专利名称：N－(4－氟苄基)－n－(1－甲基哌啶－4－基)－n’－(4－(2－甲基丙氧基)苯基甲基)脲 ...的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及药物和化学领域。更具体地，本发明涉及N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲、其酒石酸盐和多晶型物以及它们的合成与用途。
相关技术说明WO 01/66521描述了N-氮杂环烷基-N-芳烷基脲和羧酸酰胺，其组成了一类能有效抑制包括5-HT2A亚类的5-羟色胺受体在内的单胺受体活性的新化合物。WO 01/66521。可应用这类化合物的疾病状态的实例包括，但不限于神经精神疾病，如精神分裂症和相关的特发性精神病，抑郁，焦虑，睡眠障碍，食欲障碍，情感障碍，如重症抑郁、双相性精神障碍、具有精神病特征的抑郁以及图雷特氏综合征。其它有益的治疗可以是治疗药物诱导的精神病和帕金森氏病的副作用以及神经退行性病症继发的精神病，该神经退行性病症例如阿耳茨海默病或亨延顿舞蹈病，高血压，偏头痛，血管痉挛，局部缺血以及对多种血栓形成性疾病状态的初始治疗(primary treatment)和二级预防(secondary prevention)，该血栓形成疾病状态包括心肌梗塞、血栓性卒中或缺血性卒中、特发性和血栓性血小板减少性紫癜和外周血管疾病。
发明概述本文公开的一实施方案包括制备式I化合物的方法
该方法包括将式II的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺 与式III的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异氰酸酯反应 在某些实施方案中，对于每当量的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异氰酸酯，使用约0.9至约1.1当量的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。某些实施方案还包括反应后分离式I化合物。在某些实施方案中，所述分离包括反应后加入成盐酸，采用去除溶剂、沉淀、或即去除溶剂又进行沉淀来分离所形成的盐，将所分离的盐加入含有有机溶剂相和碱性水相的两相体系中，以及从该有机溶剂相中得到式I化合物。在某些实施方案中，该成盐酸选自如下的一种或多种酸无机酸、单羧酸或二羧酸和磺酸。在某些实施方案中，该水相的pH大于8.5。在一实施方案中，通过加入碱金属氢氧化物的水溶液得到该pH。在某些实施方案中，在惰性有机溶剂存在下进行该反应。在某些实施方案中，所述溶剂选自如下的一种或多种脂族醚、脂族羧酸的酯、醇、内酯、卤代烃和脂族C3-C8酮。在某些实施方案中，该反应在约-30℃至约-60℃下进行。
本文公开的另一实施方案包括N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，采用差示扫描量热法(DSC)以10℃/min的加热速率测定的该晶形的熔点约为124℃。
本文公开的另一实施方案包括N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，该晶形显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约13.0、约10.9、约6.5、约4.7、约4.3、约4.22和约4.00。在一实施方案中，该晶形显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约13.0、约10.9、约6.8、约6.5、约6.2、约5.2、约4.7、约4.5、约4.3、约4.22、约4.00、约3.53、约3.40、约3.28、约3.24、约3.19、约3.08、约2.91和约2.72。
本文公开的另一实施方案包括制备上述晶形的方法，该方法包括将式I化合物的盐溶于水中 向该盐的水溶液中加入一定量的足以溶解式I化合物的有机非质子溶剂；通过加入碱将该盐的水溶液的pH值调到至少约8.5；除去部分有机非质子溶剂；将剩余的有机非质子溶剂冷却到低于15℃；以及分离所形成的任何沉淀。
在某些实施方案中，式I化合物的盐是半酒石酸盐。某些实施方案还包括用有机溶剂萃取所述水溶液并在除去部分该有机溶剂之前收集所有的有机相。在一实施方案中，该有机溶剂选自如下的一种或多种烃、卤代烃、脂族羧酸的酯、醇、内酯、醚和脂族C4-C8酮。
本文公开的另一实施方案包括由下述方法产生的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，该方法包括将式I化合物的半酒石酸盐溶于水中 向该盐的水溶液中加入一定量的足以溶解式I化合物的有机非质子溶剂，通过加入碱将该盐的水溶液的pH值调到至少约8.5，用有机溶剂萃取该水溶液并收集所有的有机相，除去部分该有机非质子溶剂，将剩余的有机非质子溶液冷却到低于15℃，以及分离所形成的任何沉淀。
本文公开的另一实施方案为式IV的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐，
本文公开的另一实施方案包括制备N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的方法，该方法包括进行合成上述的式I化合物的反应，反应后加入酒石酸并分离所形成的半酒石酸盐。在一实施方案中，所述分离包括从加入酒石酸后形成的悬浮液中得到该半酒石酸盐。在一实施方案中，所述分离包括通过冷却、去除溶剂、加入非溶剂或这些方法的组合来沉淀该半酒石酸盐。
本文公开的另一实施方案包括N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶形，该晶形显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约18.6、约16.7、约10.2、约6.2、约6.1、约4.63、约4.49、约4.44、和约3.96。在一实施方案中，X射线粉末衍射图包括具有如下间距值的峰约18.6、约16.7、约10.2、约8.2、约7.7、约7.4、约6.5、约6.2、约6.1、约5.86、约5.14、约5.03、约4.78、约4.69、约4.63、约4.49、约4.44、约4.35、约4.10、约3.96和约3.66。
在一实施方案中，通过如下操作制备上述晶形将式IV化合物溶于乙醇或乙醇与异丙醇的混合物中
将溶液冷却到低于约20℃，然后分离所得到的任何沉淀固体。在一实施方案中，该溶解步骤中的温度为约55℃至约90℃。在一实施方案中，该冷却步骤中的冷却速率为约0.1℃/min至约3℃/min。
本文公开的另一实施方案包括通过如下方法产生的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，该方法包括在约55℃至约90℃的温度下，将式IV化合物溶于乙醇或乙醇与异丙醇的混合物中 以约0.1℃/min至约3℃/min的速率将溶液冷却到低于约20℃，并分离所得到的任何沉淀固体。
本文公开的另一实施方案中包括N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，该晶形显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约17.4、约10.2、约5.91、约4.50、约4.37和约3.87。一实施方案显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约17.4、约10.2、约8.8、约6.4、约5.91、约5.46、约4.99、约4.90、约4.62、约4.50、约4.37、约4.20、约3.87、约3.73、约3.58、约3.42和约2.90。
本文公开的另一实施方案包括N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，该晶形显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约12.0、约10.7、约5.86、约4.84、约4.70、约4.57和约3.77，下文称为C型。一实施方案显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约12.0、约10.7、约7.4、约6.9、约6.6、约6.2、约5.86、约5.53、约5.28、约5.16、约4.84、约4.70、约4.57、约4.38、约4.09、约3.94、约3.77、约3.71、约3.49、约3.46、约3.25、约3.08和约2.93。
本文公开的另一实施方案包括制备上述晶形的方法，该方法包括将固体形式的式IV化合物悬浮于非质子溶剂中 并搅拌该悬浮液，同时加入本文所述的C晶形的晶种。在一实施方案中，该悬浮步骤中溶剂的温度为约30℃至约100℃。在一实施方案中，该非质子溶剂选自如下的一种或多种脂族醚或环醚、羧酸酯、内酯、烷烃和脂族C3-C8酮。在一实施方案中，在约40℃至约80℃下进行接种(seeding)。一实施方案还包括以约0.1℃/min至约1℃/min的速率冷却该悬浮液。在一实施方案中，将悬浮液冷却至约室温。
本文公开的另一实施方案包括制备上述晶形的方法，该方法包括在约30℃至约70℃下，将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形或N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的不同晶形的混合物悬浮于极性非质子溶剂中，搅拌该悬浮液同时加入本文所述的C晶形的晶种，并从该悬浮液中分离结晶固体。
本文公开的另一实施方案包括制备上述晶形的方法，该方法包括在约0℃至约70℃下，将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐溶于溶剂中，在约50℃至约70℃下搅拌所得溶液，同时加入C晶形的晶种，以每小时约5℃至约15℃的冷却速率将所得到的悬浮液冷却至约-20℃至约室温，并从该悬浮液中分离结晶固体。在一实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃。在其它实施方案中，所述溶剂选自如下的一种或多种丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，4-二噁烷和乙腈。
本文公开的另一实施方案包括通过如下方法产生的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，该方法包括在约30℃至约70℃下，将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形或N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的不同晶形的混合物悬浮于极性非质子溶剂中，搅拌该悬浮液同时加入C晶形的晶种，并从该悬浮液中分离结晶固体。
本文公开的另一实施方案包括通过如下方法产生的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，该方法包括在约0℃至约70℃下，将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐溶于四氢呋喃或丙酮中，在约50℃至约70℃下搅拌所得溶液，同时加入C晶形的晶种，以每小时约5℃至约15℃的冷却速率将所得到的悬浮液冷却至约-20℃至约室温，并从该悬浮液中分离结晶固体。
本文公开的另一实施方案包括含有约0％至约6％异丙醇或乙醇的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，该晶形显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约17.2、约16.0、约6.1、约4.64、约4.54和约4.37。一实施方案显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约17.2、约16.0、约10.7、约9.8、约6.6、约6.1、约6.00、约5.73、约5.33、约5.17、约4.91、约4.64、约4.54、约4.37、约4.10、约3.91、约3.84、约3.67、约3.55、约3.42、约3.32、约3.13和约3.06。
本文公开的另一实施方案包括含有约5％的叔丁基甲醚的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，该晶形显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约17.3、约16.2、约10.6、约9.8、约8.1、约7.5、约6.6、约6.0、约5.28、约5.09、约4.90、约4.72、约4.51、约4.39、约4.26、约4.04、约3.86、约3.70、约3.54、约3.48和约3.02。
本文公开的另一实施方案包括含有约3％四氢呋喃的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，该晶形显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约19.0、约16.0、约13.0、约7.8、约6.4、约6.2、约5.74、约5.29、约5.04、约4.83、约4.62、约4.50、约4.34、约4.24、约4.05、约3.89、约3.76、约3.58和约3.27。
本文公开的另一实施方案包括含有式IV化合物和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物 本文公开的其它实施方案包括包含上述任意晶形和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本文公开的另一实施方案包括将式I化合物向宿主输送的方法，该方法包括将式IV化合物对个体给药 本文公开的其它实施方案包括抑制单胺受体活性的方法，该方法包括将式IV化合物对个体给药 本文公开的其它实施方案包括治疗神经精神疾病的方法，该方法包括将式IV化合物对个体给药
