专利名称：作为胆碱能配体的新的二氮杂双环芳基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的二氮杂双环芳基衍生物，其被认为是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。由于其药理学特征，本发明的化合物可以用于治疗各种与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性有关的疾病和障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛以及由终止化学物质滥用引起的戒断症状。
背景技术：
内源性的胆碱能神经递质-乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发挥其生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)。
正如确认的，在对于记忆和认知很重要的大脑区域，毒蕈碱样乙酰胆碱受体在数量上超过烟碱样乙酰胆碱受体而占优势，而且针对与记忆有关障碍的治疗药物研发的大量研究已经集中于合成毒蕈碱性乙酰胆碱受体调节剂。
然而，最近对于研制nAChR调节剂出现兴趣。几种疾病与胆碱能系统的变性有关，即阿尔茨海默类型的老年痴呆、血管性痴呆以及由于与酒精中毒直接有关的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。的确，几种CNS障碍可以归因于胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺素能缺乏或5-羟色胺能缺乏。
发明概述本发明致力于提供烟碱受体和/或单胺受体的新的调节剂，该调节剂可用于治疗与胆碱能受体特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)有关的疾病或障碍，以及提供用于5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物源性胺转运蛋白的新的调节剂。
由于其新的药理学特征，本发明的化合物可用于治疗与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性有关的疾病和障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛以及由终止化学物质的滥用引起的戒断症状。
本发明的化合物还可在多种诊断方法用作诊断工具或监测剂，而且特别是用于体内受体成像(神经影像)，并且它们可以以标记或未标记的形式使用。
在第一个方面，本发明提供了式I的新的二氮杂双环芳基衍生物 任何其对映异构体，或其对映异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中R′代表氢或烷基；A代表芳族单环或双环碳环或杂环基；且B代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基或N-烷基-脲基，或芳族单环或双环碳环或杂环基，所述的碳环或杂环基任选被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基和N-烷基-脲基组成的组的取代基取代一次或多次。
在其第二个方面，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在进一步的一个方面，本发明涉及本发明的二氮杂双环芳基衍生物、或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物的用途，所述疾病、障碍或病症对于胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。
在最后的一个方面，本发明提供了治疗、预防或减轻包括人的活的动物体的疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对于胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包括给予有此需要的活的动物体治疗有效量的本发明的二氮杂双环芳基衍生物。
从下面的详细描述及实施例，本发明的其它目的对于本领域技术人员来说将显而易见。
发明详述二氮杂双环芳基衍生物在第一个方面中提供了3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷芳基衍生物。本发明的二氮杂双环芳基衍生物可用通式I表示 任何其对映异构体，或其对映异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中R′代表氢或烷基；A代表芳族单环或双环碳环或杂环基；且B代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基或芳族单环或双环碳环或杂环基，所述的碳环或杂环基任选被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基、N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基组成的组的取代基取代一次或多次。
在本发明的一个优选的实施方案中，R′代表氢或烷基。
在一个更优选的实施方案中，R′代表烷基。
在一个甚至更优选的实施方案中，R′代表甲基或乙基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，A代表芳族单环或双环碳环或杂环基。
在一个更优选的实施方案中，A代表选自苯基、呋喃基和苯并[b]呋喃基的芳族单环基。
在一个甚至更优选的实施方案中，A代表选自苯-1，4-二基、呋喃-2，5-二基和苯并[b]呋喃-1-基的芳族单环基。
在一个更优选的实施方案中，A代表选自苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩基(selenophenyl)、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳族单环基。
