肾素抑制剂在预防或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭中的用途的制作方法

专利名称：：肾素抑制剂在预防或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭中的用途的制作方法肾素抑制剂在预防或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭中的用途天然酶肾素从肾i^血液，在血液中影响血管紧张素原的裂解，释放的十fcfcL管紧张素I，随后，该十l血管紧张素I在肺、肾和其它器官中被裂解以形成八^J&L管紧张素原II。八肽直接通过动脉血管收缩和间接通过从肾上腺释放钠离子保持激素醛固酮来升高血压，该过程中伴有细胞外液量的增加。该血压升高可以归因于血管紧张素II的作用。肾素的酶活性抑制剂引起血管紧张素I形成的减少。因此，产生了更少量的血管紧张素II。进一步的评价表明肾素抑制剂可以用于更广泛的临床适应ii。现在令人惊奇地发现肾素抑制剂通过控制血压和血量可以用于治疗舒张功能障碍和舒张性心力衰竭。更令人惊奇的是，发现肾素抑制剂延迟左心室肥大的发作或者甚至逆转其进程，并且通过抑制促纤维化的血管紧张素II的水平抑制心脏纤维化增加。因此，本发明涉及预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的方法，该方法包括给温血动物施用治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐。本文中所称的舒张功能障碍指的是心脏肌肉(心肌)的异常机械性能并且包括异常的LV舒张扩张性、充盈损伤(impairedfilling)和舒张期减慢和延迟(不管射血分数(ejectionfraction)是正常还是降低以及患者无症状还是有症状)。无症状的舒张功能障碍指的是具有正常射血分数和异常的LV充盈的回声多普勒图的无症状患者(其在例如患有高血压性心脏病的患者中常见)。因此，具有高血压性左心室肥大以;sji声心动图显示正常射血分数和异常左心室充盈的无症状患者可以被认为是患有舒张功能障碍。如果该患者表现出努力耐受不良(effortintolerance)和呼吸困难，特别是如果有静脉性充血和肺水肿的迹象，该病将更适合应用术语舒张性心力衰竭描述。该术语类似于在患有LV收缩功能障碍的无症状或有症状的患者中使用的术语，并且其促进了病理生理学、诊断和治疗方案的应用，其中包括患有LV功能障碍的所有患者(不管是否具有症状)(WilliamH.Gaasch和MichaelR.Zile，^ww仏及ev.2004,55:373-94;GerardP.Aurigemma，WilliamH.Gaasch，iV.Afe丄2004,351:1097-105)。另夕卜，为了心脏有效泵血，LV必须能够接受血液(来自左心房)进入其腔以便接下来泵入主动脉。容纳来自左心房的血液部分取决于对于血液的流入LV能舒张和膨胀的程度。有时LV不能膨胀到足以容纳来自左心房的血量，而引起LV的充盈(血液)损伤.这种情况的发生归因于心肌的,功能障碍。其引起异常的(低的)射血分数，即LV中实际泵出的血液分数。在多1起舒张功能障碍和舒张性心力衰竭的因素中，未受控制的高血压和液体潴留是突出的因素。已知肾素抑制剂至少能和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂(ARB，也称为受体拮抗剂)一样有效地降低血压，因此表明舒张功能障碍U的发作延迟归因于它们的抗高血压作用，此外，因为肾素抑制剂有效地调节血管紧张素II的生成，肾素血管紧张素系统(RAS)阻断剂、特别是肾素;制剂的抗纤维化特,i，该物质可以抑制LV肥大的iu艮并且可以通过抑制促纤维化的血管紧张素II的水平来抑制心脏纤维化增加。另外，已经显示肾素抑制剂和(i)ACE抑制剂或(ii)血管紧张素II受体阻断剂的组合与每个单一治疗组分单独应用相比具有增加的或协同的治疗作用。因此，本发明进一步涉及预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的方法，该方法包括给温血动物施用治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐与下列物质的组合(i)ACE抑制剂或其可药用盐；或(ii)血管紧张素II受体阻断剂或其可药用盐。通过下面的描述和所附的权利要求，本发明的其它目标、特征、优点和方面对于本领域的技术人员将是显而易见的。应该理解的是，尽管指明了本发明的优选实施方案，但是下面的描述、所附的权利要求和特定的实施例仅用来说明本发明。通过阅读下面的内容，在公开的本发明的宗旨和范围内的各种改变和修饰对于本领域的技术人员将是显而易见的。缩略语为本领域众所周知的。下面列出的是本文中用于描述本发明某些方面的多种术语的定义。但是，本文中使用的定义和缩略语是本领域众所周知的并且除非在特定的情况下另有限制，否则这些术语适用于整个说明书。术语"预防"指的是预防性施用于健康患者以防止本文中所述的病症的发展。另外，术语"预防"意思为预防性施用于处于待治疗病症的前期的患者。本文中使用的术语"明显延迟进程"指的是施用于处于待治疗疾病的前期的患者，其中患者被诊断为处于相应病症的前形式。术语"治疗"理解为以抵抗疾病、病症或障碍为目的的对患者的处理和照顾。术语"治疗有效量"指的是研究人员或临床医生探索的将引起组织、系统或动物(包括人类)的需要的生物或医学响应的药物或治疗剂的量。本文中使用的术语"协同的"指的是应用本发明的方法、组合和药物组合物所产:的作用的和。；，"'''术语"温血动物或患者"在本文中可以交换使用并且包括但是不限于人、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔、小鼠和实验动物。优选的哺乳动物是人。术语"可药用盐"指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中经常使用的无毒的盐。