在某些实施方案中，所述神经精神疾病选自精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁症、情感障碍、痴呆、焦虑症、睡眠障碍、食欲障碍、双相性精神障碍、高血压继发的精神病、偏头痛、血管痉挛和局部缺血、运动性抽搐、震颤、精神运动性迟缓、运动徐缓以及神经性疼痛。
本文公开的另一实施方案包括治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括将式IV化合物对个体给药。在某些实施方案中，所述神经退行性疾病选自帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、阿耳茨海默病、脊髓小脑萎缩症、图雷特氏综合征、弗里德赖希共济失调、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、肌张力障碍、进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆症。
本文公开的另一实施方案包括治疗与多巴胺能疗法有关的运动障碍的方法，该方法包括将式IV化合物对个体给药。
本文公开的另一实施方案包括治疗与多巴胺能疗法有关的肌张力障碍、肌阵挛或震颤的方法，该方法包括将式IV化合物对个体给药。
本文公开的另一实施方案包括治疗血栓形成性疾病状态的方法，该方法包括将式IV化合物对个体给药。在某些实施方案中，该血栓形成性疾病状态选自心肌梗塞、血栓形成性或缺血性卒中、特发性和血栓性血小板减少性紫癜、外周血管疾病和雷诺氏病。
附图的简要说明
图1是式I的游离碱化合物的Y晶形的X射线粉末衍射图。
图2是式IV化合物的A晶形的X射线粉末衍射图。
图3是式IV化合物的B晶形的X射线粉末衍射图。
图4是式IV化合物的C晶形的X射线粉末衍射图。
图5是式IV化合物的D晶形的X射线粉末衍射图。
图6是式IV化合物的E晶形的X射线粉末衍射图。
图7是式IV化合物的F晶形的X射线粉末衍射图。
优选实施方案的详细说明一种有用的N-氮杂环烷基-N-芳烷基脲是式I的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲 N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氢基)-苯基甲基)脲的合成一实施方案是合成式(I)化合物的方法，该方法包括将式II化合物((4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺) 与式III化合物(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异氰酸酯)反应 在一实施方案中，对于每当量(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异氰酸酯)，使用约0.9至约1.1当量的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。在某些实施方案中，从所述反应混合物中分离出所得到的式I化合物。在一实施方案中，在反应后加入成盐酸。可通过去除溶剂、沉淀、或即去除溶剂又进行沉淀来分离出所形成的盐，随后在碱性含水条件下，通过溶于两相体系中的有机溶剂中，释放式I化合物，并从该有机溶液中分离出式I化合物。在优选实施方案中，对于每当量(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异氰酸酯)，使用1.0当量的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。该反应可在作为催化剂的路易酸的存在下进行，该路易酸例如金属盐或更优选金属烷氧基化物。某些实例是MgCl2、FeCl2、FeCl3、FeBr2、Fe(SO4)2、NiCl2、BCl3、AlCl3、BBr3、TiCl4、TiBr4、ZrCl4、BCl3、Al(O-C1-C4-烷基)3和Ti(O-C1-C4-烷基)3。相对于式II化合物，催化剂的量可以是约0.0001％至约5％重量比，优选约0.01％至约3％重量比。
所述反应优选在惰性有机溶剂存在下进行，该有机溶剂例如脂族醚(如二乙醚、甲基丙醚、二丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二噁烷)、脂族羧酸和醇形成的酯(如乙酸的C2-C4烷基酯)、内酯(如戊内酯)、卤代烃(如二氯甲烷或三氯甲烷、四氯乙烷)、或脂族C3-C8酮(如丙酮、甲基丙基酮、二乙酮或甲基异丁基酮或甲基叔丁基酮)。
所述反应温度优选约-30℃至约60℃，且更优选约5℃至约30℃。通过监测式II化合物或式III化合物的消耗来控制所述反应时间，所述监测通过在线分析或通过回收并离线分析样品来实现。
可通过任何合适的方法实施式I化合物的分离，该方法包括通过减压和较低温度下蒸馏所述反应残余物来去除溶剂，该温度例如最高约100℃，优选最高约80℃。还可通过以下方法来实现分离部分去除溶剂以增加浓度，过滤杂质、通过进一步浓缩或加入非溶剂来沉淀式I的固体化合物，该非溶剂例如脂肪族烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷或水)，过滤该固体并干燥。可通过诸如蒸馏或色谱法等公知的方法纯化所分离的式I化合物。
发现在所述分离前除去诸如形成的副产物等杂质是产生高纯度的所述式I化合物的便利途径。还发现通过形成脲的盐可有效改进所述纯化，该盐可作为结晶化合物被沉淀并从溶剂中重结晶以除去杂质。然后通过将该盐溶于水中，加入碱并用有机溶剂萃取该脲来释放出式I的游离的脲。可在蒸馏除去该溶剂之前，任选在减压蒸馏之前，用水和氯化钠水溶液洗涤该有机溶液。可通过沉淀或溶于随后使用的两相体系中的水中，在此方法中除去杂质。当希望所述盐的沉淀易于通过过滤或离心来分离时，可进行部分除去有机溶剂并加入新鲜的溶剂。具有低的盐溶解性的合适溶剂是非质子有机溶剂，如烃、卤代烃、醚、酮、羧酸酯和内酯、乙腈、以及具有至少3个碳原子的醇。
成盐酸可选自无机或有机酸，如无机酸(HCl、HBr、HI、H2SO4)、单羧酸或二羧酸(甲酸、醋酸、草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸)或磺酸(甲磺酸)。可将所述酸以水溶液形式加入，该酸的量足以形成固体或结晶沉淀。相对于式I化合物，该量可为约0.5至约2个当量，这主要依赖于所述酸的官能度以及为了完全并快速形成盐而需要的过量。
可将所述盐溶于水中和适于所加入的式I化合物的非水溶性有机溶剂中，以便当加入碱时溶解所释放出的式I化合物。合适的碱包括但不限于碱土金属氢氧化物，如LiOH、NaOH或KOH。在一实施方案中，所述水相的pH大于约8.5。在数分钟至1小时将所述反应终止。所述反应优选在5至30分钟后停止。然后将所述有机相分离，任选地用水和盐水洗涤和/或过滤。可通过去除溶剂并干燥，或通过用非溶剂沉淀、过滤并干燥固体残余物来得到所需产物。得到高纯度和高收率的式I化合物。
可通过公知的和类似的方法获得用于上述反应的起始材料。具体地，可通过在金属氢化物存在下，N-甲基哌啶-4-酮与4-氟苄胺的反应获得式II化合物，例如根据如下方案 通过如下方法制备式III化合物，将4-羟基苯甲醛与异丁基卤化物(例如，异丁基溴)反应以形成4-异丁氧基苯甲醛，可用羟胺将该4-异丁氧基苯甲醛转化为醛肟形式
可用钯催化剂将该肟催化氢化为相应的4-异丁氧基苄胺，可通过与光气的反应，由该4-异丁氧基苄胺得到式III的异氰酸酯。
N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氢基)-苯基甲基)脲的晶形(Y型)采用上述方法，可通常获得为基本上无定形固体的式I化合物，该化合物可能与少量的晶形混合。令人惊讶地发现当在一定条件下释放出所述碱时，可由诸如半酒石酸盐等盐形式中得到纯的晶形。该结晶作用甚至可用于通过盐的重结晶或通过所述碱自身的重结晶来纯化该碱。
因此，在一实施方案中，提供了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，该晶形显示出约124℃的特征性熔点(峰值温度)，下文中定为Y型，该熔点是用差示扫描量热法(DSC)以10℃/min的加热速率测定的。Y型的熔化焓为约99J/g。
图1中描述了Y型的X射线粉末衍射图。具体地，该X射线粉末衍射图显示出如下以间距值()表示的特征峰13.0(vs)、10.9(vs)、6.8(vw)、6.5(s)、6.2(w)、5.2(w)、4.7(m)、4.5(w)、4.3(s)、4.22(vs)、4.00(m)、3.53(vw)、3.40(vw)、3.28(w)、3.24(w)、3.19(w)、3.08(w)、2.91(w)和2.72(w)。本文所用的括号内的缩写具有如下含义(vs)＝非常高强度、(s)＝高强度、(m)＝中强度、(w)＝弱强度和(vw)＝非常弱强度。在多种实施方案中，Y型以至少约50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式I化合物的固体形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶剂化物)和/或无定形形式。
Y型是式I化合物的热力学非常稳定形式。粉末X射线衍射和DSC表明Y型的结晶特征，且元素组成分析符合式I化合物。式I的晶形Y以白色粉末形式得到。
式I化合物可溶于多种有机溶剂中并在水中显示出低溶解性。相反，式I化合物的盐易溶于水中。这些特性可用于制备式I化合物的Y型。例如，形成Y型的一种方法包括a)在搅拌下将式I的盐形式溶于水中，优选半酒石酸盐；b)加入足够量的有机非质子溶剂以便溶解所形成的式I化合物；c)通过加入碱将该盐的水溶液的pH值调节到至少8.5；d)任选地用有机溶剂萃取该水相并收集所有的有机相；e)除去部分溶剂并将剩余的有机溶液冷却至低于15℃；f)保持在此温度下，同时任意搅拌；以及g)滤出沉淀，洗涤固体残余物并将其干燥。
可将母液再次浓缩并冷却以提高收率。成盐酸可选自无机或有机酸，如无机酸(HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4)、单羧酸或二羧酸(甲酸、醋酸、草酸、丙二酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸)、磺酸(例如，甲磺酸)、柠檬酸、葡萄糖醛酸、苹果酸、双羟萘酸或乙烷-1，2-二磺酸。
合适溶剂为烃，如甲苯，卤代烃，如二氯甲烷或三氯甲烷、四氯乙烷，脂族羧酸和醇形成的酯(乙酸的C2-C4烷基酯)、内酯(戊内酯)、醚(二乙醚、甲基丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、二甲醚)、脂族C4-C8酮(甲基丙基酮、二乙酮或甲基异丁基酮或甲基叔丁基酮)。在步骤c)中的pH值可优选被调节到至少9.5。合适的碱包括但不限于碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液，如LiOH、NaOH、KOH或Ca(OH)2。
除去部分溶剂主要有助于浓缩所述有机溶液以便其含有至少约5％至约30％重量比的式I化合物。所述冷却温度优选约-10℃至约10℃，且最优选约0℃至约10℃。任意搅拌下，在此温度下的存储时间优选约30分钟至约12小时。可在真空、在惰性气流或两者的条件下以常规方式除去残余的溶剂。
N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氢基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的形成式I化合物在水中具有低溶解度。因此，在某些实施方案中，提供水溶性形式的所述化合物，且因此该化合物具有增强的生物利用度和适于药物组合物的制备和组方的改进的加工特征。发现N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的半酒石酸盐是特别适合的。因此，一实施方案提供了式IV的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐 可通过使用酒石酸为所述成盐酸，作为用于合成上述式I化合物的方法的整合部分制备式IV化合物。或者，可通过将分离的式I化合物与酒石酸反应形成该酒石酸盐。
在一实施方案中，根据如下方法形成N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐a)将约0.9至约1.1当量的式II的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺 与1当量的式III的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异氰酸酯反应
b)加入酒石酸，以及c)从所得到的悬浮液中分离所述式I化合物的半酒石酸盐。
还可通过冷却、去除溶剂、加入非溶剂或这些方法的组合通过沉淀得到该半酒石酸盐。在一实施方案中，在步骤b)中加入对该半酒石酸盐具有低溶解性的一种或多种溶剂，该溶剂例如乙酸异丙酯、酮(如丙酮或2-丁酮)、和/或四氢呋喃。步骤b)的温度优选约15℃至约30℃。该半酒石酸盐沉淀并形成悬浮液，可在从所述反应混合物中滤出固体之前，将该悬浮液搅拌最多3天，优选在环境条件下进行上述反应。可将该固体残余物洗涤，然后在最多50℃下干燥，如果需要，真空下干燥。
获得高收率和高纯度的式IV的半酒石酸盐。可使用常规方法将母液用于分离更多的式IV的半酒石酸盐。还可通过转化为所述式I的游离碱并分离该碱的溶液，然后通过加入酒石酸将所述的碱的溶液用于再沉淀半酒石酸盐来进一步纯化该半酒石酸盐。
