专利名称：包含zd6474和伊马替尼的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于在任选用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管形成和/或降低血管通透性作用的方法，尤其是治疗癌症，尤其是与实体瘤或白血病有关的癌症的方法，包括联合施用ZD6474和伊马替尼(Imatinib)；涉及包含ZD6474和伊马替尼的药物组合物；涉及在通过疗法治疗人和动物体的方法中使用的包含ZD6474和伊马替尼的组合产品；涉及包含ZD6474和伊马替尼的试剂盒；涉及ZD6474和伊马替尼在制备用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管形成和/或降低血管通透性作用的药物中的用途.
正常的血管形成在很多过程包括胚胎发育，伤口愈合以及涉及到女性生殖功能的多种组成中起到重要作用.不合需要的或病态的血管形成与疾病状态相关，所述疾病状态包括糖尿病性视网膜病，牛皮癣，癌，风湿性关节炎，粉瘤，卡波济氏肉瘤(kaposi’s Sarcoma)和血管瘤(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31).血管通透性的改变被认为在正常和病理生理过程中都起作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12303-324).许多具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽已被证实包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。通过它的受体的有限的表达，相比FGFs的表达，VEGF的生长因子活性相对专一作用于内皮细胞.最近有证据证明VEGF是一种正常和病理状态下血管形成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36139-155)以及血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的很重要的刺激物.通过抗体与VEGF螯合来拮抗它的活性可以抑制肿瘤生长(Kim等人，1993，Nature 362841-844).
酪氨酸激酶受体(RTKs)在传送生化信号通过细胞的质膜方面有重要作用。这些跨膜分子特征性包括细胞外配体结合区域通过细胞质膜的片段连接到细胞内酪氨酸激酶区域。配体与受体结合导致受体相关的酪氨酸激酶活性激活，引起受体和其它细胞内分子的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化启动信号传导，这引起多种的细胞应答。到目前为止，至少十九种由氨基酸序列同源性定义的区别的RTK亚科已被识别出来。目前这些亚科中有一种由类似fms酪氨酸激酶受体组成，Flt-1(也被称为VEGFR-1)，含有激酶插入区域的受体，KDR(也被称为VEGFR-2或Flk-1)和另一种类似fms的酪氨酸激酶受体Flt-4。这些相关的RTKs中的两种，Flt-1和KDR，表现为高亲和力地结合VEGF(De Vries等人，1992，Science 255989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF和这些在异源细胞中表达的受体的结合，与细胞蛋白和钙离子流动的酪氨酸磷酸化状态相关。
VEGF是血管发生和血管生成的一个关键的刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖引起血管生长表型，蛋白酶表达和迁移，以及随后的细胞组织形成毛细血管(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，和Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49138-162，1996.)。另外，VEGF诱导了显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，和Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促进过度通透性的形成和具有病理状态血管形成特征的不成熟的血管网络形成。
已经表明，单独激活KDR就足够促进VEGF所有的主要表型应答，包括内皮细胞增殖，迁移，和存活，以及诱导血管通透性(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。
国际专利申请WO 98/13354和WO 01/32651描述了作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物。WO 98/13354和WO 01/32651中描述了具有拮抗VEGF受体酪氨酸激酶(VEGF RTK)活性同时具有一些拮抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶(EGF RTK)活性的化合物。ZD6474是4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基-甲氧基)喹唑啉 ZD6474从广义上讲属于WO 98/13354宽泛的公开内容并且在WO01/32651中作为示例。ZD6474是VEGF RTK有效的抑制剂并且具有一些拮抗EGF RTK的活性。ZD6474在一系列每天一次口服给药的模型中显示了广谱抗肿瘤活性(Wedge S.R.，Ogilvie D.J.，Dukes M.等人，Proc.Am.Assoc.Canc.Res.2001；42abstract 3126)。
