专利名称：治疗眼部疾病的组合物和方法
背景技术：
成人血管不适当的生长帮助形成多种病原条件。例如，通过形成新血管提供氧和营养素支持肿瘤生长。在眼中，正常静息的脉管系统的生长能导致视网膜损伤、视觉损伤或失明。新血管的(或湿的)AMD和糖尿病视网膜病是最普遍的眼睛脉管系统疾病，是发达国家人口失明的首要原因。当前对眼新血管疾病的治疗标准是激光外科手术(激光凝固法或光动力治疗)。不幸地是激光外科手术中等有效，并且只适用于AMD患者人群的一小部分。对于DR，激光治疗在减小许多患者血管生长中是有效的，但是，激光治疗破坏部分外周视网膜，本身可能导致视觉损失。因此，需要开发另外的治疗形式以治疗眼新血管疾病。
治疗眼新血管疾病的一种方法是直接靶向脉管系统，抑制新血管形成。许多研究小组正在集中开发基于抑制VEGF信号的抗血管生成治疗剂(Federico Cappuzzo等，Expert Opinion in Emerging Drugs 8，179-192(2003)；Massimo Cristofanilli等，Nature Reviews.DrugDiscovery 1415-426(2002)和Andreas Bikfalvi和Roy Bicknell，Trends in Pharmacological Sciences 23576-582(2002))。但是，在调节血管生成中还涉及到许多其它信号通路。一种这样的通路涉及趋化因子SDF-1和它的受体CXCR4。缺乏CXCR4或SDF-1的小鼠具有为胃肠道和脑的器官供血的大血管形成缺陷，参见Yong-Rui Zou，等，Nature 393，591-594(1998)；Kazunobu Tachibana等，Nature 393，595-599(1998)和Takashi Nagasawa等，Nature 382，635-638(1996)。另外，皮下注射SDF-1导致局部新血管生成(Rosalba Salcedo等，American Journal of Pathology 1541125-1135(1999))。
通过CXCR4在眼睛中的表达方式提示其在眼新血管疾病中的作用。已经表明CXCR4的mRNA在血管内皮细胞中表达，血管内皮细胞是血管和毛细血管的成分(Ombretta Salvucci等，Blood 992703-2711(2002)。另外，CXCR4在视网膜染色上皮中表达，视网膜染色上皮位于脉络膜脉管系统和视网膜神经元之间(Isabel Cra ne等，Journal ofImmunology 1654372-4378(2000)。因此，CXCR4处于影响CNV和糖尿病性视网膜病的合适位置。
CXCR4还可能在AMD的非新血管形式(也称作干性的或萎缩的AMD)中发挥作用。有证据提示炎症可能有有助于干性AMD的发病机理(Philip Penfold等，Progress in Retinal and Eye Research 20385-414(2001)，且CXCR4与炎症过程有牵连(Nicholas Lukacs等，AmericanJournal of Pathology 1601353-1360(2002)；Patrick Matthys等，Journal of Immunology 1674686-4692(2001)和Jose-Angel Gonzalo等，Journal of Immunology 165499-508(2000))。
本发明涉及CXCR4拮抗剂，以及涉及它们抑制CXCR4信号因而在多种血管生成、微血管和眼睛疾病中减小新血管生成和/或炎症的程度和/或预防所述疾病中的用途。
附图简述
图1显示在小鼠模型中眼周注射CXCR4抑制剂减少眼睛新血管生成。
图2显示在小鼠模型中眼球玻璃体内注射CXCR4抑制剂减少眼睛新血管生成。
发明概述本发明涉及CXCR4抑制剂，以及它们在治疗和/或预防多种血管生成、微血管和眼部病症中的用途，所述病症包括糖尿病性视网膜病、黄斑变性(例如湿性或新血管年龄相关的黄斑变性(AMD)和干性的或萎缩性的AMD)、黄斑水肿的主要适应症，和抑制肿瘤血管生成以及角膜和虹膜新血管生成的次要适应症。
发明详述特别地，本发明涉及式I化合物
及其可药用盐、前药和/或水合物的用途，其中Z表示选自呋喃、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基的任选取代的五元杂芳香环；E表示化学键或含有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基链；Q表示含有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基链，任选在任何位置被羟基取代；T表示氮或CH；U表示氮或C-R2；V表示氧、硫或N-R3；R2和R3独立表示氢或C1-6烷基；M表示氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环残基；R表示式-W-R1的基团；W表示化学键或含有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基链，任选在任何位置被羟基取代；R1表示-ORx，-SRx，-SORx，-SO2Rx或-NRxRy；Rx和Ry独立表示氢、烃或杂环基团；或Rx和Ry一起表示C2-6亚烷基基团，所述亚烷基可以任选被一个或多个选自C1-6烷基、芳基和羟基的取代基取代，或与苯环稠合；且Ra表示氢、羟基、烃或杂环基团。
上述式I化合物包括那些其中T表示CH；W表示化学键或含有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基链；R1表示-ORx，-SRx或-NRxRy；Rx和Ry独立表示氢、烃或杂环基团，或Rx和Ry一起表示C2-6亚烷基；且Z，E，Q，U，V，M和Ra如上文所定义的化合物。
本发明进一步涉及上述式I化合物，其中Q表示含有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基链；T表示CH；W表示化学键或含有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基链；R1表示-ORx，-SRx或-NRxRy；Rx和Ry独立表示氢、烃或杂环基团，或Rx和Ry一起表示C2-6亚烷基；Ra表示氢；且Z，E，U，V和M如上文所定义。
本发明进一步涉及上述式I化合物，其中Q表示含有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基链；T表示氮；U表示C-R2；V表示N-R3；W表示化学键或含有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基链；R1表示-ORx，-SRx或-NRxRy；Rx和Ry独立表示氢、烃或杂环基团，或Rx和Ry一起表示C2-6亚烷基基团；Ra表示氢；且Z，E，R2，R3和M如上文所定义。
在上述式I化合物中的五元杂芳香环Z可以任选被一个，如果可能被两个取代基取代。应当理解，其中Z代表二唑、噻二唑或四唑环时只有一个取代基是可能的；另外，一个或两个任选的取代基可以容纳在五元杂芳香环Z的周围。在五元杂芳香环Z上的合适取代基的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、卤素、氰基或三氟甲基。
用在药物中时，式I化合物的盐是可药用盐。但是，其它盐在制备本发明化合物或它们的可药用盐时可能是有用的。本发明化合物合适的可药用盐包括酸加成盐，其通过例如将本发明化合物的溶液与可药用酸溶液例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳或磷酸混合形成。而且，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的可药用盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐，以及与合适有机配体形成的盐例如季铵盐。
本文中所用的术语“烃”包括含有至多18个个碳原子，适当地至多15个碳原子，和方便地至多12个碳原子的直链、支链和环状基团。合适的烃基包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、茚满基、芳基和芳基(C1-6)烷基。
本文中所用的措词“杂环基团”包括含有至多18个碳原子和至少一个优选选自氧、氮和硫的杂原子的环基团。杂环基团适当地含有至多15个碳原子和方便地至多12个碳原子且优选通过碳连接。合适杂环基团的实例包括C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-6)烷基基团。
合适的烷基包括含有1至6个碳原子的直链和支链烷基。典型的实例包括甲基和乙基，和直链的或支链的丙基、丁基和戊基基团。具体的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。
合适的烯基包括含有2至6个碳原子的直链和支链的烯基。典型的实例包括乙烯基、烯丙基和二甲基烯丙基。
合适的炔基包括含有2至6个碳原子的直链和支链的炔基。典型的实例包括乙炔基和炔丙基。
合适的环烷基包括含有3至7个碳原子的基团。具体的环烷基为环丙基和环己基。
C3-7环烷基(C1-6)烷基的典型实例包括环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基。
具体的茚满基包括茚-1-基和茚-2-基。
具体的芳基包括苯基和萘基。
具体的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
合适的杂环烷基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
合适的杂芳基包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
本文中所用的措词“杂芳基(C1-6)烷基”包括呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、唑基甲基、唑基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、二唑基甲基、二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基和异喹啉基甲基。
烃和杂环基团可以反过来被以下一个或多个基团任选取代，所述基团选自C1-6烷基、金刚烷基、苯基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、芳基氧基、酮基、C1-3亚烷基二氧基、硝基、氰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、氨基羰基氧基、C2-6烷基羰基、芳基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、-NRvRw、-NRvCORw、-NRvCO2Rw、-NRvSO2Rw、-CH2NRvSO2Rw、-NHCONRvRw、-CONRvRw、-SO2NRvRw和-CH2SO2NRvRw，其中Rv和Rw独立表示氢、C1-6烷基、芳基或芳基(C1-6)烷基，或Rv和Rw一起表示C2-6亚烷基。
