功能性消化道障碍预防·改善药以及食品的制作方法

专利名称：功能性消化道障碍预防·改善药以及食品的制作方法
技术领域：
本发明涉及功能性消化道障碍预防·改善药，更具体地说，本发明涉及功能性消化道障碍(功能性胃肠病；FGIDs)、特别是腹痛、胃胀、胃灼热等功能性胃肠病(功能性消化不良FD)或胃食管反流病(GERD)的上消化道功能障碍的预防·改善药，消化道运动机能促进药，下咽障碍预防·改善药和5-羟色胺和/或一氧化氮游离促进药。本发明还涉及功能性消化道障碍预防·改善用等食品。
背景技术：
即使内窥镜诊断不断进步，对于患者自诉有上腹痛或不适感、食后胃胀、恶心·呕吐等上消化器官的症状，仍有很多无法说明其症状的病例。患者自诉有上述消化器官症状，但包括内窥镜在内的常规检查并未见器质性疾病，无法获得可解释症状分析，将该状态称为FD(功能性消化不良、非溃疡性消化不良(NUD)上腹部不适的不定陈述或功能性胃肠病)。美国消化器官疾病学会将其定义为“FD是未见消化性溃疡或癌症等器质性病变，持续四周以上有由于胃的内容物停滞而导致腹部饱胀感、恶心·呕吐、上腹痛、食欲不振或通便异常等上腹部症状不定的主诉的病态”。
另一方面，目前我国是将上述病例被视为与器质性病变无关，称为“伴随慢性胃炎的上腹部消化道症状主诉”，在临床中通常诊断为“胃炎”或“慢性胃炎”。目前，FD的亚型分类为溃疡症状型、消化道运动不全型、非特异型，以往被称为胃驰缓、神经性消化不良、胃神经官能症等疾病的也包含其中。
另一方面，在明确伴随器质性病变(反流性食道炎、消化性溃疡、急性胃炎、消化器官癌、胰脏·胆道疾病等)时也可见腹痛或不适感、饮食后胃胀、恶心·呕吐等，这些不适感的改善对于提高患者的QOL来说是当务之急。NUD结合伴随便秘的排便困难感、残便感、腹痛、腹部饱胀感等下腹部消化道症状不定的主诉，推测日本国内总人口的约30％～50％曾经有过上述消化道症状不定的主诉。腹部症状不定的主诉的发病可能是性别、老年、疲劳、或欧美的饮食生活方式导致的肥胖的影响，可以说腹部症状不定的主诉是生活方式病以及代表现代社会的病症。虽然不是重大的疾病，但作为消化道症状不定的主诉的原因目前只显示与各种疾病(慢性胃炎、糖尿病、肥胖、便秘等)相关，其发生机理仅显示与消化道运动机能的降低有关。
另外，大多数帕金森病、亨廷顿舞蹈病、橄榄体桥小脑萎缩症等进行性脑变性疾病或脑卒中患者等会并发消化道运动功能障碍，必须通过消化道运动功能的改善来提高QOL。这些患者中，由于语言障碍、意识障碍等原因而不能自诉症状不定的主诉的患者有很多，因此在对于器质性功能障碍进行护理的同时，实施去除症状不定的主诉等感觉障碍的护理才可能确实地提高QOL。
目前，FD的治疗中是采用5-HT4受体激动药等。例如，西沙必利或甲氧氯普胺具有胃肠道的运动促进作用，应用于慢性胃炎、腹部饱胀感、反流性食道炎、腹部症状不定的主诉和假性肠梗阻的症状等的治疗。但是甲氧氯普胺在对中枢的多巴胺D2受体的作用中有椎体外系症状的副作用，另外应用西沙必利时可见帕金森症状。还应用了莫沙必利等，但效果并不充分，还会出现腹部膨胀感等副作用。反流症状型(GERD)的治疗使用了H2拮抗剂或质子泵抑制剂，但如果长期给药则其安全性尚未确定，必须进行定期检查。因此，这些现有药物很难在确保充分的安全性的状态下获得治疗效果。
这些FD和伴随消化道器质性障碍的消化道症状不定的主诉的治疗药还已知有5-HT3受体激动药、硝基甘油或硝酸盐等一氧化氮(以下称为NO)游离药等，但是，这些药物的靶-5-HT受体或NO激动性的蛋白质并不只停留在消化道粘膜中，也分布在包括脑在内的体内的各器官中，发挥各种生理作用。即，使用5-HT3拮抗药作为止吐药时，特别是非特异性的5-HT3受体的激动药会诱发恶心、呕吐。另外，已知在体循环系统中，非特异性的NO的游离会引起血压降低。因此，有必要开发只限定于消化道器官并可作用于这些靶的安全且有效性高的药物。
另一方面，有报道指出谷氨酰胺不会表达副作用，具有溃疡等器质性消化道疾病的改善作用(Elia M，Lunn PG.，Nutrition.1997 Jul-Aug；13(7-8)743-7)。但是，谷氨酰胺的溶解度低，在水溶液中非常不稳定，欠缺方便性。还有报道指出在同样作为器质性疾病之一的萎缩性胃炎实验模型中，通过在饮食中添加单独的谷氨酸一钠以及谷氨酸和肌苷酸钠两者，可以使胃液分泌亢进(Vasilevskaia LS等人.，Vopr Pitan.1993 May-Jun；(3)29-33，Rymshina MV & VasilevskaiaLS.，Vopr Pitan.1996；(1)9-11)。另外，可以证实谷氨酸一钠使萎缩性胃炎患者的胃液分泌亢进，并且谷氨酸和肌苷酸钠显示可作为萎缩性胃炎患者的消化促进剂(Kochetkov AM，Vopr Pitan.1992 Sep-Dec；(5-6)19-22，Shlygin GK，Klin Med(Mosk).1991 Aug；69(8)66-70)。但是，并未显示谷氨酸和肌苷酸钠对于伴随NUD或胃肠障碍的感觉异常(症状不定的主诉)的治疗效果。