在一个更优选的实施方案中，A代表选自下列基团的芳族杂环基呋喃基，特别是呋喃-2，3-二基、呋喃-2，4-二基和呋喃-2，5-二基；噻吩基，特别是噻吩-2，3-二基、噻吩-2，4-二基和噻吩-2，5-二基；吡咯基，特别是吡咯-2，3-二基、吡咯-2，4-二基和吡咯-2，5-二基；唑基，特别是唑-2，4-二基和唑-2，5-二基；噻唑基，特别是噻唑-2，4-二基和噻唑-2，5-二基；咪唑基，特别是咪唑-2，4-二基和咪唑-2，5-二基；异唑基，特别是异唑-3，4-二基和异唑-3，5-二基；异噻唑基，特别是异噻唑-3，4-二基和异噻唑-3，5-二基；吡啶基，特别是吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基和吡啶-2，6-二基；哒嗪基，特别是哒嗪-3，5-二基和哒嗪-3，6-二基；嘧啶基，特别是嘧啶-2，4-二基和嘧啶-2，5-二基；吡嗪基，特别是吡嗪-2，5-二基和吡嗪-2，6-二基。
在另一个优选的实施方案中，A代表下列基团呋喃基，特别是呋喃-2，3-二基、呋喃-2，4-二基和呋喃-2，5-二基；唑基，特别是唑-2，4-二基和唑-2，5-二基；或异唑基，特别是异唑-3，4-二基和异唑-3，5-二基。
在另一个优选的实施方案中，A代表呋喃基，特别是呋喃-2，4-二基和或呋喃-2，5-二基。
在另一个优选的实施方案中，A代表选自吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并咪唑基的芳族双环杂环基，且B代表氢。
在另一个优选的实施方案中，A代表选自吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并咪唑基的芳族双环杂环基，且B代表氢。
在一个更优选的实施方案中，A代表苯并[b]呋喃基。
在本发明第三个优选的实施方案中，B代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基或芳族单环或双环碳环或杂环基，所述的碳环或杂环基任选被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基、N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基组成的组的取代基取代一次或多次。
在一个更优选的实施方案中，B代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基。
在一个甚至更优选的实施方案中，B代表苯基或萘基，所述的碳环芳基任选被选自下列基团组成的组的取代基取代一次或两次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基。
在一个更优选的实施方案中，B代表苯基，所述的碳环芳基任选被选自下列基团组成的组的取代基取代一次或两次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基和N-烷基-脲基。
在一个更优选的实施方案中，B代表任选被氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基或N-烷基-脲基取代的苯基。
在一个最优选的实施方案中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物为呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮；(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮；苯并呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；(5-溴-呋喃-2-基)-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；联苯基-4-基-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；[5-(4-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；[5-(3-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；N-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺；N-{3-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺；或1-乙基-3-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲；或其对映异构体，或其对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
两或多个本文所述实施方案的任意组合被视为在本发明的范围之内。
取代基定义在本发明上下文中，卤素表示氟，氯，溴或碘原子。因此，三卤代甲基表示，例如三氟甲基、三氯甲基，以及类似的三卤-取代的甲基。
在本发明上下文中，烷基表示单价饱和的、直链或支链的烃链。该烃链优选含有1-18个碳原子(C1-18-烷基)，更优选是含有1-6个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，其可特别地为甲基，乙基，丙基或异丙基。
在本发明上下文中，环烷基表示一种环状烷基，优选含有三至七个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基表示一种如上定义的环烷基，所述环烷基取代于如上定义的烷基上。本发明优选的环烷基-烷基的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基为“烷基-O”，其中的烷基如上所定义。本发明优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明的上下文中，氰基烷基表示“-烷基-CN”，其中的烷基如上所定义。
在本发明的上下文中，芳香单环或双环碳环基团表示单环或多环芳香烃基。本发明优选的芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。