当Rx和Ry，或Rv和Rw一起表示C2-6亚烷基基团时，该基团可以为亚乙基、亚丙基、亚丁基、五亚甲基或六亚甲基，优选亚丁基或五亚甲基。
当Rx和Ry一起表示C2-6亚烷基时，该基团可以为未取代的或被一个或多个选自C1-6烷基、芳基和羟基的取代基取代。典型的取代基包括甲基、苯基和羟基。
而且，当Rx和Ry一起表示C2-6亚烷基时，该基团可以任选与苯环稠合。在这种情况下，如对取代基R1所定义的式-NRxRy的典型基团为1，2，3，4-四氢异喹啉基。
本文中所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，尤其是氟。
在本发明范围之内包括上述式I化合物前药的用途。通常，这样的前药将是式I化合物的官能化衍生物，其在体内容易转化为所需的式I化合物。选择和制备合适前药衍生物的常规方法在例如Design ofProdrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中描述的。
当本发明化合物具有至少一个不对称中心时，它们可以因此存在对映异构体。当本发明化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外存在非对映异构体。应当理解以任何比例存在的所有这些异构体和其混合物均包含在本发明的范围之内。
特别地，当M代表吡咯烷环且取代基R连接在它的2-位时，那么在部分R的连接点碳原子的绝对立体构型优选在如下结构IA中描述的构型
其中Z，E，Q，T，U，V，R和Ra如上文所定义。
而且，当M代表吡咯烷环残基且取代基R连接在它的3-位时，那么在部分R的连接点碳原子的绝对立体构型优选在如下结构IB中描述的构型 其中Z，E，Q，T，U，V，R和Ra如上文所定义。
在式I中任选取代的五元杂芳香环Z适当地为1，3-唑、1，3-噻唑、咪唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或四唑环。优选的环为1，3-唑、1，3-噻唑、咪唑、1，2，4-二唑、1，2，4-噻二唑或1，2，4-三唑环，特别是咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基部分。
适当地，五元杂芳香环Z为未取代的。可以典型地连接于部分Z的任选取代基实例包括甲基、乙基、苄基和氨基。
其中E、Q和W，可以为相同的或不同的，表示直链或支链的亚烷基链，这些可以为例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基或亚丁基。另外，Q和W可以在任何位置通过羟基取代给出羟基甲基-亚甲基、2-羟基亚丙基或2-羟基甲基-亚丙基连接部分。而且，E和W可以各自独立表示化学键。其中E表示化学键，部分Z直接连接于含有变量T，U和V的中心稠合双环杂芳香环系统。类似地，其中W表示化学键，取代基R1直接连接于其中M为残基的氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。
适当地，E表示化学键或亚甲基连接部分。
适当地，Q表示亚乙基或亚丙基连接部分。
本发明式I化合物适当地为式IC的吲哚、苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，式ID的吲唑衍生物，或式IE的吡咯并[2，3-c]-吡啶衍生物 其中Z，E，Q，V，M，R，Ra，R2和R3如上文所定义。优选本发明化合物为式IF的吲哚或吡咯并[2，3-c]-吡啶衍生物
其中Z，E，Q，T，M，R，Ra，R2和R3如上文所定义，特别地其中R2和R3两者都为氢。
适当地，W表示化学键或亚甲基或羟基甲基-亚甲基连接部分，特别地为化学键或亚甲基连接部分。
适当地，Rx和Ry独立表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、茚满基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，其中任何的基团可以任选被典型地选自以下的一个或多个取代基所取代C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基氧基、氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基氨基磺酰基甲基。Rx和Ry具体的实例包括氢、甲基、羟基乙基、异丁基、2，2-二甲基丙基、烯丙基、二甲基烯丙基、1-环己基乙基、2-环己基乙基、茚满基、羟基-茚满基、苯基、苄基、甲基-苄基、氟苄基、甲氧基-苄基、乙酰基氨基-苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、2-羟基-1-苯基乙基、2-甲氧基-1-苯基乙基、2-氨基羰基氧基-1-苯基乙基、1-(氟苯基)乙基、1-(氟苯基)-2-羟基乙基、1-(氟苯基)-2-甲氧基乙基、1-(乙酰基氨基-苯基)乙基、2-(乙酰基氨基-苯基)乙基、2-羟基-1-苯基丙-1-基、1-苯基丙-2-基、2-苯基丙-2-基、1-羟基-1-苯基丙-2-基、1-羟基-2-苯基丙-2-基、1-羟基-3-苯基丙-2-基、呋喃基甲基、噻吩基甲基和吡啶基甲基。
此外，其中Rx和Ry一起表示任选取代的或苯基环稠合的C2-6亚烷基，对于R1所定义的取代基-NRxRy可以适当地表示3，3-二甲基哌啶基、2-苯基哌啶基、3-羟基-2-苯基哌啶基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
取代基R1的合适实例包括羟基、苄氧基、甲氧基-苄氧基、吡啶基甲氧基、苄基硫基、氟苄基-硫基、苯基亚磺酰基、苄基亚磺酰基、氟苄基-亚磺酰基、氟苄基-磺酰基、氨基、甲基氨基、茚满基氨基、羟基茚满基-氨基、苄基氨基、N-(甲基苄基)-氨基、N-(乙酰基氨基-苄基)-氨基、N-(1-苯基乙基)-氨基、N-(2-苯基乙基)-氨基、N-(2-羟基-1-苯基乙基)-氨基、N-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-氨基、N-(2-氨基羰基氧基-1-苯基乙基)-氨基、N-[1-(氟苯基)乙基]-氨基、N-[1-(氟苯基)-2-羟基乙基]-氨基、N-[1-(氟苯基)-2-甲氧基乙基]-氨基、N-[1-(乙酰基氨基-苯基)乙基]-氨基、N-[2-(乙酰基氨基-苯基)乙基]-氨基、N-(2-羟基-1-苯基丙-1-基)-氨基、N-(1-苯基丙-2-基)-氨基、N-(2-苯基丙-2-基)-氨基、N-(1-羟基-1-苯基丙-2-基)-氨基、N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)-氨基、N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-氨基、N-(呋喃基甲基)-氨基、N-(吡啶基甲基)-氨基、二甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、N-(3，3-二甲基丙-2-烯-1-基)-N-甲基氨基、N-(1-环己基乙基)-N-甲基氨基、N-苄基-N-甲基氨基、N-甲基-N-(甲基苄基)-氨基、N-(氟苄基)-N-甲基氨基、N-(乙酰基氨基-苄基)-N-甲基氨基、N-甲基-N-(1-苯基乙基)-氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)-氨基、N-(2-羟基-1-苯基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-N-甲基氨基、N-[2-(乙酰基氨基-苯基)乙基]-N-甲基氨基、N-(呋喃基甲基)-N-甲基氨基、N-甲基-N-(噻吩基甲基)-氨基、N-苄基-N-(2-羟基乙基)-氨基、N，N-双(呋喃基甲基)-氨基、3，3-二甲基哌啶基、2-苯基哌啶基、3-羟基-2-苯基哌啶基和1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
基团R的具体实例包括羟基、苄氧基、苄氧基甲基、甲氧基-苄氧基、吡啶基甲氧基、苄基硫基-甲基、氟苄基硫基-甲基、苯基亚磺酰基甲基、苄基亚磺酰基甲基、氟苄基-亚磺酰基、氟苄基-亚磺酰基甲基、氟苄基-磺酰基甲基、茚满基氨基、茚满基氨基甲基、羟基茚满基-氨基、苄基氨基、苄基氨基甲基、1-(N-苄基氨基)-2-羟基乙基、N-(甲基苄基)-氨基甲基、N-(乙酰基氨基-苄基)-氨基、N-(乙酰基氨基-苄基)-氨基甲基、N-(1-苯基乙基)-氨基、N-(1-苯基乙基)-氨基甲基、N-(2-苯基乙基)-氨基甲基、N-(2-羟基-1-苯基乙基)-氨基、N-(2-羟基-1-苯基乙基)-氨基甲基、N-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-氨基、N-(2-氨基羰基氧基-1-苯基乙基)-氨基、N-[1-(氟苯基)乙基]-氨基、N-[1-(氟苯基)-2-羟基乙基]-氨基、N-[1-(氟苯基)-2-甲氧基乙基]-氨基、N-[1-(乙酰基氨基-苯基)乙基]-氨基、N-[1-(乙酰基氨基-苯基)乙基]-氨基甲基、N-[2-(乙酰基氨基-苯基)乙基]-氨基、N-(2-羟基-1-苯基丙-1-基)-氨基、N-(1-苯基丙-2-基)-氨基、N-(2-苯基丙-2-基)-氨基甲基、N-(1-羟基-1-苯基丙-2-基)-氨基、N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)-氨基、N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-氨基、N-(呋喃基甲基)-氨基、N-(呋喃基甲基)-氨基甲基、N-(吡啶基甲基)-氨基甲基、N-异丁基-N-甲基-氨基甲基、N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基-氨基甲基、N-烯丙基-N-甲基氨基、N-(3，3-二甲基丙-2-烯-1-基)-N-甲基氨基、N-(1-环己基乙基)-N-甲基-氨基甲基、N-苄基-N-甲基氨基、N-苄基-N-甲基-氨基甲基、N-甲基-N-(甲基苄基)-氨基甲基、N-(氟苄基)-N-甲基氨基、N-(乙酰基氨基-苄基)-N-甲基-氨基甲基、N-甲基-N-(1-苯基乙基)-氨基甲基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)-氨基甲基、N-(2-羟基-1-苯基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-羟基-1-苯基乙基)-N-甲基-氨基甲基、N-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-N-甲基氨基、N-[2-(乙酰基氨基-苯基)乙基]-N-甲基氨基、N-(呋喃基甲基)-N-甲基氨基、N-甲基-N-(噻吩基甲基)-氨基、N-苄基-N-(2-羟基乙基-氨基甲基、N，N-双(呋喃基甲基)-氨基、3，3-二甲基哌啶基甲基、2-苯基哌啶基、2-苯基哌啶基甲基、3-羟基-2-苯基哌啶基甲基和1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
Ra合适的实例包括氢、羟基和苄基，尤其是氢。
适当地，R2和R3独立表示氢或甲基，尤其是氢。