有报告中尝试对于消化道具有器质性障碍的患者或由此导致的功能低下的患者，以保护粘膜或改善下消化道的运动为目的，肠道给予含谷氨酸组合物，改善消化道机能，进而提高营养补给效率(德国专利第4133366号说明书、美国专利申请公开第2003/138476号说明书、欧洲专利第0318446号说明书、日本特开昭56-57385号公报、加拿大专利第2404005号说明书、日本特开昭48-30583号公报)。但是，这种情况下，通过在氨基酸或蛋白质等营养组合物中含有谷氨酸，可以达到通过保护粘膜而保持消化道的阻断性、改善下消化道的运动等目的，但并未显示对于FD的治疗效果。

发明内容
如上所述，作为FD的治疗药，以往是使用5-HT激动药或NO游离药。5-羟色胺或NO分布于全身，特别在消化道内存在较多，特别是5-羟色胺，体内约八成存在于消化道粘膜上皮中。对于消化道中的NO和5-羟色胺的生理作用的认识是比较丰富的。消化道粘膜中的NO与伴随食物摄取的接受弛缓、促进粘液分泌、障碍粘膜的修复、消化道免疫的强化、消化道内腔的杀菌、粘膜血流增加和抗血小板凝聚作用导致的微循环改善等有关，对于保持消化道功能来说，担负着重要的作用。另外，5-羟色胺是进行消化道运动控制、消化道外分泌控制(胃酸分泌、胰脏外分泌等)的消化道中的主要生理活性物质。如果人为地抑制这些物质的作用，则消化道功能发生障碍，引起溃疡或消化道内出血、运动异常。
因此，消化道症状不定的主诉可以捕捉到来自消化道的警告，当具有消化道器质性病变时，当然可容易地联想到由于病理上很难判断的轻度非器质性消化道功能异常引起了消化道症状不定的主诉。因此，以往使用促进5-羟色胺或NO游离的5-HT激动药或NO游离药，但如上所述，这些药物在全身性副作用或安全性方面问题较多。因此人们希望开发出在消化道内特异性促进5-羟色胺或NO的游离、改善伴随FD等的各症状的药物。
本发明针对上述情况而设，其课题在于提供功能性消化道障碍、特别是功能性胃肠病、胃食管反流病等上消化道功能障碍的改善、促进消化道运动机能、可预防·改善下咽障碍的药物和食品。本发明还提供用于在消化道内特异性促进5-羟色胺和/或NO游离的药物和食品。
本发明人等为解决上述课题进行了深入的研究，结果发现将谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐中的至少一种给予给予对象，则NO和5-羟色胺只在消化道内浓度上升，促进消化道运动机能，因此不会诱发全身性的副作用，可改善功能性消化道障碍、下咽障碍，从而完成了本发明。
这里，关于谷氨酸一钠或5’-核苷酸的吸收性，有报道指出例如口服摄取谷氨酸一钠、肌苷酸钠时，摄取的谷氨酸的90％以上在消化道粘膜上被完全氧化，生成二氧化碳和水，其余的10％以下变换成丙氨酸和乳酸，谷氨酸向血液中的转移量非常少(PJ.Reeds，DGBurin，B Stoll，Jahoor，J.Nutrition 130978S(2000))。并且，根据新岛等人的研究得知，胃和十二指肠内给予谷氨酸一钠可激活传入迷走神经，但是静脉内或门静脉内给予谷氨酸一钠则不会激活迷走神经(Niijima A等人，Physiol Behav.1991 May；49(5)1025-8、Niijima A等人，J Nutr.2000 Apr；130(4S Suppl)971S-3S)。因此，由以上可以认为即使有一部分谷氨酸被吸收转移到体循环中，在体内也不会直接激活传入迷走神经。
由上述认识可以如下推断本发明的药物对功能性消化道障碍改善的作用机理。即，将本发明的药物给予给予对象，只在胃粘膜中促进NO和/或5-羟色胺的游离。由此，只在所述局部环境中使NO和/或5-羟色胺浓度上升，促进消化道运动机能。因此可以安全且有效地改善伴随FD等功能性消化道障碍的症状不定的主诉。另外，有效成分向血液中的转移量非常少，因此几乎不会诱发全身性的副作用。
本发明包含以下内容。
(1)功能性消化道障碍预防·改善药，该药物含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分。
(2)(1)的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述5’-核苷酸选自5’-肌苷酸、5’-鸟苷酸、5’-腺苷酸、5’-胞苷酸、5’-尿苷酸和5’-黄苷酸。
(3)(1)的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述5’-核苷酸选自5’-肌苷酸和5’-鸟苷酸。
(4)(1)～(3)中任一项的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
(5)(4)的功能性消化道障碍预防·改善药，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
(6)(4)的功能性消化道障碍预防·改善药，其中碱性氨基酸为精氨酸。
(7)(1)的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述有效成分为谷氨酸的精氨酸盐。