术语肾素抑制剂、特别是阿利吉仑与ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂或它们各自的可药用盐的"组合"指的是组分可以作为药物组合物一起施用或作为相同、单位剂量形式的部分施用。组合也包括分别施用肾素抑制剂(特别是阿利吉仑)或其可药用盐以及ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂或它们各自的可药用盐，但是其作为同一治疗方案的部分，如果分别施用组分，尽管如果需要也可以在基^目同的时间施用，但是并不必须如此。因此，组合也指例如作为分剂量或剂量形式施用肾素抑制剂(特别是阿利吉仑)或其可药用盐以及ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂或它们各自的可药用盐，但^i要同时施用。组合也包括在不同时间并以任何顺序分别施用。剂并且因此可作为药物应用，例如作为预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的治疗剂。特别的是，本发明涉及在美国专利No.5,559,111、No.6,197,959和No.6,376,672中公开的肾素抑制剂，其4^P内容并入本文作为参考。肾素抑制剂包括具有不同结构特征的化合物.如，应该提及的化合物选自地特吉仑(化学名1S-[1R2R4R、1R2R、-1-[(1，1-二甲基乙IU0羰基-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-l-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-l-[(2-吡纽甲基)猛絲丁基絲絲己基-N-a-甲基-L-组氨酰胺；特拉吉仑(化学名[R-(RS、-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[l-(环己基甲基)-2-羟基-3-(l-甲基乙lLiO-3-氧代丙基-S-甲基-L-半胱氨酰胺和占吉仑(化学名1S-[llT[R、lC)，2S3Rll-N-l-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基会[2-(4-曱基-l-哌噢基)磺酰基曱基-l-氧代-3-苯基丙基-氨基-镶唑丙酰胺，优选它们各自的盐酸盐。本发明优选的肾素抑制剂包括式(I)的R066-1132和式(II)的R066-1168，或它们各自的可药用盐^^o^^/O(|)和v^w^(||)。特别的是，本发明涉及肾素抑制剂，其为式(ni)的s-^个羟基-①-芳基-链烷酸酰胺衍生物或其可药用盐其中R!是卤素、Cw卤烷基、d-6烷狄-CV6烷基緣或Cw烷緣-C"烷基；R2是卣素、CL4烷基或Cw烷l^;R3和R4独立地是支链C3-6烷基；并且Rs是环烷基、CL6烷基、d-6羟基烷基、<:1.6烷|1&-<:1.6烷基、Ci-6坑醜^&-Ci-6坑基、Ci-6"^4^坑基、C"6坑基"^i^-Ci-6坑基、Ci-6二坑基絲誦C^烷基、C"烷酰基絲-d-6烷基、HO(O)C-C"烷基、Cw烷基-0-(0)C-d-6烷基、H2N-C(0)-d-6烷基、C^烷基-HN-C(0)-d-6烷基或(Cl6烷基)2N-C(0)-d.6烷基。作为烷基，Ri可以是直链或支链的并且优选包含l至6个碳原子，特别是1或4个碳原子。实例为甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基以及己基。作为卣烷基，&可以是直链或支链的并且优选包含1至4个碳原子，特别是1或2个碳原子。实例为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯曱基、二氯甲基、三氯曱基、2-氯乙基以及2，2，2-三氟乙基。作为烷氧基，&和R2可以是直链或支链的并且优选包含1至4个碳原子。实例为曱氡基、乙氧基、正丙氧基和异丙氡基、正丁氡基、异丁氧基和叔丁氧基、戊氧基以及己氧基。作为烷IL^烷基，R可以是直链或支链的。烷lL&优选包含1至4个碳原子并且特别是1或2个碳原子，并且烷基优选为包含1至4个碳原子。实例为甲H基甲基、2-甲氧基乙基、3-曱氧基丙基、4-甲氣基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基曱基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基以及2-丁氧基乙基。作为C^6烷^J^d-6烷基氧基，Ri可以是直链或支链的.烷IL^优选包含1至4个碳原子并且特别是1或2个碳原子，并且烷基IL^优选包含l至4个^f、子。实例为甲氧基甲基錄、2-曱M乙基J^、3-甲猛丙基lL&、4-甲猛丁基氧基、5-甲猛戊基HJl、6-曱猛己基lL&、乙氧基乙基H&、3-乙狄丙基緣、4-乙錄丁基緣、5-乙猛戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基曱基氧基、2-丙氧基乙基氧基和2-丁氧基乙基氧基。在优选的实施方案中，Ri是甲氧基-Cw烷基氧基或乙IL^-d.4烷基氧基，并且R2优选为甲氧基或乙氧基。特别优选的是式(IH)化合物，其中R是3-甲氧基丙基氧基并且R2是甲氧基.作为支链烷基，R3和R4优选包含3至6个碳原子。实例为异丙基、异丁基和叔丁基以及戊基和己基的支链异构体。在优选的实施方案中，式(III)化合物中的R3和Rj分别为异丙基。作为环烷基，Rs可以优选包含3至8个环碳原子，特别优选3或5个。一些实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，该取^RJ^例如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氡基、氨基、烷基氩基、二烷基M、巯基、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等。