N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氢基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶形(A-C型)令人惊讶地发现可得到多种晶形形式的式IV化合物。由上述方法产生的一种这样的结晶固体形式下文称为A晶形。A晶形通常含有一些水，当在与FT红外光谱学相结合的热重量分析中进行加热或通过Karl Fischer滴定证实了这一点。含水量最高可为约2％至约3％重量比，这通常对应半水合物。然而，该水只是微弱地结合，因为仅在室温以上就开始失重并在约150℃时失重完全。还可通过用干燥氮气的长时间(约最多20小时)处理来容易除去水，并且A型还可在无水状态下存在。DSC表明脱水的A型的熔点约为133-135℃(峰值温度)，以及熔化焓约为70J/g。当暴露于湿气中，尤其是超过75％相对湿度时，A型表现出相当大的吸水性。当相对湿度降低至50％并更低时，释放出该水。此行为对于易潮解的固体是典型的。A晶形形式的式IV化合物易溶于甲醇、水或与水混合的有机溶剂中。该式IV化合物在其它有机溶剂中表现出低溶解性。当根据上述方法制备时，A晶形可含有较小量的(下述的)C晶形。
图2中描述了A型的X射线粉末衍射图。具体地，该X射线粉末衍射图显示出如下以间距值()表示的特征峰18.6(s)、16.7(vs)、10.2(s)、8.2(m)、7.7(w)、7.4(w)、6.5(w)、6.2(m)、6.1(vs)、5.86(w)、5.14(m)、5.03(m)、4.78(m)、4.69(m)、4.63(s)、4.49(s)、4.44(vs)、4.35(m)、4.10(m)、3.96(s)和3.66(m)。在多种实施方案中，A型以至少约50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固体形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶剂化物)和/或无定形形式。
可通过从乙醇中，或者与异丙醇混合的乙醇中结晶以受控方式制备A晶形。因此，一实施方案是制备A晶形的方法，该方法包括a)在升高的温度下，将式IV化合物溶于乙醇或乙醇与异丙醇的混合物中；b)将溶液缓慢冷却至低于20℃；以及c)滤出沉淀的固体并将其干燥。
在某些实施方案中，乙醇和异丙醇的混合物可含有最多约15体积百分比的异丙醇，且更优选最多10体积百分比。乙醇是优选的溶剂，还优选使用干燥的乙醇，或者干燥的乙醇与干燥的异丙醇的混合物。在某些实施方案中，升高的温度为约55℃至约90℃，且优选约55℃至约65℃。在升高的温度下搅拌混合物直到式IV化合物完全溶解。缓慢冷却可指冷却速率为约0.1℃/min至约3℃/min，优选约0.2℃/min至约2℃/min，且特别约0.2℃/min至约1℃/min。在约50℃以下开始结晶并观察到在此温度下搅拌约1小时时可形成浓稠的糊状物。再加热至更高的温度然后再冷却通常会形成悬浮液，可将该悬浮液在约40℃至约50℃下搅拌，且当进一步冷却至低于约20℃时，优选约5℃至约15℃时，还搅拌该悬浮液。搅拌后的冷却速率可为约0.1℃/min至约3℃/min且优选约0.3℃/min至约1℃/min。然后将所得结晶固体滤出，并在约25℃至小于约40℃下，优选在约30℃下，通过吸收经过该滤饼的干燥气体来干燥。可通过将预干燥的固体在室温或升高的温度下在真空中放置一定时间来完成干燥。
通过将式IV化合物溶于诸如水等溶剂中并冻干该溶液，可将该化合物转化为完全的无定形形式。然后该无定形形式可用于制备其它多晶型物或拟多晶型物。
在一实施方案中，以乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮或乙腈作为溶剂，利用相平衡以可再现的方式制备式IV化合物的另一晶形。该结晶固体下文称为B晶形。B晶形可含有一些水，当在与FT红外光谱学相结合的热重量分析中进行加热或通过Karl Fischer滴定证实了这一点。含水量最高可为约3.4％重量比。该量通常表明在环境条件下为一水合物(理论含量为3.5％)。但是，该水只是微弱地结合，因为在室温和约小于20％的低相对湿度下就观察到失重，且B型还可以无水状态存在。脱水的B型的熔点约135℃(峰值温度)，以及熔化焓约71J/g。当暴露于高湿度中，尤其是超过80％的相对湿度时，B型表现出相当大的吸水性。但是，与A型中所观察到的相比，该吸湿性较不显著，且在约90％的高相对湿度中未发现潮解。
图3中描述了B型的X射线粉末衍射图。具体地，该X射线粉末衍射图显示出如下以间距值()表示的特征峰7.4(vs)、10.2(s)、8.8(w)、6.4(w)、5.91(vs)、5.46(w)、4.99(m)、4.90(m)、4.62(m)、4.50(vs)、4.37(vs)、4.20(w)、3.87(vs)、3.73(w)、3.58(m)、3.42(w)和2.90(w)。在多种实施方案中，B型以至少约50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固体形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶剂化物)和/或无定形形式。
可通过多种方法以受控方式制备B晶形。在一实施方案中，在0-40℃下，采用诸如甲基乙基酮、庚烷、甲苯、乙腈或乙酸乙酯等非溶剂，以及随后的基本上在室温下的相平衡，在诸如水或二氯甲烷等极性溶剂中从溶液中沉淀出B晶形。另一方法是在室温至约40℃下，任选地采用温度循环，利用诸如A或C晶形或其混合物的其它晶形的溶剂悬浮液的平衡来制备B晶形，该溶剂例如乙腈、乙酸乙酯、乙醇/甲基乙基酮、乙醇/丙酮、用水饱和的乙酸乙酯、乙腈或含有约1体积百分比水的乙酸乙酯。在0℃至约45℃下，任选地在应用温度循环条件下，悬浮液与所述式I化合物的无定形物质的平衡是制备B型的另一方法。合适溶剂是庚烷、乙酸乙酯、乙腈、甲基乙基酮、用水饱和的乙酸乙酯或用水饱和的叔丁基甲基醚、或含有1体积百分比水的乙酸乙酯/乙醇。
观察到来自所述半酒石酸盐产生中的A晶形可含有某种程度上的另一多晶型物且进一步研究显示该多晶型物不是水合物也不是溶剂化物。该结晶固体下文称为C晶形。可通过A或B晶形的悬浮平衡，优选加入C型的晶种来制备C晶形。与A型或B型相比，C晶形更加热力学稳定和化学稳定。C晶形比A型吸收更少的水。在约95％的相对湿度中吸水率仅约1％，且未观察到潮解和吸湿。C晶形在敞口容器中在75％的相对湿度下是稳定的，且在高达约60℃下不吸水。热重量分析导致在150℃下失重约0.9％，这可归因于所吸收的水。以20℃的加热速率，采用DSC的研究显示在177℃有吸热信号，熔化焓约为129J/g。该信号归因于熔化(峰值)温度，从而观察到在170℃以上该物质首先分解。C晶形在水中的溶解度是非常高的。C晶形非常适合作为在药物制造和组方中的活性化合物。
图4中描述了C型的X射线粉末衍射图。具体地，该X射线粉末衍射图显示出如下以间距值()表示的特征峰12.0(w)、10.7(vs)，7.4(vw)、6.9(vw)、6.6(vw)、6.2(w)、5.86(m)、5.53(w)、5.28(m)、5.16(m)、4.84(vs)、4.70(m)、4.57(s)、4.38(m)、4.09(w)、3.94(w)、3.77(s)、3.71(m)、3.49(w)、3.46(w)、3.25(w)、3.08(w)和2.93(w)。在多种实施方案中，C型以至少约50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固体形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶剂化物)和/或无定形形式。
在一实施方案中，提供了适于工业生产药物活性化合物的大规模制备纯的C晶形的方法。发现将晶形加热然后冷却溶液不易产生C型。还发现当极性非质子溶剂存在下，将A或B晶形在悬浮液中平衡并加入C型晶种时，可以控制方式制备C型。在替代使用晶种的方法中，可以在式IV化合物沉淀后使用含有一些C晶形的起始材料。该悬浮液中的固体可具有结晶，该结晶具有1至约200μm的粒度，且优选2至100μm，可将该固体滤出，洗涤并在温和条件下干燥，例如在60℃时真空干燥。所得到的粒度依赖于制造规模、所使用的溶剂或溶剂混合物、冷却速率和加入的晶种量。
制备C晶形的一种方法包括在升高的温度下，在非质子溶剂中形成式IV固体化合物的悬浮液，并搅拌该悬浮液，任选地加入C型晶种，直到基本上完全转化为纯的C型为止。
所述方法的温度可以是20-100℃，且优选40-80℃。适于向C型转化的合适溶剂可选自脂族醚或环醚、羧酸酯、内酯、烷烃和脂族C3-C8酮。当所述固体形式部分溶解且形成饱和溶液时，该固体形式悬浮于该饱和溶液中，优选实施采用C型结晶的接种。优选在40-80℃下进行接种，且更优选在55-65℃下进行接种。该悬浮液的搅拌时间可为30分钟至数天，且最优选30分钟至6小时。在通过过滤或离心将所述固体分离之前，将该悬浮液缓慢冷却，冷却速率可为0.1℃/min-1℃/min。可冷却至最后温度为接近室温或低于室温。
一实施方案是制备式IV的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的C晶形，该方法包括a)在30-70℃下，在搅拌下，将无定形形式或A、B、D、E或F晶形或其混合物悬浮于极性非质子溶剂中；b)在30-70℃下连续搅拌，并且当所述起始材料中不存在C晶形时，加入C晶形的晶种；c)在30-70℃下连续搅拌直到形成C晶形为止；d)冷却至所述方法的最后温度；e)从该悬浮液中分离结晶固体；以及f)任选地洗涤并干燥该结晶固体。
A晶形可用作所述起始材料，但是该方法还可用B、D、E和F型或用无定形形式实施。优选在使用前将所述起始材料干燥。在40℃下真空干燥通常足以除去不想要的残留溶剂(例如，醇、水、或其混合物)，该残留溶剂不利于C型的形成。适于结晶为C型的合适溶剂可选自醚、羧酸酯、内酯和脂族酮。某些特定的实例并优选的溶剂是二乙醚、丙基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、叔丁基甲基酮、丙酮和甲基乙基酮。最优选的溶剂是酮且尤其优选甲基乙基酮和四氢呋喃。当用作起始材料时，在该悬浮液中A或B晶形的量不是关键的，所选择的量只要使该悬浮液可在所应用的温度下搅拌就可以。步骤a)中的温度优选室温。
步骤b)和c)的温度可为10-60℃。优选使用较高和较低温度之间的温度循环。相对于A和/或B晶形的量，加入的晶种量为约0.01％-10％重量比，且优选0.1％-5％重量比。通常优选加入晶种以便加速所述晶形的转化。
步骤c)中的搅拌可持续数小时至数天，例如0.5小时至3天，且优选2小时至约2天。所述转化/转变时间基本上依赖于规模、温度、所使用的溶剂、搅拌强度和加入到所述悬浮液中的晶种的量。可通过监测所消失的晶形与所产生的C型的比来控制该转变时间，通过在线分析或通过回收并离线分析样品来实现该监测。
可通过离心或过滤来进行所述结晶固体的分离。例如可用溶剂洗涤所述产物，然后在干燥的惰性气体中，任选在真空下或应用一定时间的足以除去所述溶剂的真空来进行干燥，可将该干燥的惰性气体通过所述滤饼。可应用进一步的干燥，或在真空下和/或在最高约80℃的温和温度下干燥。应注意的是C型在过滤和干燥方面表现出优良的特性，且得到了基本上无残留溶剂的固体物质，即该残留溶剂小于1000ppm，优选小于200ppm。
令人惊讶地发现还可通过由式IV化合物在选定溶剂中溶液的结晶并在升高的温度下用C晶形晶种进行接种来制备C晶形。因此，在一实施方案中，提供了制备C晶形的方法，该方法包括a)在0-70℃下，在搅拌下，将无定形形式或A、B、D、E或F晶形或其混合物溶于合适溶剂中；b)在升高的温度下连续搅拌并向该溶液中加入C晶形的晶种；该升高的温度优选约50-70℃且最优选55-65℃；
c)在同一温度下，连续搅拌所形成的悬浮液，搅拌的时间足以转化为C晶形形式的式IV化合物；d)以每小时5-15℃的冷却速率将所得到的悬浮液冷却到-20℃至室温，且优选冷却到0-25℃；e)从该悬浮液中分离所述结晶固体；以及f)任选地洗涤，然后干燥该结晶固体。
选择步骤a)中的式IV化合物的量以便得到浓溶液。可达到的浓度依赖于使用的溶剂或溶剂混合物以及所述起始材料的溶解度。四氢呋喃和含有四氢呋喃的溶剂为优选的溶剂，因为在回流温度下，通常可溶解约200mg/ml的A型。但是，可使用适于溶解所述起始材料的任何溶剂。非限制性的实例包括四氢呋喃、丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，4-二噁烷和乙腈。步骤a)中的温度优选40-70℃。相对于所溶解的式IV化合物的量，步骤b)中加入的晶种的量可为0.1-15％重量比，且优选2-10％重量比。步骤c)中的搅拌时间依赖于所述规模且可为约20分钟至约24小时，更优选25分钟至12小时，且最优选30分钟至6小时。步骤d)中的冷却速率优选每小时8-12℃。在冷却温度范围内，冷却后可继续搅拌最多24小时，优选18小时且更优选14小时。
可以获得高多晶型纯度的C晶形。用上述方法得到的该物质可含有残留的起始材料，例如相对于C晶形，该起始材料的量最多20％至最多10％重量比。这些混合物还非常适于药物制剂。
N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的溶剂化物(D-F型)在某些实施方案中，所述式IV化合物可与某些溶剂形成多种溶剂化物。这些拟多晶型物可用于药物制剂或用于其它多晶型物的产生。在某些实施方案中，这些溶剂化物可以以溶剂化的形式存在，即含有显著量的各自的溶剂，或者以相应的非溶剂化的形式存在，即以无溶剂形式存在，其中基本上保持晶体结构。
通过在异丙醇中A晶形或所述式IV化合物的无定形形式的悬浮平衡形成一种这样的溶剂化物。在氮气中干燥约30分钟后，所形成的溶剂化物含有约6.0-6.6％重量比的异丙醇。该半异丙醇化物的理论值是5.6％含量的异丙醇并推断出已形成该半溶剂化物。当在敞口容器中暴露于53％的相对湿度时，含有异丙醇的该半溶剂化物是稳定的。这种型被本文称为D晶形。
