专利名称：可用作蛋白激酶抑制剂的二氨基三唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作Janus激酶(JAK)抑制剂的化合物。本发明也涉及可用作Aurora-2激酶、Flt3激酶、GSK-3激酶和KDR抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。
背景技术：
Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起到决定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(STAT)蛋白。JAK/STAT信号传导已经在很多异常免疫应答的介导中有牵连，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK2也已经在脊髓增殖性疾患中有牵连，这些疾患包括真性红细胞增多、特发性血小板增多、慢性特发性脊髓纤维化、伴有脊髓纤维化的髓样转化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜曙红细胞性白血病、嗜曙红细胞增多综合征和系统性肥大细胞病。
WO2004/046120描述过可用作蛋白激酶抑制剂的二氨基三唑，这些蛋白激酶包括Flt3、FMS、c-Kit、PDGFR、JAK、AGC亚家族蛋白激酶、CDK、GSK、Src、ROCK和/或Syk。不过，需要开发更有选择性的蛋白激酶抑制剂化合物，例如抑制Aurora-2、Flt3、KDR、JAK2和JAK3的那些。更具体的说，将需要开发可用作JAK家族激酶抑制剂的化合物。
发明内容
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物是有效的蛋白激酶抑制剂。在某些实施方式中，这些化合物及其药学上可接受的组合物是有效的GSK-3、JAK-2、JAK-3、Flt3、KDR或Aurora-2蛋白激酶抑制剂。在优选的实施方式中，这些化合物和药学上可接受的组合物是JAK-2或JAK-3抑制剂。这些化合物具有通式I
或其药学上可接受的衍生物，其中各变量是如本文所定义的。
这些化合物及其药物组合物可用于治疗或预防多种疾患，包括但不限于变态反应、哮喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。这些化合物及其药物组合物也可用于治疗或预防脊髓增殖性疾患，包括真性红细胞增多、特发性血小板增多、特发性脊髓纤维化、伴有脊髓纤维化的髓样转化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜曙红细胞性白血病、嗜曙红细胞增多综合征和系统性肥大细胞病。
发明详细描述 定义和一般术语 除非另有说明，本文应当适用下列定义。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed加以鉴别。另外，有机化学的一般原理描述在“OrganicChemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999；“March’s Advanced Organic Chemistry”，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York2001；″Encyclopedia of Organic Transformations″；Ed.RichardC.Larock，John Wiley & Sons，New York1999；″Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis″Ed.Leo A.Paquette，JohnWiley & Sons，New York1995；T.W.Greene & P.G.M Wutz，″Protective Groups in Organic Synthesis″，3rd Edition，JohnWiley & Sons，Inc.(1999)(和早期版本)中，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。将被领会的是，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有说明，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所用的术语“杂脂族”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
杂环的实例包括苯并咪唑酮(例如3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮)、四氢呋喃基(例如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基)、四氢噻吩基(例如2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基)、吗啉代基(例如2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基)、硫吗啉代基(例如2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、四氢哌嗪基(例如1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吡唑啉基(例如1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基)、噻唑烷基(例如2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基)、咪唑烷基(例如1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基)、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和二氢-咪唑-2-酮(1，3-二氢-咪唑-2-酮)。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
杂芳基的实例包括呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、苯并咪唑基、异_唑基(例如3-异_唑基、4-异_唑基、5-异_唑基)、_唑基(例如2-_唑基、4-_唑基、5-_唑基)、吡咯基(例如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、噻吩基，(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、_二唑基(例如1，2，3-_二唑基)、_二唑基(例如1，2，5-_二唑基)、_二唑基(例如1，2，4-_二唑基)、三唑基(例如1，2，3-三唑基)、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、噻二唑基(例如1，2，5-噻二唑基)、嘌呤基、吡嗪基、三嗪基(例如1，3，5-三嗪基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-C(＝NH)-N(Ro)2，-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或可选被取代的C1-6脂族基团。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R*的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)或者未取代的5-6元杂芳基或杂环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列a)两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如