WO 98/13354和WO 01/32651描述了它们发明中的化合物“可以作为单独疗法使用，或除了本发明化合物之外，可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可能通过同时、顺序或单独施用治疗的各个组分来实现。”WO 98/13354和WO 01/32651接着继续描述了这种联合治疗的例子如外科，放射疗法和各种类型的化学治疗试剂包括“生长因子作用抑制剂，(这些生长因子包括例如血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子，这些抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)。”WO 98/13354和WO 01/32651中没有提到ZD6474和伊马替尼的特定组合。
WO 98/13354和WO 01/32651中没有描述使用本发明中的任一化合物用于其它治疗会产生出人意料的有益效果。
伊马替尼(也被称为Glivec或Gleevec)是一种抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂。伊马替尼也抑制血小板衍生的生长因子受体的酪氨酸激酶(PDGF RTK)和干细胞因子受体酪氨酸激酶(SCF RTK，c-kit)。已知伊马替尼只作用于变异的c-kit。伊马替尼尤其被用于治疗慢性髓细胞性白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。
伊马替尼在骨髓组织增生的疾病中也很有效，例如慢性嗜酸细胞性白血病，高嗜酸细胞性综合症和真红细胞增多症(polycythaemiarubra vera)(Apperley JF等人New Engl J Med.2002；347481-487和Silver RT等人Blood，2004；10411.Abstract 656)和骨髓增生异常综合症(myelodys plastic syndrome)例如慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)和伴有髓样化生的骨髓纤维化(Blood.2004 Oct 1；104(7)1931-9.Epub2004 May 27)。
c-Kit和它的配体SCF被发现存在于众多实体瘤和恶性血液病中，包括胃肠间质瘤，原发脑肿瘤例如成胶质细胞瘤，胶质瘤和成神经管细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，恶性间皮瘤，睾丸肿瘤例如精原细胞瘤和睾丸畸胎癌，卵巢肿瘤例如无性细胞瘤(dysgerminoma)和卵巢性腺母细胞瘤(gonadoblastoma)，慢性髓细胞性白血病(CML)，急性髓细胞性白血病(AML)和肥大细胞增多症(参见例如Jnl.Clin.Oncol.，2004，22，4514-4522)。c-Kit还被发现存在于肝细胞癌，(Am JClin Pathol.2005 Jul；124(1)31-6)，和结直肠癌，(Case Reports TumourBiol.1993；14(5)295-302)。c-Kit在某些癌症中是一种重要的信号转导抑制剂例如胃肠道肿瘤(GIST)，(Bümming等人，2003 Br J Cancer 89，460-464)，小细胞肺癌(SCLC)，(Pott等人，2003，Annals of Oncology14894-879)，和慢性髓细胞性白血病(CML)，(Goselink等人.1992，Blood 80，750-757和Muroi等人，1995，Leuk Lymphoma 16，297-305)。c-Kit在软组织肉瘤例如平滑肌肉瘤中也是一种重要的信号转导抑制剂。
我们现在意外而且很吃惊地发现这个具体的化合物ZD6474在与WO 98/13354和WO 01/32651中列出的联合治疗的广泛描述中特别选出的伊马替尼联合使用会产生显著的比单独使用ZD6474或伊马替尼更好的作用。尤其是ZD6474和伊马替尼联合使用比单独使用ZD6474或伊马替尼显著地增强了对实体瘤的作用。
本发明中治疗方法的抗肿瘤作用包括但并不局限于抗肿瘤作用，应答速率，疾病进展时间和生存率。本发明中治疗方法的抗肿瘤作用包括但并不局限于肿瘤生长的抑制，肿瘤生长延迟，肿瘤衰退，肿瘤收缩，延长肿瘤在停止治疗时再生长的时间，减慢疾病进展速度。期望当本发明中治疗方法应用于温血动物例如需要肿瘤治疗的人时，上述方法能够产生作用，例如通过一个或更多个以下标准测量的效果抗肿瘤作用的程度，应答速率，疾病进展时间和生存率。抗肿瘤作用包括预防和治疗现有疾病。
根据本发明，提供了一种在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或降低血管通透性作用的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗癌症包括实体瘤的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗胃肠道间质瘤(GIST)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗白血病的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐.