图5中描述了D型的X射线粉末衍射图。具体地，该X射线粉末衍射图显示出如下以间距值()表示的特征峰17.2(s)、16.0(m)、10.7(vw)、9.8(w)、6.6(m)、6.1(s)、6.00(m)、573(w)、5.33(w)、5.17(m)、4.91(m)、4.64(s)、4.54(vs)、4.37(vs)、4.10(m)、3.91(m)、3.84(m)、3.67，(w)、3.55(m)、3.42(m)、3.32(w)、3.13(w)和3.06(m)。在多种实施方案中，D型以至少约50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固体形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶剂化物)和/或无定形形式。
还发现当将所述式IV化合物的无定形形式在室温下在叔丁基甲基醚(TBME)中进行相平衡时，可形成TBME溶剂化物。通过热重量分析法以10℃加热速率测定出，相对于式IV化合物，TBME的含量约5％重量比。此型被本文称为E晶形。
图6中描述了E型的X射线粉末衍射图。具体地，该X射线粉末衍射图显示出如下以间距值()表示的特征峰17.3(vs)、16.2(m)、10.6(m)、9.8(m)、8.1(w)、7.5(w)、6.6(m)、60(vs)、5.28(m)、5.09(s)、4.90(m)、4.72(vs)、4.51(m)、4.39(s)、4.26(s)、4.04(m)、386(w)、3.70(w)、3.54(m)、3.48(m)、3.02(w)。在多种实施方案中，E型以至少约50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固体形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶剂化物)和/或无定形形式。
还发现所述式IV化合物从四氢呋喃(THF)溶液中结晶产生非化学计量的THF溶剂化物，通过热重量分析法以10℃加热速率测定出该溶剂化物含有相对于式IV化合物的0％至约3％的THF。在高于室温时，开始释放该溶剂并在接近130℃时完全释放。此型被本文称为F晶形。
图7中描述了F型的X射线粉末衍射图。具体地，该X射线粉末衍射图显示出如下以间距值()表示的特征峰19.0(w)、16.0(m)、13.0(m)、7.8(w)、6.4(m)、6.2(m)、5.74(w)、5.29(w)、5.04(m)、4.83(m)、4.62(m)、4.50(m)、4.34(m)、4.24(vs)、4.05(m)、3.89(m)、3.76(m)、3.58(w)和3.27(m)。在多种实施方案中，F型以至少约50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固体形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶剂化物)和/或无定形形式。
稳定性和药物制剂如上所述，所述式IV化合物尤其适合作为药物制剂中的活性化合物或前药，以抑制单胺受体的活性，优选抑制5-HT2A亚类的5-羟色胺受体的活性。该式IV化合物在水性体系中具有非常好的溶解性且该游离碱在生理pH范围内被释放，提供了高生物利用度。该式IV化合物还具有高的贮存稳定性。
发现了C晶形是所有发现的晶形中最稳定的形式。还发现A和B晶形在室温下稳定，在存在C型时稳定，并能够与C晶形共存。A、B晶形且尤其C晶形适合多种类型和广泛的制剂，甚至在湿组分存在的情况也适合。这些新的A、B晶形且尤其C晶形存在适于制造的某些优点，由于合宜的晶体大小和形态具有良好的加工性，在多种类型制剂的生产条件下具有非常良好的稳定性、贮存稳定性、高溶解性和高生物利用度。D、E和F晶形也可用于药物制剂。
C型是化学非常稳定的且可容易被组方为片剂或任何其它药物可接受的剂型。尽管其具有高的热稳定性，但是其仍然表现出良好的溶解性，因为其水溶性高于约50-100mg/ml。A、B、D、E和F型具有高于200mg/ml的高水溶性。所有型的溶解度依赖于水性环境中的pH。
A型和B型在环境的水分压下(即在20％至75％的相对湿度下)具有足够稳定性。此外，A型和B型非常适合在水性环境中进行药物加工，例如，适于用水或用溶剂-水混合物进行制粒。
因此，某些实施方案包括含有所述式IV化合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。在某些实施方案中，该式IV化合物选自A、B和C晶形。
所需要的式IV化合物的量主要依赖于制剂的类型和在给药期间需要的剂量。在口服制剂中的量可为0.1-500mg，优选0.5-300mg，且更优选1-100mg。口服制剂可以是固体制剂，如胶囊剂、片剂、丸剂和锭剂，或液体制剂，如水性混悬剂、酏剂和糖浆剂。固体和液体制剂还包含将所述式IV化合物加入到液体或固体食物中。液体剂还包含用于诸如输注或注射等肠胃外应用的式IV化合物的溶液。
可将上述晶形直接用作散剂(例如微粉化的颗粒)、颗粒剂、混悬剂或溶液剂，或其可与其它药物可接受成分一起联合应用，将所述组分混和，并任选地将其充分分散，然后填充胶囊，该胶囊由诸如硬明胶或软明胶组成；压制成片剂、丸剂或锭剂，或将其悬浮或溶解于载体中制备为混悬剂、酏剂及糖浆剂。压制后可应用包衣以形成丸剂。
对于不同类型制剂，药物可接受的成分是公知的，并且该药物可接受的成分例如可以是诸如天然的或合成的聚合物等粘合剂、赋形剂、润滑剂、表面活性剂、甜味剂和矫味剂、包衣材料、防腐剂、染料、增稠剂、佐剂、抗菌剂、抗氧化剂及不同制剂类型的载体。
粘合剂的实例为黄芪胶、阿拉伯胶、淀粉、明胶及生物可降解聚合物，如二羧酸的均聚酯或共聚酯、亚烷基二醇、聚亚烷基二醇和/或脂族羟基羧酸；二羧酸的均聚酰胺或共聚酰胺，亚烷基二胺和/或脂族氨基羧酸；相应的聚酯-聚酰胺共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈及聚碳酸酯。所述的生物可降解聚合物可以是线形的、支链形或交联形的。具体的实例为聚乙醇酸、聚乳酸和聚-d，l-丙交酯/乙交酯。聚合物的其它实例为水溶性聚合物，如聚氧亚烷基(polyoxaalkylenes)(聚氧乙烯、聚氧丙烯及其混合聚合物，聚丙烯酰胺及羟烷基化的聚丙烯酰胺、聚马来酸及其聚酯或其聚酰胺，聚丙烯酸及其聚酯或其聚酰胺，聚乙烯醇及其聚酯或其聚醚，聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡咯烷酮及诸如壳聚糖等天然聚合物。
赋形剂的实例为磷酸盐，如磷酸二钙。
润滑剂的实例为天然的或合成的油、脂肪、蜡或诸如硬脂酸镁等脂肪酸盐。
表面活性剂可以是阴离子的、阴离子的、两性的或中性的。表面活性剂的实例为卵磷脂，磷脂，硫酸辛酯，硫酸癸酯，十二烷基硫酸盐，十四烷基硫酸盐，十六烷基硫酸盐，十八烷基硫酸盐，油酸钠或癸酸钠，1-酰基氨基乙烷-2-磺酸，如1-辛酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十六烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十八烷酰基氨基乙烷-2-磺酸，牛磺胆酸及牛磺脱氧胆酸、胆汁酸及其盐，如胆酸、脱氧胆酸及甘胆酸钠、癸酸钠或月桂酸钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油和琥珀酸二辛酯磺酸钠、椰油氨基丙基甜菜碱(cocamidopropylbetaine)和月桂基甜菜碱、脂肪醇、胆固醇、单或二硬脂酸甘油酯、单或二油酸甘油酯、单或二棕榈酸甘油酯及聚氧乙烯硬脂酸酯。
甜味剂的实例为蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜。
矫味剂的实例为薄荷、冬青油或诸如樱桃味或橙味香料等水果味香料。
包衣材料的实例为明胶、蜡、虫胶、糖或生物可降解的聚合物。
防腐剂的实例为羟苯甲酸甲酯或羟苯甲酸丙酯、山梨酸、氯丁醇、苯酚及乙基汞硫代水杨酸钠。
佐剂的实例为香料。
增稠剂的实例为合成的聚合物、脂肪酸和脂肪酸盐、脂肪酸酯、及脂肪醇。
抗氧化剂的实例为维生素，如维生素A、维生素C、维生素D或维生素E，植物提取物或鱼油。
液体载体的实例为水，醇，如乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及油。固体载体的实例为滑石、粘土、微晶纤维素、硅石、氧化铝等等。
本发明所述药物制剂还可包含等渗剂，如糖、缓冲液或氯化钠。
还可将本发明的式IV化合物组方为泡腾片或泡腾散剂，其在水性环境中崩解以提供饮用溶液。
糖浆剂或酏剂可包含所述式IV化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、诸如羟苯甲酸甲酯的防腐剂、染料及矫味剂。
也可由本发明的式IV化合物制备缓慢释放制剂，以便与胃肠道中的体液接触时完成活性成分的控制释放，并提供该活性成分在血浆中的基本恒定并有效的水平。为此目的，可将所述式IV化合物包埋在生物可降解的聚合物、水溶性聚合物或两者的混合物的聚合物基质中，且任选含有合适的表面活性剂。在本文中包埋可指将微粒引入聚合物的基质中。还通过公知的分散或乳剂包衣技术将分散的微粒或乳化的微滴进行包囊来获得控释制剂。
本发明的式IV化合物还用于与治疗有效剂联合对动物给药。可使用至少一种另外的治疗剂来进行这种联合治疗，该治疗剂可另外分散或溶解在制剂中。本发明的式IV化合物及其制剂也可分别与其它治疗剂联合给药，所述治疗剂可有效治疗特定的疾病状态以提供联合治疗。
本文所述的晶形及药物组合物非常适于有效治疗神经精神疾病，包括精神病、情感障碍、痴呆、神经性疼痛及高血压。
一实施方案是将所述式I化合物向宿主输送的方法，该方法包括将有效量的所述式IV化合物对宿主给药，该式IV化合物例如A型、B型和C型。另一实施方案是式IV化合物在制备用于抑制单胺受体活性的药物中的用途，该单胺受体优选5-HT2A亚类的5-羟色胺受体。
一实施方案是治疗神经精神疾病的方法，该方法包括通过将式IV化合物给药来治疗神经精神疾病，该神经精神疾病选自精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁症、情感障碍、痴呆、焦虑症、睡眠障碍、食欲障碍、双相性精神障碍、高血压继发的精神病、偏头痛、血管痉挛和局部缺血、运动性抽搐、震颤、精神运动性迟缓、运动徐缓以及神经性疼痛。
另一实施方案是通过将式IV化合物给药来治疗神经退行性疾病的方法，该神经退行性疾病包括帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、阿耳茨海默病、脊髓小脑萎缩症、图雷特氏综合征、弗里德赖希共济失调、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、肌张力障碍、进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆症。
另一实施方案是通过将式IV化合物给药来治疗与多巴胺能疗法有关的运动障碍的方法。
另一实施方案是通过将式IV化合物给药来治疗与多巴胺能疗法有关的肌张力障碍、肌阵挛或震颤的方法。
另一实施方案是通过将式IV化合物给药治疗血栓形成性疾病状态的方法，该血栓形成性疾病状态选自心肌梗塞、血栓形成性或缺血性卒中、特发性和血栓性血小板减少性紫癜、外周血管疾病和雷诺氏病。
另一实施方案是通过将式IV化合物给药来治疗成瘾的方法，该成瘾包括酒精成瘾、类鸦片成瘾和尼古丁成瘾。
另一实施方案是通过将式IV化合物给药来治疗性欲下降或射精问题的方法。
实施例实验操作粉末X射线衍射(PXRD)采用CuKα照射，在Philips 1710粉末X射线衍射仪上实施PXRD。采用1.54060波长由2θ值计算出间距。通常，2θ值在±0.1-0.2°的误差内。因此，间距值的实验误差取决于峰位置。
差示扫描量热法(DSC)Perkin Elmer DSC 7，在使用氮气密封的金样品盘中表征A型，以及在约50％相对湿度密封的金样品盘中表征B型。加热速率为10K/min。由DSC测量的峰值温度得到所有的熔点，而不是由起始温度得到。
FT-Raman光谱Bruker RFS100.Nd:YAG 1064nm激发，100mW激光功率，Ge-检测器，64次扫描，范围25-3500cm-1，分辨率2cm-1。
TG-FTIR用Netzsch Thermo-Microbalance TG 209和Bruker FTIRSpectrometer Vector 22联合进行热重量测量(带有小孔的样品盘、氮气气氛、加热速率10K/min)。
HPLC用HP LC1090M进行HPLC测量，Column Symmetry C18，3.0×150mm。
实施例1N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的制备a)制备 1.5小时内向N-甲基哌啶-4-酮(3.17kg)和4-氟苄胺(3.50kg)的甲醇(30L)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化物(6.5kg)，并将温度保持在27℃以下。在22℃下搅拌反应混合物15小时。通过硅胶色谱法检测剩余的胺(4-氟苄胺＜5％)。75分钟(min)内加入30％氢氧化钠(12.1kg)水(13.6kg)溶液，并将温度保持在20℃以下。将甲醇蒸馏出至剩余溶剂为26L。加入乙酸乙酯(26L)，将溶液搅拌15分钟，将相倾析15分钟，并弃去下层的水相。在73-127℃下从有机相中减压蒸馏乙酸乙酯。在此阶段，将残余物与根据此方法制备的第二批粗品混合。然后以139℃/20mbar-104℃/20mbar将该合并的产物蒸馏，产生11.2kg的产物(＞82％)。
b)制备 向异丁基溴(9.0kg)的乙醇(15L)溶液中加入4-羟基苯甲醛(4.0kg)和乙醇(20L)。加入碳酸钾(13.6kg)并将悬浮液回流(74-78℃)5天。由HPLC检测剩余4-羟基苯甲醛(＜10％)。将该悬浮液冷却至20℃并用于下一步中。