在本发明的上下文中，芳香单环或双环杂环基团是单-或双环化合物，在其环结构上具有一个或多个杂原子。术语“双-和多-杂环基团”包括含有一个或多个杂原子的苯并-稠合的五元和六元杂环。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
在本发明的上下文中，5-6元的芳香单环杂环表示5-6元的杂芳基，在其环结构上具有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本发明优选的5元杂芳基包括呋喃基，特别是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特别是噻吩-2-或3-基；吡咯基(azolyl)，特别是吡咯-2-或3-基；唑基，特别是唑-2，4-或5-基；噻唑基，特别是噻唑-2，4-或5-基；异唑基，特别是异唑-3，4-或5-基；异噻唑基，特别是异噻唑-3-，4-或5-基；二唑基，特别是1，2，3-二唑-4-或5-基，或1，3，4-二唑-2-基；以及噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或1，3，4-噻二唑-2-基。
本发明更优选的5元杂芳基包括二唑基，特别是1，2，3-二唑-4，5-二基或1，3，4-二唑-2，5-二基；和噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或1，3，4-噻二唑-2-基。
本发明优选的6元杂芳基包括吡啶基，特别是吡啶-2-，3-或4-基；和吡嗪基，特别是吡嗪-2-或3-基。
本发明优选的双环杂芳基包括吲哚基，特别是吲哚-2-，5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特别是苯并呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特别是苯并噻吩-2-，5-或6-基；和苯并噻唑基，特别是苯并噻唑-2-，5-或6-基。
药学上可接受的盐类本发明二氮杂双环芳基衍生物可以任何适合预期给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)上可接受的盐类以及前药(predrug)或药物前体(prodrug)形式。
药学上可接受的加成盐类的例子包括但不限于非毒性无机和有机酸加成盐类，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、过氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐(aconate)、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、酞酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等等。这样的盐类可通过本领域中熟知和描述的方法形成。
本发明化合物的金属盐类包括碱金属盐类，如含羧基的本发明化合物的钠盐。
在本发明上下文中，含氮化合物的“盐”也被认为是药学上可接受的盐。优选的“盐”包括烷基-盐、环烷基-盐和环烷基烷基-盐。
立体异构体本发明化合物可以(+)及(-)形式及外消旋形式存在。这些异构体的外消旋物及其各个异构体本身皆在本发明范围之内。
外消旋形式可以用已知的方法和技术拆分成光学对映体。一种分离非对映体盐的方法是使用光学活性酸，并通过用碱处理来释放光学活性胺化合物。另一种将外消旋体拆分成旋光对映体的方法基于光学活性基质上的色谱法。于是，例如可以通过分步结晶d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐而将本发明的外消旋化合物拆分成它们的旋光对映体。
本发明化合物还可以通过以下方法拆分使本发明化合物与光学活性活化的羧酸如由(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸衍生的羧酸反应形成非对映的酰胺，或者使本发明的化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映的氨基甲酸酯。
用于拆分光学异构体的其它方法在本领域中是已知的。这样的方法包括Jaques J，ColletA，& Wilen S在″Enantiomers.Racemates，和Resolutions″，John Wiley和Sons，New York(1981)中所描述的那些方法。
光学活性化合物还可以由光学活性起始原料制备。
制备二氮杂双环芳基衍生物的方法本发明的二氮杂双环芳基衍生物可以通过用于化学合成的常规方法，例如在实施例中所述的方法制备。用于本申请所述方法的起始原料是已知的，或者可以容易地通过常规方法由可商购得到的化学品制备。
还可以用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
本文所述反应的终产物可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱等进行分离。
生物活性本发明致力于提供烟碱性受体的新的配体和调节剂，该配体和调节剂可用于治疗与胆碱能受体特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)有关的疾病或障碍。本发明优选的化合物表现出显著的烟碱样乙酰胆碱α7受体亚型选择性。
本发明的化合物可以特别是烟碱样乙酰胆碱受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂和/或变构调节剂。