本发明特别有用的亚类是由式IIA化合物及其可药用盐和前药代表的 其中M为0，1，2或3，优选0或1；N为2，3或4，优选2或3；p为0，1或2；T表示氮或CH；A表示氮或CH；B表示氮或C-R5；R4和R5独立表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、卤素、氰基或三氟甲基；且R10表示-X-R11或式(a)或(b)的基团
其中R6表示氢或羟基；X表示氧、硫、-SO-、-SO2-或N-R12；且R11和R12独立表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、茚满基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，其中任何基团可以为任选取代的。
在基团R11和R12上合适的任选取代基的实例包括C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基氧基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基氨基磺酰基甲基。
R4和R5具体的实例包括氢、甲基、乙基、苄基和氨基，尤其是氢。
R11和R12具体的实例包括氢、甲基、羟基乙基、异丁基、2，2-二甲基丙基、烯丙基、二甲基烯丙基、1-环己基乙基、2-环己基乙基、茚满基、羟基-茚满基、苯基、苄基、甲基-苄基、氟苄基、甲氧基-苄基、乙酰基氨基-苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、2-羟基-1-苯基乙基、2-甲氧基-1-苯基乙基、2-氨基羰基氧基-1-苯基乙基、1-(氟苯基)乙基、1-(氟苯基)-2-羟基乙基、1-(氟苯基)-2-甲氧基乙基、1-(乙酰基氨基-苯基)乙基、2-(乙酰基氨基-苯基)乙基、2-羟基-1-苯基丙-1-基、1-苯基丙-2-基、2-苯基丙-2-基、1-羟基-1-苯基丙-2-基、1-羟基-2-苯基丙-2-基、1-羟基-3-苯基丙-2-基、呋喃基甲基、噻吩基甲基和吡啶基甲基。
对于式IIA，变量p优选为1。
本发明化合物的另一亚类由式IIB化合物及其盐和前药代表
其中m，n，p，T，A，B，R4和R10如上述的式IIA所定义。
对于式IIB，变量p适当地为0或1。
本发明化合物的进一步的亚类由式IIC化合物及其盐和前药所代表 其中Raa表示氢、羟基或芳基(C1-6)烷基；且m，n，p，T，A，B，R4和R10如上述的式IIA所定义。
Raa合适的实例包括氢、羟基和苄基，尤其是氢。
对于式IIC，变量p适当地为0或1。
在上述式IIC化合物的一个亚类中，Raa为氢。
本发明化合物的进一步的亚类由式IID化合物及其盐和前药所代表
其中m，n，p，T，A，B，R4和R10如上述的式IIA所定义。
对于式IID，变量p适当地为0或1。
本发明还包括如上文所定义的式IIA、IIB、IIC和IID化合物，其中T表示CH；R10表示-X-R11；X表示氧、硫或N-R12；R11和R12独立表示氢、C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，其中任何基团可以为任选取代的；并且m，n，p，A，B和R4如上文所定义。
本发明进一步包括如上文所定义的式IIA、IIB和IIC化合物的用途，其中T表示氮；R10表示-X-R11；X表示氧、硫或N-R12；R11和R12独立表示氢、C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，其中任何基团可以为任选取代的；Raa表示氢；和m，n，p，A，B和R4如上文所定义。
本发明有用的化合物为(3R)-3-苄氧基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-(4-甲氧基苯基)甲氧基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-苄氧基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(2S)-2-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；
4-(4-乙酰基氨基苯基)甲基氨基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-苄基氨基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-(N-苄基-N-甲基)氨基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-(N-苄基)氨基甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；(2S)-2-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙基]吡咯烷；4-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(S)-α-(甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(S)-α-(羟基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(羟基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(S)-(1-羟基甲基-2-苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1R，2S)-(2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1S，2R)-(2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[2-(4-乙酰基氨基苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(甲基)苄基氨基]甲基哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(S)-α-(甲基)苄基氨基]甲基哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(S)-1-(4-乙酰基氨基苯基)乙基氨基]甲基哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-1-(4-乙酰基氨基苯基)乙基氨基]甲基哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-[(R)-α-(羟基甲基)苄基]-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-[(S)-α-(羟基甲基)苄基]-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(2-(4-乙酰基氨基苯基)乙基)-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(4-乙酰基氨基苄基)-N-甲基氨基]甲基哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(羟基甲基)苄基氨基]甲基哌啶；(3S)-3-(4-乙酰基氨基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]氮杂环丁烷；4-苄基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；3-(N-苄基)氨基甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]氮杂环丁烷；4-(N-苄基)氨基甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]氮杂环丁烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；
(3S)-3-[N-(S)-α-(甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-苄基-N-(2-羟基)乙基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(2-苯基乙基)氨基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(2-苯基乙基)-N-甲基氨基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-α-二甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-[N-甲基-N-(S)-α-甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-[N-甲基-N-(R)-α-羟基甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；
(3R)-3-[N-甲基-N-(S)-α-甲基环己基甲基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-[3-(R)-羟基-2-(R)-苯基哌啶-1-基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-[3-(R)-羟基-2-(R)-苯基哌啶-1-基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；4-羟基-4-(苯基亚磺酰基)甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；(3R)-3-[2-(R，S)-苯基哌啶-1-基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；4-(3，3-二甲基哌啶-1-基)甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-羟基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-羟基-4-(N-异丁基-N-甲基)氨基甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-[N-苄基-N-(2-羟基乙基)氨基]甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-[N-(R)-α-羟基甲基苄基-N-甲基氨基]甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-羟基-4-(2-甲基苯基甲基)氨基甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-羟基-4-[N-(2-甲基苯基甲基)-N-甲基氨基]甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；3-(苄基氨基)甲基-3-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]吡咯烷；3-(苄基氨基)甲基-3-羟基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(氨基甲酰基-氧基甲基)苄基氨基]哌啶；