c)制备 向来自先前步骤b)的产物(174L，176kg)和乙醇(54L)中加入羟胺(50％羟胺的水溶液，8.7kg)。将悬浮液回流(77℃)3小时。由HPLC检测未反应的剩余物(＜5％)。将该悬浮液冷却至30℃，过滤并用乙醇(54L)洗涤过滤器。在30℃下通过减压蒸馏将溶液浓缩至剩余体积为67L。将该溶液冷却至25℃并加入水(110L)。在30℃下通过减压蒸馏将悬浮液浓缩至剩余体积为102L。加入石油醚(60-90馏分，96L)并将混合物加热回流(70℃)。将溶液冷却至40℃并通过放入晶种来引发结晶。将悬浮液冷却至5℃并搅拌4小时。将产物离心并用石油醚(60-90馏分，32L)洗涤滤饼。将该湿滤饼在约40℃下干燥，产生16kg产物(63％)。
d)制备 将来自先前步骤c)的产物(15.7kg)溶于乙醇(123L)中。加入乙酸(8.2kg)和负载在含5％水分的活性炭上的钯(1.1kg)。在22℃和1.5bar下将肟氢化4小时。由HPLC检测肟的消耗。将催化剂过滤并在36℃下将溶剂减压蒸馏至终容积为31L。加入乙酸乙酯(63L)并将混合物加热回流(75℃)直到溶解。将溶液冷却至45℃并通过放入晶种来引发结晶。将悬浮液冷却至6-10℃并搅拌2.5小时。将产物离心并用2份的乙酸乙酯(2×0.8L)洗涤滤饼。将该湿滤饼在约40℃的温度下干燥，产生8kg(41％)。
e)制备 向来自先前步骤d)的产物(7.9kg)的庚烷(41L)悬浮液中加入氢氧化钠水溶液(30％，5.0kg)。将溶液加热至47℃，搅拌15分钟并倾析15分钟。检测pH(pH＞12)并分离水相。在47-65℃下通过减压蒸馏去除溶剂。加入庚烷(15L)，然后通过减压蒸馏在58-65℃时除去。加入庚烷(7L)，过滤溶液并用庚烷(7L)洗涤滤饼。在28-60℃下通过减压蒸馏去除溶剂。加入四氢呋喃(THF，107L)和三乙胺(TEA，6.8kg)并将温度保持在22℃。在另一反应器中，将光气(5.0kg)引入至先前已冷却至-3℃的四氢呋喃(88L)中。将温度保持在-3℃下，在3小时50分钟内向该光气的溶液中加入THF和TEA溶液。用四氢呋喃(22L)洗涤反应器。将混合物在20℃搅拌45分钟，然后回流(65℃)搅拌90分钟。在25-30℃下将溶剂减压蒸馏至剩余体积为149L。控制光气的消失。在此阶段，光气依然存在，并通过鼓入氮气来使悬浮液脱气。在此操作后，在该溶液上方的光气水平低于0.075ppm。将该悬浮液过滤并用四氢呋喃洗涤(30L)。在20-25℃下将溶剂减压蒸馏至剩余体积为40L。加入四氢呋喃(51L)并在20-25℃下将溶剂减压蒸馏至剩余体积为40L。通过加入四氢呋喃(11L)将终容积调至约52L。分析该溶液并用于下一步中。
f)制备式I的标题化合物 在17℃下，1小时内向来自步骤a)的产物(7.3kg)的四氢呋喃(132L)溶液中加入来自先前步骤e)的产物(51L)。用四氢呋喃(12L)洗涤该管线(line)，并搅拌混合物15小时。由HPLC检测来自第一步骤的剩余产物。在20-38℃下通过减压蒸馏去除溶剂至剩余体积为165L。加入活性炭(charocoal)(Norit SX1-G，0.7kg)，并将混合物搅拌15分钟并过滤。用四氢呋喃洗涤(7L)管线，并在20-25℃下通过减压蒸馏将溶剂除去至剩余体积为30L。加入乙酸异丙酯(96L)，得到所述式I的标题化合物的溶液，该溶液含有少量的杂质(主要是来自以前反应的副产物)。从样品中除去溶剂，产生基本上为无定形的固体。
含有粗产物的溶液用于直接制备所述半酒石酸盐，并同时通过从合适溶剂中结晶，经半酒石酸盐来进行游离碱的纯化。
实施例2制备式I化合物的纯Y晶形将根据下述的实施例10制备的15.78g酒石酸盐溶于130ml水中，加入500ml TBME，并通过加入2N NaOH溶液将pH调节至9.8。在沉淀出白色固体后，用500ml TBME萃取水相5次。浓缩有机相，直到剩余约400ml的体积为止。在6℃下贮存溶液。将沉淀过滤，并用TBME洗涤，最后真空干燥5小时。收率8.24g白色粉末。将母液浓缩至四分之一并贮存在6℃下。将沉淀过滤并真空干燥18小时。收率1.6g白色粉末。
PXRD显示是结晶样品。图1显示了该粉末X射线衍射图，以及表1中提供了在2θ处相应间距值()的特征峰。Raman光谱也表明是结晶样品。未发现来自酒石酸的Raman峰。TG-FTIR表明在60-150℃时质量损失约为0.4％，这被认为是由TBME的释出引起的。在高于约190℃时，该样品开始分解。DSC(-50℃至210℃，10℃/min)显示在124℃时熔化吸热。
表1Y晶形的间距(游离碱)
在室温下，测定了该游离碱对11种溶剂的近似溶解度，并列于表2中。
表2式I的结晶游离碱在不同溶剂中的近似溶解度
实施例3由实施例1(f)中获得的溶液制备式IV的半酒石酸盐a)形成粗产物盐在23℃下，向实施例1(f)的式I化合物的乙酸异丙酯(96L)溶液中加入先前制备的酒石酸(1.7kg)的水(1.7L)溶液和四氢呋喃(23L)。在22℃下将剩余的悬浮液搅拌2.5天。将酒石酸盐粗产物离心，并用4份的乙酸异丙酯(4×23L)洗涤滤饼。将总共为107kg的母液保留以随后用于获得该酒石酸盐。将该湿滤饼在约40℃下干燥，产生8.3kg(50％)产物。
b)纯化在22℃下，将先前步骤a)的酒石酸盐粗产物(8.1kg)溶于软化水(41L)中。加入乙酸异丙酯(40L)、30％氢氧化钠水溶液(4.3kg)和氯化钠(2kg)。检测pH(＞12)并将溶液搅拌15分钟。将该溶液倾析15分钟，并分离水相。用乙酸异丙酯(12L)反萃取水相。向合并的有机相中加入软化水(20L)和氯化钠(2.0kg)，将溶液搅拌15分钟，倾析15分钟并弃去水相。加入活性炭(0.4kg)，搅拌混合物20分钟并过滤。在用乙酸异丙酯(12L)洗涤管线后，在20-25℃下减压去除溶剂。加入庚烷(49L)并在40℃下搅拌悬浮液15分钟。然后，在38-41℃下，通过减压蒸馏除去8L溶剂。将浆液冷却至20℃并搅拌1小时。将产物离心分离，并用庚烷(5L)洗涤滤饼。在45℃下将式I的湿化合物(5.5.kg)溶于乙醇(28L)中。在45℃下，加入酒石酸(0.72kg)的乙醇(11L)溶液并用乙醇(9L)洗涤管线。将溶液冷却至43℃，用式I化合物的酒石酸盐进行接种，然后将浆液在30分钟内冷却至35℃，在此温度下搅拌1小时并冷却至-5℃。在此温度保持14小时后，将产物离心分离，并用两份的乙醇(2×6L)洗涤。将总共42kg的母液保留以便随后用于得到该酒石酸盐。在45℃下将湿滤饼干燥76小时，产生4kg产物。
c)从母液中实施另外的分离从所保留的母液中如下得到另外的产物。在24-26℃下，通过减压蒸馏将来自步骤a)的粗酒石酸盐母液(107kg)溶液中的溶剂和来自步骤b)的式I-酒石酸盐母液(42kg)中的溶剂除去，使剩余体积为27L。加入软化水(25L)并在24-26℃下，通过减压蒸馏将混合物浓缩至剩余体积为32L。加入乙酸异丙酯(30L)和30％氢氧化钠水溶液(2.7kg)。检测pH(＞12)并将溶液搅拌15分钟。将该溶液倾析15分钟，并分离水相。用乙酸异丙酯(6L)反萃取水相。向合并的有机相中加入软化水(9L)和氯化钠(0.9kg)，将溶液搅拌15分钟，倾析15分钟并弃去水相。加入活性炭(0.3kg)，搅拌混合物20分钟并过滤。在用乙酸异丙酯(8L)洗涤管线后，在20-25℃下减压蒸馏去除溶剂至剩余体积为12L，但不蒸干。在30℃下加入庚烷(25L)，将浆液冷却至20℃，并搅拌1.5小时。将产物离心分离，并用庚烷(2×5L)洗涤滤饼。在45℃下将该湿滤饼(4.3kg)溶于乙醇(23L)中。在45℃下加入酒石酸(0.58kg)的乙醇(7.5L)溶液并用乙醇(6L)洗涤管线。将溶液搅拌20分钟(所述产物结晶)并将浆液30分钟内冷却至35℃，在此温度下搅拌1小时并冷却至-5℃。在-5℃下14小时后，将产物离心分离，并用2份的乙醇洗涤(2×4L)。在约45℃下将该湿滤饼干燥80小时，得到3.3kg产物。
两次产物的PXRD显示是结晶样品且高基线表明存在无定形部分并且可能存在少量的C晶形。PXRD显示该固体产物基本上含有式IV的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的A晶形。A晶形含有一些水，当在热重量分析中进行加热时证实了这一点(TG-FTIR，损失2.2％，这归因于水和少量的溶剂)。该量表明A晶形是半水合物(含水量的理论值为1.8％)。但是，水只是微弱地结合，因为仅在室温以上时开始失重，并在约150℃时完全失重。还可通过用干燥氮气处理较长时间(大约最多20小时)来容易地除去水。脱水的A型的熔点约为133-135℃(峰值温度，由DSC测定)，以及熔化焓约为70J/g。当暴露于超过75％相对湿度的湿气中时，A型表现出相当大的吸水性。当相对湿度降低至50％并更低时，释放出水。此行为对于易潮解的固体是典型的。
通过在不同溶剂中制备饱和溶液并在去除溶剂后重量测定溶解的物质来测量近似溶解度。该结果列于表3中。
表3式IV化合物的A晶形的近似溶解度
实施例4由式I的粗游离碱制备式IV的半酒石酸盐在45℃下，将来自实施例1(f)的粗产物(5.5kg)溶于乙醇(28L)中。在45℃下加入(+)-L-酒石酸(0.72kg)的乙醇溶液并用9L乙醇洗涤管线。将溶液冷却至43℃，并用式IV的半酒石酸盐进行接种。将浆液30分钟内冷却至35℃，在此温度下搅拌1小时并冷却至-5℃。在-5℃下搅拌14小时后，将产物离心分离，并用2份的乙醇洗涤(2×4L)。在约45℃下将该湿滤饼干燥76小时，得到4.0kg产物(83％，基于酒石酸)。该产物的PXRD显示形成A型多晶型物。
实施例5由式I的粗游离碱制备式IV的半酒石酸盐在45℃下，将实施例1(f)的粗产物(4.3kg)溶于乙醇(23L)中。在45℃下加入(+)-L-酒石酸(0.58kg)的乙醇溶液并用6L乙醇洗涤管线。将溶液搅拌20分钟(形成固体沉淀)，将浆液在30分钟内冷却至35℃。在此温度下搅拌该浆液1小时，然后冷却至-5℃。在-5℃下搅拌14小时后，将产物离心分离，并用2份的乙醇洗涤(2×4L)。在约45℃下将该湿滤饼干燥80小时，得到3.3kg产物(85％，基于酒石酸)。该产物的PXRD显示形成A型多晶型物。
实施例6通过水溶液的冻干制备式IV化合物的无定形形式在室温下，将2.02g式I的粗游离碱溶于23+2℃的8.0ml水(Flukano.95306)中。将所得溶液经0.22μm的微孔过滤单元过滤，并将过滤的溶液转移至100ml圆底烧瓶中。将澄清溶液在-78℃的干冰(固体CO2)床上冷冻，然后将带有被冷冻溶液的圆底烧瓶与冷冻干燥器连接，冷冻干燥器类型CHRIST，BETA 2-8 LD-2。初始压力约0.10mbar，冷阱的温度为-82℃，以及最后压力为0.007mbar。在约15小时后，完成冻干并将该烧瓶分离。由差示扫描量热法和粉末X射线衍射表征所得到的白色固体粉末。所得到的产物的PXRD显示为完全的无定形态，且同样DSC测量显示为完全的无定形化合物，玻璃转化温度接近54℃以及ΔCP约为0.5J/g/℃。
实施例7由重结晶制备纯的A型结晶将142.5g来自实施例5的产物悬浮于无水乙醇(750ml)。30分钟内将该白色悬浮液搅拌加热至70℃。从60℃起，溶液为澄清的淡黄色。将该溶液缓慢冷却，在约48℃时产物开始结晶。在4小时内从48℃冷却至15℃。在15℃下搅拌悬浮液1.5小时。然后，形成浓悬浮液。将沉淀真空过滤，用70ml无水乙醇洗涤2次，然后在40℃下真空干燥。干重为135.2g(收率95％)。
在搅拌下，将该产物再次悬浮与850ml无水乙醇中，并30分钟内加热至75℃。从58-60℃起完全溶解，且该溶液基本无色。在75℃时将该溶液过滤，用50ml无水乙醇洗涤管线，然后将该溶液搅拌冷却。在48℃时开始结晶。在约42-44℃时产物结晶，并形成大部分的沉淀。将该悬浮液冷却过夜至室温。在20-22℃下将悬浮液过滤，并用50ml无水乙醇洗涤两次。将白色固体产物在42℃下真空干燥48小时。干重为123.6g(收率92％)。
图2显示了该粉末X射线衍射图，并且表4中提供了在2θ处相应间距值()的特征峰。
表4式IV化合物的A晶形的间距
实施例8由重结晶制备纯的A型结晶在65℃下，将实施例5中得到的105.0g式IV化合物搅拌溶于560ml无水乙醇中，然后以1℃/min的冷却速率搅拌冷却至48℃。在此温度下几分钟后开始结晶，并在1小时内悬浮液变成浓稠的糊状物。再将该悬浮液加热至60℃，然后以1℃/min的速率冷却至48℃。将所得到的悬浮液搅拌并以3℃/h的冷却速率冷却至15℃。通过过滤分离出晶形沉淀并用50ml冷却至5℃的无水乙醇洗涤瓶子。将晶形残余物在30℃下空气中干燥18小时，然后在室温下真空干燥40小时，产生98.1g结晶产物。PXRD显示该产物是A型多晶型物。TG-FTIR显示失重约2.5％，这归因于水和少量的乙醇。
实施例9由重结晶制备纯的A型结晶在65℃下，将实施例3(b)中得到的21.0g式IV化合物搅拌溶于112ml无水乙醇中，然后以1℃/min的冷却速率搅拌冷却至48℃。在此温度下几分钟后开始结晶，并在1小时内悬浮液变成浓稠的糊状物。再将该悬浮液加热至60℃，然后以1/分钟的速率冷却至48℃。将所得到的悬浮液搅拌并以3℃/h的冷却速率冷却至15℃。通过过滤分离出晶形沉淀并用10ml冷却至5℃的无水乙醇洗涤瓶子。首先将晶形残余物在25℃下氮气中干燥18小时，然后在室温下真空干燥20小时，产生19.9g结晶产物。PXRD显示该产物是与D型相似的A型多晶型物。TG-FTIR显示失重约7.7％，这归因于水和少量的乙醇。再将该产物在30℃下空气中干燥20小时，产生具有约5％异丙醇和水失重的产物。
实施例10由重结晶制备纯的A型结晶在65℃下，将实施例3(b)中得到的150.0g式IV化合物搅拌溶于112ml无水乙醇中，然后以1℃/min的冷却速率搅拌冷却至48℃。在此温度下几分钟后开始结晶，并在1小时内悬浮液变成浓稠的糊。再将该悬浮液加热至60℃，然后以1/min的速率冷却至48℃。将所得到的悬浮液搅拌并以3℃/h的冷却速率冷却至15℃。通过过滤分离出晶形沉淀并用10ml冷却至5℃的无水乙醇洗涤瓶子。首先将晶形残余物在40℃下真空中干燥50小时，产生146g结晶产物，根据PXRD该结晶产物为纯的A型多晶型物。
实施例11由悬浮平衡制备纯的A型结晶将来自实施例3(b)的20mg式IV化合物悬浮于溶剂中，并在18-40℃之间循环的可变温度下搅拌4天。当使用如下溶剂时乙醇、异丙醇、庚烷、甲基乙基醚、叔丁基甲基醚(TBME)、乙醇和TBME、乙醇/庚烷、用水饱和的TBME，通过PXRD或Raman光谱鉴定该产物为A晶形。