(8)(1)～(7)中任一项的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述功能性消化道障碍是上消化道功能障碍。
(9)(8)的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
(10)(1)～(9)中任一项的功能性消化道障碍预防·改善药，其中成人每天上述有效成分的给药量为0.01～20g。
(11)消化道运动机能促进药，该药物含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分。
(12)下咽障碍预防·改善药，该药物含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分。
(13)消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离促进药，该药物含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分。
(14)(13)的游离促进药，其中上述消化道为胃。
(15)促进消化道运动机能的食品，该食品含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物。
(16)下咽障碍预防·改善用食品，该食品含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物。
(17)促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离用食品，该食品含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物。
(18)(17)的食品，其中上述消化道为胃。
(19)功能性消化道障碍预防·改善用食品，该食品含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物。
(20)(19)的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述5’-核苷酸选自5’-肌苷酸、5’-鸟苷酸、5’-腺苷酸、5’-胞苷酸、5’-尿苷酸和5’-黄苷酸。。
(21)(19)的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述5’-核苷酸为5’-肌苷酸和5’-鸟苷酸。
(22)(19)～(21)中任一项的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
(23)(22)的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
(24)(22)的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中碱性氨基酸为精氨酸。
(25)(19)的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述化合物为谷氨酸的精氨酸盐。
(26)(19)～(25)中任一项的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述功能性消化道障碍为上消化道功能障碍。
(27)(26)的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
(28)(19)～(27)中任一项的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中成人每天上述化合物的给予量为0.01～20g。
(29)(15)～(28)中任一项的食品，其中上述化合物的含量为0.01～10％重量。
(30)(29)的食品，该食品是保健功能食品或膳食补充剂。
(31)(30)的食品，其中上述保健功能食品是特定保健用食品或营养功能食品。
(32)商业包装，该商业包装包含含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种的组合物，以及记载可将该组合物应用于或应该应用于选自功能性消化道障碍的预防·改善、促进消化道运动机能和下咽障碍的预防·改善的至少一种的记载物。
(33)商业包装，该商业包装包含含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种的组合物，以及记载可将该组合物应用于或应该应用于促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离的记载物。
(34)(33)的商业包装，其中上述消化道为胃。
(35)商业包装，该商业包装包含含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品，以及记载可将该食品应用于或应该应用于选自功能性消化道障碍的预防·改善、促进消化道运动机能和下咽障碍的预防·改善的至少一种的该食品有关的记载物。