由于其新的药理学特征，本发明的化合物可用于治疗各种疾病或病症与CNS有关的疾病、与PNS有关的疾病、与平滑肌收缩有关的疾病、内分泌障碍、涉及神经变性的疾病、涉及炎症的疾病、疼痛以及因终止滥用化学物质引起的戒断症状。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物可用于与中枢神经系统有关的疾病、障碍或病症的治疗。这样的疾病或障碍包括焦虑、认知障碍、学习能力缺陷、记忆缺陷和功能障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷多动症、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、吉勒德拉图雷综合征、抑郁症、躁狂症、躁狂性抑郁、精神分裂症、强迫观念与行为障碍(OCD)、惊恐性障碍、进食障碍如神经性厌食、食欲过盛和肥胖、发作性睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年痴呆、外周(periferic)神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、癫痫、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、月经前期综合征、晚期黄体期综合征、慢性疲乏综合征、缄默症、拔毛发癖和时差综合征。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗与平滑肌收缩有关的疾病、障碍或病症，包括惊厥性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄和勃起困难。
而在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗内分泌障碍，如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
而在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗神经变性的障碍，包括瞬时性缺氧和诱导的神经变性。
在甚至另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗炎性疾病、障碍或病症，包括炎性皮肤病如痤疮和酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
而在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗轻度、中度或甚至重度的急性、慢性或复发特性的疼痛、以及偏头痛引起的疼痛、术后疼痛和幻肢痛。
最后，本发明的化合物可用于治疗终止成瘾物质的使用引起的戒断症状。这样的成瘾物质包括含烟碱的产品如烟草，阿片样物质如海洛因、可卡因和吗啡，苯二氮类和苯二氮样药物及酒精。停止使用成瘾物质通常是创伤性体验，特征在于焦虑和挫折、愤怒、焦虑、注意力不集中、坐立不安、心率降低以及食欲和体重增加。
在此上下文中，“处理”包括治疗、防止、预防和缓解戒断症状和戒瘾，以及导致自愿减少摄入成瘾物质的治疗。
在另一个方面，本发明的化合物用作诊断剂，例如用于鉴别和定位不同组织中的烟碱性受体。
药物组合物在另一个方面，本发明提供了包含治疗有效量的本发明的二氮杂双环芳基衍生物的药物组合物。
尽管在治疗使用中本发明化合物可以原始化合物(raw chemicalcompound)的形式给药，但优选以连同一种和多种辅剂、赋形剂、载体、缓冲物质、稀释剂和/和其他常用的药用辅助剂的药物组合物的形式引入活性成分，任选地以其生理学上可接受的盐的形式。
在一个优选的实施方案中，该发明提供了药物组合物，包含本发明的二氮杂双环芳基衍生物和其药学上可接受的盐和衍生物，以及一种或多种药学上可接受的载体，以及任选地其它本领域是已知和使用的治疗和/和预防成分。在剂型的其它成分配伍和对其接受者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。
本发明的药物组合物可以通过适合期望治疗的任何便利途径给药。优选的给药途径包括口服给药，特别是片剂、胶囊剂、糖衣丸、粉末剂或液体的形式，以及胃肠外给药，特别是皮肤的、皮下的、肌肉内或静脉注射。本发明的药物组合物可以由任何本领域技术人员通过使用适于期望剂型的标准技术和常规技术制备。需要时，可以采用适于提供持续释放活性成分的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的Reminaton′s Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.Easton，PA)上找到。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判断范围之内，可以根据本发明具体情况对剂量的反应(titration)而改变，以产生所需的治疗效果。然而，目前预期含有从约0.1至约500mg、优选从约1至约100mg、更优选从约1至约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物对于治疗性治疗是合适的。
活性成分可以每日一或数剂给予。在某些情况中，以低至0.1μg/kg(静脉内)及1μg/kg(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选范围为从约0.1μg/kg至约10mg/kg/日(静脉内)，且从约1μg/kg至约100mg/kg/日(口服)。
治疗方法本发明的二氮杂双环芳基衍生物是很有价值的烟碱和单胺受体的调节剂，因此用于治疗一系列疾病包括胆碱能功能障碍，以及治疗一系列对nAChR调节剂的作用有应答的障碍。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答的，该方法包括给予有此需要的活的动物体、包括人有效量的本发明的二氮杂双环芳基衍生物。
在一个优选的实施方案中，疾病、障碍或病症与中枢神经系统有关。
在一个优选的实施方案中，疾病、障碍或病症是焦虑、认知障碍、学习能力缺陷、记忆缺陷和功能障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷多动症、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、吉勒德拉图雷综合征、抑郁症、躁狂症、躁狂性抑郁、精神分裂症、强迫观念与行为障碍(OCD)、惊恐性障碍，进食障碍，如神经性厌食、食欲过剩和肥胖，发作性睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年痴呆、外周神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、癫痫、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞(氏)综合征、月经前期综合征、晚期黄体期综合征、慢性疲乏综合征、缄默症、拔毛狂和时差综合征。