作为烷基，Rs可以是直链或支链的烷基形式并且优选包含1至6个碳原子。烷基的实例在上文中列出。优选的是曱基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。作为CL6羟基烷基，Rs可以是直链或支链的并且优选包含2至6个碳原子。一些实例为2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-、3-或4-羟基丁基、羟基戊基和羟基己基。作为Cw烷l^-Cw烷基，Rs可以是直链或支链的。烷M优选包含1至4个碳原子并且烷基优选2至4个碳原子，一些实例为2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲絲丙基、2-、3-或4-曱氧基丁基、2-乙狄乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基以及2-、3-或4-乙氧基丁基。作为Q-6烷酰IL^-Cw烷基，Rs可以是直链或支链的。烷酰氧基优选包含1至4个碳原子并且烷基优选2至4个碳原子。一些实例为甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。作为C^ll&烷基，Rs可以是直链或支链的并且优选包含2至4个C原子。一些实例为2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基和2-、3-或4-氨基丁基。作为Cw烷基^J^-d-6烷基和Ci6二烷基^J^C^烷基，Rs可以是直链或支链的。烷基M优选包含CL4烷基并且烷基优选具有2至4个碳原子。一些实例为2-甲基^乙基、2-二甲基M乙基、2-乙基Jl&乙基、2-乙基M乙基、3-曱基氨基丙基、3-二曱基氛基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。作为HO(O)C-Cw烷基，Rs可以是直链或支链的并且烷基优选包含2至4个碳原子。一些实例为g甲基、g乙基、g丙基和g丁基。作为Cw烷基-0-(0)C-d-6烷基，Rs可以是直链或支链的并且烷基优选互相独立地包含1至4个碳原子。一些实例为甲H&羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-曱氧基羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。作为H2N-C(0)-Q-6烷基，Rs可以是直链或支链的并且烷基优选包含2至6个碳原子。一些实例为脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2，2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3-或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-1，2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-脲基戊基、4-脲基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。因此，优选式(III)的S-^J^-羟基-Q)-芳基-链烷酸酰胺衍生物或其可药用盐，其具有下式其中，R是3-甲氧基丙基氧基；R2是甲氡基；且R3和R4是异丙基；化学定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-tJ^2，2-二曱基-3-氧代丙基)-2，7-二(l誦甲基乙基)-4-羟基-5-絲-8-4-甲緣-3-(3-甲緣-丙氧基)苯基辛酰胺，也称为阿利吉仑。术语"阿利吉仑"，如果不特别定义，应当理解为其游离碱和盐，特别为其可药用盐，最优选其半富马酸盐。血管紧张常II受体阻断剂被理解为是那些可以与血管紧张素II受体的A1V受体亚型结合但不引起受体活化的活性剂。由于AL受体的阻断，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压剂。可以用于本发明的组合中的适合的血管紧张素II受体阻断剂包括具有不同结构特征的AL受体拮抗剂，优选具有非肽类结构的Al\受体拮抗剂。例如，应该提及的化合物选自缬沙坦(EP443983)、氯沙坦(EP253310)、坎地沙坦(EP459136)、依普罗沙坦(EP403159)、厄贝沙坦(EP454511)、奥美沙坦(EP503785)、他索沙坦(EP53卯86)、替米沙坦(EP522314)、具有名称E-4177的下式化合物具有名称SC-52458的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>以及具有名称ZD-8731的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或它们各自的可药用盐。优选的AT!受体拮抗剂为那些已经上市的试剂，最优选的是缬沙坦,或其可药用盐。ACE抑制剂对血管紧张素I酶降解为血管紧张素II的中断是调节血压的成功的变通方案并且因此也为高血压的治疗提供了治疗方法。适合应用于本发明的组合中的ACE抑制剂是例如选自下列的化合物阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、'培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或它们各自的可药用盐。优选的ACE抑制剂为那些上市的试剂，最优选的是贝那普利和依那普利。本发明的组合优选包括肾素抑制剂，例如阿利吉仑，特别是其半富马酸盐形式，以及ACE抑制剂，例如贝那普利或依那普利，或血管紧张素II受体阻断剂，例如缬沙坦，或它们各自的可药用盐。本发明的组合最优选包含阿利吉仑，特别是其半富马酸盐形式以及缬沙坦或其可药用盐。如上所述，组合的化合物可以作为其可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，例如氨基，那么它们可以形成其酸加成盐。