(36)商业包装，该商业包装包含含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品，以及记载可将该食品应用于或应该应用于促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离的该食品有关的记载物。
(37)(36)的商业包装，其中上述消化道为胃。
(38)谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分的功能性消化道障碍预防·改善药中的应用。
(39)(38)的应用，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
(40)(39)的应用，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
(41)(39)的应用，其中碱性氨基酸为精氨酸。
(42)(38)的应用，其中上述有效成分为谷氨酸的精氨酸盐。
(43)(38)～(42)中任一项的应用，其中上述功能性消化道障碍为上消化道功能障碍。
(44)(43)的应用，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
(45)(38)～(44)中任一项的应用，其中成人每天上述有效成分的给予量为0.01～20g。
(46)谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分的消化道运动机能促进药中的应用。
(47)谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分的下咽障碍预防·改善药中的应用。
(48)谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分的消化道特异性NO和/5-羟色胺游离促进药中的应用。
(49)(48)的应用，其中上述消化道为胃。
(50)谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的促进消化道运动机能的食品中的应用。
(51)谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的下咽障碍预防·改善用食品中的应用。
(52)谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离用食品中的应用。
(53)(52)的应用，其中上述消化道为胃。
(54)谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的功能性消化道障碍预防·改善用食品中的应用。
(55)(54)的应用，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
(56)(55)的应用，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
(57)(55)的应用，其中碱性氨基酸为精氨酸。
(58)(54)的应用，其中上述有效成分为谷氨酸的精氨酸盐。
(59)(54)～(58)中任一项的应用，其中上述功能性消化道障碍为上消化道功能障碍。
(60)(59)的应用，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
(61)(54)～(60)中任一项的应用，其中成人每天上述化合物的给予量为0.01～20g。
(62)(54)～(61)中任一项的应用，其中上述化合物的含量为0.01～10％重量。
(63)(62)的应用，其中食品为保健功能食品或膳食补充剂。
(64)(63)的应用，其中上述保健功能食品为特定保健用食品或营养功能食品。
(65)功能性消化道障碍的预防·改善方法，该方法包含将选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种的有效量给予给予对象。
(66)(65)的预防·改善方法，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
(67)(66)的预防·改善方法，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
(68)(66)的预防·改善方法，其中碱性氨基酸为精氨酸。
(69)(65)的预防·改善方法，该方法包含给予有效量的谷氨酸的精氨酸盐。
(70)(65)～(69)中任一项的预防·改善方法，其中上述功能性消化道障碍为上消化道功能障碍。
(71)(70)的预防·改善方法，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
(72)(65)～(71)中任一项的预防·改善方法，其中成人的有效量为0.01～20g。