其中苯基被两次出现的ORo取代，这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环
将被领会的是，两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不打算是限制性的。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者12C碳被13C-或14C-碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
本发明化合物的说明 本发明提供式I化合物
或者其药学上可接受的盐、衍生物或前体药物，其中 A是N或CR1； R1是H、卤素或C1-6烷基； RX选自
RY选自
每次出现的R独立地选自氢或者可选被J或J’取代的C1-6脂族基团；而 R’独立地选自氢或者选自如下的基团可选被至多三次出现的J或J’取代的C1-8脂族基、可选被至多三次出现的J取代的C6-10芳基、可选被至多三次出现的J取代的具有5-10个环原子的杂芳基、或者可选被至多三次出现的J或J’取代的具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R’一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，每个环可选地和独立地被至多三次出现的J取代； 每次出现的R”独立地选自氢或者选自如下的基团可选被至多三次出现的J或J’取代的C1-8脂族基、可选被至多三次出现的J取代的C6-10芳基、可选被至多三次出现的J取代的具有5-10个环原子的杂芳基、或者可选被至多三次出现的J或J’取代的具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R”一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，每个环可选地和独立地被至多三次出现的J取代； 每次出现的J独立地选自卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)C(O)ORo，-C(O)C(O)N(Ro)2，-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(S)ORo，-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-C(＝NH)-N(Ro)2，-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；C(＝NORo)Ro；(CH2)0-2NHC(O)Ro；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；或者-P(O)(H)(ORo)； 其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、可选 被取代的5-6元杂芳基或杂环、可选被取代的苯基(Ph)、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)，或者在相同或不同取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8-元环烷基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 其中Ro脂族基团的取代基是可选被取代的杂芳基、可选被取代的杂环基、NH2、NH(C1-6脂族基)、N(C1-6脂族基)2、卤素、C1-6脂族基、OH、O(C1-6脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-6脂族基)、O(卤代C1-6脂族基)或卤代(C1-6脂族基)，其中Ro的每个这些C1-6脂族基团是未取代的； 其中Ro苯基、杂芳基或杂环基的取代基是C1-6脂族基、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-6脂族基)2、卤素、C1-6脂族基、OH、O(C1-6脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-6脂族基)、O(卤代C1-6脂族基)或卤代(C1-6脂族基)，其中Ro的每个这些C1-6脂族基团是未取代的； 每次出现的J’独立地选自＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*其中每个R*独立地选自氢或可选被取代的C1-6脂族基团；其中R*的脂族基团可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)取代，其中R*的每个C1-4脂族基团是未取代的。
在某些实施方式中，RX选自
在本发明的某些实施方式中，RY是
在某些实施方式中，A是N。
在其他实施方式中，A是CR2。在进一步的实施方式中，A是CH。
在有些实施方式中，RX选自
在进一步的实施方式中，R’是C1-6脂族基、苯基或5-8元杂芳基，其中R’可选地被至多一次出现的J取代。在进一步的实施方式中，R’是C1-6脂族基团或苯基，其中R’可选地被至多一次出现的J取代，其中J是-COORo、-ORo、Ro或-CF3，其中Ro是C1-3脂族基团。在更进一步的实施方式中，R’是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2-异丙基、丁基、叔丁基、-CH2-叔丁基或环己基，其中R’可选地被-COORo、-ORo或Ro取代。在某些实施方式中，R是氢或甲基。
在有些实施方式中，RX选自
在进一步的实施方式中，R”独立地选自C1-6脂族基团、苯基或5-8元杂环基，其中R”可选地被至多一次出现的J取代。在进一步的实施方式中，R”独立地选自C1-6脂族基团或苯基，其中R”可选地被至多一次出现的J取代，其中J选自卤素、-CF3、-CN、-COORo、-CORo或-ORo，其中Ro是C1-3脂族基团。在更进一步的实施方式中，R”是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2-异丙基、丁基、叔丁基或-CH2-叔丁基，其中R”可选地被-CN、-COORo或-ORo取代。在某些实施方式中，R是氢或甲基。
RX的具体实施方式
是如表1化合物所描绘的。
在有些实施方式中，RY选自
