H)，6.81(dd，1H)，6.49(s，1H)，3.97-3.87(m，1H)，1.38-1.25(m，1H)，1.22(d，6H)，1.07(d，6H)。
步骤2.Mitsunobu反应如上所述。通过使用SiO2(用2％在己烷中的TEA处理)的硅胶色谱法(用50％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物而得到中间体，为深橙色固体。将该中间体溶于1mL THF并且加入1mL的TBAF。2分钟后反应完成。向该反应混合物中加入MeOH并且蒸发溶剂。通过使用SiO2的硅胶色谱法(用0％-20％MeOH/DCM洗脱)纯化粗混合物而得到所需产物，为深橙色固体(260mg，2步内23％)。
步骤3. 向干中间体(40mg，0.05mmol)在0.1mL DMF和1mLTHF中的溶液中加入CsCO3(83mg，0.25mmol)，随后加入二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯(30mg，0.1mmol)。将该溶液混合物在室温下搅拌10分钟。向该混合物中加入1mL 1N NaOH在水中的溶液。使用10MHCl在水中的溶液将该混合物酸化至pH4并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到91，为黄色固体(5mg，11％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，8.30(dd，1H)，8.19(s，1H)，7.83(d，1H)，7.74(s，1H)，7.40(dd，1H)，5.93-5.80(m，1H)，5.77(bs，1H)，5.25(dd，1H)，5.11(dd，1H)，4.78-4.60(m，2H)，4.49(bs，1H)，4.40(d，1H)，4.20-4.00(m，4H)，2.83-2.73(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.20(q，1H)，1.80-1.40(m，8H)，1.40-1.30(m，4H)，1.37(d，6H)，1.04(s，9H)。31PNMR(300MHz，CD3OD)δ13.8.LC/MS871(M++1)。
实施例92化合物92的制备。
向干燥原料(55mg，0.07mmol)在0.1mL DMF和1mL THF中的溶液中加入CsCO3(68mg，0.21mmol)，随后加入三氟甲磺酸酯(45mg，0.1mmol)。将该溶液在室温下搅拌10分钟。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH和并且通过反相HPLC(用10％-100％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到中间体，为黄色固体(10mg，14％)。然后将该中间体(10mg，0.095mmol)溶于1mL THF并且加入哌啶(6μL，0.048mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(4mg，0.0004mmol)。将该溶液混合物搅拌20分钟，过滤并且在真空中蒸发。将粗混合物溶于1mL MeOH，使用1M HCl在水中的溶液酸化至pH 4并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到92，为黄色固体(4mg，41％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，8.35(d，1H)，8.21(s，1H)，7.83(bs，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.35(m，3H)，7.38-7.20(m，2H)，5.93-5.80(m，1H)，5.79(bs，1H)，5.30(d，1H)，5.11(d，1H)，4.78-4.60(m，2H)，4.50(bs，1H)，4.22-4.00(m，4H)，2.83-2.76(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，1.78-1.40(m，10H)，1.40-1.28(m，5H)，1.37(d，6H)，1.28-1.15(m，3H)，1.04(s，9H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ20.9和19.5.LC/MS1019(M++1)。
实施例93化合物93的制备。
向干燥原料(40mg，0.05mmol)在0.1mL DMF和1mL THF中的溶液中加入CsCO3(83mg，0.25mmol)，随后加入三氟甲磺酸酯(42mg，0.1mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩该混合物，溶于1mL MeOH和并且通过反相HPLC(用10％-100％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到中间体，为黄色固体(21mg，40％)。然后将该中间体(21mg，0.02mmol)溶于1mL THF并且加入哌啶(10μL，0.1mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(9mg，0.0008mmol)。将该溶液混合物搅拌20分钟，过滤并且在真空中蒸发。将粗混合物溶于1mL MeOH，使用1M HCl在水中的溶液酸化至pH4并且通过反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脱)纯化而得到93，为黄色固体(6mg，49％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，8.35(d，1H)，8.21(s，1H)，7.83(bs，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.35(m，3H)，7.38-7.20(m，2H)，5.93-5.80(m，1H)，5.79(bs，1H)，5.30(d，1H)，5.11(d，1H)，4.78-4.60(m，2H)，4.50(bs，1H)，4.22-4.00(m，4H)，2.83-2.76(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，1.78-1.40(m，10H)，1.40-1.28(m，5H)，1.37(d，6H)，1.28-1.15(m，3H)，1.04(s，9H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ20.9和19.5.LC/MS1019(M++1)。
实施例94化合物94的制备。
将羧酸(45mg，0.068mmol)溶于DMF(0.8mL)。加入HATU，38mg，0.12mmol)、NMM(0.25mL，0.92mmol)和胺(31mg，0.12mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时并且用水猝灭且用DCM稀释。用饱和NaHCO3洗涤有机层，干燥，浓缩并且通过HLPC纯化而得到94(18mg，29％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.98m，4H)，1.06(s，6H)，1.05(m，5H)，1.78(m，1H)，2.0(m，1H)，2.41(m，1H)，2.73(m，1H)，2.91(m，2H)，3.58(m，1H)，3.94(d，1H)，4.05(m，5H)，4.59(m，1H)，5.0(d，1H)，5.19(d，1H)，5.78(m，2H)，7.19(m，4H)，7.65(m，6)，8.03(m，2H)，8.29(m，1H)。31P NMRδ19.98.LC/MS913，935(M+1，M+23)。
实施例95化合物95的制备。
步骤1.在安装了回流冷凝器的圆底烧瓶中将芳基二肽(0.599g，1.04mmol)溶于甲苯(10mL)。加入Lawesson试剂(0.428g，1.06mmol)。将该反应回流1.5小时且然后浓缩。进行急骤色谱法(10％EtOAc/己烷)而得到所需的硫代酰胺(0.49g，79％)。
步骤2.在安装了磁性搅棒的圆底烧瓶中将硫代酰胺(0.114g，0.192mmol)溶于乙腈(10mL)。加入三乙胺(0.08mL，0.576mmol)，随后加入甲氧基胺盐酸盐(24mg，0.288mmol)。然后加入乙酸汞(67mg，0.211mmol)并且将该反应在氩气环境中和室温下搅拌过夜。然后用饱和氯化铵水溶液使该反应混合物猝灭并且用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，浓缩并且通过急骤色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化而得到所需的甲氧基脒(31.2mg，27％)。
步骤3.将Boc-胺(9.3mg，0.015mmol)溶于二氯甲烷(2mL)并且放入安装了磁性搅棒的圆底烧瓶。加入TFA(1mL)并且在室温下搅拌该反应。通过LC/MS监测反应显示30分钟后完全转化。然后浓缩该反应，随后与甲苯(4mL)共沸2次。然后加入二氯甲烷(2mL)并且在室温下搅拌该混合物。加入HATU(8.7mg，0.023mmol)、Boc-缬氨酸(4mg，0.018mmol)和N-甲基吗啉(0.05mL)并且将该反应搅拌45分钟。然后用水使该混合物猝灭，用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到三肽(7.7mg，71％)。然后将这种甲酯溶于THF(0.25mL)和水(0.2mL)。随后加入LiOH(10当量)并且将该反应体搅拌1小时。然后加入水(5mL)并且使用乙酸将pH调整至pH 4-5。随后用乙酸乙酯从萃取该混合物，浓缩并且通过HPLC纯化而得到所需的羧酸95。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.06(m，16H)，1.09-1.52(m，21H)，1.63(m，1H)，1.85(m，1H)，2.10(m，2H)，2.45(m，1H)，2.80(m，1H)，3.72(m，4H)，3.99(s，3H)，4.18(m，1H)，4.29(m，1H)，4.42(m，1H)，5.15(m，1H)，5.59(m，2H)，7.10(m，1H)，7.50(m，4H)，8.05(m，3H)。
实施例96化合物96的制备。
将Boc胺2-(1-甲氧羰基-丁硫基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(19mg，0.032mmol)溶于二氯甲烷(2mL)并且放入安装了磁性搅棒的圆底烧瓶中。加入TFA(1mL)并且在室温下搅拌该反应。通过LC/MS监测反应显示30分钟后完全转化。然后浓缩该反应，随后与甲苯(4mL)共沸2次。然后加入二氯甲烷(4mL)并且在室温下搅拌该混合物。加入HATU(18.2mg，0.048mmol)、Boc-缬氨酸(7.6mg，0.035mmol)和N-甲基吗啉(0.05mL)并且将该反应搅拌1小时。然后用水使该混合物猝灭，用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到三肽(8 mg，36％)。然后将这种甲酯溶于THF(0.25mL)和水(0.2mL)。随后加入LiOH(10当量)并且将该反应体搅拌1小时。然后加入水(5mL)并且使用乙酸将pH调整至pH 4-5。随后用乙酸乙酯从萃取该混合物，浓缩并且通过HPLC纯化而得到所需的羧酸96(4mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(m，3H)，0.96(m，6H)，1.33(m，2H)，1.38(m，9H)，1.63(m，1H)，1.78(m，1H)，1.99(m，1H)，2.44(m，1H)，2.76(m，1H)，3.95(s，3H)，4.02(m，1H)，4.41(m，1H)，4.26(m，1H)，4.48(m，1H)，4.79(m，1H)，5.39(m，1H)，6.99(s，1H)，7.10(m，1H)，7.42(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)，8.03(m，1H)。LC/MS663(M+1)。