在另一个优选的实施方案中，该疾病、障碍或病症与平滑肌收缩有关的，包括惊厥性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄和勃起困难。
在第三个优选的实施方案中，该疾病、障碍或病症与内分泌系统有关，如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在第四个优选的实施方案中，该疾病、障碍或病症是神经变性的障碍，包括瞬时性缺氧和诱导的神经变性。
在第五个优选的实施方案中，该疾病、障碍或病症是炎性病症，包括炎性皮肤病如痤疮和酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
在第六个优选的实施方案中，该疾病、障碍或病症是轻度、中度或甚至重度的急性、慢性或复发特性的疼痛、以及偏头痛引起的疼痛、术后疼痛和幻肢痛。
在第七个优选的实施方案中，该疾病、障碍或病症与终止成瘾物质的使用引起的戒断症状有关，包括含烟碱的产品如烟草，阿片样物质如海洛因、可卡因和吗啡，苯二氮类和苯并二氮样的药物及酒精。
目前预期，适当的剂量范围是每日0.1至1000mg，每日10至500mg，及特别是每日30-100mg，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应症，所涉及的患者及所涉及患者的体重，及进一步地，主治医师或兽医的偏好及经验。
在某些情况中，以低至0.005mg/kg(静脉内)及0.01mg/kg(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选范围为从约0.001至约10mg/kg(静脉内)，且从约0.1至约10mg/kg(口服)。
实施例参照下列实施例进一步说明本发明，但是这些实施例无意于以任何方式限制所要求的本发明范围。
实施例1制备实施例所有涉及到空气敏感性试剂或中间产物的反应均在氮气和无水溶剂中进行。在后处理程序中使用硫酸镁作为干燥剂且在减压下蒸发溶剂。
顺式-1-甲基吡咯烷-2，5-二甲酸二乙酯(中间体化合物)通过在氩气环境中加热将mezo-2，5-二溴己二酸二乙酯(101.7g，0.283mol)溶于THF(400ml)且然后冷却至0℃。向获得的溶液中加入预先冷却的甲胺(27.3g；0.88mol)在THF(150ml)中的溶液，并且将该混合物在室温下搅拌18小时。过滤出分离的晶体物质，浓缩滤液并且对残余物进行硅胶柱(10cm长)色谱，使用己烷-乙酸乙酯4∶1作为洗脱剂，得到58.9g(91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(t，6H)；1.9-2.0(m，4H)；2.38(s，3H)；2.99(m，2H)；4.07(q，4H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ13.98；27.68；40.82；60.39；67.93；68.06；172.32.
3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮(中间体化合物)向顺式-1-甲基吡咯烷-2，5-二甲酸二乙酯(74.8g；0.383mol在二甲苯(150ml)中的溶液中加入苄胺(41.0g；0.383mol)，并且将该混合物加热至回流16小时。然后在减压下除去二甲苯并且将残余物在220℃下加热18小时。通过在180℃和0.1毫巴下用蒸馏用Büchi烘箱对获得的粗产物进行分级(30-40g)蒸馏，并且收集第一级分(约1小时后)。使合并的第一级分从己烷与乙酸乙酯1∶1的混合物中结晶而得到30.6(34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.88(m，2H)；2.34(m，2H)；2.42(s，3H)；3.80(dd，2H)；4.88(s，2H)；7.2-7.4(m，5H).13C NMR(75MHz，CDCl3)26.69；35.82；41.26；65.72；127.42；128.36；128.62；136.91；173.26.
3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(中间体化合物)向3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮(28.3g；0.116mol)在200ml无水二烷中的溶液中加入LiAlH4(7.6g；0.2mol)，并且使该混合物在氩气环境中沸腾18小时。然后向该反应混合物中滴加水(7.5ml)和二烷(40ml)的混合物。将该混悬液混合20分钟并且通过致密玻璃滤器过滤。蒸发滤液并且用Büchi烘箱在120℃和0.1毫巴下蒸馏残余物。产率17.6g(70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.7-1.9(m，4H)；2.18(s，3H)；2.25(d，2H)；2.48(dd，2H)；2.95(m，2H)；3.39(s，2H)；7.1-7.3(m，5H).
8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(中间体化合物)向用氩气脱气的3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(17.6g；0.08mol)在甲醇(50ml)中的溶液中加入10％Pd/C(1.0g)并且使氢气通过反应混合物24小时。过滤出催化剂，蒸发滤液并且用Büchi烘箱在100℃和0.1毫巴下蒸馏残余物。产率8.5g(85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.6(m，2H)；1.86(s，1H)；1.9-2,0(m，2H)；2,17(s，3H)；2.53(m，2H)；2.9-3.0(m，4H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ24.73；41.72；52.10；62.08.