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或降低血管通透性作用的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗包括实体瘤的癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗胃肠道间质瘤(GIST)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗白血病的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种药物组合物，包含ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼，结合药学可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种包含ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼的组合产品，用于通过疗法治疗人类或动物体的方法中。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种包含ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼的试剂盒。
根据本发明的另外一个方面，提供的试剂盒包含a)在第一单位剂型中的ZD6474或其药学可接受的盐；b)在第二单位剂型中的伊马替尼；和c)含所述第一和第二剂型的容器装置(container means)。
根据本发明的另外一个方面，提供的试剂盒包含a)在第一单位剂型中的ZD6474或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或载体；b)在第二单位剂型中的伊马替尼与药学可接受的赋形剂或载体；和c)含有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备治疗温血动物例如人抗血管形成和/或降低血管通透性的药物中的用途。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的用途，其中肿瘤是胃肠道间质瘤(GIST)。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途，其中癌症是白血病。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替在制备在温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途，其中癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途，其中癌症是小细胞肺癌(SCLC)。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人施用任选与药学可接受的赋形剂或载体结合的有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，并同时，顺序或单独施用有效量的伊马替尼；其中伊马替尼任选与药学可接受的赋形剂或载体结合。
这种治疗包括抗血管形成和/或血管通透性作用，抗癌作用和抗肿瘤作用。
本发明在这里定义的联合治疗可以通过同时，顺序或单独施用所述治疗的单一成分来完成。在这里定义的联合治疗可以应用于单独的治疗或可以包括外科或放射疗法或除了本发明中的联合治疗以外的化学治疗试剂。
外科在使用以上描述的ZD6474联合治疗之前，之中或之后可能包含部分或完全的肿瘤切除步骤。
其它和本发明中联合治疗一起任选使用的化学治疗试剂包括那些WO 01/32651中描述的，其已引入本文作为参考。这些化学治疗可能包括五类主要的治疗试剂(i)其它抗血管生成试剂，包括血管靶向试剂；(ii)细胞生长抑制剂；(iii)生物应答调节剂(例如干扰素)；(iv)抗体(例如依决可单抗)；和(v)抗增殖/抗肿瘤药物和它们的组合，用于医学肿瘤学；并且其它类的试剂有(vi)反义疗法；(vii)基因治疗方法；和(ix)免疫疗法.
用于本发明联合治疗的化疗试剂的具体例子有雷替曲塞、依托泊苷、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、顺铂、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、伊立替康(CPT-11)、5-氟尿嘧啶(5-FU，(包括卡培他滨))和羟基脲。期望这些联合对治疗肺癌，头颈癌，脑癌，结肠癌，直肠癌，食管癌，胃癌，子宫颈癌，卵巢癌，皮肤癌，乳腺癌，膀胱癌，前列腺癌，胰腺癌，肝癌，甲状腺癌和包含恶性血液病的各种癌症特别有用.更期望这些联合对治疗胃肠道间质肿瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，多形性成胶质母细胞瘤(GBM)，恶性胶质瘤，恶性间皮瘤，肥大细胞增多症和白血病例如急性髓细胞性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)特别有用.期望这些联合对治疗胃肠道间质肿瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，和白血病例如慢性髓细胞性白血病(CML)特别有用.也期望这些联合对治疗肝细胞癌(HCC)有显著的作用。也期望这些联合对治疗甲状腺癌有显著的作用。也期望这些联合对治疗软组织肉瘤有显著的作用.也期望这些联合对治疗骨髓组织增生的疾病和骨髓增生异常综合症特别有用.
使用ZD6474，伊马替尼和电离辐射三重联合治疗可能产生作用，例如抗肿瘤作用，该作用比单独使用ZD6474，伊马替尼和电离辐射中任一个的作用更强，比使用ZD6474和伊马替尼联合的作用更强，比使用ZD6474和电离辐射联合的作用更强，比使用伊马替尼和电离辐射联合的作用更强.
根据本发明，提供了一种在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或降低血管通透性作用的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐.
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐.
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗包括实体瘤的癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗胃肠道间质肿瘤(GIST)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗白血病的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐.
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐.