实施例97化合物97的制备。
步骤1.在安装了回流冷凝器的圆底烧瓶中将硫代酰胺2-{[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-硫羰酰基]-氨基}-戊酸甲酯(28mg，0.041mmol)溶于丙酮(1.5mL)。加入碳酸钾(11mg，0.082mmol)和碘甲烷(1mL)。将该反应回流2小时，直到通过LC/MS证实反应完全。然后浓缩该混合物并且通过急骤色谱法纯化而得到甲酯(23mg，80％)。
步骤2.将甲酯(14.2mg，0.02mmol)溶于THF(0.5mL)和水(0.5mL)。然后加入LiOH(10当量)并且将该反应体搅拌30分钟。然后加入水(5mL)并且使用乙酸将pH调整至pH 4-5。随后用乙酸乙酯从萃取该混合物，用硫酸钠干燥，浓缩并且通过HPLC纯化而得到所需的羧酸97。1H NMRδ0.56-1.11(m，12H)，1.16-1.52(m，18H)，1.75-2.30(m，11H)，2.42(m，4H)，3.89(m，5H)，4.15(m，2H)，4.41-4.53(m，2H)，5.32(m，2H)，5.59(m，1H)，6.42(m，1H)，6.95(m，2H)，7.09(m，1H)，7.49(m，3H)，8.02(m，2H)。LC/MS693(M+1)。
实施例98化合物98的制备。
步骤1.在圆底烧瓶中将硫代酰胺2-{[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-硫羰酰基]-氨基}-戊酸甲酯(37mg，0.053mmol)溶于乙腈(4mL)。加入氨基氰(3.3mg，0.079mmol)和乙酸汞(18.5mg，0.058mmol)。将该反应加热至50℃下12小时。然后用饱和氯化铵水溶液使该反应混合物猝灭并且用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到所需的氰基脒(14.1mg，38％)。
步骤2.将甲酯(14.1mg，0.02mmol)溶于THF(0.5mL)和水(0.5mL)并且加入LiOH(8.4mg，0.2mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时。然后加入水(5mL)并且使用乙酸将pH调整至pH4-5。随后用乙酸乙酯萃取混合物、用硫酸钠干燥，浓缩并且通过HPLC纯化而得到所需的羧酸98(5mg，36％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)0.96(m，12H)，1.11(s，10H)，1.55(m，3H)，1.81(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.75(m，1H)，2.91(m，1H)，4.02(m，5H)，4.41(m，1H)，4.52(m，1H)，5.07(m，1H)，5.95(m，1H)，7.40(m，1H)，7.55(s，1H)，7.75(m，5H)，8.08(d，1H)，8.39(d，1H)。LC/MS687(M+1)。
实施例99化合物99的制备。
在圆底烧瓶中将硫代酰胺2-{[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-硫羰酰基]-氨基}-戊酸甲酯(40mg，0.058mmol)溶于乙腈(4mL)。加入氨(0.2mL的7NMeOH溶液)和乙酸汞(20mg，0.064mmol)。将该反应加热至80℃下12小时。然后用饱和氯化铵水溶液使该反应混合物猝灭并且用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到所需的脒(5mg，13％)。将甲酯(5mg，0.007mmol)溶于THF(0.5mL)和水(0.5mL)并且加入LiOH(3.1mg，0.07mmol)。将该反应搅拌1小时。然后加入水(5mL)并且使用乙酸将pH调整至pH 4-5。然后用乙酸乙酯萃取该混合物，用硫酸钠干燥，浓缩并且通过HPLC纯化而得到所需的羧酸99(3.5mg，70％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ0.98(m，11H)，1.08(s，9H)，1.31(m，4H)，1.55(m，3H)，1.72(m，1H)，1.85(m，1H)，1.96(m，1H)，2.56(m，1H)，2.85(m，1H)，3.95(d，1H)，1.11(m，5H)，4，42(m，1H)，4.81(d，1H)，5.80(m，1H)，7.40(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.78(m，4H)，8.07(d，1H)，8.41(m，2H)。LC/MS663(M+1)。
实施例100化合物100的制备。
将硫代酰胺2-{[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-硫羰酰基]-氨基}-戊酸甲酯(35mg，0.05mmol)溶于THF(1mL)和甲醇(1mL)。将该反应冷却至0℃并且加入氯化镍(II)六水合物(96mg，0.4mmol)且该反应混合物变成绿色。加入硼氢化钠(4.6mg，0.12mmol)且该反应混合物变黑色。将该反应温至室温下并且搅拌5小时。然后通过硅藻土过滤该混合物并且通过急骤色谱法纯化而得到所需的胺(14.2mg，43％)。将甲酯(14.2mg，0.021mmol)溶于THF(1mL)和水(1mL)。加入LiOH(9mg，0.21mmol)并且将该反应搅拌1小时。然后加入水(5mL)并且使用乙酸将pH调整至pH 4-5。然后用乙酸乙酯萃取该混合物，用硫酸钠干燥，浓缩并且通过HPLC纯化而得到所需的羧酸100(6.4mg，47％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.03(m，11H)，1.11(m，9H)，1.31(m，1H)，1.52(m，3H)，2.00(m，3H)，2.39(m，1H)，2.90(m，1H)，3.58(m，1H)，4.03(m，7H)，4.62(m，1H)，5.78(m，1H)，7.40(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.62(s，1H)，7.78(m，3H)，8.05(m，2H)，8.40(d，1H)。LC/MS649(M+1)。
实施例101化合物101的制备。
步骤1.将酰胺2-(1-甲氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.135g，0.23mmol)溶于甲苯(6mL)并且加入Lawesson试剂(94mg，0.23mmol)。将该反应回流30分钟，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到硫代酰胺(48mg，35％)。
步骤2.将Boc-胺(36mg，0.043mmol)溶于二氯甲烷(2mL)并且放入安装了磁性搅棒的圆底烧瓶。加入TFA(1mL)并且将在室温下搅拌该反应。通过LC/MS监测反应显示在30分钟后完全转化。然后浓缩该反应且然后与甲苯(4mL)共沸2次。然后加入二氯甲烷(4mL)并且在室温下搅拌该混合物。加入HATU(23mg，0.060mmol)、Boc-缬氨酸(11mg，0.056mmol)和N-甲基吗啉(0.01mL)并且将该反应搅拌2小时。然后用水使该混合物猝灭，用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，浓缩并且通过急骤色谱法纯化而得到三肽(10mg，34％)。将三肽(10mg，0.014mmol)溶于吡啶(2mL)并且加入碘化锂(10当量)。将该混合物回流1.5小时且然后浓缩。然后加入水并且使用乙酸将pH调整至pH4。然后用乙酸乙酯萃取该反应混合物，浓缩并且通过HPLC纯化而得到所需的羧酸101(2mg)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.90(m，11H)，1.05(m，11H)，1.21(m，8H)，1.38(s，1H)，1.42(m，1H)，1.73(m，1H)，2.25(m，1H)，2.75(m，2H)，3.99(m，6H)，4.15(m，1H)，4.68(d，1H)，5.03(m，2H)，5.22(d，1H)，5.78(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.64(m，4H)，7.99(m，2H)，8.29(d，1H)。LC/MS689(M+1)。
实施例102化合物102的制备。
步骤1.向顺式-羟基脯氨酸甲酯(20g，81mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入TFA(40mL)。将该反应搅拌2小时，通过LC/MS监测。解吸溶剂并且与甲苯共蒸发2X，然后与氯仿共蒸发3X。通过将该反应混合物置于高度真空中5小时除去过量的TFA而得到TFA盐(≈21g)，为橙色粘性油状物。LC/MS260(M++1)。
向TFA盐(10.0g，40.7mmol)在DMF(125mL)中的溶液中加入环戊基氧基羰基-叔-亮氨酸羧酸(12g，48mmol)和HATU(23g，61mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并且在5分钟内缓慢加入Hunig碱(28mL，163mmol)。将该反应温至室温并且搅拌1小时。在减压下除去溶剂并且用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠、水和盐水萃取有机层。用硅胶纯化(10-100％乙酸乙酯/己烷)产物而得到二肽(14.2g，94％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.51(d，J＝8.7Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.68(m，1H)，4.56(m，1H)，4.44(d，J＝9.1Hz，1H)，3.96-3.91(bs，4H)，3.83(m，1H)，2.47(m，2H)，1.89-1.47(bs，10H)，1.09(s，9H)。LC/MS371(M++1)。
步骤2.向甲酯(15.2g，41mmol)在200mL THF和20mL甲醇中的溶液中加入在120mL水中的氢氧化锂(4g，167mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去有机层并且使用10％HCl将pH调整至2-3。用乙酸乙酯萃取酸性溶液，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂而得到酸(14.6g，100％)，为白色固体。在下一步反应中使用该产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.51(d，J＝8.7Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.68(m，1H)，4.56(m，1H)，4.44(d，J＝9.1Hz，1H)，3.96-3.91(m，1H)，3.83(m，1H)，2.47(m，2H)，1.89-1.47(bs，10H)，1.09(s，9H)。LC/MS357(M++1)。
步骤3.向酸(2.0g，5.61mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入外消旋乙烯基环丙氨基二乙基膦酸酯(1.20g，5.1mmol)和HATU(2.32g，6.12mmol)。将该反应冷却至0℃下10分钟，然后在5分钟内加入Hunig碱(3.1mL，17.8mmol)。将该反应温至室温并且持续搅拌1小时。在减压下除去溶剂并且用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢盐、水，然后用盐水萃取有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤并且在减压下除去溶剂。用二氧化硅纯化(0-5％甲醇/DCM)而得到三肽(694mgs，23％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.99(m，1H)，5.37-5.02(bs，5H)，4.66(m，1H)，4.52(m，1H)，4.36-4.01(bs，6H)，3.94(m，1H)，3.83(m，1H)，2.47(m，2H)，2.01-1.47(bs，10H)，1.36(m，7H)，1.04(s，9H)。LC/MS558(M++1)。