实施例12通过悬浮平衡由无定形制备纯的A晶形将来自实施例6的64mg无定形化合物悬浮于1.0ml的四氢呋喃中，并在5℃下搅拌18小时。将固体过滤并在室温下氮气中干燥2小时。通过PXRD或Raman光谱鉴定为A晶形。
实施例13通过悬浮平衡由无定形制备纯的A晶形将来自实施例6的20mg无定形化合物悬浮于500μl乙醇/丙酮(1∶1)中，并从室温到40℃循环的温度下搅拌3天。由Raman光谱鉴定为A晶形。
实施例14通过悬浮平衡由无定形制备纯的A晶形将来自实施例6的20mg无定形化合物悬浮于500μl四氢呋喃中，并从室温到40℃循环的温度下搅拌3天。由Raman光谱鉴定为A晶形。
实施例15通过用反溶剂甲基乙基酮进行沉淀来制备B晶形在5℃下，向10ml甲基乙基酮(MEK)中加入含有来自实施例3(b)的约160mg式IV化合物的600μl水溶液。将悬浮液搅拌3天。加入5ml MEK，并继续搅拌5小时。将固体滤出，并在室温下空气中干燥12小时。由PXRD或Raman光谱鉴定为B晶形。TG-FTIR显示约2.5％的失重，这归因于水。图3显示了X射线粉末衍射图，并且表5中提供了在2θ处相应间距值()的特征峰。
表5式IV化合物的B晶形的间距
实施例16通过用反溶剂庚烷进行沉淀来制备B晶形在室温下，向3.0ml庚烷中加入含有实施例3(b)的135mg式IV化合物的2.0ml溶液。将所形成的悬浮液搅拌24小时，然后滤出，并在室温下空气中干燥8小时。由PXRD或Raman光谱鉴定为B晶形。DSC测量显示熔点约为131℃，熔化焓约为63J/g。
实施例17通过用反溶剂甲苯进行沉淀来制备B晶形在室温下，向3.0ml甲苯中加入含有来自实施例3(b)的135mg式IV化合物的2.0ml溶液。将所形成的悬浮液搅拌24小时，然后滤出，并在室温下空气中干燥14小时。由PXRD或Raman光谱鉴定为B晶形。DSC测量显示熔点约为129℃，熔化焓约为71J/g。
实施例18通过用反溶剂乙腈进行沉淀来制备B晶形在室温下，向3.0ml乙腈中加入含有来自实施例3(b)的135mg式IV化合物的2.0ml二氯甲烷溶液。将所形成的悬浮液搅拌24小时，然后滤出，并在室温下空气中干燥18小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例19通过用反溶剂乙酸乙酯进行沉淀来制备B晶形在室温下，向10ml乙酸乙酯中加入含有实施例3(b)的210mg式IV化合物的1.5ml甲醇溶液。无产物形成沉淀直到在室温下蒸发约50％的乙酸乙酯/甲醇溶剂混合物。将所形成的悬浮液在15℃下搅拌18小时，然后滤出，并在室温下在空气中干燥12小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例20用A型多晶型物在乙腈中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例3(b)的20mg式IV化合物悬浮于乙腈中，并在从18℃至40℃循环的温度下搅拌4天，然后滤出并在室温下空气中干燥18小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例21用A型多晶型物在乙酸乙酯中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例3(b)的20mg式IV化合物悬浮于6ml乙酸乙酯中，并在从18℃至40℃循环的温度下搅拌4天，然后滤出并在室温下空气中干燥18小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例22用A型多晶型物在乙醇/MEK中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例3(b)的20mg式IV化合物悬浮于5ml乙醇/MEK(1∶1)中，并在从18℃至40℃循环的温度下搅拌4天，然后滤出并在室温下空气中干燥18小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例23用A型多晶型物在水饱和的乙酸乙酯中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例6的20mg物质悬浮于500μl的用水饱和的乙酸乙酯中，并在从室温至40℃循环的温度下搅拌3天，然后过滤并在室温下空气中干燥8小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例24用A型多晶型物在含1％水的乙腈中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例6的20mg物质悬浮于500μl的含1％水的乙腈中，并在从室温至40℃循环的温度下搅拌3天，然后过滤并在室温下空气中干燥16小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例25用A型多晶型物在乙酸乙酯/水中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例6的1.0g物质悬浮于10ml乙酸乙酯和100μl水中，并在室温下搅拌100小时，然后滤出并在室温下空气中干燥18小时。得到750mg产物，由Raman光谱和粉末X射线衍射鉴定该产物为B晶形。
实施例26用A型多晶型物在乙醇/MEK中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例3(b)的20mg式I化合物悬浮于7ml的乙醇/MEK(1∶1)中，并在从室温至40℃循环的温度下搅拌4天，然后过滤并在室温下空气中干燥18小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例27用无定形在庚烷中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例6的60mg物质悬浮于1.0ml庚烷中，并在40℃下搅拌18小时。将固体过滤并在40℃下空气中干燥1小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例28用无定形在乙酸乙酯中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例6的62mg物质悬浮于1.0ml乙酸乙酯中，并在40℃下搅拌18小时。将固体滤出并在40℃下空气中干燥1小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例29用无定形在乙腈中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例6的62mg物质悬浮于1.0ml的乙腈中，并在5℃下搅拌18小时。将固体滤出并在22℃下氮气中干燥2小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例30用无定形在MEK中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例6的149mg物质悬浮于3.0ml的MEK中，并在室温下搅拌16小时。将固体滤出并在22℃下空气中干燥30分钟。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例31用无定形在水饱和的乙酸乙酯中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例6的20mg物质悬浮于500μl的用水饱和的乙酸乙酯中，并在从室温至40℃循环的温度下搅拌3天，然后过滤并在室温下空气中干燥6小时。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例32用无定形在含水的溶剂混合物中通过悬浮平衡制备B晶形将来自实施例6的70mg物质悬浮于2.0ml的含1％水的乙酸乙酯/乙醇中，并在从5℃至室温循环的温度下搅拌1天。然后在10℃下继续搅拌5天。将固体滤出并在室温下空气中干燥15分钟。由Raman光谱鉴定为B晶形。
实施例33用A型多晶型物在丙酮中通过悬浮平衡制备C晶形将来自实施例3(b)的20mg式IV化合物悬浮于1ml丙酮中，并加入2mg的C型晶种，将悬浮液在从18℃至40℃循环的温度下搅拌4天，然后过滤并在室温下空气中干燥1小时。由Raman光谱鉴定为C晶形。
实施例34用A型多晶型物在四氢呋喃(THF)中通过悬浮平衡制备C晶形将来自实施例3(b)的20mg式IV化合物悬浮于500μl THF中，并加入2mg的C型晶种，将悬浮液在从18℃至40℃循环的温度下搅拌3天，滤出并在室温下空气中干燥3小时。由Raman光谱鉴定为C晶形。
实施例35用A型多晶型物在四氢呋喃(THF)中通过悬浮平衡制备C晶形将来自实施例3(b)的255mg式I化合物悬浮于5.0mlTHF中，并加入25mg C型作为晶种，将悬浮液在40℃的温度下搅拌40小时，过滤并在室温下氮气中干燥15分钟。由PXRD和Raman光谱鉴定为C晶形。
实施例36用A型多晶型物在四氢呋喃(THF)中通过悬浮平衡制备C晶形将来自实施例3(b)的1.0g式I化合物悬浮于6.0ml THF中，并加入50mg C型作为晶种，将所得到的悬浮液在室温度下搅拌50小时，过滤并在室温下空气中干燥45分钟。由PXRD和Raman光谱鉴定为C晶形。TG-FTIR显示在150℃以下失重小于0.9％，这归因于水。动态倾注吸附(Dynamic pour absorption)实验显示多晶型物C不吸收水，形成水合物，不表现吸湿性。DSC实验显示熔点接近177℃，熔化焓约为129J/g。
图4显示了X射线粉末衍射图，并且表6中提供了在2θ处相应间距值()的特征峰。
表6式IV化合物的C晶形的间距
实施例37制备多晶型物C的晶种材料将来自实施例3(b)的25g式IV化合物悬浮于100ml THF中，并将悬浮液在30℃下搅拌3天。将固体滤出并在40℃下减压干燥2小时。得到了23.3g由PXRD和Raman光谱证实的纯的多晶型物C。该物质用作以后实验的晶种材料。
实施例38制备多晶型物C将来自实施例9的6.0g结晶材料悬浮于30ml MEK中并在50℃下搅拌。2小时后加入来自实施例37的100mg晶种，并在室温下继续搅拌80小时。将结晶固体滤出并在45℃下干燥18小时。获得了4.7g由PXRD证实的含有少量多晶型物A的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下无失重。
实施例39制备多晶型物C将实施例9的6.0g结晶材料悬浮于30ml THF中并在50℃下搅拌。2小时后加入来自实施例37的100mg晶种，并在室温下继续搅拌80小时。将结晶固体滤出并在45℃下干燥18小时。获得了4.7g由PXRD证实的含有少量多晶型物A的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下有约0.5％的失重，这归因于THF。
实施例40制备多晶型物C将实施例8的6.0g结晶材料悬浮于40ml THF中并在50℃下搅拌。2小时后加入来自实施例37的150mg晶种，并在40℃下继续搅拌104小时。在30小时后加入第二份来自实施例37的200mg晶种。将结晶固体滤出并在45℃下干燥18小时。获得了5.0g由PXRD证实的含有少量多晶型物A的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下有约0.5-0.8％的失重，这归因于THF。
实施例41制备多晶型物C
将实施例8的6.0g结晶材料悬浮于40ml MEK中并在50℃下搅拌。2小时后加入来自实施例37的150mg晶种，并在40℃下继续搅拌104小时。在30小时后加入第二份来自实施例37的200mg晶种。将结晶固体滤出并在45℃下干燥18小时。获得了5.4g由PXRD证实的含有少量多晶型物A的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下无失重。
实施例42制备多晶型物C将实施例8的7.0g结晶材料悬浮于50ml丙酮中并在50℃下搅拌。2小时后加入来自实施例37的200mg晶种。形成浓稠的糊状物并加入10ml丙酮。在50℃下继续搅拌29小时。然后将悬浮液冷却至10℃并在此温度下搅拌14小时。将结晶固体滤出并在45℃下空气中干燥4.5小时，产生了6.3g的由PXRD证实的纯的多晶型物C。
实施例42制备多晶型物C将实施例8的7.0g结晶材料悬浮于50ml MEK中并在60℃下搅拌。2小时后加入来自实施例37的200mg晶种并在60℃下继续搅拌29小时。然后将悬浮液冷却至10℃并在此温度下搅拌14小时。将结晶固体滤出并在45℃下空气中干燥4.5小时，产生了6.0g由PXRD证实的纯的多晶型物C。
实施例43制备多晶型物C将实施例10的50.0g结晶材料悬浮于310ml MEK中并在50℃下搅拌(600rpm)。2小时后加入来自实施例37的1.5g晶种(悬浮于10mlMEK中)，并在50℃下继续搅拌52小时。然后将悬浮液冷却至15℃并在此温度下搅拌2小时。将结晶固体滤出并在50℃下真空干燥16小时。产生了44.2g由PXRD证实的纯的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下无失重(不含溶剂的产物)。
实施例44制备纯的多晶型物C
将实施例10的50.0g结晶材料悬浮于360ml MEK中并在50℃下搅拌(600rpm)。2小时后加入来自实施例37的1.5g晶种(悬浮于10mlMEK中)，并在50℃下继续搅拌35.5小时。然后将悬浮液冷却至15℃并在此温度下搅拌2小时。将结晶固体滤出并在50℃下真空干燥16小时。产生了41.5g由PXRD证实的纯的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下无失重(不含溶剂的产物)。