(73)促进消化道运动机能的方法，该方法包含将有效量的选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种给予给予对象。
(74)下咽障碍的预防·改善方法，该方法包含将有效量的选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种给予给予对象。
(75)促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离的方法，该方法包含将有效量的选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种给予给予对象。
(76)(75)的方法，其中上述消化道为胃。
(77)促进消化道运动机能的方法，该方法包含摄取含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品。
(78)下咽障碍的预防·改善方法，该方法包含摄取含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品。
(79)促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离的方法，该方法包含摄取含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品。
(80)(79)的方法，其中上述消化道为胃。
(81)功能性消化道障碍的预防·改善方法，该方法包含摄取含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品。
(82)(81)的预防·改善方法，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
(83)(82)的预防·改善方法，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
(84)(82)的预防·改善方法，其中碱性氨基酸为精氨酸。
(85)(81)的预防·改善方法，其中上述化合物为谷氨酸的精氨酸盐。
(86)(81)～(85)中任一项的预防·改善方法，其中上述功能性消化道障碍为上消化道功能障碍。
(87)(86)的预防·改善方法，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
(88)(81)～(87)中任一项的预防·改善方法，该方法包含摄取一种食品，该食品中，成人每天对上述化合物的摄取量为0.01～20g。
(89)(77)～(88)中任一项的方法，该方法包含摄取上述化合物的含量为0.01～10％重量的食品。
(90)(89)的方法，其中食品为保健功能食品或膳食补充剂。
(91)(90)的方法，其中上述保健功能食品是特定保健用食品或营养功能食品。
附图简述

图1是表示5-HT3拮抗药对由MSG(谷氨酸一钠)或GMP(鸟苷酸钠)水溶液诱发的传入迷走神经胃支活动的效果的一个例子图。
图2是表示在使粘膜5-羟色胺枯竭或抑制NO合成时，胃内给予谷氨酸一钠导致迷走神经激活的研究结果的一个例子图。
图3是表示胃内给予谷氨酸导致粘膜中NO释放的研究结果的一个例子图。
图4是表示胃内给予谷氨酸导致门静脉血液中5-羟色胺渗出的研究结果的一个例子图。
图5是表示胃内给予谷氨酸导致促进胃空的研究结果的一个例子图。
图6是表示谷氨酸一钠和精氨酸谷氨酸盐对胃空促进的研究结果的一个例子图。
图7是表示赖氨酸谷氨酸盐、谷氨酸钙和肌苷酸促进胃空的研究结果的一个例子图。
图8是表示以胃的扩张为基准，研究谷氨酸对于饭后感觉的影响的研究结果的例子图。
实施发明的最佳方式以下对本发明的实施方案进行说明。
本发明的功能性消化道障碍是指未见消化性溃疡或癌症状等器质性疾病，消化道、特别是由于胃内容物的停滞而导致腹部饱胀感、恶心·呕吐、上腹痛、食欲不振或通便异常等持续有上腹部症状不定主诉的病态，是指即使未见消化道器质性疾病，也使患者的QOL降低的具有再现性的消化器官的症状。这里，本发明中的“消化道”是指由口腔至肛门的一系列的消化相关的管腔器官，例如有咽、食道、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)、大肠。另外，“上消化道”是指咽、食道、胃、十二指肠。“功能性胃肠病”是指未见消化性溃疡或癌症状等器质性疾病但由于胃内容物的停滞而产生的腹部饱胀感、恶心·呕吐、上腹痛、食欲不振或通便异常等持续的上腹部症状不定主诉的病态，即使未见消化道的器质性疾病也使患者的QOL降低的、具有再现性的消化器官症状。该胃肠病是目前被诊断为慢性胃炎或胃炎的疾病，其特征在于呈现腹痛、胃胀、胃灼热等症状。近年来，来执业医生处就诊的患者的4～6成均被称为功能性胃肠病，并且螺杆菌消除疗法后有增加的倾向。
“胃食管反流病”也包括反流性食道炎，是由于胃酸反流而发病，具有胃灼热、胃酸返入口腔中等特有的症状。“下咽”是指摄取了水或食物，但下咽至食道的食物块等堵塞，引起误咽或呕吐等，不仅是口腔和咽，与食道等消化管的运动也密切相关。