类似的，具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物可以和碱形成盐。如果化合物包含例如羰基和氨基，其可以进一步形成相应的内盐。相应的活性成分或可药用盐也可以以溶剂化物的形式使用，例如水合物或包含如在其结晶过程中使用的其它溶剂的溶剂化物，另外，本发明提供了用于预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的包含肾素抑制剂或其可药用盐，优选半富马酸盐形式的阿利吉仑以及可药用栽体的药物组合物。另一方面，本发明进一步提供了用于预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的包含肾素抑制剂或其可药用盐(优选半富马酸盐形式的阿利吉仑)，与(I)ACE抑制剂(优选贝那普利或依那普利)或它们各自的可药用盐；或(II)血管紧张素II受体阻断剂(优选缬沙坦)或其可药用盐；以及可药用栽体组合的药物组合物。如上所公开的，肾素抑制剂(特别是阿利吉仑，优选为以其半富马酸盐形式)单独或与ACE抑制剂(例如贝那普利或依那普利)或血管紧张素II受体阻断剂(例如缬沙坦)或它们各自的可药用盐组合可以作为药物组合物联合施用。这些组分可以以任何常规的剂量形式一起施用，也经常与可药用栽体或稀释剂一起施用。本发明的药物组合物是那些适合给哺乳动物(包括人)肠道施用(例如口服或直肠施用)、经皮施用和非肠道施用的药物組合物。对于口服施用，药物组合物包含肾素抑制剂(特别是阿利吉仑，优选为以其半富马酸盐形式)单独或与ACE抑制剂(例如贝那普利或依那普利)或血管紧张素II受体阻断剂(例如缬沙坦)或它们各自的可药用盐组合的药物组合物可以为下列形式溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶嚢剂、散剂、微乳剂、单位剂量包装等。优选包含活性成分和以下物质的片剂和明胶胶嚢a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇；对片剂而言也包括c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包括d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜朱剂。注射组合物优选含水等渗溶液剂或混悬剂，并且栓剂方便地从脂肪乳剂或混悬剂制备.所述组合物可以是灭菌的和/或包含添加剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或緩冲剂。另外，也包含其它在治疗上有价值的物质。所述组合物分别通过常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且包含约0.1-卯％、优选为约1-80%的活性成分。活性成分的剂量取决于多种因素，例如施用方式、恒温动物的种属、年龄和/或个体情况。本发明的药物组合物的活性成分的剂量优选为治疗有效量，特别是可商购的剂量。通常，在口服施用的情况下，例如对于体重约75kg的患者，估计每日大约的剂量为约1mg至约360mg。例如，给体重约75kg的温血动物(包括人类)施用阿利吉仑的剂量，特别是在例如降^^压中能有效抑制肾素活性的剂量是约3mg至约3g，优选约10mg至约1g,例如20至约200mg/人/天，优选分为1至4个单剂量，该单剂量可以例如是相同大小的。通常，儿童的剂量是成人的一半。每个个体需要的剂量可以例如通过测定活性成分的血清浓度来监控并且调整至最佳水平。单剂量包含例如每个成年患者75mg、150mg或300mg。在ACE抑制剂的情况中，ACE抑制剂优选的剂量单位形式是例如包含以下物质的片剂或胶囊剂约5mg至约20mg，优选5mg、10mg、20mg或40mg的贝那普利；约6.5mg至约100mg，优选6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；约2.5mg至约20mg，优选2.5mg、5mg、10mg或20mg依那普利；约10mg至约20mg，优选10mg或20mg的福辛普利；约2.5mg至约4mg，优选2mg或4mg的培咮普利；约5mg至约20mg，优选5mg、10mg或20mg的查那普利；约1.25mg至约5mg，优选l,25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。优选每天施用三次。血管紧张素II受体阻断剂，例如缬沙坦是以适合的剂量单位形式，例如胶囊剂或片剂应用的，并且包含治疗有效量的血管紧张素II受体阻断剂，例如约20mg至约320mg的缬沙坦，其可以应用于患者。活性成分的应用可以每天至多三次，开始时，如日剂量为20mg或40mg血管紧张素I1受体阻断剂，例如缬沙坦，然后增加至每天80mg并且进一步增加至每天160mg,最后至多每天320mg,优选血管紧张素II受体阻断剂，例如缬沙坦每天应用一次或两次，其剂量分别为80mg或160mg。可以例如在早晨、中午或晚上施用相应的剂量。以上剂量包括治疗有效量的本发明活性成分。因此本发明涉及可以分别施用化合物的组合以预防、明显延迟进程或治疗的方法，本发明也涉及将单独的药物组合物组合成药盒的形式。药盒可以包含例如两个单独的药物组合物(l)包含肾素抑制剂(特别是阿利吉仑)或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的組合物；以及(2)包含ACE抑制剂(例如贝那普利或依那普利)或血管紧张素II受体阻断剂(例如缬沙坦)或它们各自的可药用盐，以及可药用载体或稀释剂的组合物。(1)和(2)的量是当分别联合施用时获得有益的治疗作用的量。该药盒包含用于容纳分开的组合物的容器例如分开的瓶子或分开的铝箔包装，其中每一容器包含含有例如(1)或(2)的多种剂型(例如片剂)。或者，不用将含有活性分成的剂型分开，该药盒可以包含分开的容器，每个容器中包含完整的包装，该包装包含分开的剂型。