涉及中间体化合物制备的参考文献Cignarella G & Nathansohn G；Gazz.Chim.Ital.1960，90，1495；Blackman SW & Baltzly R；J.Org.Chem.1960，2750；和Cignarella G & Nathansohn G & Occelli E，J.Org.Chem.1960。2747。
方法A呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮游离碱(化合物A1)将2-糠酸(1.33g，11.9mmol)和亚硫酰氯(20ml)的混合物在回流状态下搅拌2小时。蒸发该混合物并且与甲苯一起共蒸发，加入8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(1.5g，11.9mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(40ml)，并且在室温下搅拌15小时。加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)并且用二氯甲烷(2×40ml)将该混合物萃取两次。进行使用二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作为溶剂的硅胶色谱，得到标题化合物，为固体。Mp.106℃。产率1.41g(54％)。
(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮游离碱(化合物A2)按照方法A制备。Mp.140℃。
(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮富马酸盐(化合物A3)按照方法A制备。Mp.108.7-109.4℃。
苯并呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮富马酸盐(化合物A4)按照方法A制备。Mp.150-155℃。
(5-溴-呋喃-2-基)-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮游离碱(化合物A5)按照方法A制备。Mp.101-104℃。
联苯基-4-基-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮富马酸盐(化合物A6)按照方法A制备。Mp.197-207℃。
方法B[5-(4-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮游离碱(化合物B1)在氢气环境中(530ml)搅拌(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮游离碱、钯/碳(5％，0.60g)、乙醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物。通过硅胶色谱法纯化粗混合物，使用二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作为溶剂，得到标题化合物，为固体。Mp.189.7-191.3℃。产率1.68(65％)。
-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮富马酸盐(化合物B2)按照方法B制备。Mp.171.7℃。
方法CN-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺富马酸盐(化合物C1)在室温下，将[5-(4-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮(0.40，1.28mmol)、乙酸酐(197mg，1.93mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物搅拌5小时。加入氢氧化钠水溶液(5ml，1M)并且用二氯甲烷(2×10ml)将该混合物萃取两次。进行使用二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作为溶剂的硅胶色谱，得到标题化合物。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得相应的盐。Mp.257-259℃。产率515mg(86％)N-{3-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺富马酸盐(化合物C2)按照方法C制备。Mp.189-193℃。
方法D1-乙基-3-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲(化合物D1)向[5-(4-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮(0.44g，1.41mmol)和甲醇(30ml)的混合物中加入在-50℃下的异氰酸乙酯(291mg，4.08mmol)且然后使该体系达到室温。加入氢氧化钠水溶液(5ml，1M)并且用二氨甲烷(2×10ml)将该混合物萃取两次。进行使用二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作为溶剂的硅胶色谱，得到标题化合物。产率519mg(96％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得相应的盐。Mp.183.6-186.4℃。
权利要求
1.由式I表示的二氮杂双环芳基衍生物 任何其对映异构体，或其对映异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中R′代表氢或烷基；A代表芳族单环或双环碳环或杂环基；且B代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基，或芳族单环或双环碳环或杂环基，所述的碳环或杂环基任选被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基、N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基组成的组的取代基取代一次或多次。
2.权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，其中R′代表氢或烷基。
3.权利要求2的二氮杂双环芳基衍生物，其中R′代表烷基。
4.权利要求1-3任一项所述的二氮杂双环芳基衍生物，其中A代表芳族单环或双环碳环或杂环基。
5.权利要求4的二氮杂双环芳基衍生物，其中A代表选自苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳族单环基。
6.权利要求5的二氮杂双环芳基衍生物，其中A代表选自下列基团的芳族杂环基呋喃基，特别是呋喃-2，3-二基、呋喃-2，4-二基和呋喃-2，5-二基；噻吩基，特别是噻吩-2，3-二基、噻吩-2，4-二基和噻吩-2，5-二基；吡咯基，特别是吡咯-2，3-二基、吡咯-2，4-二基和吡咯-2，5-二基；唑基，特别是唑-2，4-二基和唑-2，5-二基；噻唑基，特别是噻唑-2，4-二基和噻唑-2，5-二基；咪唑基，特别是咪唑-2，4-二基和咪唑-2，5-二基；异唑基，特别是异唑-3，4-二基和异唑-3，5-二基；异噻唑基，特别是异噻唑-3，4-二基和异噻唑-3，5-二基；吡啶基，特别是吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基和吡啶-2，6-二基；哒嗪基，特别是哒嗪-3，5-二基和哒嗪-3，6-二基；嘧啶基，特别是嘧啶-2，4-二基和嘧啶-2，5-二基；吡嗪基，特别是吡嗪-2，5-二基和吡嗪-2，6-二基。