步骤4.向在室温下的羟基脯氨酸三肽前体(200mgs，0.359mmol)在4mL DMF中的溶液中加入4-溴邻苯二甲酰亚胺(97mgs，0.430mmol)和三苯膦(206mgs，0.789mmol)。声处理至溶解并且加入DIAD(152μL，0.789mmol)。在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且用乙酸乙酯和水萃取。分离各层并且用MgSO4干燥，过滤并且反萃取。使用硅胶色谱法纯化，洗脱(10-100％在己烷中的乙酸乙酯)。用反相HPLC(ACN/水)进一步纯化而得到102，为白色固体(98mgs，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.43(s，1H)，6.03(m，1H)，5.37(d，J＝15.5 1H)，5.31-5.07(bs，5H)，4.91(m，1H)，4.77(m，1H)，4.23-4.03(bs，7H)，3.81(t，J＝7.9Hz，1H)，2.75(m，2H)，2.01(m，1H)，1.68-1.50(bs，8H)，1.30(q，J＝7.0Hz，6H)，1.10(s，1H)，0.99(s，9H)。31PNMR(300MHz，CDCl3)δ22.92(s，1P)，22.75(s，1P)。LC/MS766(M++1)。
实施例103化合物103的制备。
在压力容器内将102(85mgs，0.111mmol)在2mL哌啶中的溶液在80℃下加热过夜。在减压下除去溶剂并且用反相制备型HPLC(ACN/水)纯化而得到103(48.5mgs，53％)，为白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.48(m，2H)，7.29(m，1H)，7.01(m，1H)，6.11(m，1H)，5.30-5.15(bs，2H)，4.97(d，J＝11.3Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.15(m，1H)，3.98-3.71(bs，3H)，3.16-3.05(bs，3H)，2.40-2.20(bs，2H)，2.15-1.15(bs，8H)，1.02(s，9H)，31P NMR(300MHz，CDCl3)δ15.86(s，1P)，14.91(s，1P)。LC/MS824(M++1)。
实施例104化合物104的制备。
向在室温下的羟基脯氨酸三肽(50mgs，0.08mmol)在1mL DMF中的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(16mgs，0.107mmol)和三苯膦(46mgs，0.176mmol)。声处理至溶解并且加入DIAD(34μL，0.176mmol)。在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且用乙酸乙酯和水萃取。分离各层并且用MgSO4干燥，过滤并且解吸(strip)。使用硅胶色谱法纯化，洗脱(10-100％在己烷中的乙酸乙酯)。用反相HPLC(ACN/水)进一步纯化而得到104，为白色固体(37.4mgs，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.74(m，2H)，7.43(s，1H)，7.27(s，1H)，6.08(m，1H)，5.31-5.12(bs，3H)，4.89(m，1H)，4.26-4.08(bs，3H)，3.88(m，1H)，2.76(m，2H)，1.96(m，1H)，1.87-1.25(bs，10H)，1.10(s，1H)，1.00(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δppm22.95(s，1P)，22.76(s，1P)。LC/MS687(M++1)。
实施例105化合物105的制备。
向104(30mgs，0.04mmol)在1.0mL乙腈中的溶液中加入2，6-卢剔啶(25μL，7eq)并且将该溶液在搅拌的同时冷却至0℃。缓慢加入TMS-I(20μL，5eq)并且将该反应混合物在1小时过程中温至室温。通过LCMS监测反应。用1.0mL甲醇使反应猝灭，搅拌30分钟。解吸溶剂并且用乙腈稀释。用反相制备型HPLC(ACN/水)纯化而得到105，为白色固体(6mgs，24％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(m，4H)，7.57(s，1H)，7.53(d，J＝5.5Hz，1H)，6.70(m，1H)，6.08(m，2H)，5.27-4.77(bs，5H)，4.28(m，2H)，4.07-3.89(bs，3H)，2.82(m，2H)，2.42(m，2H)2.03(m，1H)，1.68-1.24(bs，10H)，1.03(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δppm18.82(s，1P)，18.48(s，1P)。LC/MS631(M++1)。
实施例106化合物106的制备。
步骤1.向顺式-Boc-氨基脯氨酸甲酯(43.5g，155mmol)在750mLTHF和63mL甲醇中的溶液中加入在500mL水中的氢氧化锂(17.95g，750mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去有机层并且使用10％HCl将pH调整至5-6。在下一步中使用该水溶液LC/MS231(M++1)。
向作为来自上述步骤的冷却至0℃的粗反应混合物形式的顺式-Boc-氨基脯氨酸羧酸的溶液(≈40g，174mmol)中加入碳酸钠(32.76g，309mmol)。将MOC-Cl(46g，178mmol)溶于1，4-二烷(500mL)。合并二烷溶液与该水溶液。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。在减压下除去有机层。用醚萃取该水溶液以除去过量的FMOC-Cl并且弃去有机层。用浓HCl将pH调整至2-3。用乙酸乙酯3×400mL萃取水层，合并级分并且用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。将物质与氯仿共蒸发3X而得到所需产物(78.8g，100％)，为白色固体并且在下一步中使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝9.1Hz，2H)，7.59(d，J＝9.2Hz，2H)，7.45(m，4H)，5.11-4.92(bs，1H)，4.58-4.18(bs，6H)，3.81(m，1H)，3.42(m，1H)，2.50-2.15(bs，2H)，1.43(s，9H)。LC/MS453(M++1)。
步骤2.向来自步骤1的粗产物(12.0g，26.5mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入外消旋乙烯基环丙氨基羧酸乙酯(4.93g，31.8mmol)和TBTU(15g，46.7mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并且在5分钟内缓慢加入Hunig碱(18.6mL，106mmol)。将该反应温至室温并且搅拌3小时。在减压下除去溶剂并且用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠、水，然后用盐水萃取有机层。用硅胶纯化(10-100％乙酸乙酯/己烷)产物而得到二肽中间体(11.9g，76％)为黄白色固体的非对映体混合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝9.1Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(m，4H)，5.83(m，1H)，5.37(m，1H)，5.14(m，1H)，4.83(m，1H)，4.58-4.18(bs，8H)，3.78(m，1H)，3.37(m，1H)，2.59(m，1H)，2.13-1.82(bs，4H)1.41(s，9H)，1.32(m，4H)。LC/MS590(M++1)。
步骤3.向二肽中间体(24.2g，41.0mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入TFA(40mL)。将该反应搅拌2.5小时，同时通过LC/MS监测。解吸溶剂并且与甲苯共蒸发2X，然后与氯仿共蒸发3X。通过将该反应混合物置于高度真空中5小时除去过量的TFA而得到TFA盐(≈25g)，为橙色粘性油状物。LC/MS490(M++1)。
步骤4.向TFA盐(25g，41mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入Boc-叔-亮氨酸羧酸(11.5，49mmol)和TBTU(19.96g，62mmol)。在将该反应混合物搅拌10分钟，然后在5分钟内加入Hunig碱(28.8mL，165mmol)。将该反应在室温搅拌3小时。在减压下除去溶剂并且用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢盐、水，然后用盐水萃取该溶液。用MgSO4干燥有机层，过滤并且在减压下除去溶剂。用硅胶纯化粗物质(10-100％乙酸乙酯/己烷)而得到三肽(18g，63％)，为黄白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(m，2H)，7.63(m，2H)，7.47(m，4H)，6.18(m，1H)，5.78(m，1H)，5.37-5.21(m，1H)，5.14(d，J＝8.7Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.62-4.09(bs，8H)，3.94(m，1H)，3.77(m，1H)，2.63(m，1H)，2.31-2.05(bs，2H)，1.89(m，2H)1.41(s，9H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.06(s，9H)。LC/MS703(M++1)。
步骤5.向三肽(19g，27mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入哌啶70mL)。在室温下搅拌该反应并且通过LC/MS监测。2小时后观察到完全转化成产物。在减压下除去溶剂并且用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢盐，然后用盐水萃取有机混合物。用MgSO4干燥有机层，过滤并且在减压下除去溶剂。用硅胶纯化(10-100％乙酸乙酯/己烷)产物而得到胺(9.0g，70％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.79(m，1H)，5.32-5.18(bs，3H)，4.72(m，1H)，4.29-4.11(bs，3H)，3.83(m，1H)，2.47(m，1H)，2.06(m，1H)，1.89-1.47(bs，3H)，1.41(s，9H)，1.24(m，3H)，1.03(s，9H)。LC/MS481(M++1)。