该类型的药盒的实例是泡罩包装，其中每个单独的泡罩包含两种(或多种)片剂、包含药物组合物(l)的一种(或多种)片剂以及包含药物组合物(2)的第二种(或多种)片剂。典型的药盒包含施用分开的组分的说明书。当分开的组分优选以不同剂型施用(例如口服和非肠道施用)，在不同的剂量间隔施用或处方医师要求滴定组合中的单一成分时，药盒形式特别有优势。因此，在本发明的情况中药盒包括(1)治疗有效量的包含肾素抑制剂(特别是阿利吉仑，优选为其半-富马酸盐的形式)以及可药用栽体或稀释剂的组合物，其为第一种剂型；(2)包含例如施用后获得有益治疗作用的剂量的ACE抑制剂(例如贝那普利或依那普利)或血管紧张素II受体阻断剂(例如缬沙坦)或它们各自的可药用盐以及可药用载体或稀释剂的组合物，其为第二种剂型；以及(3)容纳所述第一种和第二种剂型的容器.肾素抑制剂(例如阿利吉仑)的作用可以通过体外试验的方法进行试验证明，血管紧张素I的降低在多种系统(AJL浆、纯化的人肾素以及合成的或天然的肾素底物)中测定。由于肾素抑制剂表现为底物的种属特异性，因此不能在常规的体外动物模型中对人类肾素抑制剂进行有效的试验。为了避开这个问题，t艮了引M肾素或人血管紧张素原基因的转基因大鼠。人肾素不能有效地裂解大鼠的血管紧张素原，同样，大鼠的肾素也不能裂解AiL管紧张素原。因此，单转基因鼠(即转^A血管紧张素原或肾素的)血压正常。但是，当交配后，双转基因(dTGR)的后代患有例如高血压和舒张功能障碍并且活不过第七或第八周。肾素抑制剂(例如阿利吉仑)或其可药用盐单独或与ACE抑制剂(例如贝那普利或依那普利)或血管紧张素II受体阻断剂(例如缬沙坦)或它们各自的可药用盐的组合可以通过多种施用途径施用。每个药物可以在宽剂量范围内试验以确定每个治疗剂单独或在其特定的组合中的优选药物水平，从而得出最大反应。对于这些研究，优选应用每组包含至少六只动物的治疗组。每个研究最好以下面的方式进行其中组合治疗组的作用是通过在相同的时间评价单独的组分确定的。尽管药物的作用可以通过急性施用观察到，但是优选在慢性调整中观察反应。足够持续期的长期研究使##反应完全H因此，观察到的作用将几乎能描述代表持久或持续作用的试验系统的实际反应，因此，可以在表iiA肾素和人血管紧张素原(dTGR)的双重转基因大鼠中试验肾素抑制剂或其可药用盐，单独或与ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂，或它们各自的可药用盐组合对舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的抑制作用。例如，可以在舒张功能障碍发展前(预防方案)或舒张功能障碍发"(治疗方案)用阿利吉仑(lmg/kg/天-30mg/kg/天)处理动物。可以使用体内大鼠心脏的组织-多普勒成像进行心功能的测定。类似的，可以在表达鼠ren-2(肾素)基因的Ren-2转基因大鼠中试验肾素抑制剂或其可药用盐，单独或与ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂，或它们各自的可药用盐组合对舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的抑制作用。通过注射链脲霉素使大鼠患有糖尿病并且可以通过将冠状动脉结扎(打结)诱导心肌梗塞来产生舒张功能障碍。约一个月后产生了心脏纤维化和舒张功能障碍。例如，可以在舒张功能障碍发展前(预防方案)或舒张功能障碍il^(治疗方案)用阿利吉仑(lmg/kg/天-60mg/kg/天)处理动物。可以使用体内大鼠心脏的组织-多普勒成像进行心功能的测定。例如，使年龄为四周的雄性dTGR形成高血压并且在年龄为5.5周时置于代谢笼中。如Muller等人，J挑2002，161:1679-93和Muller等人，J附/尸wAo/.2004，164:521-32中的描述测定收缩期血压(尾-套)和24小时的白蛋白排泄(ELISA，CellTrend，Germany)。在6周时，根据24小时白蛋白排泄来分配dTGR并且将其分入五个组中(每组19只大鼠)。当大鼠的年龄为6周时开始治疗。大鼠接受溶媒治疗，阿利吉仑0.3mg/kg/天和3mg/kg/天(通过皮下微泵给药)，缬沙坦1mg/kg/天以及缬沙坦10mg/kg/天(在食物中给予)。选择低剂量的缬沙坦作为阈治疗以降低死亡率，尽管仅最低限度的影响血压和器官损伤。从前面的研究中了解到溶媒治疗的动物存活的年龄不超过8周，因此低剂量缬沙坦组将在第9周作为对照组。在异氟烷麻醉下用15MHz相控阵传感器进行超声心动图技术(在短轴的M-模式追踪和组织-多普勒-成像；在7和9周每组n=5-6)(Mazak等人.Ocw/a^".2004;109:2792-800)。确定每个心脏的三次测量，将其平均并且进行统计分析。在LV短轴中进行M-模式并且通过前缘方法测定该模式。总壁厚被计算为隔膜+左心室后壁的和。组织多普勒在基部膜测定了纵向心脏运动的速率，使舒张充盈组织多普勒测定的评价在四腔视野的基部膜的样品量中进行。优化了速率范围、放大并过滤设置以检测低速率，脉冲波多普勒波镨以200mm/s显示。测得的值代表早期(Ea)和晚期(Aa)舒张膨胀速率的峰速率。Ea/Aa的比值作为舒张功能的指标。在大鼠年龄为9周时将其处死。取出肾和心并且用水冷的生理盐水洗涤、吸干并称重。按照前面Muller等人，v4w2002，161:1679-93中的描述进行组织制备和免疫组织学技术。将切片与抗大鼠单核细胞/巨噬细胞(ED誦1，Serotec，Germany)、MHC11+，CD4+和CD86+细胞(均获自BDPharmingen,Germany)的初级抗体孵育。用程序KS3003.0(Zeiss,Germany)对渗入的细胞进行评分。对每个肾(所有组中的n-5)的15个不同区域进行分析。计算每个动物的平均分数并且用于推导組的平均分数。不用特定治疗的知识就可以进行分析.