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或降低血管通透性的作用的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐其中ZD6474和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗包括实体瘤的癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂和载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗胃肠道间质肿瘤(GIST)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂和载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗白血病的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂和载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和伊马替尼任选与药学可接受的赋形剂和载体合在一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂和载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了使用ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备治疗正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人抗血管形成和/或降低血管通透性药物中的用途。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途。
根据本发明的另外一个方面，提供了使用ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
根据本发明的另外一个方面，提供了使用ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的用途，其中所述肿瘤是胃肠道间质瘤(GIST)。
根据本发明的另外一个方面，提供了使用ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途，其中所述癌症是白血病。
根据本发明的另外一个方面，提供了使用ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途，其中所述癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。
根据本发明的另外一个方面，提供了使用ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途，其中所述癌症是小细胞肺癌(SCLC)。
根据本发明的另外一个方面，提供了一种联合治疗方法，包括给温血动物例如需要这种治疗的人施用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起的有效量的ZD6474或其药学可接受的盐并且施用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起的有效量的伊马替尼并施用有效量的电离辐射；其中ZD6474，伊马替尼和电离辐射可以同时，顺序或单独施用并且可以以任何顺序施用。
正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人是指在施用包括ZD6474和伊马替尼的药物或联合治疗之前、之后或同时用电离辐射治疗的温血动物例如人。例如所述电离辐射可能施用所述温血动物例如在接受包括ZD6474和伊马替尼联合治疗之前一周或之后一周的人。这就意味着ZD6474，伊马替尼和电离辐射可以分别或连续地以任何顺序施用，或者可以同时施用。温血动物可以同时经历ZD6474，伊马替尼和电离辐射的每一种效果。
根据本发明的一个方面，电离辐射在施用ZD6474和伊马替尼中任意一种之前或之后施用。
根据本发明的一个方面，电离辐射在施用ZD6474和伊马替尼两者之前或之后施用。
根据本发明的一个方面，ZD6474在温血动物用电离辐射处理之后施用。
根据本发明的另一个方面，期望本发明的治疗方法的效果至少与单独使用所述各自组分的治疗方法的效果总和相持平，就是说，单独分别使用ZD6474和伊马替尼的效果或者单独分别使用ZD6474，伊马替尼和电离辐射的效果。
根据本发明的另一个方面，期望本发明的治疗方法的效果好于单独使用所述各自组分的治疗方法的效果总和，就是说，单独分别使用ZD6474和伊马替尼的效果或者单独分别使用ZD6474，伊马替尼和电离辐射的效果。
根据本发明的另一个方面，期望本发明的治疗方法的效果是协同作用。