1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1R，2S)-2-羟基-1-苯基丙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-苯基丙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R，S)-1-羟基-2-苯基丙-2-基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-2-羟基-1-(4-氟苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1R，2R)-2-羟基茚满-1-基氨基)哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R，S)-茚满-1-基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R，S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-1-苯基丙-2-基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(3，3-二甲基烯丙基)-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(N-烯丙基-N-甲基氨基)哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(茚满-1-基氨基甲基)哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基-N-甲基氨基甲基]哌啶；(3R)-3-(苄基硫基)甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(±)-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(1-苄基氨基-2-羟基乙基)哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(羟基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(甲基)苄基氨基]哌啶；
1-[3-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(羟基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(羟基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(甲氧基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(R)-α-(甲氧基甲基)苄基-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(甲氧基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(4-氟苄基)-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-苯基哌啶-1-基)哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基氨基]哌啶；(3R)-3-(苄基亚磺酰基)甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-(4-氟苄基硫基)甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-(4-氟苄基亚磺酰基)甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-(4-氟苄基磺酰基)甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；4-(4-氟苄基亚磺酰基)-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；及其盐和前药。
用于本发明的优选化合物为(3S)-3-[N-(2-苯基乙基)氨基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；
(3S)-3-[N-(2-苯基乙基)-N-甲基氨基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-α-二甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；及其可药用盐、前药和/或水合物。
用于本发明的更优选化合物为(3S)-3-[N-(2-苯基乙基)氨基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(2-苯基乙基)-N-甲基氨基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-α-二甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；及其可药用盐、前药和/或水合物。
本文公开的化合物用于治疗和/或预防多种的血管生成、微血管和黄斑病症，包括糖尿病视网膜病、黄斑变性(例如湿性的或新血管年龄相关的黄斑变性(AMD)和干性的或萎缩的AMD)、黄斑水肿的主要适应症，和抑制肿瘤血管生成以及角膜和虹膜新血管生成的次要适应症。
本发明最优选的化合物能抑制CXCR4与配体SDF-1的结合，具有IC507-20nM。配体结合研究可以在从稳定表达人CXCR4的CHO细胞中分离出的粗品细胞膜部分上完成。在系列稀释化合物的存在下将每次测试中的在样品缓冲液(PBS，5mM EDTA，0.25％BSA)中的50,000细胞与50,000cpm的125I-SDF-1蛋白混合确定IC50。然后在室温下将混合物振摇60分钟。在培养后，使用Packard Filtermate将分析物过滤到GF/C过滤板上。一旦干燥，加入闪烁流体，将板子在Packard Top计数器上计数。通过将数据在标准竞争结合曲线上拟合确定IC50(4-参数拟合)。
眼部的新血管疾病例如新血管AMD和糖尿病性视网膜病，在视网膜或脉络膜中正常的静息血管被刺激而在视网膜内或视网膜下增生时发生。这些新形成的血管还可以导致新血管生成位点的出血。总之，这种血管过度增生和出血导致视网膜结构的破坏和视力损失。
本发明化合物在建立的眼睛新血管生成动物模型中抑制血管生成。该模型以前由Kyoichi Takahashi等在Investigative Ophthalmologyand Visual Science，2003，44406中描述。简要地，将C57BL/6小鼠用眼部激光处理，以在Bruch膜产生几个小裂口以诱导脉络膜新血管生成。在激光处理后，小鼠接受眼内或结膜下注射CXCR4抑制剂或给药介质。在14天后，给动物灌注荧光素-葡聚糖使脉管系统可视，切开它们的眼睛，用荧光显微镜方法观察。使用图像分析软件计算在每个损伤内脉络膜新血管生成的面积。图1显示在用结膜下注射CXCR4抑制剂治疗的动物中激光方法诱导的新血管损伤显著小于用介质处理的动物的损伤。在该研究中，九只动物通过注射到结膜下空间接受5ul1.25mM CXCR4抑制剂溶液，十七只动物接受结膜下单独注射介质。对结膜下注射的两个剂量组每天进行另外的13天。在最初的激光处理14天后，给动物灌注荧光素-葡聚糖使脉管系统可视。Student’s双尾t-检验表明在CXCR4拮抗剂治疗小鼠中减小的损伤大小与介质处理的对照动物相比有统计学显著意义(p＝0.01)。图2显示向眼内直接注射CXCR4抑制剂(眼球玻璃体内注射)导致的新血管损伤大小的下降与介质处理的对照动物相比也具有统计学显著意义(p＝0.002，使用Student’s双尾t-检验)。在这些实验中，在激光破裂Bruch膜后立即将1ul 1.25 mM CXCR4抑制剂溶液注射到10只动物的玻璃质中，然后在实验的第八天再次注射。在最初激光处理后十四天，给动物灌注荧光素-葡聚糖使脉管系统可视。总之，这些研究证明CXCR4拮抗剂能抑制眼睛新血管生成。
黄斑水肿是发生在眼睛后孔(黄斑)的极端重要的中心视觉区之内的视网膜肿胀。在视网膜内的毛细血管由内皮细胞和外膜细胞通过紧密结合相互联结组成。这些内皮细胞外膜细胞联结有助于血-视网膜屏障。包含内皮细胞但是还没有获得外膜细胞覆盖的新形成血管具有更高的可渗透性，使得流体和蛋白渗漏，导致黄斑水肿。CXCR4抑制剂的抗-血管生成活性抑制这些不成熟的、渗漏的血管的形成，潜在可减小黄斑水肿的危险。
在本发明中制备的化合物容易与合适的和已知的可药用赋形剂结合得到可以被施用给动物包括人的组合物以治疗或预防黄斑病症。所述化合物还可以与其它血管生成抑制剂联合，这些血管生成抑制剂包括但不限于KDR激酶抑制剂(美国专利No.6,306,874，本文引入其全部内容作为参考)或血管生成类固醇，例如地塞米松、阿奈可他醋酸酯、氟轻松和曲安西龙。
式I化合物用于制备药物的用途也包括在本发明中，所述药物用于治疗黄斑水肿、黄斑变性、糖尿病性视网膜病、角膜和虹膜新血管生成或其组合。
本发明剂型的合适施用对象包括灵长类、人类和其它动物，特别地是人类和饲养动物例如猫、兔子和狗。
在本发明中使用的化合物可以治疗有效量被静脉内、皮下、局部、经皮、胃肠外或通过眼球玻璃体内注射、sub-Tenon胶囊注射剂、眼周、眼球后、近巩膜(juxtascleral)注射或任何其它对那些本领域技术人员已知的方法。眼部药物组合物可以以溶液、混悬剂、膏剂、霜剂或固体或半固体插入物形式局部施用给眼睛。所述化合物的眼部剂型可以含有从0.0001至10％的药物。更高的剂量例如至多约20％或更低的剂量可以被采用，条件是提供的剂量在减小新血管生成、肿胀或萎缩的AMD方面是有效的。