向胺(1.066g，2.22mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.460g，3.33mmol)和烯丙基溴(0.200mL，2.33mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且用乙酸乙酯和水萃取粗混合物。用MgSO4干燥有机层，过滤并且在减压下除去溶剂。用硅胶(10-100％乙酸乙酯/己烷)纯化该混合物而得到近似1∶1的一烯丙基(250mgs，22％)和双烯丙基胺产物的混合物(200mgs，16％)，两者均为白色固体。一烯丙基胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.93-5.72(bs，4H)，5.32-5.08(bs，5H)，4.72(m，1H)，4.29-4.11(bs，3H)，3.83(m，1H)，2.47(m，1H)，2.06(m，1H)，1.89-1.47(bs，3H)，1.41(s，9H)，1.24(m，3H)，1.03(s，9H)。LC/MS521(M++1)。双烯丙基胺产物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.96-5.72(bs，6H)，5.32-5.08(bs，7H)，4.72(m，1H)，4.29-4.11(bs，3H)，3.83(m，1H)，2.47(m，1H)，2.04(m，1H)，1.87-1.45(bs，3H)，1.39(s，9H)，1.26(m，3H)，1.02(s，9H)。LC/MS561(M++1)。
步骤6.向双-烯丙基三肽乙酯前体(200mgs，0.357mmol)在3.0mL水、5.0mL THF和0.5mL甲醇中的溶液中加入50mgs氢氧化锂。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去有机层并且使用10％HCl将pH调整至2。用3×50mL乙酸乙酯萃取该水溶液。合并有机层并且用MgSO4干燥。过滤出固体并且在减压下除去有机层。用乙腈稀释粗物质并且用反相制备型HPLC(ACN/水)纯化而得到106，为白色固体(71mgs，38％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.56(s，1H)，5.90-5.70(bs，7H)，5.49-5.10(bs，8H)，4.64(m，1H)，4.31(m，1H)，3.88(d，J＝11.9Hz，1H)，3.68(m，2H)，3.21(m，4H)2.50-2.39(m，2H)，2.09-1.80(bs，4H)，1.41(s，9H)，0.98(s，9H)。LC/MS533(M++1)。
实施例107化合物107的制备。
步骤1.向邻-哌啶并苯胺(250mgs，1.41mmol)和5.0mL DMF的溶液至加入羰基二咪唑(229mgs，1.41mmol)。将该溶液加热至80℃下1小时。然后加入一-烯丙基胺前体(实施例106)(110mgs，0.21mmol)并且在80℃下持续加热过夜。在减压下除去有机层并且使用EtOAc和水，随后用盐水萃取粗物质。合并有机层并且用MgSO4干燥。过滤出固体并且在减压下除去有机层。用二氯甲烷稀释粗物质并且用二氧化硅EtOAc/己烷纯化而得到酯，为白色固体(90mgs，60％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(d，J＝10.9Hz，1H)，7.14(m，2H)，6.97(m，1H)，6.02(m，1H)，5.75(m，1H)，5.42-5.10(bs，8H)，4.73(t，J＝7Hz，1H)，4.28-3.80(m，8H)，2.73-2.59(bs，6H)，2.13-2.01(m，2H)，1.89-1.57(bs，9H)，1.43(s，9H)，1.28(m，4H)，1.09(d，J＝7.7，9H)。LC/MS723(M++1)。
步骤2.向酯(90mgs，0.125mmol)在2.0mL水、3.0mL THF和1.0mL甲醇中的溶液中加入50mgs氢氧化锂。在将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去有机层并且使用10％HCl将pH调整至2。用3×50mL乙酸乙酯萃取该水溶液。合并有机层并且用MgSO4干燥。过滤出固体并且在减压下除去有机层。用乙腈稀释粗物质并且用反相制备型HPLC(ACN/水)纯化而得到107，为白色固体(31mgs，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(d，J＝13.4Hz，1H)，7.16(m，2H)，5.97(m，2H)，5.75(m，1H)，5.42-5.13(bs，8H)，4.73(t，J＝7Hz，1H)，4.28-3.80(m，8H)，2.73-2.59(bs，6H)，2.13-2.01(bs，2H)，1.89-1.57(bs，9H)，1.43(s，9H)，1.00(s，9H)。LC/MS695(M++1)。
实施例108化合物108的制备。
步骤1. 向Na2SO3(6g，48mmol)在H2O(28mL)中的溶液中加入6-溴-1-己烯(5.4mL，40mmol)。将该反应混合物加热至回流4小时。将该反应混合物冷却至室温并且用Et2O(20mL)萃取。将水相蒸发至得到白色固体并且在130℃下和真空下干燥2小时。在130℃下用POCl3(40mL)将所得白色固体处理4小时。将溶剂蒸发至干。将残余物溶于CH3CN(50mL)并且冷却至0℃。向该溶液中滴加在CH3CN(40mL)中的NH3水(100mL，28％)。添加后，加入CH2Cl2(100mL)，并且分离两相。用H20(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机相并且用Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后收集粗产物。
步骤2.向在室温下搅拌的酸(2.0g，8.8mmol)在THF(30(mL)中的溶液中加入CDI(1.6g，9.7mmol)。将该反应混合物加热至65℃下2小时。加入磺酰胺(2.6g，15.3mmol)在THF(5.0mL)中的溶液，随后加入DBU(2.0mL)。在添加后，将该反应混合物在65℃下加热14小时。将该反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂并且蒸发溶剂。用SiO2柱(10-20-35％在己烷中的EtOAc)纯化残余物而得到所需产物(1.1g)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.44-5.76(m，2H)，5.21(d，1H)，5.06(d，1H)，4.96-4.86(m，2H)，3.4-3.34(m，2H)，2.14-1.92(m，2H)，1.86-1.66(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤3.用温和的N2气流给原料(210mg，0.57mmol)在CH2Cl2(130mL)中的溶液脱气40分钟。加入Grubbs催化剂(G1，93mg，0.11mmol)并且脱气30分钟。然后将该反应混合物在65℃下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温并且蒸发出溶剂。用SiO2柱(20-35-45％在己烷中的EtOAc)纯化残余物而得到所需产物(40mg，19％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.2(bs，1H)，5.51-5.22(m，1H)，5.25(s，1H)，3.33-3.23(t，1H)，3.01-2.88(m，1H)，2.28-1.7(m，6H)，1.43(s，9H)，1.4-1.15(m，2H)。
步骤4.向环基磺酰胺(100mg)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂。将残余物与PhMe共沸3次。用DMF(2.0mL)稀释粗TFA盐，向该溶液中加入酸100mg，0.15mmol)、HATU(87mg，0.23mmol)和NMM(62mg，0.61mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌14小时。用EtOAc稀释并且用饱和NH4Cl、盐水洗涤且用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂并且蒸发溶剂。通过HPLC纯化粗产物而得到化合物108，为黄色固体(15mg，11％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.02(bs，1H)，8.76(s，1H)，7.82-7.52(m，5H)，5.74(s，1H)，5.6-5.5(m，1H)，5.24-5.02(m，2H)，4.73(t，J＝8.2Hz，1H)，4.61(d，J＝12.3Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.95(s，3H)，3.6-3.5(m，1H)，3.2(t，J＝12Hz，1H)，2.9-2.6(m，3H)，2.3-1.5(m，6H)，1.42(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(s，9H)。
实施例109化合物109的制备。
步骤1.参见实施例108。
HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.8-5.48(m，2H)，5.3-4.9(m，5H)，3.4-3.2(m，2H)，2.18-1.58(m，7H)，1.44(s，9H)。
步骤2.用温和的N2气流给原料(982mg，2.54mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液脱气40分钟。加入Grubbs催化剂(312mg，0.38mmol)并且脱气30分钟。然后将该反应混合物在65℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温并且蒸发出溶剂。用SiO2柱(20-35-45％在己烷中的EtOAc)纯化残余物而得到所需产物(510mg，56％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.9(s，1H)，5.72-5.6(m，1H)，5.44-5.28(m，2H)，3.7-3.6(m，1H)，3.04-2.9(m，1H)2.2-1.6(m，4H)，1.429s，9H)，1.22-1.14(m，2H)。
步骤3.向环酰基磺酰胺(92mg)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂。将残余物与PhMe共沸3次。用DMF(2.0mL)稀释粗TFA盐，向该溶液中加入酸100mg，0.15mmol)、HATU(87mg，0.23mmol)和NMM(62mg，0.61mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌14小时。用EtOAc稀释并且用饱和NH4Cl、盐水洗涤且用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂并且蒸发溶剂。通过HPLC纯化粗产物而得到化合物109，为黄色固体(38mg，16％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.8(s，1H)，8.66(s，1H)，8.13(d，J＝9.4Hz，1H)，7.76-7.7(m，2H)，5.76(s，1H)，5.7-5.62(m，1H)，5.31(dd，J＝16.5，7.3Hz，1H)，5.18(s，1H)，5.04(s，1H)，4.75-4.63(m，2H)，4.12-4.04(m，1H)，3.95(s，3H)，3.56-3.54(m，1H)，2.9-2.67(m，2H)，2.05-1.21(m，8H)，0.93(s，9H)。
实施例110化合物110的制备。
步骤1.向环酰基磺酰胺(230mg，0.64mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入2，4，6-三异丙基苯磺酰基酰肼(1.1g，3.85mmol)。然后将反应烧瓶放入预加热的65℃油浴中。缓慢加入Et3N(388mg，3.85mmol)。在添加后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并且用NH4Cl、NaHCO3、盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相。用SiO2柱纯化残余物(20-35-45％在己烷中的EtOAc)而得到所需产物(162mg，70％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.8(s，1H)，4.1-3.84(m，2H)，3.14-3.02(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)1.75-1.22(m，8H)，1.21(9s，9H)。