根据本发明，如果通过以下指标测量的治疗效果例如应答的程度，应答速率，疾病进展时间或存活期优于根据常规剂量定量施用联合治疗的一个或其它成分所得到的效果，则联合治疗被定义为提供协同作用。例如，如果治疗效果优于单独使用ZD6474或伊马替尼或电离辐射的效果，那么该联合治疗效果就是协同的。进一步讲，如果在一组单独使用ZD6474或伊马替尼或电离辐射但没有效果或效果很差的患者中获得有益的作用，那么该联合治疗效果就是协同的。另外，如果其中一种成分根据常规剂量施用，而其它成分根据减少的剂量施用，而通过以下测量的治疗效果例如应答的程度，应答速率，疾病进展时间或存活期与联合治疗中各组分施用常规剂量的效果等同，则该联合治疗的效果定义为提供协同作用.尤其是，如果ZD6474或伊马替尼或电离辐射的常规剂量可以减少而不损害应答的广度，应答速率，疾病进展时间或存活期中的一个或多个指标，尤其是不损害应答的持续时间，同时比使用每一组分常规剂量所产生的副作用都小和/或更少，就可以认定存在这种协同作用。
如上所述，本发明在这里定义的联合治疗的抗血管形成和/或血管通透性作用引起人们的兴趣。血管形成和/或血管通透性增加存在于大范围的疾病中，包括癌症(包括白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤)，糖尿病，牛皮癣，风湿性关节炎，卡波济氏肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉再狭窄，自身免疫性疾病，急性炎症，淋巴管性水肿，子宫内膜异位，功能失调性子宫出血和伴有视网膜血管增生包括与年龄相关的黄斑退化的眼病。期望本发明的联合治疗对于预防和治疗例如癌症和卡波济氏肉瘤这样的疾病有显著作用。尤其是期望本发明的联合治疗能够有利地减慢例如结肠，胰腺，脑，膀胱，乳腺，前列腺，甲状腺，肺和皮肤等处原发和复发实体瘤的生长.还期望本发明的联合治疗能够有利地减慢结直肠癌和肺癌中肿瘤的生长，例如间皮瘤，小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC).更尤其期望本发明的联合治疗能够抑制与VEGF相关的任何形式癌症包括白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤，并且可以例如，抑制与VEGF相关的原发和复发实体瘤，尤其是那些主要依赖VEGF生长和扩散的肿瘤，包括例如，某些结肠(包括直肠)，胰腺，脑，膀胱，乳腺，前列腺，肺，阴道，皮肤的肿瘤，尤其是NSCLC.更进一步期望本发明的联合治疗能够有利地减慢胃肠道间质瘤(GIST)的生长。更进一步期望本发明的联合治疗能够有利地减慢小细胞肺癌(SCLC)中肿瘤的生长。更进一步期望本发明的联合治疗能够有利地减慢肝细胞癌(HCC)的生长.更进一步期望本发明的联合治疗能够有利地减慢软组织肉瘤例如平滑肌肉瘤的生长.更尤其期望本发明的联合治疗能够抑制白血病尤其是慢性髓细胞性白血病(CML).尤其期望本发明的联合治疗能够抑制骨髓组织增生的疾病和骨髓增生异常综合症.尤其期望本发明的联合治疗能够有利地减慢脑肿瘤例如恶性胶质瘤和多形性成胶质细胞瘤(GBM)的生长。尤其期望本发明的联合治疗能够有利地减慢甲状腺肿瘤的生长。
在本发明的另一个方面，期望ZD6474和伊马替尼任选结合电离辐射能够抑制与VEGF相关的原发和复发实体瘤的生长，尤其是那些主要依赖VEGF生长和扩散的肿瘤.
在本发明的另一个方面，期望ZD6474和伊马替尼，任选结合电离辐射能够抑制与VEGF和EGF都相关的原发和复发实体瘤的生长，尤其是那些主要依赖VEGF和EGE生长和扩散的肿瘤.
这里描述的成分以适合口服给药的形式存在，例如片剂或胶囊，以适合鼻给药或吸入给药的形式，例如粉末或溶液，以适合肠胃外注射(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输注的形式)，例如无菌溶液，悬浮液或乳液，以适合局部给药的形式，例如膏剂或霜剂，以适合直肠给药的形式，例如栓剂，或者给药途径可以是通过直接注射到肿瘤给药，或者通过特定递送(regional delivery)或者局部递送.在本发明的其它实施方案中，联合治疗的ZD6474可以通过向内(endoscopically)，气管内，病灶内，经皮肤，静脉内，皮下，腹膜内或肿瘤内递送.优选的是ZD6474通过口服给药。通常这里描述的成分是通过常规方法采用常规赋形剂来制备的.本发明的组合物有利地以单位剂型的形式存在。
通常，ZD6474以每平方米身体面积10-500mg单位剂量施用给温血动物，例如人大约是0.3-15mg/kg.单位剂量范围预计为，例如为0.3-15mg/kg，优选0.5-5mg/kg，并且这是通常状况下的治疗有效量.单位剂形例如片剂或胶囊通常包含25-500mg活性成分。优选采用每日剂量范围为0.5-5mg/kg。
伊马替尼根据已知的给药途径和剂量施用。
例如伊马替尼可以以400mg/天施用于处在CML慢性期的患者。
例如伊马替尼可以以400-800mg/天施用于处在CML加速期的患者。
例如伊马替尼可以以600mg/天施用于处在CML急变期(blastcrisis)的患者。
例如伊马替尼可以以400mg-600mg/天施用于GIST的患者。
根据特定疾病状态和患者总体情况用药剂量和时间表可以变化.如果除了本发明的联合治疗，还使用一种或多种化疗制剂，用药剂量和时间表也可以变化。进度安排可以由负责该患者的医生决定.