在进一步的实施方式中，R”独立地选自C1-6脂族基团、苯基或5-8元杂环基，其中R”可选地被至多一次出现的J取代。在进一步的实施方式中，R”独立地选自C1-6脂族基团或苯基，其中R”可选地被至多一次出现的J取代，其中J选自卤素、-CF3、-CN、-COORo、-CORo或-ORo，其中Ro是C1-3脂族基团。在更进一步的实施方式中，R”是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2-异丙基、丁基、叔丁基或-CH2-叔丁基，其中R”可选地被-CN、-COORo或-ORo取代。在某些实施方式中，R是氢或甲基。
RY的具体实施方式
是如表1化合物所描绘的。
式I化合物的代表性实例是如表1所阐述的。
表1.式I化合物的实例
一般合成方法 本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法加以制备，如下一般流程和下列制备实施例所述。制备本发明化合物的过程如流程和实施例所述。在流程中，各变量是如本文化合物(例如式I)所定义的或者是容易通过参照这些化合物而认知到的。流程7描绘某些示范性化合物的合成，其中Ar1和Ar2是被取代的。
一般条件溶剂，碱，适当的偶联剂，例如A.DMF，DIEA，RCOCl；B.DMF，IEA，异氰酸酯；C.DMF，DIEA，氯甲酸酯；D.DMF，DIEA，1SO2R；E.iPrOH，烷基卤，加热。
流程7描绘制备本发明化合物的途径，其中Ar1被胺衍生物取代，具体而言其中R2是(T)nAr1，Ar1被胺衍生物取代。在流程7中，胺基团在标准偶联条件下反应，得到胺衍生物。应当理解的是，所描绘的合成经过修改，也能提供其他胺衍生物。此外，可以采用除所描绘的那些以外的偶联条件。这类方法是技术人员熟知的(例如参见Greeneor Greene & Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis；WO01/81330)。应当理解的是，通常应当选择与其余取代基(例如-NR1R2)相适应(也就是无反应性)的条件。
流程1制备二氨基三唑化合物的途径
流程2制备二氨基三唑化合物衍生物的途径
方法ADMF，DIEA，R.T.，羧酸氯 方法BDMF，DIEA，R.T.，异氰酸酯 方法CDMF，DIEA，R.T.，氯甲酸酯 流程3制备二氨基三唑化合物的途径
(a)N-氰基-N’-芳基-O-苯基异脲，NMP，DIEA，MW，160-220℃，6-15min；(b)HNR1R2，NMP，MW，220-250℃，6-15min；(c)6NHCl，95℃；方法AClCO2R(氯甲酸酯)，DIEA，DMF；方法BOCN-R(异氰酸酯)，DIEA，DMF；方法CRCO2H(羧酸)，DCC，DCM或RCOCl(酰氯)，DIEA或吡啶，DMF 流程3描绘另一种制备本发明化合物的一般途径。尽管在流程3中描绘了具体的试剂，不过技术人员将认识到，其他步骤和试剂也能够用于进行所描绘的合成。下列流程4和5更具体地描绘这种一般流程。
尽管上文和本文描绘和描述了某些示范性实施方式，不过将被领会的是，使用适当的原料，借助本领域普通技术人员一般可用的方法，可以按照上文一般描述的方法制备本发明化合物。
用途、制剂和给药 药学上可接受的组合物 正如上文所讨论的，本发明提供了蛋白激酶抑制剂化合物，因而这些化合物可用于治疗疾病、疾患和病症，包括但不限于变应性疾患、增殖性疾患、自身免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患、免疫性介导的疾患、病毒疾病或破坏性骨疾患(例如骨吸收疾患)。因此，在本发明的另一方面，提供了药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。
也将被领会的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者在适当条件下为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物，抑制Aurora-2、Flt3、KDR、JAK2和JAK3。在确切的实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐抑制JAK2或JAK3。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。
本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了与本发明化合物不相容的以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，任何常规载体介质的使用涵盖在本发明的范围内。
能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学上可接受的组合物的用途 另一方面，提供治疗变应性疾患、增殖性疾患、自身免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患、免疫性介导的疾患、病毒疾病或破坏性骨疾患(例如骨吸收疾患)或者减轻其严重性的方法，包含对需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗变应性疾患、增殖性疾患、自身免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患、免疫性介导的疾患、病毒疾病或破坏性骨疾患(例如骨吸收疾患)或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗变应性疾患、增殖性疾患、自身免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患、免疫性介导的疾患、病毒疾病或破坏性骨疾患(例如骨吸收疾患)或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作蛋白激酶的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种Aurora-2、Flt3、KDR、JAK2和JAK3的抑制剂。在某些优选的实施方式中，这些化合物是有效的JAK2和JAK3抑制剂。因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中一种或多种蛋白激酶、包括Aurora-2、Flt3、KDR、JAK2和JAK3激酶的活化在该疾病、病症或疾患中有牵连。当Aurora-2、Flt3、KDR、JAK2和JAK3激酶的活化在特定疾病、病症或疾患中有牵连时，该疾病、病症或疾患也可以被称为“Aurora-2、Flt3、KDR、JAK2或JAK3-介导的疾病”或疾病症状。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种Aurora-2、Flt3、KDR、JAK2和JAK3的活化在该疾病状态中有牵连。
在本发明中用作蛋白激酶抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化Aurora-2、Flt3、KDR、JAK2和JAK3的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。可供替代的体外测定法可定量测定抑制剂与蛋白激酶结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量。作为替代选择，抑制剂的结合可以这样测定，在竞争实验中，将新抑制剂和与例如已知放射性配体结合的Aurora-2、Flt3、KDR、JAK2和JAK3一起温育。