含有所述化合物的药物制剂可以方便地与无毒药用有机载体或无毒药用无机载体混合。典型的可药用载体例如为水、水和与水混溶溶剂例如低级烷醇或芳基烷基醇的混合物、植物油、花生油、聚亚烷基二醇、石油基胶体质、乙基纤维素、油酸乙酯、羧基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯、n-甲基吡咯烷酮和其它常规采用的可接受载体。药物制剂还可以含有无毒辅剂物质例如乳化剂、防腐剂、润湿剂、增重剂等，例如聚乙二醇200、300、400和600，碳石蜡1,000、1,500、4,000、6,000和10,000等、抗菌成分例如季铵化合物，已知具有冷灭菌性质的并且使用无损伤的苯基汞盐，硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苄基醇、苯基乙醇、缓冲剂成分例如硼酸钠、乙酸钠、葡糖酸盐缓冲剂，和其它常规成分例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、油酸酯、聚氧亚乙基脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、磺基琥珀酸酯二辛钠、单硫甘油、硫代山梨糖醇、乙二胺四乙酸等。此外，可以被用于本发明目的的载体介质的合适眼部介质包括常规的磷酸盐缓冲剂介质系统、等张硼酸介质、等张氯化钠介质、等张硼酸酯钠介质等。药物制剂还可以是微米颗粒或纳米颗粒制剂形式。药物制剂还可以是固体或半固体插入物形式。例如可以使用固体水可溶的或水不可溶的聚合物作为药物载体。用于形成插入物的聚合物可以为任何水可溶的或水不可溶的无毒聚合物，例如纤维素衍生物例如甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、(羟基低级烷基纤维素)、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素；丙烯酸酯例如聚丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、聚乙酰基酰胺(polyactylamides)；天然产物例如明胶、海藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、角叉菜胶、琼脂、阿拉伯树胶；淀粉衍生物例如淀粉乙酸酯、羟甲基淀粉醚、羟丙基淀粉、以及其它合成衍生物例如聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚环氧乙烷、中和的卡巴普(carbopol)和黄原胶、胞外多糖胶和所述聚合物的混合物。药物制剂还可以专一性设计使得在1天至24个月期间从溶液、混悬剂或固体插入物中缓慢持续释放。药物制剂还可以通过植入在眼睛在或接近眼睛的设备传输，例如缓慢释放泵、用药物制剂覆盖的非生物可降解设备、或设计以控制药物制剂释放速率的生物可降解或非生物可降解设备。
药物制剂可以含有无毒辅助物质，例如抗菌成分，其是在使用时无损伤的，例如硫柳汞、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苄基十二烷基溴化物(benzyldodecinium bromide)、苄基醇或苯基乙醇；缓冲剂成分例如硼酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠或葡糖酸盐缓冲剂；和其它常规的成分例如氯化钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧亚乙基脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、乙二胺四乙酸等。
眼部溶液或混悬剂可以只要需要时就施用以保持在眼中足够的抗新血管、抗血管渗漏或抗炎症活性。预期给哺乳动物眼睛施用从每天三次至每24个月一次。
对于眼睛局部施用，本发明的新剂型可以采用溶液、凝胶、膏剂、混悬剂和固体或半固体插入物形式，配制成包含治疗有效量活性成分或在组合治疗情况下一些活性成分的单位剂量。
剂型可以还包括胶质，例如以重量计0.1％至2％的胞外多糖胶，以使水溶性滴眼剂凝胶与眼睛接触，由此提供在美国专利4,861,760中描述的固体眼部插入物的优势。
剂型还可以包括胶质，例如以0.1至2％，优选0.4至0.7％(w/w)的黄原胶。特别优选的是来自Monsanto Performance Materials的KELTROL T黄原胶。本发明剂型采用的黄原胶是低渗溶液，凝固点降低约-0.28℃和-0.4℃之间，优选在约-0.31℃和-0.37℃之间。或者，本发明采用黄原胶的眼部溶液的低渗透压将在约150和215mOs/kg之间，优选在170和200mOs/kg之间。常规的眼部溶液通常使用渗透压调节剂例如氯化钾、氯化钠、甘露醇、葡萄糖和甘油制备成等渗溶液。等渗溶液凝固点降低约-0.54C。通过溶液的同渗浓度还可以测定张力，等渗溶液具有约290毫摩尔每千克的同渗浓度(mOs/kg)。
药物制剂还可以以固体插入物的形式，例如在药物分散后保持基本完整，如在美国专利4,256,108、4,160,452和4,265,874在所描述的，或者是生物易蚀的插入物，其或者是溶解在泪腺或玻璃体液中，或者如在美国专利4,287,175或EPO出版物0,077,261中所描述的崩解。
在本发明中使用的化合物可以根据1998年12月29目公布的美国专利5,854,268制备，本文将其全部内容引入作为参考。通过下列实施例举例说明的方式说明如何制备本发明的一些化合物。
实施例1(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.4草酸氢酯。0.1水合物1.(3S)-N(H)-3-[(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基吡咯烷a)(3S)-N-叔丁基氧基羰基-3-(R)-α(羟基甲基)苄基]氨基甲基吡咯烷将(R)-(-)-苯基氨基乙醇(phenylglycinol)(2.20g，16.1mmol)和(3R)-N-叔丁基氧基羰基-3-甲基磺酰基氧基甲基吡咯烷(1.0g，3.58mmol)在甲苯(20ml)中的溶液，在密封的压力管(Aldrich)中在150℃加热6小时。然后在真空下除去溶剂，将残余物溶解到乙酸乙酯(200ml)中，用水(x4)洗涤4次。干燥有机物(MgSO4)，蒸发，在硅胶上进行色谱法用CH2Cl2/MeOH(97∶3)洗脱得到标题化合物α-(羟基甲基)苄基氨基甲基吡咯烷(1.0g，87％)，δ(360MHz，CDCl3)1.45(9H，s，OC(Me)3)，1.52-2.60(5H，m，CH2和CH)，2.90-3.76(7H，m，3个CH2和CH)，7.25-7.39(5H，m，Ar-H)。
b)(3S)-N(H)-3-[(R)-α-羟基甲基)苄基]氨基甲基吡咯烷使用实施例5描述的方法，从前面的N-Boc吡咯烷制备，c部分，δ(250MHz，CDCl3)1.25-1.45(1H，m，CH2的CH)，1.83-1.97(1H，m，CH2的CH)，2.14-2.61(4H，m，2个CH2)，2.80-3.09(3H，m，CH2和CH)，3.46-3.76(3H，m，CH2和CH)，7.25-7.38(5H，m，Ar-H)。
2.(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.4草酸氢酯 0.1水合物使用实施例41描述的方法，从中间体3和前面的吡咯烷制备，mp 158℃，(实测值C，55.11；H，5.58；N，12.85.C25H30N6O·2.4(C2H2O4)·0.1H2O计算值C，55.20；H，5.44；N，12.96％)，m/e 431(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)1.64-1.76(1H，m，CH2的CH)，2.12-2.24(1H，m，CH2的CH)，2.64-2.76(2H，m，CH2)，2.88-2.94(1H，m，CH)，3.04-3.14(3H，m，CH2和CH2的CH)，3.30-3.42(3H，m，CH2和CH2的CH)，3.46-3.56(1H，m，CH2的CH)，3.73(2H，d，J＝5.7Hz，CH2)，4.12-4.16(2H，m，CH2)，7.34-7.54(8H，m，Ar-H)，7.90(1H，s，Ar-H)，9.04(2H，s，Ar-H)，11.31(1H，s，NH)。
实施例2(3S)-3-[N-(S)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.4草酸氢酯。0.1水合物。
a)(3S)-N(H)-3-[(S)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基吡咯烷使用实施例45描述的方法，从(S)-(+)-苯基氨基乙醇和(3R)-N-叔丁基氧基羰基-3-甲基磺酰基氧基甲基吡咯烷制备，1a部分。
b)(3S)-3-[N-(S)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.4草酸氢酯。0.1水合物。
使用实施例41描述的方法，从中间体3和前面的吡咯烷制备，mp 155℃，(实测值C，55.35；H，5.71；N，12.82.C25H30N6O·2.4(C2H2O4)·0.1 H2O计算值C，55.20；H，5.44；N，12.96％)，m/e 431(M+1)+。
实施例3(3S)-3-[N-苄基-N-(2-羟基)乙基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.4草酸氢酯a)(3S)-N(H)-3-[N-苄基-N-(2-羟基)乙基]氨基甲基吡咯烷使用实施例5b部分和c部分描述的方法，从N-苄基乙醇胺和(3R)-N-叔丁基氧基羰基-3-甲基磺酰基氧基甲基吡咯烷制备，δ(250MHz，CDCl3)1.24-1.60(2H，m，CH2)，1.82-1.94(2H，m，CH2)，2.26-3.06(9H，m，4个CH2和CH)，3.56-3.60(2H，m，CH2)，7.20-7.36(5H，m，Ar-H)。
b)(3S)-3-[N-苄基-N-(2-羟基)乙基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.4草酸氢酯。
使用实施例41描述的方法，从中间体3和前面的吡咯烷制备，mp 117℃，(实测值C，55.93；H，5.39；N，12.50.C26H32N6O·2.4(C2H2O4)计算值C，55.99；H，5.61；N，12.72％)，m/e445(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)1.56-1.70(1H，m，CH2的CH)，2.04-2.16(1H，m，CH2的CH)，2.52-2.68(7H，m，3个CH2和CH)，3.04-3.12(2H，m，CH2)，3.28-3.52(6H，m，3个CH2)，3.68(2H，ABq，J＝14Hz，CH2)，7.20-7.34(5H，m，Ar-H)，7.38(1H，dd，J＝8.6和1.5Hz，Ar-H)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.89(1H，d，J＝1.5Hz，Ar-H)，9.03(2H，s，Ar-H)，11.31(1H，s，NH)。
实施例4(3S)-3-(N-苯乙基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.5草酸氢酯。半水合物。
a)(3S)-N-(H)-3-(N-苯乙基)氨基甲基吡咯烷使用实施例5部分b和c描述的方法，从苯乙基胺和(3R)-N-叔丁基氧基羰基-3-甲基磺酰基氧基甲基吡咯烷制备。
b)(3S)-3-(N-苯乙基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.5草酸氢酯。半水合物。
使用实施例41描述的方法，从前面的吡咯烷和中间体3制备，mp 189-190℃，(实测值C，55.59；H，5.55；N，12.85.C25H30N6·2.5(C2H2O4)·H2O计算值C，55.55；H，5.59；N，12.96％)，m/e415(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)1.74-1.86(1H，m，CH2的CH)，2.14-2.26(1H，m，CH2的CH)，2.68-3.60(15H，m，CH和7个CH2)，7.22-7.40(7H，m，Ar-H)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.92(1H，d，J＝1.5Hz，Ar-H)，9.05(2H，s，Ar-H)，11.30(1H，s，NH)。