根据临床放射疗法的实践经验可以施用放射疗法.电离辐射的用量按照临床放射疗法的已知标准。所用的放射疗法包括例如使用λ-射线，X-射线，和/或来自放射性同位素的定向递送.其它形式的DNA破坏因子也包括在本发明中，如微波和UV-射线.例如X-射线可以以每天1.8-2.0Gy施用，一周5天，连续5-6周。通常总的分割剂量在45-60Gy范围内。作为放射疗法疗程的一部分，可以施用单一的更大剂量例如5-10Gy.单一的剂量可以在进行外科手术时施用.超分割放射疗法可以在一段时间内规则地使用小剂量X-射线，例如每小时0.1Gy，持续一些天。放射疗法的剂量范围很广，取决于同位素的半衰期，放射线的强度和类型以及细胞的摄取。
用于预防或治疗特定疾病状态的每一次治疗的大小和剂量需要根据被治疗的主体，给药途径和所治疗疾病的严重程度来变化。因此，最佳剂量由负责该患者的医生决定。例如，为了降低毒性可能需要或必要减少以上提到的联合治疗的成分的剂量。
本发明涉及伊马替尼和ZD6474或ZD6474的盐的组合。
药物组合物中使用的ZD6474的盐应当是药学可接受的盐，但是在生产ZD6474和其药学可接受的盐的过程中，其它盐也有用处。这样的盐可与提供药学可接受的阳离子的无机或有机碱形成。这种与无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，铵盐或例如与甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
可以按照制备ZD6474任何已知的方法来合成ZD6474。例如，可以根据WO 01/32651中描述的方法来合成ZD6474；例如在WO01/32651中例2(a)，2(b)和2(c)中描述的方法。
伊马替尼是商业上可买到的。
采用以下测试来证明ZD6474结合伊马替尼的活性。
C6大鼠神经胶质异种移植物模型在至少8周大的小鼠身上进行肿瘤植入程序。大鼠肿瘤异种移植物在雌性无胸腺小鼠(nu/nu基因型，瑞士)体内生长。C6大鼠神经胶质细胞(每只小鼠1×104)经皮下(s.c.)注入到实验用无胸腺小鼠的右侧腹部。细胞植入十天后，肿瘤模型建立，处理之前小鼠被随机分成若干组(每组十只)。ZD6474和伊马替尼分别悬浮在1％(v/v)聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯水溶液中并且每天喂服一次。当ZD6474和伊马替尼组合施用时，它们在给药之前共同混合在一个溶液中。溶液按照10ml/kg的量施用。动物在研究期间分别单独施用伊马替尼(150mg/kg/天)，ZD6474(12.5mg/kg/天)，或者联合施用伊马替尼(150mg/kg/天)和ZD6474(12.5mg/kg/天)。
从治疗开始就采用双向游标卡尺测定来评估肿瘤体积。从治疗开始通过比较对照组和治疗组的肿瘤体积差异来评估生长抑制作用。
采用单尾T检验来评价统计学显著性。
数据列在
图1中。联合施用ZD6474(12.5mg/kg/天)和伊马替尼(150mg/kg/天)两种试剂比单独施用其中任一种对肿瘤的生长抑制作用显著更明显，可以采用类似实验研究ZD6474和伊马替尼结合电离辐射的作用。
权利要求
1.ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的药物中的用途。
2.ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途。
3.ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
4.ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的药物中的用途。
5.ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
6.ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤作用的药物中的用途。
7.根据权利要求3或6的用途，其中肿瘤是胃肠道间质瘤(GIST)。
8.根据权利要求2或5的用途，其中癌症是小细胞肺癌(SCLC)。
9.根据权利要求2或5的用途，其中癌症是白血病。
10.根据权利要求9的用途，其中白血病是慢性髓细胞性白血病(CML)。
11.一种药物组合物，其包含ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼，并与药学可接受的赋形剂或载体结合。
12.一种试剂盒，其包含ZD6474或其药学可接受的盐和伊马替尼。
13.一种在温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的方法，包含在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
14.一种在温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的方法，包含在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及一种在温血动物例如正在任选接受电离辐射治疗的人中产生抗血管形成和/或降低血管通透性作用的方法，尤其是治疗癌症，尤其是涉及实体瘤或白血病的癌症的方法，包括联合施用ZD6474和伊马替尼；涉及包含ZD6474和伊马替尼的药物组合物；涉及用于治疗人类和动物疾病的包含ZD6474和伊马替尼组合产品；涉及包含ZD6474和伊马替尼的试剂盒；涉及ZD6474和其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如任选接受电离辐射治疗的人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的药物中的用途。
文档编号A61K31/506GK101027059SQ200580032588
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月23日 优先权日2004年9月27日
发明者S·R·韦奇 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司