实施例45在THF中由溶液制备纯的多晶型物C将实施例10的7.0g结晶材料悬浮于35ml THF中并加热至65℃。A晶形完全溶解，并将溶液冷却至60℃。然后加入来自实施例37的0.35g晶种(悬浮于1.0ml THF中)，并在60℃下继续搅拌约30分钟。然后将悬浮液以每分钟0.15℃的冷却速率冷却至10℃，并在此温度下搅拌2小时。将结晶固体滤出并在50℃下真空干燥16小时。获得了4.5g由PXRD和Raman光谱证实的纯的多晶型物C。
实施例46直接由溶液制备纯的多晶型物C在室温下，将实施例10的2.0g结晶材料悬浮于10ml THF中。将悬浮液加热至65℃，使溶液澄清。将溶液冷却至60℃并向该溶液中加入来自实施例37的100mg的C型晶种。在此温度下，该悬浮液缓慢地变得更浓缩，并在60℃下搅拌该悬浮液1小时后，将悬浮液以每小时10℃的速率冷却至10℃。5小时后，达到10℃，并继续搅拌过夜约14小时，然后将所得到的固体滤出并在50℃下真空干燥约2小时，获得纯的多晶型物C。
实施例47多晶型物C的稳定性试验a)热处理将实施例3(b)(多晶型物A)、实施例25(多晶型物B)和实施例36(多晶型物C)的化合物置于密封的安瓿内并暴露在100℃下1周。多晶型物A和B形成潮解的紧密的物质，而多晶型物C基本上无变化并保持无结晶的流动粉末。由HPLC分析该产品，并检测纯度以便通过分解来表明化学稳定性。多晶型物A显示纯度为25.9％、多晶型物B为28.3％以及多晶型物C为99.7％，表明多晶型物C具有高稳定性。
实施例48暴露于湿气中将实施例3(b)(多晶型物A)、实施例25(多晶型物B)和实施例36(多晶型物C)的化合物置于敞口容器中，并在60℃和75％的相对湿度下，暴露1周和2周。对于多晶型物A，检测到2.8％的含水量且HPLC纯度为80％。多晶型物B转化为多晶型物C，检测到1.9％的含水量，且HPLC纯度为94.6％。多晶型物C保持不变且HPLC纯度为99.7％。
实施例49使用多晶型物A为起始材料制备E晶形在5℃下，向10ml异丙醇中加入含有实施例3(b)的160mg式IV化合物的600μl水溶液。结晶固体形成沉淀并在5℃下将悬浮液搅拌5小时。将该结晶固体滤出并在室温下氮气中干燥1小时。获得了164mg的由PXRD和Raman光谱证实的D晶形。TG-FTIR表明在170℃以下有约8％的失重，这归因于异丙醇和水。
实施例50使用无定形形式作为起始材料制备E晶形将200mg来自实施例6的材料悬浮于16.0ml异丙醇中。将悬浮液在40℃下搅拌18小时并在20℃下搅拌14小时。将结晶固体滤出并在室温下氮气中干燥1小时。获得了178mg的由PXRD和Raman光谱证实的D晶形。TG-FTIR表明在170℃以下有约6.6％的失重，这归因于异丙醇。异丙醇的量表明存在异丙醇的半溶剂化物(异丙醇的理论含量为5.6％；干燥时难以去除溶剂)。
图5显示了X射线粉末衍射图，并且表7中提供了在2θ处相应间距值()的特征峰。
表7式IV化会物的D晶形的间距
实施例51使用无定形形式作为起始材料制备E晶形将70mg来自实施例6的材料悬浮于1.0ml叔丁基甲基醚(TBME)中。将悬浮液在40℃下搅拌18小时。将结晶固体滤出并在室温下空气中干燥1小时。获得了58mg的由PXRD和Raman光谱证实的E晶形。
实施例52使用无定形形式作为起始材料制备结晶将150mg来自实施例6的材料悬浮于4.0ml TBME中。将悬浮液在4室温下搅拌26小时。将结晶固体滤出并在室温下空气中干燥5小时。获得了121mg由PXRD和Raman光谱证实的E晶形。TG-FTIR(10℃/min)表明在室温以上时开始有5.1％的失重，并在150℃以下时失重完全，这归因于TBME。TBME的量表明存在TBME溶剂化物。
图6显示了X射线粉末衍射图，并且表8中提供了在2θ处相应间距值()的特征峰。
表8式IV化会物的E晶形的间距
实施例53由无定形形式作为起始材料制备F晶形在65℃下，将来自实施例6的250mg材料搅拌溶于5.5ml四氢呋喃(THF)中。将溶液冷却至20℃，从而形成浓稠的糊状物。加入3ml THF并在40℃下继续搅拌1小时。然后将悬浮液冷却至20℃并继续搅拌3小时。将结晶固体滤出并在室温下空气中干燥30分钟。获得了214mg由PXRD和Raman光谱证实的F晶形。TG-FTIR(10℃/min)表明在室温以上时开始有3.0％的失重，并在130℃以下时失重完全，这归因于THF。THF的量表明存在非化学计量的THF溶剂化物(单THF溶剂化物的理论含量为12.5％THF)。
图7显示了X射线粉末衍射图，并且表9中提供了在2θ处相应间距值()的特征峰。
表9式IV化合物的F晶形的间距
实施例54制备N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐a)制备 在T＝15-19℃下，将N-甲基-4-哌啶酮(SM，16.0kg)和4-氟苄胺(17.7kg，1.00当量)溶于甲醇(110.2kg，8.70-v/w SM)中，然后在氮气下加入5％钯/C(0.59kg，3.68％-w/w SM)。将反应液(bulk)加热到至T＝23-27℃，并在此温度和P约为5bar下进行氢化，直到停止氢吸附(约11小时)。由GC检测剩余的SM(亚胺＜5％)，然后将该反应液澄清(1575+GF92滤纸)，并用甲醇(5.1kg，0.40-v/w SM)洗涤管线。减压蒸馏(P＝265-60mbar，T＝35-40℃)溶剂，并在T＝135-140℃，P＝8-0.5mbar下，通过真空分馏纯化油状残余物，得到22.15kg(70％)产物。
b)制备 在T＝15-25℃下，将4-羟基苯甲醛(SM，60.0kg)溶于二甲基甲酰胺(142.5kg，2.50-v/w SM)中，然后在T＜30℃下，分份加入固体碳酸钾(137.2kg，2.02当量)和碘化钾(8.1kg，0.10当量)，并将悬浮液加热至T＝78-82℃。使冷凝器的温度保持在15℃，并在T＝78-82℃时，4-5小时内向该悬浮液加入异丁基溴(134.8kg，2.00当量)。加入结束时，在T＝78-82℃下搅拌混合物约3小时，并由HPLC检测剩余的SM(SM＜5％)。将该悬浮液冷却至T＝20-30℃，用100％乙醇(213.1kg，4.50-v/wSM)稀释。在T＝20-30℃下搅拌15分钟，并最后离心分离以除去过量的碳酸盐和溴化钾。将管线和滤饼用100％乙醇(82.4kg，1.74-v/wSM)洗涤，然后室温下向滤液中加入50％的羟胺水溶液(48.8kg，1.5当量)，再将反应液加热至T＝73-77℃并在此温度下搅拌2小时。采集样品用于IPC(Aca-11-醛＜5％)，然后将反应液减压(270-150mbar，45-55℃)浓缩至约6Vol，在T＝45-55℃下，用水(404.5kg，6.74-v/wSM)和真空蒸馏的残余乙醇(270-150mbar，45-55℃，剩余容积约为10.4)猝灭残余物。将反应液用苯60-90(236.9kg，5.64-v/w SM)稀释，并回流加热(T约为60℃)以实现完全溶解(约15分钟，目测)。将溶液冷却至8-12℃(在T约为17℃开始结晶，如果需要在约12℃时放入晶种)，然后冷却到0-5℃。在T＝0-5℃下搅拌2小时后，将反应液离心分离，并用2份的苯60-90(59.4kg，1.41-v/w SM)洗涤滤饼，然后在T＝40℃下减压干燥，得到86.7kg(91.3％)产物。
c)制备 在T＝20-25℃下，将步骤b的产物(SM，40.0kg)溶于100％乙醇(229.5kg，7.26-v/w SM)中，然后在氮气中加入无定形Raney镍(5.8kg，14.6％-w/w SM)(用100％乙醇洗涤该催化剂直到KF＜300ppm)，将悬浮液冷却至T＝-8℃至-12℃。真空下，使用套管在约8小时内加入氨气(45.8kg，13当量)，然后将该悬浮液加热至T＝48-50℃(内压力升至约2.5bar)。在T＝48-50℃和P＝4bar下，将反应液氢化，直到停止氢吸附(约9小时)为止，且由HPLC检测剩余的SM(SM＜0.5％)。将该悬浮液冷却至T＝10-15℃，除去过量的氨，将该反应液澄清(1575+GF92滤纸+过滤器上的celtroxe层)，并用100％乙醇洗涤管线(63.4kg，2.00-v/w SM)。减压(P＝870-13mbar，T＝42-50℃)蒸馏溶剂，并用100％乙醇(50.7kg，1.60-v/w SM)和乙酸乙酯(150.1kg，4.17-v/wSM)稀释油状的绿色参无语，并最后冷却至T＝20-25℃。缓慢加入100％醋酸(19.9kg，1.60当量)，允许温度在添加过程中升高(升高约14℃)，然后将反应液加热回流(T约为70℃)，以实现完全溶解。将溶液冷却至40-42℃并放入晶种，随后在结晶温度(T约为41℃)下搅拌悬浮液30分钟，冷却至T＝0-5℃，并在此温度下搅拌5小时。将反应液离心分离，用冷乙酸乙酯(2×9.4kg，2×0.26-v/w SM)洗涤滤饼，最后在T＝50℃时真空干燥，提供33.6kg(67.9％)的氨基乙酸盐形式在T＝10-25℃下，将该氨基乙酸盐形式(26.4kg)的饮用水(42.2kg，1.60Vol)溶液用30％氢氧化钠(35.4kg，约2.41当量)碱化至pH＝14，然后在T＝43-47℃下，在甲苯(91.4kg，4.00Vol)中萃取产物。在T＝43-47℃时，将反应液倾析，如果需要，通过加入30％氢氧化钠将pH调至14，然后相分离。用饮用水(35.1kg，1.33Vol)洗涤有机相，然后在T＝48-50℃下将该有机相真空(P＝170-20mbar，指示的)浓缩至干燥，以提供油状残余物的产物。
d)制备 将步骤c的产物溶于无水甲苯(68.5kg，KF＜300ppm，3.00Vol)，将溶液转移至配备有涤气器的光气化反应器中，并用无水甲苯(10.3kg，0.45Vol)洗涤管线。将甲苯溶液冷却至T＝0-5℃，并在Tmax＝10℃下，约3小时内使用套管缓慢地加入氯化氢(气体，4.0kg，1.00当量)。添加结束时，将反应液加热至97-103℃，并使用套管缓慢地(约3小时)加入光气(16.6kg，1.5当量)。添加结束后，在T＝97-103℃时将混合物再搅拌30分钟，由IPC检测(TLC，起始材料＜1％)该反应，将反应液冷却至T＝80-85℃。在同一温度下将溶剂真空(P＝500mbar，指示的)浓缩至约2.1Vol，检测反应液以证实不存在剩余的光气，将粗的异氰酸酯溶液冷却至T＝20-25℃，排放入桶中并分析。
e)制备式IV的标题化合物在T＝38-42℃下，约40分钟内向步骤a的产物(SM，21.8kg)的THF(189.5kg，9.80-v/w SM)溶液中加入步骤d的产物(约30％甲苯溶液，1当量)。添加结束时，用THF(9.7kg，0.50-v/w SM)洗涤管线，在T＝38-42℃时搅拌反应也直到得到澄清溶液为止(约3小时)，采集样品用于IPC(Aca-11-醛＜5％)以检测脲形成的完成程度。将溶剂减压(P＝170-70mbar，T＝22-25℃)蒸馏，并在T＝40-45℃下将固体残余物溶于100％乙醇(132.5kg，7.69-v/w SM)中。在T＝40-45℃下加入先前制备的L-(+)-酒石酸(8.1kg，1.10当量)的100％乙醇(96.0kg，5.57-v/w SM)溶液，并用100％乙醇(3.3kg，0.19-v/w SM)洗涤管线。将溶液冷却至35-38℃，并放入晶种，将悬浮液在结晶温度(T约为37℃)下搅拌30分钟，在约2小时内冷却至T＝0-5℃，最后在此温度下再搅拌2小时。将反应液离心分离，用冷100％乙醇(2×18.9kg，2×0.65-v/w SM)洗涤滤饼，并基于LOD计算粗产物的干重(约46％)。
在回流温度下，将粗的酒石酸盐产物(36.7kg，SM，基于测定的LOD计算的干重)溶于100％乙醇(205.4kg，7.08-v/w SM，在包括的湿产物中所含的醇)中，然后在回流温度下，通过绝对的0.3μ柱体将溶液过滤，并用热的100％乙醇(5.9kg，0.21-v/w SM)洗涤管线。将溶液冷却至48-50℃，放入晶种，将悬浮液在结晶温度(T约为49℃)下搅拌30分钟，在约2小时内冷却至T＝20-22℃，最后在此温度下再搅拌2小时。将反应液离心分离，用预过滤的冷100％乙醇(2×18.9kg，2×0.65-v/w SM)洗涤滤饼，并将产物在T＝45℃下真空干燥至少60小时。
将式IV化合物(SM，26.5kg)的预过滤并脱气的甲基乙基酮(149.3kg，7.00Vol)溶液加热至T＝58-63℃，并在此温度下在氮气气氛中搅拌8小时。每搅拌2小时采集用于IPC(粉末X射线，DSC，IR)的样品。在约4.5小时内将混合物冷却至T＝12-17℃，并在此温度下搅拌约2小时，然后将产物离心分离，用冷(15℃)的预过滤并脱气的甲基乙基酮(2×10.7kg，2×0.50Vol)洗涤滤饼。将湿产物在T＝45℃下真空干燥约15小时，在氮气中卸料并包装，提供了25.2kg(51.1％)的C型式IV的标题化合物。
权利要求
1.制备式I化合物的方法， 包括将式II的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺 与式III的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异氰酸酯反应
2.如权利要求1所述的方法，其中对于每当量的所述4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异氰酸酯，使用约0.9至约1.1当量的所述(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。
3.式IV的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐，
4.制备N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的方法，包括进行权利要求1所述的反应；在所述反应后加入酒石酸；以及分离所形成的半酒石酸盐。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述分离包括从加入酒石酸后所形成的悬浮液中得到所述半酒石酸盐。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述分离包括通过冷却、去除溶剂、加入非溶剂或这些方法的组合来沉淀所述半酒石酸盐。