实施例5(3S)-3-(N-苯乙基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.5草酸氢酯。0.1二乙基醚化物a)(3S)-N(H)-3-(N-苯乙基-N-甲基)氨基甲基吡咯烷使用实施例5b和c部分描述的方法，从N-苯乙基-N-甲基胺和(3R)-N-叔丁基氧基羰基-3-甲基磺酰基氧基甲基吡咯烷制备。
b)(3S)-3-(N-苯乙基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.5草酸氢酯 0.1二乙基醚化物使用实施例41描述的方法，从前面的吡咯烷和中间体3制备，mp 168-170℃，(实测值C，57.02；H，5.71；N，12.78.C26H32N6·2.5(C2H2O4)·0.1(乙基醚)计算值C，57.05；H，5.79；N，12.71％)，m/e 429(M+1)+。
实施例6(3S)-3-(N-α-二甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.45草酸氢酯。0.1二乙基醚化物使用通用的方法，从中间体3和(3R)-N-叔丁基氧基羰基-3-甲基磺酰基氧基甲基吡咯烷制备，mp 172-174℃，(实测值C，57.15；H，5.94；N，13.14.C26N32N6·2.45(C2H2O4)·0.1(乙醚)计算值C，57.26；H，5.82；N，12.80％)，m/e 429(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)1.61(6H，s，2个CH3)，1.61-1.70(1H，m，CH2的CH)，2.10-2.21(1H，m，CH2的CH)，2.54-2.62(3H，m，CH2和CH)，2.96-3.48(8H，m，4个CH2)，7.30-7.57(8H，m，Ar-H)，7.84(1H，d，J＝1.8Hz，Ar-H)，8.92(2H，s，Ar-H)，11.12(1H，s，NH)。
实施例7(3S)-3-(N-[S]-α-甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.5草酸氢酯。0.2水合物a)2-[5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇按照对于中间体3的描述从4-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺(EP497512)制备，δ(250MHz，D6-DMSO)2.89(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，3.64-3.74(2H，m，CH2)，4.67(1H，t，J＝5.3Hz，OH)，7.29(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.47(1H，dd，J＝8.7和1.5Hz，Ar-H)，7.53(1H，dd，J＝8.7和2.3Hz，Ar-H)，7.95(1H，d，J＝1.9Hz，Ar-H)，8.19(1H，s，Ar-H)，9.19(1H，s，Ar-H)，11.10(1H，s，NH)。
b)(3S)-3-(N-[S]-α-甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.5草酸氢酯。0.2水合物按照对于实施例41的描述，从2-[5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇和(3S)-N(H)-3-(N-[S]-α-甲基苄基)氨基甲基吡咯烷制备，mp203-204℃，(实测值C，55.95；H，5.51；N，13.11.C25H30N6·2.5(C2H2O4)·0.2 H2O计算值C，56.02；H，5.55；N，13.07％)，m/e 415(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)1.54(3H，d，J＝6.7Hz，CH3)，1.60-1.74(1H，m，CH2的CH)，2.1 1-2.22(1H，m，CH2的CH)，2.60-3.56(10H，m，4个CH2和2个CH2的CH)，4.24-4.30(2H，m，CH2)，7.34-7.56(8H，m，Ar-H)，8.03(1H，s，Ar-H)，8.19(1H，s，Ar-H)，9.19(1H，s，Ar-H)，11.28(1H，s，NH)。
实施例8(3S)-3-[N-[R]-α(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.0草酸氢酯。0.3水合物使用实施例41描述的方法，从2-[5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇和(3S)-N(H)-3-[(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基吡咯烷制备，mp 173-174℃，(实测值C，56.57；H，5.77；N，13.57.C25H30N6O·2.0(C2H2O4)·0.3H2O计算值C，56.54；H，5.66；N，13.64％)，m/e 431(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)1.62-1.76(1H，m，CH2的CH)，2.10-2.22(1H，m，CH2的CH)，2.56-2.72(2H，m，CH和CH2的CH)，2.80-2.90(1H，m，CH2的CH)，3.02-3.52(7H，m，3个CH2和CH)，3.64-3.70(2H，m，CH2)，4.02-4.06(2H，m，CH2)，7.32-7.57(8H，m，Ar-H)，8.03(1H，s，Ar-H)，8.20(1H，s，Ar-H)，9.18(1H，s，Ar-H)，11.28(1H，s，NH)。
实施例9(3S)-3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.4草酸氢酯a)2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇按照对于中间体3的描述从4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)苯胺(EP497512)制备，δ(250MHz，D4-MeOH)2.96(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，3.80(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，5.46(2H，s，CH2)，7.08(1H，dd，J＝1.7和8.6Hz，Ar-H)，7.11(1H，s，Ar-H)，7.33(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.58-7.59(1H，d，J＝1.7Hz，Ar-H)，7.97(1H，s，Ar-H)，8.44(1H，s，Ar-H)。
b)(3S)-3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.4草酸氢酯按照对于实施例41的描述，从2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇和(3S)-N(H)-3-N-(苄基)氨基甲基吡咯烷制备，mp 154-156℃，(实测值C，56.92；H，5.49；N，13.40。C25H30N6·2.4(C2H2O4)计算值C，56.76；H，5.56；N，13.33％)，m/e 415(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)1.72-1.86(1H，m，CH2的CH)，2.15-2.28(1H，m，CH2的CH)，2.70-2.84(1H，m，CH)，3.00-3.62(10H，m，5个CH2)，4.16(2H，s，CH2)，5.44(2H，s，CH2)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.27(1H，s，Ar-H)，7.35(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.40-7.54(5H，m，Ar-H)，7.63(1H，s，Ar-H)，7.95(1H，s，Ar-H)，8.64(1H，s，Ar-H)，11.07(1H，s，NH)。
使用标准方法从2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇和适当的吡咯烷制备实施例54和55。
实施例10(3S)-3-(N-[S]-α-甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.35草酸氢酯。0.1二乙基醚化物mp195-197℃，(实测值C，56.99；H，5.65；N，13.16.C26H32N6·2.35(C2H2O4)·0.3(H2O)·0.1(乙醚)计算值C，57.21；H，5.91；N，12.87％)，m/e 429(M+1)+。
实施例11(3S)-3-(N-[R]-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.25草酸氢酯mp102-105℃，(实测值C，56.60；H，5.79；N，13.02。C26H32N6O·2.25(C2H2O4)计算值C，56.61；H，5.69；N，12.99％)，m/e445(M+1)+。
实施例12(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.0草酸氢酯。半水合物。
a)2-[5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇按照对于中间体3的描述从4-(咪唑-1-基)苯胺(EP497512)制备，δ(360MHz，D6-DMSO)2.87(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，3.64-3.70(1H，m，CH2-OH)，4.61(1H，t，J＝5.3Hz，OH)，7.08(1H，s，Ar-H)，7.25-7.27(2H，m，Ar-H)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.64(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.70(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，8.11(1H，s，Ar-H)，11.00(1H，s，NH)，m/e 228(M+1)+。