功能性消化道障碍预防·改善药、消化道运动机能促进药和下咽障碍预防·改善药是用于改善使患者的QOL降低的、具有再现性的功能性消化道障碍，特别是功能性胃肠病、胃食管反流病等上消化道功能障碍而使用的预防·改善药。
以下，将本发明的功能性消化道障碍预防·改善药、消化道内特异性一氧化氮和/或5-羟色胺游离促进药、消化道运动机能促进药和下咽障碍预防改善药简称为“预防·改善药”。
本发明的预防·改善药含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分。5’-核苷酸例如有5’-肌苷酸、5’-鸟苷酸、5’-腺苷酸、5’-胞苷酸、5’-尿苷酸、5’-黄苷酸，其中优选5’-肌苷酸、5’-鸟苷酸。
“盐”优选药理学上可接受的谷氨酸或5’-核苷酸的盐。所述盐有与无机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐和与有机碱的盐等。与无机碱的盐有钠、钾、锂等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐，铵盐等。与无机酸的盐有与氢卤酸(盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。与有机酸的盐有与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、组氨酸等的盐。与有机碱的盐有碱性氨基酸(精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等)、核苷酸(嘌呤衍生物、嘧啶衍生物等)、生物碱等。其中，优选与精氨酸等碱性氨基酸的盐、或钠盐等碱金属盐、钙盐，也可使用与肌苷酸或组氨酸等有机酸的盐。
谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐可以使用来自动物或植物的天然产物，或者由化学合成法、发酵法、基因重组法得到的产物。谷氨酸中，L构型、D构型、它们的混合物(例如外消旋体)均可，优选使用L构型。还可以推测在与谷氨酸同样的氨基酸例如天冬氨酸、口蘑氨酸、鹅膏蕈氨酸或它们的盐也具有改善功能性消化道障碍的作用。
优选的有效成分有谷氨酸、L-谷氨酸钠、D-谷氨酸钠、5’-鸟苷酸、5’-鸟苷酸钠、5’-黄苷酸钠、5’-腺苷酸钠、脱氧-5’-腺苷酸钠、5’-肌苷酸钠、2-甲硫基-5’-肌苷酸钠、N’-甲基-2-甲硫基-5’-肌苷酸钠等谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐。其中优选谷氨酸、L-谷氨酸钠、5’-肌苷酸钠。有效成分可以将一种或多种混合使用。
本发明中，可改善的功能性消化道障碍中的症状不定的主诉的具体症状有恶心、呕吐、干呕、胃灼热、饱胀感、胃胀、打嗝、胸闷感、胸痛、胃部不适感、食欲不振、下咽障碍等代表性的上消化道症状不定的主诉，腹痛、便秘、腹泻等下消化道症状不定的主诉以及相关的陈述，例如气喘、气闷、意欲低下、咽喉阻塞·异物感(中医称为“梅核气”)、易疲劳感、肩酸、紧张、口干(口渴·口干)、呼吸急迫、四肢热感·冷感、注意力难以集中、焦躁感、睡眠障碍、头痛、全身倦怠感、悸动、盗汗、焦虑感、眩晕感、目眩感、热感、虚汗、发汗、腹痛、便秘、抑郁感等。
如上所述，本发明通过将有效量的上述有效成分给予给予对象，使功能性消化道障碍等得到改善，此时，可以将有效成分直接或者与药物载体混合，考虑要给予的有效成分的量和给予对象(例如患者)的状态等，以片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片)、丸剂、胶囊剂、针剂、分包剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、口胶剂、滴剂、散剂、注射剂、栓剂、缓释剂等药物制剂的形式口服、肠道或肠道外给予。给予方法优选口服给予，进一步优选药物缓释形式。缓释形式有除凝胶包衣制剂、多重包衣制剂等通常的缓释制剂之外，还有口胶剂、滴剂、定位释放剂(幽门部破裂制剂)等。
这里，“给予对象”是罹患了功能性消化道障碍等的个体(例如，除人之外还有牛、马、猪、绵羊、狗、鸡等家禽或家畜，以及小鼠、大鼠等实验动物。以下也相同)、可能罹患该功能性消化道障碍等的个体等。“有效量”是指可以达到所希望的改善效果的足够的量。有效成分的给予量根据给予对象的性别、年龄、体重、食物饵料、给予形式、FD等的症状、诱发FD等的风险程度、消化道器质性疾病的症状等而不同，例如成人(体重60kg)每天的有效成分给予量优选0.01～20g，更优选0.01～10g，进一步优选0.1～10g。所述给予量可以分一次或多次给予。