本文所用的术语“可测量地抑制”表示在包含组合物和激酶的样品与包含激酶而没有组合物存在的等同样品之间激酶活性有可测量的改变。
本文所用的术语“FLT-3-介导的疾病”表示任何已知FLT-3家族激酶在其中发挥作用的疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括造血系统疾患，特别是急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
本文所用的术语“JAK-介导的疾病”表示任何已知JAK家族激酶、特别是JAK-3在其中发挥作用的疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括免疫应答，例如变应性或I型过敏反应，哮喘，自身免疫疾病，例如移植排斥，移植物-宿主疾病，类风湿性关节炎，肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，神经变性疾患，例如家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK2在其中发挥作用的病症包括脊髓增殖性疾患，例如真性红细胞增多、特发性血小板增多、慢性特发性脊髓纤维化、伴有脊髓纤维化的髓样转化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜曙红细胞性白血病、嗜曙红细胞增多综合征和系统性肥大细胞病。
本文所用的术语“AUR-介导的疾病”或“AUR-介导的病症”表示任何已知AUR蛋白激酶在其中发挥作用的疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括变应性疾患，尤其哮喘。
也将被领会的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或过程)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物相联合治疗增殖性疾病和癌症。其他可以用于与本发明抗癌剂组合的疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(一些实例有γ-照射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程疗法和系统性放射性同位素，仅举数例)、内分泌疗法、生物应答改性剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举数例)、高温与冷冻疗法、减弱任何副作用的药物(例如止吐剂)和其他经过批准的化疗药，包括但不限于烷基化药(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢产物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂与嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体抑制剂(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、GleevecTM、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。关于最新癌症疗法的更全面讨论，参见http://www.nci.nih.gov/、FDA批准的肿瘤药物列表http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm和The Merck Manual，Seventeenth Ed.1999，其完整内容引用在此作为参考。
其他也可以与本发明抑制剂联合的药物实例非限制性地包括阿尔茨海默式病的治疗剂，例如Aricept_和Excelon_；帕金森氏病的治疗剂，例如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药物，例如β-干扰素(例如Avonex_和Rebif_)、Copaxone_和米托蒽醌；哮喘的治疗剂，例如沙丁胺醇和Singulair_；治疗精神分裂症的药物，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，例如皮质甾类、TNF阻滞剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调控与免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸吗乙基麦考酚酯、干扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森剂；治疗心血管疾病的药物，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗肝疾病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病的药物，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和治疗免疫缺陷性疾病的药物，例如γ-球蛋白。
附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，附加治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。
脉管支架例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用斯坦特氏印模或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预先涂覆包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以防止或减轻这些所不希望的效果。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制蛋白激酶(例如Aurora02)活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制激酶活性、包括Aurora-2、Flt3、KDR、JAK2和JAK3激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。
具体实施例方式 实施例 通式I化合物是按照本文流程和实施例所述一般工艺制备的。
实施例1.4-氯-6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶(1)的制备
历经10min向4，6-二氯嘧啶(14.9g，100.0mmol)的150ml无水乙腈溶液逐份加入(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(22.8g，200.0mmol)。利用水浴保持反应在室温下，搅拌另外20分钟。在反应过程中有固体从溶液中沉淀出来。过滤除去固体。浓缩滤液至油性产物。将该产物溶于EtOAc(300ml)，有机层用水洗涤(100ml×3)。有机层经Na2SO4干燥。除去溶剂，留下油产物，LC/MS确认为所需产物(MS+1＝227.1)。该产物称重，22.1g(收率97.6％)。