b)(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.0草酸氢酯。半水合物。
向(3S)-N(H)-3-(N-甲基-N-苄基)氨基甲基吡咯烷(0.21g，1.02mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液中，加入K2CO3(0.114g，0.83mmol)，滴加前面的醇(0.168g，0.55mmol)的甲磺酸酯在DMF(7ml)中的溶液。将混合物在50℃加热1小时，然后在70℃加热2小时。在冷却后，在真空下除去溶剂，残余物在CH2Cl2(3×25ml)和水(25ml)中分配。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并蒸发，残余物进行硅胶色谱法，使用CH2Cl2/MeOH/NH3(90∶10∶1)洗脱，得到所需的产物(0.134g，59％从醇中)。制备得到2.0草酸氢酯半水合物盐，mp 92℃(分解)，(实测值C，59.53；H，6.12；N，11.83.C26H31N5·2(C2H2O4)·0.5H2O计算值C，59.79；H，6.02；N，11.62％)，m/e 414(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)1.60-1.74(1H，m，CH2的CH)，2.09-2.20(1H，m，CH2的CH)，2.24(3H，s，CH3)，2.54-3.58(11H，m，5个CH2和CH)，3.66(2H，ABq，J＝13.3Hz，CH2)，7.16(1H，s，Ar-H)，7.26-7.39(7H，m，Ar-H)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.73(1H，d，J＝1.2Hz，Ar-H)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz，Ar-H)，8.26(1H，s，Ar-H)，11.24(1H，s，NH)。
实施例13(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.5草酸氢酯。
使用实施例41描述的方法，从2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇和(3S)-N(H)-3-(N-甲基-N-苄基)氨基甲基吡咯烷制备，制备2.0草酸氢酯半水合物盐，mp 154-155℃，(实测值C，57.10；H，5.95；N，12.66.C26H32N6·2.5(C2H2O4)计算值C，56.96；H，5.70；N，12.85％)，m/e 429(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)1.60-1.72(1H，m，CH2的CH)，2.08-2.20(1H，m，CH2的CH)，2.26(3H，s，CH3)，2.52-3.60(11H，m，5个CH2和CH)，3.69(2H，ABq，J＝13.4Hz，CH2)，5.42(2H，s，CH2)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.25-7.35(7H，m Ar-H)，7.60(1H，s，Ar-H)，7.92(1H，s，Ar-H)，8.58(1H，s，Ar-H)，11.02(1H，s NH)。
实施例14(3R)-3-(N-甲基-N-[S]-α-甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.0草酸氢酯。0.17二乙基醚化物。
a)(3R)-N(H)-3-(N-甲基-N-[S]-α-甲基苄基)氨基甲基吡咯烷将冰醋酸(0.9ml，15.7mmol)和氰基硼氢化钠(0.495g，7.88mmol)连续加入到在0℃搅拌着的(3S)-N-叔丁基氧基羰基-3-(N-[S]-α-甲基苄基)氨基甲基吡咯烷(1.92g，6.31mmol)在甲醇(150ml)中的溶液中。在0.1小时内滴加甲醛(0.623g 38％w/v溶液，7.88mmol)在甲醇(50ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌4.5小时，然后在+25℃搅拌1.5小时，之后加入饱和的K2CO3溶液(25ml)，在真空下除去溶剂。将乙酸乙酯(100ml)加入到残余物中，用水(x1)、饱和K2CO3溶液(x1)和盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物进行硅胶色谱法，用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脱得到(3R)-N-叔丁基氧基羰基-3-(N-[S]-α-甲基苄基-N-甲基)氨基甲基吡咯烷(2.02g，100％)。
将前面的氨基甲酸酯(2.01g，6.32mmol)在90％HCO2H(40ml)中的溶液在0℃搅拌2.75小时，然后在+25℃搅拌16小时。通过加入甲醇淬灭反应，在真空下除去溶剂。残余物用乙醇共沸蒸馏，然后吸收到小体积的水中，用饱和K2CO3溶液碱化。将水溶液用正丁醇(2×50ml)萃取，合并萃取液，在真空下蒸发，通过在CH2Cl2中研磨去除无机物并过滤。滤液干燥(MgSO4)和蒸发，残余物进行硅胶色谱法，用CH2Cl2/MeOH/NH3(15∶8∶1)洗脱得到标题的吡咯烷(1.25g，89％)，δ(250MHz，CDCl3)1.34(3H，d，J＝6.8Hz，CH3)，1.52-1.67(1H，m，CHof CH2)，1.96-2.10(1H，m，CH of CH2)，2.17(3H，s，CH3)，2.25-2.52(3H，m，CH of CH2)，2.72(1H，dd，J＝11.3 and 7.3Hz，CH of CH2)，3.10(2H，dd，J＝8.0 and 6.6Hz，CH of CH2)，3.25(1H，dd，J＝11.3 and 7.3Hz，CH ofCH2)，3.57(1H，q，J＝6.8Hz，CH)，5.97(1H，br s，NH)，7.20-7.34(5H，m，Ar-H)。
b)(3R)-3-(N-甲基-N-[S]-α-甲基苄基)氨基甲基-1-[2-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.0草酸氢酯。0.17二乙基醚化物。
使用标准偶合方法，从前面的吡咯烷和2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇的甲磺酸酯制备标题化合物。制备得到2.0草酸氢酯0.17二乙基醚化物，mp 148-149℃，(实测值C，59.82；H，6.58；N，13.32.C27H34N6·2.0(C2H2O4)·0.17(乙醚)计算值C，59.90；H，6.30；N，13.23％)，m/e 443(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)1.34(3H，d，J＝6.9Hz，CH3)，1.60-1.71(1H，m，CH2的CH)，2.06-2.16(1H，m，CH2的CH)，2.17(3H，s，CH3)，2.40-2.66(3H，m，CH2的CH)，2.92-3.09(3H，m，CH2和CH2的CH)，3.29-3.50(5H，m，2个CH2和CH2的CH)，3.73(1H，q，J＝6.9Hz，CH)，5.45(2H，s，CH2)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.22-7.38(7H，m，Ar-H)，7.59(1H，s，Ar-H)，7.91(1H，s，Ar-H)，8.51(1H，s，Ar-H)，10.87(1H，s，NH)。
实施例15(3R)-3-(N-甲基-N-[R]-α-羟基甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。1.9草酸氢酯。半水合物。0.05二乙基醚化物。
使用通用方法，从(3R)-N(H)-3-(N-甲基-N-[R]-α-羟基甲基苄基)氨基甲基吡咯烷和2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙醇的甲磺酸酯制备标题化合物。制备得到1.9草酸氢酯半水合物0.05二乙基醚化物，mp 154-155℃，(实测值C，57.26；H，6.26；N，12.75.C27H34N6O·1.9(C2H2O4)·0.5H2O·0.05(乙醚)计算值C，57.25；H，6.09；N，12.92％)，m/e 459(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)1.63-1.72(1H，m，CH2的CH)，2.04-2.14(1H，m，CH2的CH)，2.19(3H，s，CH3)，2.51-2.68(3H，m，CH和CH2)，3.00-3.10(3H，m，CH2的CH和CH2)，3.30-3.50(5H，2个CH2和CH2的CH)，3.63-3.89(3H，m，CH和CH2)，5.43(2H，s，CH2)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.24-7.36(7H，m，Ar-H)，7.58(1H，s，Ar-H)，7.89(1H，s，Ar-H)，8.50(1H，s，Ar-H)，10.86(1H，s，NH)。
实施例16(3R)-3-(N-甲基-N-[S]-α-甲基环己基甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。2.25草酸氢酯。0.17二乙基醚化物。
使用以前描述的方法，从2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙醇和(3R)-N(H)-3-(N-甲基-N-[S]-α-甲基环己基甲基)氨基甲基吡咯烷制备。制备得到2.25草酸氢酯0.17二乙基醚化物，mp 191-192℃，实测值C，58.13；H，7.40；N，12.80.C27H40N6·2.25(C2H2O4)·0.17(乙醚)计算值C，58.22；H，7.02；N，12.66％)，m/e 449(M+1)+，δ(360MHz，D6-DMSO)0.82-0.93(2H，m，CH2)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，1.09-2.40(4H，m，2个CH2)，1.56-1.74(5H，m，2个CH2和CH2的CH)，1.88-1.96(1H，m，CH)，2.06-2.16(1 H，m，CH2的CH)，2.21(3H，s，CH3)，2.36-2.44(1H，m，CH)，2.48-2.62(3H，m，CH2和CH2的CH)，3.00-3.10(3H，m，CH2和CH2的CH)，3.28-3.48(5H，m，2个CH2和CH)，5.43(2H，s，CH2)，7.07(1H，dd，J＝1.6和8.4Hz，Ar-H)，7.24(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.58(1H，s，Ar-H)，7.89(1H，s，Ar-H)，8.49(1H，s，Ar-H)，10.85(1H，s，NH).