对于RT曙PCR，用TRIZOL(GibcoLifeTechnology)分离LVmRNA,a-M^蛋白重链(ct-MHC)和P-MHC以及心钠素(ANP)的RT-PCR是在含有0.3或0.9mol/L引物和1|xL逆转录反应剂的25SybrGreenPCRMasterMix(AppliedBiosystems，Germany)中在5700序列领，J定仪(AppliedBiosystems)上进行的。热循环条件包括95'C进行10分钟的起始变性步骤，然后在95。C进行15秒并且在65'C进行1分钟，进行40个循环。将mRNA物序列),处死后，在缬沙坦IOmg/kg/天、阿利吉仑0.3mg/kg/天和阿利吉仑3mg/kg/天的组中心肥大指标分数降低(p0.05)。但是，用阿利吉仑3mg/kg/天处理的dTGR的心肥大指标明显低于用缬沙坦10mg/kg/天处理的dTGR的心肥大指标。超声心动图显示缬沙坦lmg/kg/天的动物具有向心性肥大。发现壁厚约为3.4mm(正常左心室舒张后直径)。用阿利吉仑(3mg/kg/天)或缬沙坦10mg/kg/天的治疗分别将壁厚减少至约2.2mm和约2.7mm。组织多普勒测定显示在缬沙坦1mg/kg/天组中Ea/Aa的比值约为0.68，而缬沙坦IOmg/kg/天将Ea/Aa的比值改善至约1.0。高和低剂量的阿利吉仑分别将Ea/Aa的比值提高至约1.4和约1.5，这表明其改善了舒张充盈。在第7周，未处理的dTGR仅在死前显示LV厚度已经增加(约3.5mm)且Ea/Aa的比值约为0.48，其表明舒张功能障碍。用RT-PCR在左心室检测a-MHCmRNA和P-MHC的表达。缬沙坦10mg/kg/天以及两种阿利吉仑的治疗均阻止了从a-MHC表达向胎儿P-MHC同种型的转移。阿利吉仑3mg/kg/天是最有效的(p〈0.05)。与缬沙坦1mg/kg/天治疗的dTGR相比，两种阿利吉仑的治疗都降低了LVANPmRNA表达。缬沙坦10mg/kg/天降低了该基因的表达，但是没有到显著的程度。数据显示缬沙坦1mg/kg/天动物具有伴有显著的舒张功能障碍(舒张性心力衰竭)的严重左心室肥大。使用缬沙坦10mg/kg/天和阿利吉仑的两个剂量显著改善了LV肥大。但是，尽管心肥大消退了，但是在接受高剂量缬沙坦的dTGR中舒张功能障译农然存在。阿利吉仑的两个剂量均显著改善了舒张功能障碍，其中阿利吉仑3mg/kg/天引起最低的壁厚值和最佳的舒张充盈。另外，阿利吉仑对左心室a-MHC和P-MHC同种型以及心钠素的基因表达的作用与其使用肾素抑制剂观察到的心保护作用是一致的。结果表明了肾素抑制对心肌的分子作用。图1:表示年龄为9周时LV隔膜和dTGR后壁的M-模式超声心动图。图A表示缬沙坦(Val)lmg/kg/天大鼠具有严重的隔膜和后壁肥大。Val10mg/kg/天显著降低了隔膜和后壁肥大。阿利吉仑(Alisk)0.3mg/kg/天和Alisk3mg/kg/天也降低了左心室肥大并且剂量为3mg/kg/天使LV大小正常。图B表示LV壁厚的定量。结果是平均toSEM。(n=10-14;*P<0.05Vallmg/kg/天组与其它组比较，Alisk3mg/kg/天与其它组比较)。图2:表示年龄为9周时在dTGR中舒张充盈的组织多普勒评价同一动物的Ea波(早期舒张充盈)和Aa波(心房收缩)是在同一时间点测定的。Val1mg/kg/天显示Aa波深于Ea波，说明严重的舒张功能障碍(Ea/Aa=0.66)。Val10mg/kg/天显示Aa波和Ea波相似的深度，说明舒张功能障碍(Ea/Aa1.0)。Alisk0.3mg/kg/天和Alisk3mg/kg/天显示Ea波深于Aa波，说明适当的舒张充盈(Ea/Aa1.5)。图3:表示年龄为9周时在dTGR中心肥大标记的治疗作用。图A表示在各自治疗中a-MHCmRNA表达的剂量相关的增加，伴随着卩-MHC(图B)mRNA表达的降低。图C表示在各自治疗中LVANFmRNA表达的剂量相关的降低。结果为平均数土SEM(每组n-6)。另夕卜，已经发现肾素抑制剂(例如阿利吉仑，特别是其半富马酸盐形式)以及ACE抑制剂(例如贝那普利或依那普利),或血管紧张素II受体阻断剂(例如缬沙坦)，或它们各自的可药用盐的组合比单独施用肾素抑制剂达到了更好的治疗作用。延长的作用时间证明具有更好的疗效。可以用下一个剂量前返回基线的时间或曲线下面积(AUC)来监测作用时间。另外的益处是可以应用较低的根据本发明用于组合的单个药物的剂量以降低剂量(例如不仅需要的剂量更少而且使用频率也更低)，或用于减少副作用的发生。肾素抑制剂或其可药用盐，以及ACE抑制剂(例如贝那普利或依那普利)，或血管紧张素II受体阻断剂(例如缬沙坦)，或它们各自的可药用盐的组合施用，在很大比例的被治疗的患者中产生了显著的反应，即更高的反应率。显示肾素抑制剂(例如阿利吉仑，特别是其半-富马酸盐)，以及ACE抑制剂(例如贝那普利或依那普利)，或血管紧张素II受体阻断剂(如缬沙坦)，或它们各自的可药用盐的组合治疗在预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍和舒张性心力衰竭中引起了更有效的治疗。特别的是，更令人惊奇的是实验发现本发明的组合不仅引起有益的、特别是协同的治疗作用而且也在组合治疗中得到了益处，例如令人惊奇的疗效的延长。本发明进一步涉及肾素抑制剂(例如阿利吉仑)，单独或与ACE抑制剂(例如贝那普利或依那普利)，或血管紧张素II受体阻断剂(例如缬沙坦)，或它们各自的可药用盐组合在制备用于预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的药物中的用途.因此，本发明的另一个实施方案涉及肾素抑制剂(例如阿利吉仑)，单独或与ACE抑制剂(例如贝那普利或依那普利)，或血管紧张素II受体阻断剂(例如缬沙坦)，或它们各自的可药用盐组合在制备用于预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的药物中的用途。上述描述充分公开了本发明，包括其优选的实施方案。对本文中特别公开的实施方案的修饰和改进也在权利要求范围内。不需要进行进一步的详述，相信本领域的技术人员利用前面的描述可以最大程度地应用本发明。