7.N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约18.6、约16.7、约10.2、约6.2、约6.1、约4.63、约4.49、约4.44和约3.96。
8.如权利要求7所述的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包括具有如下间距值的峰约18.6、约16.7、约10.2、约8.2、约7.7、约7.4、约6.5、约6.2、约6.1、约5.86、约5.14、约5.03、约4.78、约4.69、约4.63、约4.49、约4.44、约4.35、约4.10、约3.96和约3.66。
9.制备权利要求7所述的晶形的方法，包括将所述式IV化合物溶于乙醇或乙醇与异丙醇的混合物中 将所述溶液冷却到低于约20℃；以及分离任何所得到的沉淀固体。
10.如权利要求9所述的方法，其中在所述溶解步骤中的温度为约55℃至约90℃。
11.如权利要求9所述的方法，其中在所述冷却步骤中的冷却速率为约0.1℃/min至约3℃/min。
12.由如下方法产生的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，所述方法包括在约55℃至约90℃下，将所述式IV化合物溶于乙醇或乙醇与异丙醇的混合物中 以约0.1℃/min至约3℃/min的速率将所述溶液冷却到低于约20℃；以及分离任何所得到的沉淀的固体。
13.N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约17.4、约10.2、约5.91、约4.50、约4.37和约3.87。
14.如权利要求13所述的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约17.4、约10.2、约8.8、约6.4、约5.91、约5.46、约4.99、约4.90、约4.62、约4.50、约4.37、约4.20、约3.87、约3.73、约3.58、约3.42和约2.90。
15.N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约12.0、约10.7、约5.86、约4.84、约4.70、约4.57和约3.77。
16.如权利要求15所述的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约12.0、约10.7、约7.4、约6.9、约6.6、约6.2、约5.86、约5.53、约5.28、约5.16、约4.84、约4.70、约4.57、约4.38、约4.09、约3.94、约3.77、约3.71、约3.49、约3.46、约3.25、约3.08和约2.93。
17.制备权利要求15所述的晶形的方法，包括将固体形式的式IV化合物悬浮于非质子溶剂中 搅拌所述悬浮液，同时加入权利要求15所述晶形的晶种；以及从所述悬浮液中分离权利要求15所述的晶形。
18.如权利要求17所述的方法，其中在所述悬浮步骤中所述溶剂的温度为约30℃至约100℃。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述非质子溶剂选自如下的一种或多种脂族醚或环醚、羧酸酯、内酯、烷烃和脂族C3-C8酮。
20.如权利要求17所述的方法，其中在约40℃至约80℃下进行接种。
21.如权利要求17所述的方法，还包括以约0.1℃/min至约1℃/min的速率冷却所述悬浮液。
22.如权利要求21所述的方法，其中将所述悬浮液冷却至约室温。
23.制备权利要求15所述的晶形的方法，包括在约30℃至约70℃下，将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形或N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的不同晶形的混合物悬浮于极性非质子溶剂中；搅拌所述悬浮液，同时加入权利要求15所述晶形的晶种；以及从所述悬浮液中分离所述结晶固体。
24.制备权利要求15所述的晶形的方法，包括在约0℃至约70℃下，将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐溶于溶剂中；在约50℃至约70℃下，搅拌所得溶液，同时加入权利要求15所述晶形的晶种；以每小时约5℃至约15℃的冷却速率将所得到的悬浮液冷却至约-20℃至约室温；以及从所述悬浮液中分离结晶固体。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、1，4-二噁烷、乙醇、异丙醇和乙腈。
27.通过如下方法产生的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，所述方法包括在约30℃至约70℃下，将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形或N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的不同晶形的混合物悬浮于极性非质子溶剂中；搅拌所述悬浮液，同时加入权利要求15所述晶形的晶种；以及从所述悬浮液中分离所述结晶固体。
28.通过如下方法产生的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，所述方法包括在约0℃至约70℃下，将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐溶于四氢呋喃或丙酮中；在约50℃至约70℃下搅拌所得溶液，同时加入权利要求15所述晶形的晶种；以每小时约5℃至约15℃的冷却速率将所得到的悬浮液冷却至约-20℃至约室温；以及从所述悬浮液中分离结晶固体。
29.含有约0％至约6％异丙醇或乙醇的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约17.2、约16.0、约6.1、约4.64、约4.54和约4.37。
30.如权利要求29所述的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约17.2、约16.0、约10.7、约9.8、约6.6、约6.1、约6.00、约5.73、约5.33、约5.17、约4.91、约4.64、约4.54、约4.37、约4.10、约3.91、约3.84、约3.67、约3.55、约3.42、约3.32、约3.13和约3.06。
31.含有约5％叔丁基甲基醚的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约17.3、约16.2、约10.6、约9.8、约8.1、约7.5、约6.6、约6.0、约5.28、约5.09、约4.90、约4.72、约4.51、约4.39、约4.26、约4.04、约3.86、约3.70、约3.54、约3.48和约3.02。
32.含有约3％四氢呋喃的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸盐的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约19.0、约16.0、约13.0、约7.8、约6.4、约6.2、约5.74、约5.29、约5.04、约4.83、约4.62、约4.50、约4.34、约4.24、约4.05、约3.89、约3.76、约3.58和约3.27。
33.如权利要求1所述的方法，还包括在所述反应后，分离所述式I化合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述分离包括在所述反应后加入成盐酸；通过去除溶剂、沉淀、或即去除溶剂又进行沉淀来分离所形成的盐；将所分离的盐加入两相体系中，所述两相体系包含有机溶剂相和碱性水相；以及从所述有机溶剂相中得到所述式I化合物。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述成盐酸选自如下的一种或多种无机酸、单羧酸或二羧酸和磺酸。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述水相的pH高于约8.5。
37.如权利要求1所述的方法，其中在惰性有机溶剂存在下进行所述反应。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述惰性有机溶剂选自如下的一种或多种脂族醚、脂族羧酸的酯、醇、内酯、卤代烃和脂族C3-C8酮。
39.如权利要求1所述的方法，其中在约-30℃至约60℃下进行所述反应。
40.如权利要求34所述的方法，还包括加入碱金属氢氧化物的水溶液。
41.通过如下方法产生的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，所述方法包括将式I化合物的半酒石酸盐溶于水中 向所述盐的水溶液中加入一定量的足以溶解所述式I化合物的有机非质子溶剂；通过加入碱将所述盐的水溶液的pH值调节到高于约8.5；用所述有机溶剂萃取所述水溶液并收集所有的有机相；除去部分所述有机非质子溶剂；将剩余的有机非质子溶液冷却到低于15℃；以及分离形成的任何沉淀。
42.N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，其熔点约为124℃，所述熔点是由差示扫描量热法(DSC)以10℃/min的加热速率测定的。
43.N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约13.0、约10.9、约6.5、约4.7、约4.3、约4.22和约4.00。
44.如权利要求43所述的晶形，其显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰约13.0、约10.9、约6.8、约6.5、约6.2、约5.2、约4.7、约4.5、约4.3、约4.22、约4.00、约3.53、约3.40、约3.28、约3.24、约3.19、约3.08、约2.91和约2.72。
45.制备权利要求43所述的晶形的方法，包括将式I化合物的半酒石酸盐溶于水中 向所述盐的水溶液中加入一定量的足以溶解所述式I化合物的有机非质子溶剂；通过加入碱将所述盐的水溶液的pH值调节到高于约8.5；除去部分所述有机非质子溶剂；将剩余的有机非质子溶液冷却到低于15℃；以及分离形成的任何沉淀。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述式I化合物的盐是半酒石酸盐。
47.如权利要求45所述的方法，还包括在除去部分所述有机溶剂之前，用所述有机溶剂萃取所述水溶液并收集所有的有机相。
48.如权利要求45所述的方法，其中所述有机溶剂选自如下的一种或多种烃、卤代烃、脂族羧酸的酯、醇、内酯、醚和脂族C3-C8酮。
50.药物组合物，包含权利要求7所述的晶形和药物可接受的载体或稀释剂。
51.药物组合物，包含权利要求13所述的晶形和药物可接受的载体或稀释剂。
52.药物组合物，包含权利要求15所述的晶形和药物可接受的载体或稀释剂。
53.将式I化合物向宿主输送的方法 包括将权利要求3所述的化合物对个体给药。
54.抑制单胺受体活性的方法，包括将权利要求3所述的化合物对个体给药。
55.治疗神经精神疾病的方法，包括将权利要求3所述的化合物对个体给药。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述神经精神疾病选自精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁症、情感障碍、痴呆、焦虑症、睡眠障碍、食欲障碍、双相性精神障碍、高血压继发的精神病、偏头痛、血管痉挛和局部缺血、运动性抽搐、震颤、精神运动性迟缓、运动徐缓以及神经性疼痛。
57.治疗神经退行性疾病的方法，包括将权利要求3所述的化合物对个体给药。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、阿耳茨海默病、脊髓小脑萎缩症、图雷特氏综合征、弗里德赖希共济失调、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、肌张力障碍、进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆症。
59.治疗与多巴胺能疗法相关的运动障碍的方法，包括将权利要求3所述的化合物对个体给药。
60.治疗与多巴胺能疗法相关的肌张力障碍、肌阵挛或震颤的方法，包括将权利要求3所述的化合物对个体给药。
61.治疗血栓形成性疾病状态的方法，包括将权利要求3所述的化合物对个体给药。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述血栓形成性疾病状态选自心肌梗塞、血栓形成性或缺血性卒中、特发性和血栓性血小板减少性紫癜、外周血管疾病和雷诺氏病。
全文摘要
本发明公开了合成式(I)的N－(4－氟苄基)－N－(1－甲基哌啶－4－基)－N’－(4－(2－甲基丙氧基)－苯基甲基)脲的方法。本发明还公开了N－(4－氟苄基)－N－(1－甲基哌啶－4－基)－N’－(4－(2－甲基丙氧基)－苯基甲基)脲的半酒石酸盐和得到该盐的方法。还公开了N－(4－氟苄基)－N－(1－甲基哌啶－4－基)－N’－(4－(2－甲基丙氧基)－苯基甲基)脲及其半酒石酸盐的多种晶形，所述晶形包括多种多晶型物和溶剂化物。
文档编号A61P7/02GK101035759SQ200580032650
公开日2007年9月12日 申请日期2005年9月26日 优先权日2004年9月27日
发明者米克尔·蒂格森, 纳塔利·施林格, 博-拉格纳·托尔夫, 卡尔-马格努斯·A·安德森, 弗里茨·布拉特尔, 约尔格·贝格豪森 申请人:阿卡蒂亚药品公司