步骤2.向环酰基磺酰胺(80mg，0.22mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂。将残余物与PhMe共沸3次。用DMF(2.0mL)稀释粗TFA盐，向该溶液中加入酸(217mg，0.33mmol)、HATU(117mg，0.31mmol)和NMM(89mg，0.88mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌14小时。用EtOAc稀释并且用饱和NH4Cl、盐水洗涤且用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂并且蒸发溶剂。通过HPLC纯化粗产物而得到黄色固体(39mg，16％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.82(bs，1H)，8.66(s，1H)，8.13(d，J＝9.4，1H)，7.76(d，J＝3.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.4(s，1H)，5.73(s，1H)，5.25(d，J＝8.8Hz，1H)，4.64-4.59(m，2H)，4.45(s，1H)，4.09-3.93(m，2H)，3.91(s，3H)，3.56-3.45(m，1H)，3.02-2.63(m，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.71-1.08(m，8H)，0.97(s，9H)。将甲基吗啉(395μL，3.59mmol)、氨基酯的TFA盐(191mg，1.23mmol)和所得溶液在室温下搅拌16小时。用二氯甲烷(50mL)稀释该反应混合物，用水(20mL)，饱和碳酸氢钠(20mL)，饱和氯化铵(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，通过硅胶色谱法(用50％在己烷中的EtOAc洗脱)纯化而得到三肽，为白色固体(545mg，0.87mmol，85％)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ0.96-1.02(m，11H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)，1.35-1.39(m，1H)，1.53-1.75(m，9H)，2.09-2.26(m，2H)，2.37-2.42(m，1H)，3.93-4.13(m，4H)，4.25-4.50(m，3H)，4.56-4.75(m，1H)，4.96-5.16(m，2H)，5.18-5.24(m，1H)，5.67-5.79(m，1H)，6.73-6.76(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)。LC-MS624(M++1)。
步骤2. 向在室温下搅拌的三肽(150mg，0.24mmol)在3mLTHF、3mL水和3mL甲醇中的溶液中加入氢氧化锂(51mg，21.2mmol)。将所得溶液搅拌2小时。用EtOAc(100mL)稀释该反应混合物并且使用1M盐酸溶液将该溶液的pH调整为4。用EtOAc(2×100mL)萃取含水级分并且在减压下浓缩合并的有机级分，随后通过HPLC纯化而获得所需的化合物112，为白色固体(40mg，0.07mmol，29％)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ0.96-1.01(m，11H)，1.36-1.41(m，1H)，1.52-1.80(m，9H)，2.09-2.17(m，1H)，2.23-2.43(m，2H)，3.93-4.10(m，2H)，4.25-4.50(m，3H)，4.58-4.62(m，1H)，4.93-4.96(m，1H)，5.16-5.19(m，1 H)，5.21-5.25(m，2H)，5.72-5.84(m，1H)，6.73-6.76(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，7.09-7.13(m，2H)。LC-MS 596(M++1)。
生物学试验描述蛋白酶抑制剂的评价NS3酶效价使纯化的NS3蛋白酶与NS4A肽复合且然后与化合物(DMSO用作溶剂)的连续稀释液一起温育。通过添加双重-标记的肽底物启动反应并且测定产生的荧光动力学增加。对速度数据进行非线性回归以便计算IC50s。最初测试对基因型1b蛋白酶的活性。根据对基因型1b获得的效价，可以测试额外的基因型(1a，2a，3)和或蛋白酶抑制剂抗性酶(D168Y、D168V或A156T突变体)。在所有试验中将BILN-2061用作对照品。
复制子效价和细胞毒性用化合物(DMSO用作溶剂)的连续稀释液处理Huh-luc细胞(稳定复制Bartenschlager’s I389luc-ubi-neo/NS3-3′/ET基因型1b复制子)72小时。根据生物发光测定复制子拷贝数并且进行非线性回归以便计算EC50s。使用Promega CellTiter-Glo细胞生存力试验检测用相同的药物稀释液处理的平行板的细胞毒性。根据对1b复制子获得的效价，可以测试化合物抗基因型1a复制子和/或编码D168Y或A156T突变的抑制剂抗性复制子。在所有试验中将BILN-2061用作对照品。
血清蛋白对复制子效价的作用在补充了生理浓度的人血清清蛋白(40mg/mL)或-酸性糖蛋白(1mg/mL)的标准细胞培养基(DMEM+10％FBS)中进行复制子试验。将人血清蛋白存在下在EC50s与标准培养基中的EC50进行比较，以便测定效价转移的倍数。
酶促选择性对每种酶的相应底物而言，在Km下测定哺乳动物蛋白酶，包括猪胰弹性蛋白酶、人白细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3和组织蛋白酶D的抑制。将每种酶的IC50与使用NS3 1b蛋白酶获得的IC50进行比较，以便计算选择性。本发明有代表性的化合物已经表现出活性。
MT-4细胞细胞毒性用化合物的连续稀释液将MT4细胞处理5天期限。在处理期结束时，使用Promega CellTiter-Glo试验测定细胞生存力并且进行非线性回归以便计算CC50。
在EC50下与细胞结合的化合物浓度将Huh-luc培养物与等于EC50的浓度的化合物一起温育。在多个时间点(0-72小时)，用冷培养基洗涤细胞2X并且用85％乙腈提取另外在每个时间点提取培养基样品。通过LC/MS/MS分析细胞和培养基提取物，以便测定每个级分中化合物的摩尔浓度。本发明有代表性的化合物已经表现出活性。
溶解度和稳定性通过取10mM DMSO储备溶液的等分试样并且使用1％的总DMSO浓度，制备在测试介质溶液(PBS，pH7.4和0.1N HCl，pH1.5)中100μM终浓度的化合物，来测定溶解度。在室温下在振摇下温育测试介质溶液1小时。然后离心该溶液并且用HPLC/UV检测回收的上清液。通过将确定的测试溶液中检测的化合物量与相同浓度的DMSO中检测的量比较，来计算溶解度。还测定了在37℃下与PBS温育1小时后化合物的稳定性。
冷藏的人、狗和大鼠肝细胞的稳定性在37℃下将每种化合物在肝细胞混悬液(100μl，80,000个细胞/孔)中温育直到1小时。在不含血清的温育培养基中重构冷藏的肝细胞。将该混悬液转入96-孔平板(50μL/孔)。将化合物在温育培养基中稀释至2μM且然后加入到肝细胞混悬液中以便开始温育。在开始温育后0、10、30和60分钟，取样并且使用由0.3％在90％乙腈/10％水中的甲酸组成的混合物使反应猝灭。使用LC/MS/MS分析每个样品中化合物的浓度。通过使浓度-时间数据与单相指数方程式拟合，确定化合物在肝细胞混悬液中的消除半衰期。另外将数据按比例扩大，以代表内在肝清除率和/或总肝清除率。
在来自人、狗和大鼠的肝S9级分中的稳定性在37℃下将每种化合物在S9混悬液(500μl，3mg蛋白质/mL)中温育直到1小时(n＝3)。将化合物加入到S9混悬液中以便开始温育。在开始温育后0、10、30和60分钟取样。使用LC/MS/MS分析每个样品中化合物的浓度。通过使浓度-时间数据与单相指数方程式拟合，确定化合物在S9混悬液中的消除半衰期。
Caco-2渗透性根据合同服务(Absorption Systems，Exton，PA)检测化合物。以双盲方式将化合物提供给承包方。测定正向(A-至-B)和反向(B-至-A)渗透性。使Caco-2单层在12-孔Costar Transwell平板中的胶原蛋白包被的微孔聚碳酸酯膜上生长至汇合。为测试正向渗透性(A-至-B)，在顶侧给予化合物，为测试反向渗透性(B-至-A)在基底外侧给予化合物。在37℃与5％CO2下在加湿培养箱中孵育细胞。在培养开始时并且在培养后1小时和2小时，从接收室中取200-μL等分试样并且用新鲜的试验缓冲液取代。使用LC/MS/MS测定每个样品中化合物的浓度。计算表观渗透性Papp。
血浆蛋白结合通过平衡透析测定血浆蛋白结合。使每种化合物以2μM的终浓度掺入空白血浆。将掺过的血浆和磷酸盐缓冲液置于组装好的透析室的相对侧中，然后在37℃水浴中缓慢旋转。在温育结束时，测定化合物在血浆和磷酸盐缓冲液中的浓度。使用下列方程式计算未结合的百分比 其中Cf和Cb分别为以透析后缓冲液浓度和血浆浓度形式测定的游离和结合浓度。
CYP450特性分析在有和没有NADPH存在下，将每种化合物与5种重组人CYP450酶，包括CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19各自进行温育。在温育开始时和开始温育后5、15、30、45和60分钟，从温育混合物中依次取样。通过LC/MS/MS测定化合物在温育混合物中的浓度。通过与开始温育时的取样比较，计算每个时间点温育后剩余化合物的百分比。
在大鼠、狗、猴和人血浆中的稳定性在37℃下将化合物在血浆(大鼠、狗、猴或人)中温育直到2小时。以1和10ug/mL的终浓度将化合物加入到血浆中。在加入化合物后0、5、15、30、60和120分钟时，取等分试样。通过LC/MS/MS测定每一时间点化合物和主要代谢物的浓度。
典型的PRT’s以表格的形式，在下文中命名本发明的实施方案，它们作为实例，但不限于它们。在本部分(“典型的PRTs”)中使用的定义仅适用于本部分中的结构。典型PRT包括Rx。
以表格的形式(表Y)在下文中命名本发明的实施方案，它们作为实例，但不限于它们。这些实施方案具有如下通式“MBF3”MBF3Sc.K1.K2.K3将MBF3的每个实施方案描述为取代的核(Sc)。将Sc描述在下文的表1.3-1.6中。另外将Sc描述为本文中出现的任意式，其具有至少一个K1、K2和K3，其中它们各自为与Sc共价结合的点。对那些描述在表Y中的实施方案而言，Sc为以数字命名的核并且用数字依次命名各取代基。表1.3-1.6为用于形成表Y中实施方案的核的方案。给每个核(Sc)指定来自表1.3-1.6的数字命名，并且该命名首次出现在每个实施方案名称中，为数字9-40。类似地，表2a-6k中列出了用数字命名的选择的取代基，并且应理解为与所列的K1、K2或K3上的Sc结合。应理解K1、K2、K3不代表原子，而仅为与母体脚手架Sc连接的点。因此，式MBF3的化合物包括具有基于下表Y的化合物的Sc基团的化合物。在所有情况中，式MBF3的化合物均在核Sc上具有K1、K2和K3，并且如下表中所示列出了相应的基团K1、K2和K3。
因此，用命名来自表1.3-1.6的核的数字描述表Y的每种命名的实施方案，接着是命名各取代基K1的数字，接着是取代基K2的命名，接着是取代基K3的命名，正如表1.7中所引入的。以图表形式，表Y的各实施方案作为具有如下字句排列的名称出现
显示具有不同取代基K1、K2和K3各Sc基团。如表Y中所列的各基团K1、K2和K3为表Y中所列的Sc核所列的取代基。应理解K1、K2和K3并不代表基团或原子，而只是连接关系命名。将与核(Sc)共价结合的位置命名为式MBF3的K1、K2和K3。将表1.7中的K1、K2和K3的实施方案命名为数字1-4。例如，对编号9-40的Sc而言，存在32个表1.3-1.6项目。将它们各自命名为Sc识别符(即9-40)。在任何情况下，表1.7的项目始终以数字开始。结合点的选择如本文所述。结合点选自方案和实施例中所述的那些，它们作为实例，但不限于它们。