实施例2.1-((2S，6R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(2)的制备
在室温下，历经10min向4-氯-6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶(1，10.29g，45.4mmol)与DIEA(8.80g，68.1mmol，1.50当量.)的100ml DCM溶液逐份加入乙酰氯(4.03ml，56.7mmol，1.25当量.)。将反应在室温下搅拌另外30min。向反应加入NaHCO3水溶液，有机层用NaHCO3洗涤(100ml×2)，继之以饱和NaCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥。除去溶剂，留下黄色的油。将该油产物在二乙醚中研制，得到白色固体。过滤收集固体，再次用二乙醚洗涤。在真空下干燥固体，称重，11.95g。收率为98.2％。LC/MS(M+1＝269.1)。
实施例3.化合物3的制备
向1-((2S，6R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(2，9.61g，35.7mmol)的75ml无水THF溶液加入肼(5.72g，5.60ml，178.8mmol，5.0当量.)。在反应过程中有固体从溶液中沉淀出来。将反应搅拌，回流过夜。将反应冷却至室温。过滤收集固体，用冷甲醇洗涤(25ml×3)，得到过量肼和其HCl盐。在真空下干燥固体，称重，8.95g(83.3％收率)。LC/MS(M+1＝265.2)。
实施例4.叔丁基4-((Z)-1-氰基-2-苯基异脲基)苯基氨基甲酸酯(4)的制备
向二苯基氰基亚氨基碳酸酯(11.04g，46.4mmol)的130ml异丙醇悬液加入叔丁基4-氨基苯基氨基甲酸酯(9.20g，44.2mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，过滤收集固体。在真空下干燥固体，称重，10.85g(69.7％收率)。LC/MS(M+1＝353.2)。
实施例5.化合物5的制备
向化合物3(3.17g，12.0mmol)与叔丁基4-((Z)-1-氰基-2-苯基异脲基)苯基氨基甲酸酯(4，3.52g，10.0mmol)的6ml NMP溶液加入1ml DIEA。将反应密封在微波反应试管中，在180℃微波反应器中加热6min。将反应冷却至室温，在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用水洗涤两次，经Na2SO4干燥。除去溶剂，留下黄色固体。用DCM洗涤该固体，得到白色固体。NMRDMSO-d68.98(bs，1H)；8.94(s，1H)；8.38(s，1H)；7.72(bs，2H)；7.45(d，2H)；7.25(d，2H)；6.73(s，1H)；4.60-4.10(m，4H)；3.20(m，2H)；2.02(s，3H)；1.40(s，9H)；1.15(m，6H).LC/MS(M+1＝523.3)。
实施例6.1-((2S，6R)-4-(6-(3-(4-氨基苯基氨基)-5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(6)的制备
向化合物6(2.0g，3.83mmol)的15ml DCM溶液加入5ml TFA。将反应在室温下搅拌30min。HPLC显示反应完成。在真空中除去溶剂，使所得油性产物在DCM与NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用NaHCO3水溶液洗涤若干次，经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到1.56g所需产物(收率96.9％)。
实施例7.氨基甲酸酯的一般生成方法。下面是氨基甲酸酯生成的典型实例。化合物式I-76的制备
向1-((2S，6R)-4-(6-(3-(4-氨基苯基氨基)-5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(21mg，0.05mmol)的2ml DMF溶液加入氯甲酸乙酯(6.5mg，0.06mmol，1.2当量.)。也向反应加入一滴DIEA。将反应在室温下搅拌20min。将反应粗产物注射到P-HPLC上，得到18mg所需产物，为TFA盐。
实施例8.脲的一般生成方法 下面是脲生成的典型实例
向1-((2S，6R)-4-(6-(3-(4-氨基苯基氨基)-5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(21mg，0.05mmol)的2ml DMF溶液加入异氰酰基乙烷(4.2mg，0.06mmol，1.2当量.)。也向反应加入一滴DIEA。将反应在室温下搅拌20min。将反应粗产物注射到P-HPLC上，得到17mg所需产物，为TFA盐。
实施例9.化合物9的制备
向化合物3(1.58g，12.0mmol)与叔丁基4-(4-((Z)-1-氰基-2-苯基异脲基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(2.10g，5.0mmol)的6ml NMP溶液加入1ml DIEA。将反应密封在微波反应试管中，在180℃微波反应器中加热6min。将反应冷却至室温，在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用水洗涤两次，经Na2SO4干燥。除去溶剂，留下黄色固体。用DCM洗涤该固体，得到白色固体。NMR in DMSO-d68.86(s，1H)；8.38(s，1H)；7.70(bs，2H)；7.48(d，2H)；6.90(d，2H)；6.70(s，1H)；4.65-4.15(m，4H)；3.45(m，4H)；3.18(m，2H)；2.98(m，4H)；2.20(s，3h)；1.38(s，9H)；1.22(m，6H)；LC/MS(M+1＝592.3)。
实施例10.1-((2S，6R)-4-(6-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(10)的制备
向化合物9(1.0g，1.70mmol)的15ml DCM溶液加入5ml TFA。将反应在室温下搅拌30min。HPLC显示反应完成。在真空中除去溶剂，使所得油性产物在DCM与NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用NaHCO3水溶液洗涤若干次，经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到805mg所需产物(收率96.9％)。
实施例11.化合物式I-113的制备
这里利用上述氨基甲酸酯的一般生成方法制备化合物式I-113。
实施例12.化合物式I-60的制备
这里利用上述脲的一般生成方法制备化合物式I-60。
流程4制备二氨基三唑化合物的途径
(a)N-氰基-N’-(4-乙酰氨基苯基)-O-苯基异脲，NMP，DIEA，MW，220℃；(b)i顺式-2，6-二甲基哌嗪，NMP，MW，250℃，iiAc2O，碱；(c)6N HCl，95℃；方法A氯甲酸异丙酯，DIEA，DMF； 方法B异氰酸异丙酯，DIEA，DMF；方法C异戊酸，DCC，DCM。