因此，本文的实施例仅被解释为对本发明某些方面的说明而且不以任何方式限制本发明的范围。实施例1:阿利吉仑150mg(游离碱)的组合物，未包衣片剂，以mg/单位计算。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>阿利吉仑150mg(游离碱)的组合物，未包衣片剂，以重iir。/。计算。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>阿利吉仑150mg(游离碱)的组合物，未包衣片剂，以重量％计算(分为内/外相)。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>聚乙烯吡咯烷酮K30--43.530交联聚维酮7.5-4.175微粉珪胶200一一-硬脂酸镁0.5--外相交联聚维酮101514.6710农i:晶纤维素---5微粉硅胶20010.50.50.53硬脂酸镁0.511.51.47总计％亂OO100.00100.00100.00实施例2:阿利吉仑(剂型3)的组合物，膜衣片，以mg/单位计算。剂型3/强度75mg(游离碱)150mg(游离碱)300mg(游离碱)成分阿利吉仑半富马酸盐82.875165.750331.500微晶纤维素53.625107.250214.500聚乙烯吡咯烷酮K306細12.00024.000交联聚维酮24.10048.20096.400微粉珪胶2000.900l細3.600硬脂酸镁2.5005.000IO細总片重170.000340.000680.000欧巴代预混和白9.94616.71123.9616欧巴代预混和红0.0240.2381.8382欧巴代预混和黑0.0300.0510.2002膜衣片总重180.000357.000706.000可以通过如下步骤制备剂型1、2和3:1)将活性成分和添加剂混合并且用制粒液体将所述成分制粒;2)将产生的颗粒干燥；3)将干燥的颗粒与外相赋形剂混合；4)将产生的混合物压制以形成作为片芯的固体口服剂型；以及5)任选将产生的片芯包衣以得到膜衣片。制粒液体可以是乙醇，乙醇和水的混合物，乙醇、水和异丙醇的混合物，或以上提及的混合物中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP溶液。乙醇和水混合物的优选范围为约50/50至约99/l(%w/w)，最优选为约94/6(%w/w)。乙醇、水和异丙醇混合物的优选范围为约45/45/5至约98/1/1(%w/w/w)，最优选为约88.5/5.5/6.0至约91.5/4.5/4.0(%w/w/w)。在以上提及的混合物中优选的PVP浓度范围为约5%至约30%(重量)，优选为约15%至约25%,更优选为约16%至约22%。注意本领域中应用的多种已知的制粒、干燥和混合的方法，例如在流化床中喷雾制粒、在高剪切混和器中湿法制粒、熔融制粒、在流化床干燥器中干燥、在自由下落或翻转混合机中混合，在单冲或旋转压片机中压制成片剂。颗粒的制备可以在适合有机制粒过程的标准设备上进行。最后的混合和片剂的压制的制备也可以在标准设备上进行。例如步骤(l)可以通过高剪切制粒机、例如ColletteGral进行；步骤(2)可以在流化床干燥器中进行；步骤(3)可以通过自由下落混合机(例如容器混合机、翻转混合机)进行；并且步骤(4)应用干燥压制方法、例如旋转压片法进行。实施例3(膜衣片)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>可以通过如下方法制备膜衣片将缬沙坦、」微晶纤维素、交联聚维酮、部分胶态无7JC二氧化硅/胶态二氧化硅/微粉硅胶200、二氧化硅和硬脂酸镁在扩散混合器中预混合，然后通过筛分磨进行筛分。将产生的混合物再次在扩散混合器中预混合，在干式造粒机中造粒，然后通过筛分磨筛分。向产生的混合物中加入剩余的胶态无7JC二氧化^胶态二氧化^/微粉硅胶200并且在扩散混合器中进行最后的混合。将4^5混合物在旋转压片机中进行压制且在多孔盘中用Diolack淡红进行薄膜包衣。实施例4(薄膜包衣片剂)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>可以通过如下方法制备胶嚢剂制粒/干燥将缬沙坦和孩i晶纤维素用溶于纯化水的包含聚维酮和十二烷基多危酸钠的制粒溶液在流化床制粒机中喷雾制粒。将获得的颗粒在流化床干燥器中千燥。研磨/混合将干燥的颗粒与交联聚维酮和硬脂酸镁一起研磨。将混合物在圆锥形螺旋型混合器中混合约10分钟。包嚢在控制的温度和湿度条件下，用混合的大量颗粒填充空的硬明皿囊。装满的胶嚢需要除尘、目检、验重并检疫直至质量保证部门检验合格。实施例7(胶嚢剂)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>如实施例6中描述的方法制备胶嚢剂。实施例8f硬明胶胶嚢剂)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实施例9(硬明胶胶囊剂)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>将成分(1)和(2)用成分(3)和(4)的水溶液制粒。将成分(5)和(6)加入到干颗粒中并且将混合物填充至1号硬明胶胶嚢中。本文中提及的所有出版物和专利的全部内容并入本文作为参考，如同它们在此全部^^开一样。权利要求1.预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的方法，该方法包括给温血动物施用治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐。2.