表1.3 表1.4
表1.5
表1.6
表1.7
K11 -OH2 -PRT3 -Rx4 -HK21 -OH2 -PRT3 -Rx4 -HK31 -H2 -R33 -Rx
4 -Y1R2
Rx独立为H、R1、R2、W3、保护基或如下式 其中A3为 Y1独立为O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2独立为键、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；并且当Y2连接两个亚磷原子时，Y2还可以为C(R2)(R2)；Ry独立为H、W3、R2或保护基；R1独立为H或1-18个碳原子的烷基；R2独立为H、R1、R3或R4，其中R4各自独立地被0-3个R3基团取代或彼此结合在碳原子上，两个R2基团形成3-8个碳的环并且该环可以被0-3个R3基团取代；R3为R3a、R3b、R3c或R3d，条件是当R3结合杂原子时，R3为R3c或R3d；R3a为F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b为Y1；R3c为-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d为-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4为1-18个碳原子的烷基、2-18个碳原子的烯基或2-18个碳原子的炔基；R5为R4，其中R4各自被0-3个R3基团取代；W3为W4或W5；W4为R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SOM2R5，或-SOM2W5；W5为碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个R2基团取代；W6为独立地被1、2或3个A3基团取代的W3；M2为0、1或2；M12a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c和M1d独立为0或1；并且M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
表Y
涉及“典型的PRT’s”的部分到此结束。
本发明的典型实施方案1.式I化合物的典型实施方案 ，其中K”和Rk’独立地不存在或选自键、H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、CH2P(O)(OW1)(OW2)、-OCH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-OCH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-O CH2P(O)(NW1)(NW2)，其任选被0-3个W、W1或W2取代，任选通过其自身或其任意取代基与Kr、K1、K1’、K2、Rk1、Rk1’、R、R’、Rk2或其任意的取代基形成键，条件是当Rk1或Rk2任一为烷基、烯基或炔基，且Rk1或Rk2的另一个为H，且K”或Rk’的另一个为H或C1-3烷基，且K2和K2’均为氧，且K0’为N时，K”或Rk’的另一个为烷基并且任选被0-3个W、W1或W2取代；K0’为N、-CH、-S(O)2、-C(O)NHS(O)2K3W或-P(O)；K0选自键、H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、W、W1、W2、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OWx)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)、-OCH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-O CH2P(O)(NW1)(NW2)，其任选被0-3个W、W1或W2取代，任选通过其自身或其任意取代基与Kr、K1、K1’、K2、Rk1、Rk1’、R、R’、Rk2或其任意的取代基形成键，条件是如果K0与Rk”或其取代基通过任选取代的烷基、烯基或炔基链、通过其取代基或组合连接，且Rk”为螺环系的组成部分，其中所述的环不被P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)取代时，那么其中所述的链上的至少一个碳被P(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)取代；K2’为氧、硫、-NW、-C(W)2；K为N；K’为CH；K11和K11’独立地不存在、为键、H、一起形成或各自独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、卤素、CF3、CH2CF3；K1’为CH，其任选被0-3个W、W1、-ORk”或W2取代；K1为CH，其任选被0-3个W、W1或W2取代，任选通过其自身或其任意的取代基与K”、Kr、K2、Rk1或Rk1’或其任意的取代基形成键；Rk1’不存在或为H、烷基或芳基，其任选被0-3个W、W1或W2取代；Rk”不存在、为键、H、C、CH、P(O)、-C(O)NHS(O)2K3W或C(O)NHS(O)2K3，其中K3为烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、螺环或杂螺环，其任选被一个或多个W取代，任选被一个或多个任选取代的W取代，条件是当k为1且R为螺碳环或螺杂环的成员时，Rk”为-P(O)且Rk1、Rk2和R’中的两个独立为-OW1或-NW1，并且Rk1、Rk2和R’中的第三个不存在，且另外，条件是当k为2且两个相邻的R为C并且被取代，使得它们一起形成环时，那么Rk”不为H；k为0-6，条件是如果两个相邻的R被共同取代成环，那么k不为2；k’为0-6；Kr为CH，其任选被0-3个W、W1、-OK1”或W2取代，任选通过其自身或其任意的取代基与K”、K1、K2、Rk1或Rk1’或其任意的取代基形成额外的键，条件是当K1、K1’和Kr中无一被-ORk”取代时，Rk1和Rk2或Rk1和R’或R’和Rk2一起形成任选取代的-C(O)NHS(O)2K3W、-C(O)NHS(O)2、-S(O)2或碳环，其任选被0-3个W、W1或W2取代或0-3个如下基团取代H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OW1)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-O CH2P(O)(NW1)(NW2)，其中不为碳环中的成员的Rk2、Rk1和R’中的第三个成员为P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)；Rk1、Rk2和R’独立地不存在，或当Rk”为C时选自任选取代的C(O)NHS(O)2K3W、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)和-P(O)(NW1)(NW2)，并且当Rk”为-P(O)时，Rk1、Rk2和R’独立地不存在或选自-OH、-OW1、-NW1或-W1其任选被0-3个W、W1或W2取代并且任选通过其自身或其任意的取代基与K”、Kr、K2或R’、Rk1或Rk2中的另一个或其任意的取代基形成键，并且当Rk”为C(O)NHS(O)2K3W时，R’、Rk1和Rk2不存在或选自W、W1或W2、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OW1)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-OCH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(NW1)(NW2)和-OCH2P(O)(NW1)(NW2)，条件是当K0为N时，Rk”为C，并且Rk’或K”中的任一个为取代或未被取代的-C(O)CHNH-的一个或多个单元，R’、Rk1和Rk2中的任意两个与Rk”一起形成螺环，且另外，条件是当k为0且Rk”为C时，R’、Rk1和Rk2中无一为(C(O))k”，其中k”为2-3，另外，条件是当0-2个R、0-1个Rk”和0-2个R’、Rk1或Rk1’为C并且被取代，使得它们一起形成环时，那么R’、Rk1和Rk2不为H，另外，条件是当Kr为CH，与K1结合，即为CH2并且不被-OK1”取代时，那么k为0且R’、Rk1或Rk2中的两个与Rk”一起形成螺环，剩余的R’、Rk1或Rk2为P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)；当Rk”为螺环的组成部分并且R、K”、Rk1’、K0、Kr、K1、K1’、K2、Rk1、R’或Rk2中的任一个为或被-P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或P(O)(NW1)(NW2)时，K1”为烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、烷基杂环芳基、烷基杂环烷基、烷基杂环芳基氧基烷基、烷基杂环烷氧基烷基、烷基杂环烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任选和任选多次被-P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或P(O)(NW1)(NW2)、烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、烷基杂环芳基、烷基杂环烷基、烷基杂环芳基氧基烷基、烷基杂环烷氧基烷基、烷基杂环烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺取代，并且任选不存在；R为C、-C(O)NHS(O)2K3W或-S(O)2-，其任选被一个或多个W、W1或W2取代；W不存在或为0-3个W1或W2；W1和W2独立地不存在，一起形成或独立地选自键、H、-OH、-C(O)、-C(O)O-、烷基、氨基、酰氨基、亚氨基(imido)、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、CH2P(O)(OW1)(OW2)、-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-O CH2P(O)(NW1)(NW2)、杂芳基、碳环、杂环、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、烷基杂环芳基、烷基杂环烷基、烷基杂环芳基氧基烷基、烷基杂环烷氧基烷基、烷基杂环烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺，其任选和任选多次被-P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或P(O)(NW1)(NW2)、烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、烷基杂环芳基、烷基杂环烷基、烷基杂环芳基氧基烷基、烷基杂环烷氧基烷基、烷基杂环烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺取代，并且任选不存在。
2.实施方案1的化合物，其中式I为
3.实施方案1的化合物，其中式I为 4.实施方案1的化合物，其中式I为
5.实施方案1的化合物，其中式I为
6.实施方案1的化合物，其中式I为 7.实施方案1的化合物，其中式I为 8.实施方案1的化合物，其中式I为
9.实施方案1的化合物，其中式I为
10.实施方案1的化合物，其中式I为 11.实施方案1的化合物，其中式I为 12.实施方案1的化合物，其中式I为
13.实施方案1的化合物，其中式I为