上述“药物载体”是药学上可接受的载体，是指在体内尽量少地呈现药学作用的物质。口服给予时的药物载体可适当使用西黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶等粘结剂；磷酸二钙等赋形剂；玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等崩解剂；硬脂酸镁等润滑剂；蔗糖等甜味剂；染料；橙味等香精；水、乙醇、甘油等溶剂；蛋白质、氨基酸、维生素、脂质、葡萄糖等营养素等。并且药物载体还有半胱氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等药学上可接受的抗氧化剂，碳酸钙、氢氧化铝凝胶、硅酸铝等酸中和剂。
上述药物制剂的剂型或药物载体是本领域技术人员所已知的，例如可以制成Reimington’s Pharmaceutical Science，ed.16(1980)，Mack Publishing Company记载的剂型，还可使用药物载体。
本发明可以与其它药物结合使用，所述药物例如可含有H2受体拮抗药、质子泵抑制药等酸分泌抑制剂，5-HT受体激动药、D2拮抗剂等运动功能改善药，蕈毒碱受体拮抗药、抗胃泌素药、抗胆碱药等制酸剂，替普瑞酮、普劳诺托、奥诺前列素、恩前列素、米索前列醇、瑞巴派特、硫糖铝、聚普瑞锌、甘菊环、乙哌仑钠、谷氨酰胺、尿囊素铝、吉法酯、依卡倍特钠等粘膜保护剂，柳氮磺吡啶、5-ASA制剂、甾体、英夫利昔单抗等炎症性肠炎治疗药。它们可以含有一种或多种。
下面对本发明的食品进行说明。本发明的食品含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种的化合物，是为了促进消化道内特异性一氧化氮和/或5-羟色胺的游离、改善功能性消化道障碍、促进消化道运动机能、改善下咽障碍等特定的目的而摄取的。本发明的食品也可以是包括所谓保健食品的通常食品。并且，本发明的食品可以制成日本厚生劳动省保健功能食品制度规定的保健功能食品、特定保健用食品、营养功能食品、以及膳食补充剂(营养辅助食品)。这种情况下，可以将一种或多种谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐混合使用。
本发明的食品可以直接摄取上述化合物，但为了更容易地摄取，可以向上述化合物中添加通常的食品材料、调味料、香精等，加工成口服液、香口胶、粉末、片剂、颗粒、果冻等的形式进行摄取。此时，例如可以制成含有上述化合物和崩解剂的片剂、上述化合物与增量剂(蛋白水解物、淀粉、酪蛋白、葡萄糖等)的混合物、可在口腔内缓释的上述化合物与粘合剂(香口胶、舌下片剂、片剂)的混合物、上述化合物与溶解该化合物的溶剂(例如食用油、乙醇或水)的溶液、含有上述化合物的W/O或O/W乳化物、上述化合物与营养素(例如蛋白质、氨基酸、维生素、脂质、葡萄糖等)的混合物。本发明的用于预防·改善功能性消化道障碍、促进消化道运动、预防·改善下咽障碍、以及促进消化道内特异性的一氧化氮和/或5-羟色胺游离的选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种可在摄取食物时添加，与食物一起摄取。例如可添加在饮料、清凉饮料水、酸奶、果冻、乳饮料等现有食品中摄取。
将本发明的食品用于上述特定目的时，成人每天的谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的摄取量优选0.01～20g，更优选0.01～10g，进一步优选0.1～10g。另一方面，本发明的食品中，上述化合物的含量通常为0.001～20％重量，优选0.001～10％重量，更优选0.01～10％重量，进一步优选0.1～10％重量。通过使上述化合物在上述通常的食品中的含量在上述范围内，可以显著地起到消化道功能改善的效果。
如上所述，本发明的组合物可以进行本领域技术人员所了解的任何形式的变更。在不脱离本发明宗旨的范围内的变更也包含在本发明的范围中。
实施例以下通过实施例具体说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
(实施例1)为了研究5-HT3拮抗药对于由谷氨酸一钠或鸟苷酸钠的水溶液引发的传入迷走神经胃支的活动的效果，进行了以下(A)-(C)的实验。
将SD(IGS)系大鼠(雄性、8～10周龄日本チヤ-ルズリバ-)用于实验。将大鼠断食15～17小时，然后在聚氨酯麻醉(1g/kg、注射)下切开腹部，使腹部迷走神经胃支暴露，按照新岛等人的方法(NiijimaA等人.，Physiol Behav.1991 May；49(5)1025-8)记录传入神经活动。通过留置于胃内的导管，以2ml/每只大鼠的比例给予谷氨酸一钠(MSG；150mM)或鸟苷酸钠(GMP；10、30、60mM)的水溶液。5-HT3拮抗药(格拉司琼)由留置于大腿静脉中的导管以0.1～10μg/kg/每只大鼠的量给予。
(A)研究格拉司琼对150mM MSG响应的抑制效果。其结果如图1A所示。图1A中，纵轴表示5秒内神经纤维的平均放电数，横轴表示时间(分钟)。
(B)研究格拉司琼对150mM MSG响应的抑制效果中的用量相关性。其结果如图1B所示。各数据表示四例平均值±标准误差。