权利要求1的方法，其中肾素抑制剂选自RO66-1132、RO66-1168和式(III)化合物，或它们各自的可药用盐，所述式(III)化合物结构如下其中R是卤素、C"卤烷基、Ch6烷IL^-d-6烷基IL^或d.6烷IL^-Cw烷基；R2是卣素、d-4烷基或垸H&;R3和R4独立地是支链C^烷基；并且Rs是环烷基、d-6烷基、d-6羟基烷基、d-6烷氧基-C^6烷基、d—6烷酰氧基-d-6烷基、Cw^J^烷基、d-6烷基氨基-CL6烷基、d-6二烷基^J^-d-6烷基、d.6烷酰基M-C^烷基、HO(0)C-d.6烷基、d-6烷基誦0誦(0)C画d-6烷基、H2N國C(0)-d-6烷基、CV6烷基-HN画C(0)-d-6烷基或(Cl6烷基)2N-C(0)-d-6烷基。3.权利要求2的方法，其中肾素抑制剂为具有式(IV)的式(III)化合物或其可药用盐其中R是3-甲氡基丙基氧基；R2是甲氧基；并且R3和R4是异丙基。4.权利要求3的方法，其中式(IV)化合物是其半富马酸盐形式。5.预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的方法，该方法包括给温血动物施用治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐与下列物质的组合(I)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐；或者(II)血管紧张素II受体阻断剂或其可药用盐。6.权利要求5的方法，其中肾素抑制剂选自RO66-1132、RO66-1168和式(III)化合物，或它们各自的可药用盐，其中所述式(III)化合物结构如下其中&是卤素、Cw卤烷基、<:1.6烷氧基-<:1_6烷基|1^或(:1-6烷|1&烷基；R2是卤素、d_4烷基或C"烷H&;R3和Rj独立地是支链C3_6烷基；并且Rs是环烷基、Cw烷基、d-6羟基烷基、CL6烷l^-d-6烷基、C"烷酰IL^-d.6烷基、d-6^J^烷基、CV6烷基^-d-6烷基、Cw二烷基氨基-Cw烷基、d.6烷^^^-d.6烷基、HO(0)C-d.6烷基、C"烷基-0-(0)C-d-6烷基、H2N-C(0)-d-6烷基、d.6烷基-HN画C(0)-d.6烷基或(C"烷基)2N-C(0)-C"烷基。7.权利要求6的方法，其中肾素抑制剂为具有式(IV)的式(III)化合物或其可药用盐其中&是3-甲氧基丙基氧基；R2是曱氧基；并且R3和R4是异丙基。8.权利要求7的方法，其中式(IV)化合物是其半富马酸盐形式.9.权利要求5至8中任意一项的方法，其中ACE抑制剂选自贝那普利和依那普利。10.权利要求5至8中任意一项的方法，其中血管紧张素II受体阻断剂是缬沙坦或其可药用盐。11.药物组合物，该药物组合物包括肾素抑制剂或其可药用盐和可药用载体与下列物质的组合(I)ACE抑制剂或其可药用盐；或者(H)血管紧张素II受体阻断剂或其可药用盐，该药物组合物用于预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭。12.权利要求11的药物组合物，其中肾素抑制剂选自RO66-1132、RO66-1168和式(III)化合物，或它们各自的可药用盐，所述式(III)化合物的结构如下其中Ri是卤素、Cw卤烷基、(:1_6烷|^-<:1_6烷基氧基或<:1_6烷|1&烷基；R2是卤素、Cw烷基或Cl4烷氧基；R3和Rt独立地是支链C3_6烷基；并且Rs是环烷基、c^烷基、Cw羟基烷基、d，6烷氧基-c^烷基、d-6烷酰ltj^d.6烷基、d-6氨基烷基、d.6烷基^-d.6烷基、Cw二烷基^J^-d-6烷基、d_6烷酰基^J^-d-6烷基、HO(0)C-d.6烷基、d-6烷基-0-(0)C-d-6烷基、H2N-C(0)-d-6烷基、d_6烷基-HN-C(0)-d.6烷M(d_6烷基)2N-C(0)-d.6烷基。13.权利要求12的药物组合物，其中肾素抑制剂为具有式(IV)的式(III)化合物或其可药用盐其中&是3-甲氧基丙基氧基；R2是曱氧基；并且R3和R4是异丙基。14.权利要求13的药物组合物，其中式(IV)化合物是其半富马酸盐形15.权利要求11至14中任意一项的药物组合物，其中ACE抑制剂选自贝那普利和依那普利。16.权利要求11至14中任意一项的药物组合物，其中血管紧张素II受体阻断剂是缬沙坦或其可药用盐。17.肾素抑制剂在制备用于预防、明显延迟进程或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的药物中的用途。18.权利要求17的用途，其中肾素抑制剂选自RO66-1132、RO66-1168和式(III)化合物，或它们各自的可药用盐，所述式(III)化合物的结构如下其中R是卤素、Cw卤烷基、<:1_6烷|1^-(:1_6烷基氧基或<:1_6烷11&-Cw烷基；R2是卤素、d-4烷基或Cw烷M;R3和R4独立地是支链C3.6烷基；并且Rs是环烷基、Cw烷基、Cw羟基烷基、C^烷氧基-Cw烷基、C"烷酰IU^Ch6烷基、Ch6氨基烷基、CV6烷基^J^d-6烷基、Cw二烷基^J^C!-6烷基、d_6烷酰基^J^-d.6烷基、HO(0)C-d.6烷基、Cw烷基画0-(0)C-d-6烷基、H2N曙C(0)曙d-6烷基、d-6烷基國HN-C(0)國d-6烷基或(d_6烷基)2N-C(0)-d.6烷基。19.权利要求6的用途，其中式(III)化合物为式(IV)化合物或其可药用盐其中R!是3-甲氧基丙基H^;R2是甲lL&;并且R3和R4是异丙基。20.权利要求19的用途，其中式(IV)化合物是其半富马酸盐形式。全文摘要本发明涉及治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐单独或与(i)ACE抑制剂或其可药用盐，或者(ii)血管紧张素II受体阻断剂或其可药用盐组合在制备用于预防、明显延迟进程或治疗温血动物舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的药物中的用途。文档编号A61K31/401GK101102755SQ200580034039公开日2008年1月9日申请日期2005年10月6日优先权日2004年10月8日发明者D·L·费尔德曼,D·N·穆勒,F·C·卢福特,R·L·韦布申请人:诺瓦提斯公司