其它典型的实施方案1.式I或II的化合物 ，其中K”和Rk’独立地不存在或选自键、H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、CH2P(O)(OW1)(OW2)、-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)、-O CH2P(O)(NW1)(NW2)和-P(O)(W)k，其任选被0-3个W、W1或W2取代，任选通过其自身或其任意取代基与Kr、K1、K1’、K2、Rk1、Rk1’、R、R’、Rk2或其任意的取代基形成键，条件是当Rk1或Rk2任一为烷基、烯基或炔基，且Rk1或Rk2的另一个为H，且K”或Rk’的另一个为H或C1-3烷基，且K2和K2’均为氧，且K0’为N时，K”或Rk’的另一个为烷基并且任选被0-3个W、W1或W2取代；K0’为N、-CH、-S(O)2、-C(O)NHS(O)2K3W或和-P(O)(W)k；K0选自键、H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、W、W1、W2、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OW1)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)、-OCH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-O CH2P(O)(NW1)(NW2)，其任选被0-3个W、W1或W2取代，任选通过其自身或其任意取代基与Kr、K1、K1’、K2、Rk1、Rk1’、R、R’、Rk2或其任意的取代基形成键，条件是如果K0与Rk”或其取代基通过任选取代的烷基、烯基或炔基链、通过其取代基或组合连接，且Rk”为螺环系的组成部分，其中所述的环不被P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)取代时，那么其中所述的链上的至少一个碳被P(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)或-P(O)(W)k取代；K2不存在、为键、-C(O)-、-C(NW2)-、-C(＝NW)-、-C(S)-、-CH-、-CH2-、-C(W)k-、-O-、-S-、W、-NCN、Sme、C(SC(W)2C(O)N(H)C(H)2C(H)C(H)C(W)2O-)-、-C(SC(W)2C(O)N(W)C(W)2C(W)C(W)C(W)2O-)-或-CH2-，其中K2任选被0-3个W取代，并且其中键任选通过K2或其任意的取代基与K”、Rk’或K0’形成；K2’为氧、硫、-NW、-C(W)2；K为N；K’为CH或C(W)；K11和K11’独立地不存在、为键、H、一起形成或各自独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、卤素、CF3、CH2CF3；K1’为CH，其任选被0-3个W、W1、-ORk”或W2取代；K1为CH，其任选被0-3个W、W1或W2取代，任选通过其自身或其任意的取代基与K”、Kr、K2、Rk1或Rk1’或其任意的取代基形成键；Rk1’不存在或为H、烷基或芳基，其任选被0-3个W、W1或W2取代；Rk”不存在、为键、H、C、CH、P(O)、-P(O)(W)K、-C(O)NHS(O)2K3W或C(O)NHS(O)2K3，其中K3不存在、为键、H、-OH、-C(O)OW、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、螺环或杂螺环，其任选被一个或多个W取代，任选被一个或多个任选取代的W取代，条件是当k为1且R为螺碳环或螺杂环的成员时，Rk”为-P(O)且Rk1、Rk2和R’中的两个独立为-OW1或-NW1，并且Rk1、Rk2和R’中的第三个不存在，且另外，条件是当k为2且两个相邻的R为C并且被取代，使得它们一起形成环时，Rk”不为H；k为0-6，条件是如果两个相邻的R被共同取代成环，那么k不为2；k’为0-6；Kr为CH，其任选被0-3个W、W1、-OK1”或W2取代，任选通过其自身或其任意的取代基与K”、K1、K2、Rk1或Rk1’或其任意的取代基形成额外的键，条件是当K1、K1’和Kr中无一被-ORk”取代时，Rk1和Rk2或Rk1和R’或R’和Rk2一起形成任选取代的-C(O)NHS(O)2K3W、-C(O)NHS(O)2、-S(O)2或碳环，其任选被0-3个W、W1或W2取代或0-3个如下基团取代H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OW1)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)，-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)、-O CH2P(O)(NW1)(NW2)和-P(O)(W)k，其中不为碳环中的成员的Rk2、Rk1和R’中的第三个成员为P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)或-P(O)(W)k；Rk1、Rk2和R’独立地不存在，或当Rk”为C时，选自任选取代的C(O)NHS(O)2K3W、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)和-P(O)(W)k，并且当Rk”为-P(O)时，Rk1、Rk2和R’独立地不存在或选自-OH、-O W1、-N W1或-W1，其任选被0-3个W、W1或W2取代并且任选通过其自身或其任意的取代基与K”、Kr、K2或R’、Rk1或Rk2中的另一个或其任意的取代基形成键，并且当Rk”为C(O)NHS(O)2K3W时，R’、Rk1和Rk2不存在或选自W、W1或W2、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OW1)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-OCH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(NW1)(NW2)、-OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-P(O)(W)k，条件是当K0为N时，Rk”为C，并且Rk’或K”中的任一个为取代或未被取代的-C(O)CHNH-的一个或多个单元，R’、Rk1和Rk2中的任意两个与Rk”一起形成螺环，且另外，条件是当k为0且Rk”为C时，R’、Rk1和Rk2中无一为(C(O))k”，其中k”为2-3，另外，条件是当0-2个R、0-1个Rk”和0-2个R’、Rk1或Rk1’为C并且被取代，使得它们一起形成环时，那么R’、Rk1和Rk2不为H，另外，条件是当Kr为CH，与K1结合，即为CH2并且不被-OK1”取代时，那么k为0且R’、Rk1或Rk2中的两个与Rk”一起形成螺环，剩余的 R’、Rk1或Rk2为P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)；K1”不存在、为(W)k、烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、烷基杂环芳基、烷基杂环烷基、烷基杂环芳基氧基烷基、烷基杂环烷氧基烷基、烷基杂环烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺，其任选和任选多次被-P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或P(O)(NW1)(NW2)、烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、烷基杂环芳基、烷基杂环烷基、烷基杂环芳基氧基烷基、烷基杂环烷氧基烷基、烷基杂环烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺取代，并且任选不存在；R为C、-C(O)NHS(O)2K3W或-S(O)2-，其任选被一个或多个W、W1或W2取代；W不存在或为0-3个W1或W2；W1和W2独立地不存在，一起形成或独立地选自键、H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、-(CHk)k-、-C(O)O-、-NH-、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、亚氨基(imido)、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、螺环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、CH2P(O)(OW1)(OW2)、-OCH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-OCH2P(O)(NW1)(NW2)、杂芳基、碳环、杂环、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、烷基杂环芳基、烷基杂环烷基、烷基杂环芳基氧基烷基、烷基杂环烷氧基烷基、烷基杂环烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺，其任选和任选多次被-P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或P(O)(NW1)(NW2)、烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、烷基杂环芳基、烷基杂环烷基、烷基杂环芳基氧基烷基、烷基杂环烷氧基烷基、烷基杂环烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺取代，并且任选不存在。
2.实施方案1的化合物，其中式I为
3.实施方案1的化合物，其中式I为 4.实施方案1的化合物，其中式I为
5.实施方案1的化合物，其中式I为 6.实施方案1的化合物，其中式I为
7.实施方案1的化合物，其中式I为 8.实施方案1的化合物，其中式I为
9.实施方案1的化合物，其中式I为 1O.实施方案1的化合物，其中式I为
11.实施方案1的化合物，其中式I为 12.实施方案1的化合物，其中式I为
13.实施方案1的化合物，其中式I为 14.实施方案1的化合物，其中式I为
15.实施方案1的化合物，其中式II为 16.实施方案1的化合物，其中式I为
17.实施方案1的化合物，其中式I为 18.实施方案1的化合物，其中式I为
19.实施方案1的化合物，其中式I为 20.实施方案1的化合物，其中式I为
21.实施方案1的化合物，其中式I为 22.实施方案1的化合物，其中式I为
权利要求
1.式I的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2选自a)-C(Y1)(A3)；b)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代；或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-基团彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子与R2连接的N原子连接；或c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为PRT、H或(C1-6)烷基；Y1独立为O、S、N(A3)、N(O)(A3)、N(OA3)、N(O)(OA3)或N(N(A3)(A3))；Z1为-Y1-A3或-(C(A2)2)m-A3，条件是Z1的A3基团不与Z1的其它A3基团结合成环；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与一个或多个R1、R2、Q1或A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A为C或P；n为1或2；A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(Y1)(A2)(OA2)、-CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)，-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)，-CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；其中每个A3可以任选被1-4个-R1、-P(Y1)(OA2)(OA2)、-P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y1)(A2)(OA2)、-P(Y1)(A2)(N(A2)2)或P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，任选被R1取代；任选A3和Q1的各个独立的实例可与一个或多个A3或Q1一起结合成环；A2独立地选自PRT、H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任选被A3取代；并且m为0-6。