流程5制备二氨基三唑化合物的途径
1-(2-氯吡啶-4-基)-肼，NMP，MW，220℃；(b)顺式-2，6-二甲基哌嗪，NMP，MW，250℃。
实施例13.
N-{4-[5-氨基-1-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苯基}-乙酰胺。向微波反应容器装入1.34g(2-氯-吡啶-4-基)-肼(7.48mmol，1.1当量)和2.00g N-氰基-N’-(4-乙酰氨基苯基)-O-苯基异脲(6.80mmol，1当量)。将固体溶于40ml NMP和8ml DIEA。经由微波照射使密封容器升温至220℃达6min。冷却后，将所得溶液倒入200ml饱和碳酸氢钠中。收集沉淀，用3×100ml水洗涤。共沸干燥(3×50ml乙腈)后，深黄色固体(2.0g，5.80mmol，85％收率)无需进一步纯化即可使用。1H NMR(500Mhz，DMSO-d6)δ9.68(1H，s)，9.00(1H，s)，8.40(1H，d)，7.67(2H，m)，7.50(2H，d)，7.40(2H，d)，6.95(2H，s)，2.0(3H，s)ppm.LCMS2.16分钟/343.95(M+H)。
实施例14.化合物式I-35的制备
N-(4-{1-[2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基}-苯基)-乙酰胺。向100mgN-{4-[5-氨基-1-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苯基}-乙酰胺(0.291mmol，1当量)的5ml NMP溶液加入100mg顺式-2，6-二甲基哌嗪(0.877mmol，3.0当量)。经由微波照射加热所搅拌的溶液至250℃达15min。在真空下通过倾倒浓缩反应混合物，然后重新溶于5ml CH2Cl2和5ml DMF。向所搅拌的溶液先后加入1ml Hunig氏碱和100μL乙酸酐。在25℃下3hr后，浓缩反应混合物至深色的油，经过快速色谱纯化(EtOAc)，得到15mg N-(4-{1-[2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基}-苯基)-乙酰胺(0.0323mmol，11％收率)，为黄色固体。
实施例15.化合物式I-41的制备
化合物A将223.4mg(0.48mmol)化合物式I-7溶于2.0ml 6NHCl。将反应混合物加热至95℃。1小时后，使反应混合物冷却至RT。在减压下除去所有挥发物。与甲苯共蒸馏，共沸除去最后痕量水。残余物在高真空下干燥过夜。收率假定100％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，br，1H)，8.11(s，br，1H)，7.25(s，br，2H)，6.90(d，br，2H)，6.53(d，br，4H)，4.59-3.98(m，6H)，3.04(s，br，2H)，2.03(m，3H)，1.20 S，br，6H).LC/MS1.51min/422.2(M+H)。
实施例16.化合物式I-103的制备
方法A化合物式I-103将46.0mg(0.10mmol)I-7、80μl(0.46mmol)DIEA和120μl 1.0M氯甲酸异丙酯(0.12mmol)溶于1.0mlDMF。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用2.0ml H2O稀释，通过0.45μm盘过滤。然后将所得溶液注射到制备型HPLC系统上(分2批)，用5-95％乙腈/水洗脱。收率8.8mg，大约14％。
实施例17.化合物式I-107的制备
方法B化合物式I-107将55.0mg(0.12mmol)化合物式I-7、100μl(0.56mmol)DIEA和12.3mg(0.14mmol)异氰酸异丙酯溶于1.0ml DMF。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用2.0ml H2O稀释，通过0.45μm盘过滤。然后将所得溶液注射到制备型HPLC系统上(分2批)，用5％-95％乙腈/水洗脱。收率35.3mg，大约47％。
实施例18.化合物式I-111的制备
方法C化合物式I-111将31.2mg(0.30mmol)异戊酸溶于850μL CH2Cl2。加入150μL(0.15mmol)1.0M DCC的CH2Cl2溶液。在RT下搅拌15min后，将溶液过滤到55.6mg(0.121mmol)化合物式I-7上。所过滤的产物用2.0ml DMF洗涤。将所得反应混合物在RT下搅拌过夜。
将反应混合物用2.0ml H2O稀释，通过0.45μm盘过滤。然后将所得溶液注射到制备型HPLC系统上(分2批)，用10％-90％乙腈/水洗脱。收率23.6mg，大约40％。
实施例19.化合物式I-111的制备
(8)将5.25g(13.3mmol)(7)、3.78g(17.5mmol)(2-氯-吡啶-4-基)-肼和13.3ml(74.7mmol)DIEA悬浮在26.6ml NMP中。将反应混合物密封，经由微波照射加热至220℃。6min后，使反应混合物冷却至RT。然后将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液上。该水相用EtOAc稀释，分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。该粗产物经过6英寸硅胶色谱处理，用5-9％MeOH/CH2Cl2洗脱。使仍然略粗的产物从EtOAc/己烷中重结晶。收率1.38g，大约23％。
实施例20.化合物式I-113的制备
I-55将603.6mg(1.36mmol)(9)和622.5mg(5.5mmol)2，6-二甲基哌嗪悬浮在NMP中。经由微波照射使反应混合物升温至250℃。15min后，使反应混合物冷却至RT。加入130μL(1.6mmol)吡啶，继之以1.3ml(13.8mmol)乙酸酐。30min后，向饱和碳酸氢钠溶液缓慢加入反应混合物。用EtOAc萃取产物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。该粗产物经过6英寸硅胶色谱处理，用5-9％MeOH/CH2Cl2洗脱。收率108mg，大约14％。
实施例21.化合物的NMR和质谱 收集某些本发明化合物的分析数据，记录如下利用Bruker AMX500仪器和适当的溶剂收集质子NMR。LC/MS方法使用Hypersil BDS C185微米2.1×50mm柱，流速1.0ml/min，带有适当的梯度。在MicroMassZQ或Quattro II质谱计上分析质谱计样品，按照单一MS模式操作，带有电子喷雾电离。利用流式注射(FIA)或色谱技术将样品引入到质谱计中。所有质谱计分析的移动相均由乙腈-水混合物组成。在有些情形中含有TFA。下表2描绘某些本发明化合物的示范性LC质谱数据(LC/MS)、保留时间(RT)和1H-NMR数据，其中表2中的化合物编号对应于表1所描绘的化合物(空格表明没有进行测试)。