7.权利要求6的二氮杂双环芳基衍生物，其中A代表下列基团呋喃基，特别是呋喃-2，3-二基、呋喃-2，4-二基和呋喃-2，5-二基；唑基，特别是唑-2，4-二基和唑-2，5-二基；或异唑基，特别是异唑-3，4-二基和异唑-3，5-二基。
8.权利要求4的二氮杂双环芳基衍生物，其中A代表选自吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并咪唑基的芳族双环杂环基。
9.权利要求8的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表氢。
10.权利要求1-8中任意一项所述的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基或芳族单环或双环碳环或杂环基，所述的碳环或杂环基任选被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基、N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基组成的组的取代基取代一次或多次。
11.权利要求10的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基。
12.权利要求10的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表苯基或萘基，所述的碳环芳基任选被选自下列基团组成的组的取代基取代一次或两次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基。
13.权利要求12的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表苯基，所述的碳环基团任选被选自下列基团组成的组的取代基取代一次或两次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基和N-烷基-脲基。
14.权利要求13的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表任选被氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基或N-烷基-脲基取代的苯基。
15.权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，其为呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮；(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮；苯并呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；(5-溴-呋喃-2-基)-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；联苯基-4-基-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；[5-(4-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；[5-(3-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；N-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺；N-{3-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺；或1-乙基-3-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲；或其对映异构体，或其对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
16.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-15中任意一项的二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
17.权利要求1-15中任意一项所述的二氮杂双环芳基衍生物，或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。
18.根据权利要求17的用途，其中所述疾病、障碍或病症与中枢神经系统有关。
19.根据权利要求17的用途，其中所述疾病、障碍或病症是焦虑、认知障碍、学习能力缺陷、记忆缺陷和功能障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷多动症、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、吉勒德拉图雷综合征、抑郁症、躁狂症、躁狂忧郁、精神分裂症、强迫观念与行为障碍(OCD)、惊恐性障碍，进食障碍如神经性厌食、食欲过盛和肥胖、发作性睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年痴呆、外周神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、癫痫、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、月经前期综合征、晚期黄体期综合征、慢性疲乏综合征、缄默症、拔毛发癖和时差综合征。
20.根据权利要求17的用途，其中所述疾病、障碍或病症与平滑肌收缩有关，包括惊厥性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄和勃起困难。
21.根据权利要求17的用途，其中所述疾病、障碍或病症与内分泌系统有关，如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
22.根据权利要求17的用途，其中所述疾病、障碍或病症是神经变性障碍，包括瞬时性缺氧和诱导的神经变性。
23.根据权利要求17的用途，其中所述疾病、障碍或病症是炎性病症，包括炎性皮肤病如痤疮和酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
24.根据权利要求17的用途，其中所述疾病、障碍或病症是轻度、中度或甚至重度的急性、慢性或复发特性的疼痛、以及偏头痛引起的疼痛、术后疼痛和幻肢痛。
25.根据权利要求17的用途，其中所述疾病、障碍或病症与终止使用成瘾物质引起的戒断症状有关，所述成瘾性物质包括含烟碱的产品如烟草，阿片样物质如海洛因、可卡因和吗啡，苯二氮类和苯二氮样药物，和酒精。
26.治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述的障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包含给予有此需要的活的动物体治疗有效量的权利要求1-15中任意一项的二氮杂双环芳基衍生物的步骤。
全文摘要
本发明涉及新的二氮杂双环芳基衍生物，其被认为是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。由于其药理学特征，本发明的化合物可以用于治疗各种与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性有关的疾病和障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛以及由终止化学物质滥用引起的戒断症状。
文档编号A61K31/4995GK101044144SQ200580035793
公开日2007年9月26日 申请日期2005年11月29日 优先权日2004年11月30日
发明者D·彼得斯, D·B·蒂默曼, G·M·欧尔森, E·O·尼尔森, T·D·约根森 申请人:神经研究公司