2.式I的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选被一个或多个A3取代；R2选自a)-C(Y1)(A3)；b)(C2-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述的环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；或其中所述的烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C1-4)烷基的取代基单-或二-取代；或其中所述的烷基各自可以任选被卤素单-、二-或三-取代；或其中为5-、6-或7-元的、一个或两个-CH2-彼此不直接连接的所述环烷基各自可以任选被-O-替代，使得O-原子与通过至少两个C-原子连接R2的N原子连接，或c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基为5-或6-元，具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂芳基可以任选被选自卤素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基单-、二-或三取代；R3为PRT、H或(C1-6)烷基；Y1独立为O、S、N(A3)、N(O)(A3)、N(OA3)、N(O)(OA3)或N(N(A3)(A3))；Z为O、S或N；Z1为-Z-A3或-(C(A2)2)m-A3；Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，或Z2a任选与Q1或任意A3形成碳环或杂环；Z2b为H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1为(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A为C或P；n为1或2；A3独立地选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、亚氨基(imido)、亚氨基(imino)、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环、杂芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(Y1)(A2)(OA2)、-CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；其中每个A3可以任选被1-4个-R1、-P(Y1)(OA2)(OA2)、-P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y1)(A2)(OA2)、-P(Y1)(A2)(N(A2)2)或P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，任选被R1取代；或任选A3和Q1的每个独立的实例可与一个或多个A3或Q1结合成环；A2独立地选自PRT、H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，任选被A3取代；并且m为0-6。
3.权利要求1所述的化合物，其中该化合物为对映体。
4.式I的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；Z1为-Y1-A3或-(C(A2)2)m-A3；n为1或2。
5.权利要求1所述的化合物，其中A为C且n为1。
6.权利要求1所述的化合物，其中A为P且n为2。
7.式III的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；n为1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；Y为键、N或C，各自任选被R1或R2取代；Z1为O、N、C或S，任选被一个或多个A3取代。
8.权利要求7所述的化合物，其中A为C且n为1。
9.权利要求7所述的化合物，其中A为P且n为2。
10.式VII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义。
11.权利要求10所述的化合物，其中Z3为N。
12.权利要求11所述的化合物，其中所述的N被A3取代。
13.权利要求11所述的化合物，其中Z1为N。
14.权利要求10所述的化合物，其中Z3为O。
15.权利要求14所述的化合物，其中Z1为N。
16.式XI的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；n为1或2；Y为键、N或C，各自任选被R1或R2取代；Z1为O、N、C或S，任选被一个或多个A3取代。
17.权利要求16所述的化合物，其中A为C且n为1。
18.权利要求16所述的化合物，其中A为P且n为2。
19.权利要求16所述的化合物，其中Z1为O。
20.式XII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；n为1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代。
21.式XIII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代。
22.式XIV的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；n为0、1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代。
23.式XV的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；n为0、1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代。
24.式XVI的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；L1独立地选自C、O、S或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；并且q为1-10。
25.式XVIII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3，和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；n独立为0、1或2；Y为键、N或C，各自任选被R1或R2取代；并且Z4和Z5独立为键、O或N。
26.式XIX的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；n独立为0、1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；并且Z4和Z5独立为键、O或N。
27.具有式XXI中所示一般结构的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；n为0、1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；并且Y为键、N或C，各自任选被R1或R2取代。
28.式XXII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代。
29.式XXIII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；n独立为0、1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；并且Z4和Z5独立为键、O或N。
30.式XXIV的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；L1独立地选自C、O、S或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；q为1-10；并且r为1-2。
31.式XXV的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；L1独立地选自C，O，S，或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；q为1-10；并且r为1-2。
32.式XX VI的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；Z1为O、N、C或S，任选被一个或多个A3取代。
33.式XXVII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；n为1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；Y为键、N或C，各自任选被R1或R2取代；Z1为O、N、C或S，任选被一个或多个A3取代；A5为C或P，任选被A3取代；n为1或2。
34.式XXVIII的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；n为1或2；Z1为N或C；并且A5为C或P，任选被A3取代。
35.式XXIX的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；n为1或2；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；并且A5为C或P，任选被A3取代。
36.式XXXVI的化合物 或其药物上可接受的盐、对映体或溶剂合物，其中除非另有定义，否则R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一个如权利要求2中所定义且Z1如权利要求7中所定义；L独立地选自C或N，条件是存在不超过三个相邻的N，各自任选被一个或多个A3取代；A5为C或P，任选被A3取代；并且n独立为0、1或2。
37.选自由下列化合物组成的组的化合物
38.选自由下列化合物组成的组的化合物
39.选自由下列化合物组成的组的化合物
40.选自由下列化合物组成的组的化合物
41.药物组合物，它包含权利要求1-40中任一项的化合物和至少一种药物上可接受的载体。
42.权利要求41所述的药物组合物，用于治疗与HCV相关的障碍。
43.权利要求41所述的药物组合物，它还含有核苷类似物。
44.权利要求41所述的药物组合物，它还含有干扰素或聚乙二醇化的干扰素。
45.权利要求41所述的药物组合物，其中所述的核苷类似物选自利巴韦林、viramidine、levovirin、L-核苷和艾沙托立宾且所述的干扰素为α-干扰素或聚乙二醇化的干扰素。
46.治疗与丙型肝炎相关的障碍的方法，该方法包括对个体给予药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-40中任一项的化合物。
47.本文所述的化合物或方法。
48.表Y的化合物。
49.权利要求1-40中任一项的化合物在制备用于治疗丙型肝炎或与丙型肝炎相关的障碍的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及磷取代的抗病毒抑制性化合物、含有这类化合物的组合物和包括给予这类化合物的治疗方法以及用于制备这类化合物的方法和中间体。
文档编号A61K31/662GK101027312SQ200580031210
公开日2007年8月29日 申请日期2005年7月18日 优先权日2004年7月16日
发明者K·朝德哈瑞, M·弗勒瑞, C·U·基姆, D·J·麦克穆特里, X·C·圣 申请人:吉里德科学公司