表2 实施例22.FLT-3的抑制 利用放射性滤器二结合测定法筛选化合物抑制FLT-3活性的能力。这种测定法监测33P向底物聚(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)的掺合。在含有下列成分的溶液中进行反应100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01％BSA和2.5％DMSO。该测定法中最终的底物浓度为90μM ATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均来自Sigma Chemicals，St Louis，MO)。化合物的最终浓度一般在0.01与5μM之间。通常，从供试化合物的10mM DMSO储备溶液制备系列稀释液，进行12-点滴定。在室温下进行反应。溶液1含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mg/ml pE4Y和180μM ATP(每一反应含有0.3μCi[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、2mM DTT、0.02％BSA和3nM FLT-3。在96孔平板上混合50μL溶液1和2.5ml供试化合物，进行测定。反应引发于溶液2。在室温下温育20分钟后，反应终止于含有0.4mM ATP的50μL 20％TCA。然后借助来自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester 9600，将所有反应体积转移至过滤平板，用5％TCA洗涤。借助Packard TopCount微量平板闪烁计数器(Meriden，CT)分析向pE4y掺合的33P量。利用Prism软件计算数据，得到IC50或Ki。
很多本发明化合物都抑制FLT-3，包括表1中的化合物。
实施例23AUR-2的抑制 利用标准偶联酶测定法(Fox et al(1998)Protein Sci 7，2249)，按照下列方式筛选化合物抑制Aurora-2的能力。向含有0.1MHEPES 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300mM NADH、30mg/ml丙酮酸激酶、10mg/ml乳酸脱氢酶40mM ATP和800μM肽(LRRASLG，American Peptide，Sunnyvale，CA)的测定储备缓冲溶液加入本发明化合物的DMSO溶液至最终浓度30μM。在30℃下温育所得混合物达10min。反应引发于10μL Aurora-2储备溶液的加入，得到该测定法中最终浓度70nM。利用BioRad Ultramark平板读数器(Hercules，CA)在30℃下监测340nm下的吸光度，读取5分钟，获得反应速率。从速率数据测定Ki值，为抑制剂浓度的函数。
很多本发明化合物都抑制AUR-2，包括表1中的化合物，Ki小于50nM。
实施例24KDR的抑制 利用标准偶联酶测定法(Fox et al.，Protein Sci.，(1998)7，2249)筛选化合物抑制KDR的能力。在200mM HEPES 7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT与1.5％DMSO的混合物中进行测定。该测定法中的最终底物浓度为300μM ATP(Sigma Chemicals)和10μM聚E4Y(Sigma)。在37℃和30nM KDR下进行测定。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。制备测定储备缓冲溶液，其中含有上文列举的所有试剂，ATP和有关供试化合物除外。将177μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物的3μl 2mM DMSO储备溶液(最终化合物浓度30μM)。在37℃下预温育平板达约10分钟，反应引发于20μl ATP的加入(最终浓度300μM)。在37℃下利用MolecularDevices平板读数器(Sunnyvale，CA)获得反应速率，读取5分钟。滴定相对于含有测定混合物和DMSO而无供试化合物的标准小孔显示大于50％抑制作用的化合物，测定IC50值。
一些本发明化合物抑制KDR，包括表1中的化合物，Ki小于50nM。
实施例25.JAK3抑制作用测定法 利用下示测定法筛选化合物抑制JAK的能力。在含有100mM HEPES(pH 7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaCl和0.01％BSA的激酶缓冲液中进行反应。
该测定法中的底物浓度为5μM ATP(200uCi/μmole ATP)和1μM聚(Glu)4Tyr。在25℃和1nM JAK3下进行反应。
向96孔聚碳酸酯平板的每孔加入1.5μl候选JAK3抑制剂以及含有2μM聚(Glu)4Tyr和10μM ATP的50μl激酶缓冲液。然后混合，加入含有2nM JAK3酶的50μl激酶缓冲液引发反应。在室温(25℃)下20分钟后，反应终止于含有0.4mM ATP的50μl 20％三氯乙酸(TCA)。然后利用TomTek细胞收获器将每孔的全部内容物转移至96孔玻璃纤维过滤平板。洗涤后，加入60μl闪烁流体，在Perkin Elmer TopCount上检测33P的结合。
实施例26.JAK2抑制作用测定法 该测定法如上实施例25所述，例外的是使用JAK-2酶，最终聚(Glu)4Tyr浓度为15μM，最终ATP浓度为12μM。
表3描绘示范性化合物的JAK2和JAK3抑制数据(Ki)。表3中的化合物编号对应于在表1中所描绘的那些化合物。表3中，“A”代表Ki小于0.05μM，“B”代表Ki在0.05与0.5μM之间，就所示酶而言。
表3 尽管已经描述了本发明的一些实施方式，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其他采用本发明化合物和方法的实施方式。因此将被领会的是，本发明的范围受到附后权利要求书而非上文例举的具体实施方式
的限定。
权利要求
1.式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A是N或CR1；
R1是H、卤素或C1-6烷基；
RX选自
RY选自
每次出现的R独立地选自氢或者可选被J或J’取代的C1-6脂族基团；而
R’独立地选自氢或者选自如下的基团可选被至多三次出现的J或J’取代的C1-8脂族基、可选被至多三次出现的J取代的C6-10芳基、可选被至多三次出现的J取代的具有5-10个环原子的杂芳基、或者可选被至多三次出现的J或J’取代的具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R’一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，每个环可选地和独立地被至多三次出现的J取代；
每次出现的R”独立地选自氢或者选自如下的基团可选被至多三次出现的J或J’取代的C1-8脂族基、可选被至多三次出现的J取代的C6-10芳基、可选被至多三次出现的J取代的具有5-10个环原子的杂芳基、或者可选被至多三次出现的J或J’取代的具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R”一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，每个环可选地和独立地被至多三次出现的J取代；