权利要求
1.结构式I的化合物或其可药用盐、前药和/或其水合物，用于制备药物的用途，所述药物用于治疗需要这样治疗的患者的眼部病症 其中Z表示选自呋喃、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基的任选取代的五元杂芳香环；E表示化学键或含有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基链；Q表示含有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基链，任选在任何位置被羟基取代；T表示氮或CH；U表示氮或C-R2；V表示氧、硫或N-R3；R2和R3独立表示氢或C1-6烷基；M表示氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环的残基；R表示式-W-R1的基团；W表示化学键或含有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基链，任选在任何位置被羟基取代；R1表示-ORx，-SRx，-SORx，-SO2Rx或-NRxRy；Rx和Ry独立表示氢、烃或杂环基团；或Rx和Ry一起表示C2-6亚烷基基团，所述亚烷基可以任选被一个或多个选自C1-6烷基、芳基和羟基的取代基取代，或与苯环稠合；且Ra表示氢、羟基、烃或杂环基团。
2.权利要求1的用途，其中所述眼部病症是黄斑变性、糖尿病性视网膜病或黄斑水肿。
3.权利要求2的用途，其中黄斑变性是新血管的AMD或图状萎缩，且糖尿病性视网膜病是增生性糖尿病性视网膜病。
4.权利要求1的用途，其中所述的式I化合物为(3R)-3-苄氧基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-(4-甲氧基苯基)甲氧基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-苄氧基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(2S)-2-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；4-(4-乙酰基氨基苯基)甲基氨基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-苄基氨基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-(N-苄基-N-甲基)氨基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-(N-苄基)氨基甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；(2S)-2-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙基]吡咯烷；4-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(S)-α-(甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(S)-α-(羟基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(羟基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(S)-(1-羟基甲基-2-苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1R，2S)-(2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1S，2R)-(2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[2-(4-乙酰基氨基苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(甲基)苄基氨基]甲基哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(S)-α-(甲基)苄基氨基]甲基哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(S)-1-(4-乙酰基氨基苯基)乙基氨基]甲基哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-1-(4-乙酰基氨基苯基)乙基氨基]甲基哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-[(R)-α-(羟基甲基)苄基]-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-[(S)-α-(羟基甲基)苄基]-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(2-(4-乙酰基氨基苯基)乙基)-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(4-乙酰基氨基苄基)-N-甲基氨基]甲基哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(羟基甲基)苄基氨基]甲基哌啶；(3S)-3-(4-乙酰基氨基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]氮杂环丁烷；4-苄基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；3-(N-苄基)氨基甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]氮杂环丁烷；4-(N-苄基)氨基甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]氮杂环丁烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-(甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-苄基-N-(2-羟基)乙基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(2-苯基乙基)氨基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(2-苯基乙基)-N-甲基氨基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-α-二甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-[N-甲基-N-(S)-α-甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-[N-甲基-N-(R)-α-羟基甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-[N-甲基-N-(S)-α-甲基环己基甲基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-[3-(R)-羟基-2-(R)-苯基哌啶-1-基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-[3-(R)-羟基-2-(R)-苯基哌啶-1-基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；4-羟基-4-(苯基亚磺酰基)甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；(3R)-3-[2-(R，S)-苯基哌啶-1-基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；4-(3，3-二甲基哌啶-1-基)甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-羟基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-羟基-4-(N-异丁基-N-甲基)氨基甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-[N-苄基-N-(2-羟基乙基)氨基]甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-[N-(R)-α-羟基甲基苄基-N-甲基氨基]甲基-4-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-羟基-4-(2-甲基苯基甲基)氨基甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；4-羟基-4-[N-(2-甲基苯基甲基)-N-甲基氨基]甲基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；3-(苄基氨基)甲基-3-羟基-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]吡咯烷；3-(苄基氨基)甲基-3-羟基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(氨基甲酰基-氧基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1R，2S)-2-羟基-1-苯基丙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-苯基丙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R，S)-1-羟基-2-苯基丙-2-基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-2-羟基-1-(4-氟苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(1R，2R)-2-羟基茚满-1-基氨基)哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R，S)-茚满-1-基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R，S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-1-苯基丙-2-基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(3，3-二甲基烯丙基)-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(N-烯丙基-N-甲基氨基)哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(茚满-1-基氨基甲基)哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基-N-甲基氨基甲基]哌啶；(3R)-3-(苄基硫基)甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(±)-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(1-苄基氨基-2-羟基乙基)哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(羟基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(羟基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(羟基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(甲氧基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(R)-α-(甲氧基甲基)苄基-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-α-(甲氧基甲基)苄基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[N-(4-氟苄基)-N-甲基氨基]哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-苯基哌啶-1-基)哌啶；1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[(R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基氨基]哌啶；(3R)-3-(苄基亚磺酰基)甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-(4-氟苄基硫基)甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-(4-氟苄基亚磺酰基)甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3R)-3-(4-氟苄基磺酰基)甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；4-(4-氟苄基亚磺酰基)-1-[3-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶；和其可药用盐、前药和/或水合物。
5.权利要求4的用途，其中所述的式I化合物为(3S)-3-[N-(2-苯基乙基)氨基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(2-苯基乙基)-N-甲基氨基]甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-α-二甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(S)-α-甲基苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-[N-(R)-α-(羟基甲基)苄基]氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；(3S)-3-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷；及其盐和前药，及其可药用盐、前药和/或水合物。
6.权利要求5的用途，其中所述化合物为(3S)-3-(N-α-二甲基苄基)氨基甲基-1-[2-(5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯烷。
7.权利要求1的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于给需要这样治疗的患者治疗糖尿病性视网膜病、角膜新血管生成或虹膜新血管生成。
全文摘要
本发明涉及CXCR4抑制剂和它们在治疗和/或预防多种血管生成、微血管和眼部病症中的用途，包括糖尿病性视网膜病、黄斑变性(例如湿性的或新血管年龄相关的黄斑变性(AMD)和干性的或萎缩的AMD)、黄斑水肿的主要适应症，以及抑制肿瘤血管生成，和角膜和虹膜新血管生成的次要适应症。
文档编号A61K31/517GK101035537SQ200580033500
公开日2007年9月12日 申请日期2005年9月27日 优先权日2004年10月1日
发明者K·A·萨利文, C·J·塔特 申请人:默克公司