每次出现的J独立地选自卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)C(O)ORo，-C(O)C(O)N(Ro)2，-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(S)ORo，-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-C(＝NH)-N(Ro)2，-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；C(＝NORo)Ro；(CH2)0-2NHC(O)Ro；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；或者-P(O)(H)(ORo)；
其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、可选被取代的5-6元杂芳基或杂环、可选被取代的苯基(Ph)、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)，或者在相同或不同取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
其中Ro脂族基团的取代基是可选被取代的杂芳基、可选被取代的杂环基、NH2、NH(C1-6脂族基)、N(C1-6脂族基)2、卤素、C1-6脂族基、OH、O(C1-6脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-6脂族基)、O(卤代C1-6脂族基)或卤代(C1-6脂族基)，其中Ro的每个这些C1-6脂族基团是未取代的；
其中Ro苯基、杂芳基或杂环基的取代基是C1-6脂族基、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-6脂族基)2、卤素、C1-6脂族基、OH、O(C1-6脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-6脂族基)、O(卤代C1-6脂族基)或卤代(C1-6脂族基)，其中Ro的每个这些C1-6脂族基团是未取代的；
每次出现的J’独立地选自＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*其中每个R*独立地选自氢或可选被取代的C1-6脂族基团；其中R*的脂族基团可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)取代，其中R*的每个C1-4脂族基团是未取代的。
2.根据权利要求1的化合物，其中RX选自
3.根据权利要求1的化合物，其中RY是
4.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中A是N。
5.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中A是CH。
6.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中R’是C1-6脂族基、苯基或5-8元杂芳基，其中R’可选地被至多一次出现的J取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中R’是C1-6脂族基团或苯基，其中R’可选地被至多一次出现的J取代，其中J是-COORo、-ORo、Ro或-CF3，其中Ro是C1-3脂族基团。
8.根据权利要求7的化合物，其中R’是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2-异丙基、丁基、叔丁基、-CH2-叔丁基或环己基，其中R’可选地被-COORo、-ORo或Ro取代。
9.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中R是氢或甲基。
10.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中每个R”独立地选自C1-6脂族基团、苯基或5-8元杂环基，其中每个R”可选地和独立地被至多一次出现的J取代。
11.根据权利要求10的化合物，其中每个R”独立地选自C1-6脂族基团或苯基，其中每个R”可选地和独立地被至多一次出现的J取代，其中每个J独立地选自卤素、-CF3、-CN、-COORo、-CORo或-ORo，其中每个Ro是C1-3脂族基团。
12.根据权利要求11的化合物，其中每个R”是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2-异丙基、丁基、叔丁基或-CH2-叔丁基，其中每个R”可选地被-CN、-COORo或-ORo取代。
13.选自表1化合物之一的化合物。
14.组合物，包含根据权利要求1-13任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
15.根据权利要求14的组合物，进一步包含选自如下的附加治疗剂化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗糖尿病的药物或者治疗免疫缺陷疾患的药物。
16.根据权利要求15的组合物，其中所述治疗剂是免疫调控或免疫抑制剂。
17.抑制生物样品中JAK2或JAK3激酶活性的方法，包括使所述生物样品与根据权利要求1-13任意一项的化合物或其组合物接触。
18.治疗患者选自如下的疾病或病症或者减轻其严重性的方法变态反应、哮喘、自身免疫疾病、移植排斥(AML、Lou Gehrig氏病)、多发性硬化(MS)、实体恶性肿瘤、血液恶性肿瘤或脊髓增殖性疾患，该方法包括所述患者给予根据权利要求1-13任意一项的化合物或其组合物。
19.权利要求18的方法，包含对所述患者给予选自如下的附加治疗剂的附加步骤化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂或者神经营养因子，其中所述附加治疗剂适用于所治疗的疾病。
20.根据权利要求18的方法，其中该疾病或疾患是变应性或I型过敏反应、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(AML、Lou Gehrig氏病)、多发性硬化(MS)、移植排斥、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、白血病、淋巴瘤、真性红细胞增多、特发性血小板增多、慢性特发性脊髓纤维化、伴有脊髓纤维化的髓样转化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜曙红细胞性白血病、嗜曙红细胞增多综合征或系统性肥大细胞病。
全文摘要
本发明涉及蛋白激酶抑制剂，特别是JAK2和JAK3抑制剂。本发明也提供包含本发明化合物的药物组合物、制备这些化合物的过程和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。
文档编号A61P37/08GK101039933SQ20058003531
公开日2007年9月19日 申请日期2005年9月19日 优先权日2004年9月17日
发明者F·G·萨里图罗, M·W·里德博尔, B·莱德弗德, 王健, A·C·皮尔斯, J·P·杜菲, D·梅瑟史密斯 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司