(C)研究GMP响应的用量相关性以及格拉司琼的拮抗作用。其结果如图1C所示。图1C中，纵轴表示5秒内神经纤维的平均放电数，横轴表示时间(分钟)。
由图1A的结果表明，由于胃内给予MSG水溶液而引发的传入迷走神经胃支的神经活动由于静脉内给予5-HT3拮抗药格拉司琼(10μg/kg)而几乎完全受到抑制。图1B的结果表明，抑制一半MSG响应时，格拉司琼的给予量(ED50值)为约0.3μg/kg/每只大鼠。并且由图1C的结果表明，胃内给予GMP(10、30、60mM)水溶液可以用量相关性地激活迷走神经胃支的活动，另外，由GMP引发的传入迷走神经胃支的活动也由于静脉内给予格拉司琼(10μg/kg)而与MSG同样地受到抑制。
由以上结果表明摄取谷氨酸一钠或鸟苷酸钠，可使5-羟色胺在胃粘膜中游离，并且经由迷走神经胃支末端的5-HT3受体激活迷走神经。
(实施例2)对于使粘膜5-羟色胺枯竭或抑制NO合成时胃内给予谷氨酸一钠导致的迷走神经激活进行研究，为此进行下述(A)和(B)的实验。
将SD(IGS)系大鼠(雄性、8～10周龄日本チヤ-ルズリバ-)用于实验。将大鼠断食15～17小时，然后在聚氨酯麻醉(1g/kg、注射)下切开腹部，使腹部迷走神经胃支暴露，按照新岛等人的方法(NiijimaA等人.，Physiol Behav.1991 May；49(5)1025-8)记录传入神经活动。
(A)将对氯苯基丙氨酸(PCPA)溶解于5％CMC溶液中，以200mg/kg/每只大鼠给予，每天两次，给予两天(腹腔内给予)。PCPA的最终给予是在给予MSG水溶液(150mM、胃内给予)之前15分钟时进行。结果如图2A所示。
(B)将NG-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)溶解于生理盐水中，然后在给予MSG水溶液之前15分钟时，由留置于股静脉的导管以10mg/kg/每只大鼠给予。其结果如图2B所示。
图2A和B中，纵轴表示10秒内神经纤维的平均发电数，横轴表示时间(1bin＝10秒)。另外，各数据点表示4例的平均值±标准误差。
图2A的结果可知，通过用5-羟色胺合成酶抑制剂PCPA进行前处理，胃内给予MSG后的持续性的神经活动亢进消失。图2B的结果可知，与(A)同样的现象在通过NO合成酶抑制剂L-NAME前处理后也同样出现。由上述结果可知，胃内给予MSG水溶液时，迷走神经的激活中一定会产生粘膜5-羟色胺和NO。
(实施例3)为了研究胃内给予谷氨酸导致的粘膜中NO的释放，进行以下实验。
将SD大鼠在聚氨酯麻醉下切开腹部，在前胃和小肠处实行小切开术，插入直径2mm的聚乙烯管，使用蠕动泵进行灌流液的导入和排出。灌流液加温至38℃，流速为1mL/分钟。将NO电极与温度传感器一起固定在粘膜肌板下，用生理盐水进行胃内灌流2～3小时，使游离NO值稳定，然后在14:00～18:00的时间段内灌流等渗的MSG溶液(150mM)。
在20例中有3例可观察到因等渗(2.5％)MSG而使潜伏期为15分钟左右的游离NO的增加。代表性的例子如图3所示。图3中，纵轴表示游离NO浓度nM，横轴表示时间秒。向胃粘膜灌流给予2.5％MSG，则留置于胃粘膜表面的NO电极可检测出NO。由此可以确认通过摄取MSG，使胃粘膜中的NO浓度上升。
(实施例4)研究胃内给予谷氨酸导致的门静脉血液中5-羟色胺的渗出，为此进行以下实验。
使用8周龄雄性SD大鼠。在7:00～19:00为明周期的明暗周期控制室中饲养。夜间断食，然后在聚氨酯(1.25g/kg注射)麻醉下切开腹部，向门静脉内插入采血用导管。导管中用含有10单位/mL肝素的生理盐水充满，防止导管内血液凝固。生理盐水、450mM MSG溶液分别使用2mL经口饲管(sonde)口服给予。由给予前10分钟时至给予后60分钟期间内，每隔10分钟采血。为防止血小板的不需要的活化，对采血操作要十分小心。采集的血液按照常规方法迅速地在摄氏4℃下以3000rpm离心15分钟，分离血浆。分离出的血浆中迅速添加等量的、调节为pH2的乙酸·盐酸混合液，进行除蛋白。上清中所含的5-羟色胺(5-HT)量和5HIAA量通过电化学检测器(ECD-100、エイコム公司制造)进行分析。分析条件如下所示。
分析柱EICOMPAK SC50DS、移动相83％0.1M柠檬酸·0.1M乙酸钠pH3.9、17％甲醇、140mg/L 1-辛烷磺酸钠(SOS)、5mg/L EDTA·2Na、流速 0.23mL/分钟、分析温度 摄氏25℃、检测器设定电压+700mV、作用电极 石墨电极。
通过使用上述分析方法，由相同的样品对5-羟色胺及其稳定的代谢产物5HIAA进行定量。血浆5HT的基础值为29.4±15.7nM(平均值±S.D)。代谢产物5HIAA的基础值为149±22.8nM。以刚刚分别给予后0分钟时的值为100％，以此进行规范。将胃内给予2mL后立即进行采血的时间定为0分钟。实验结果如图4所示。图4中，纵轴表示血浆5HT或5HIAA的相对浓度，横轴表示时间分钟。图4A的结果中，“●”所示的给予450mM MSG”和“○”表示的给予生理盐水中并未见差异。另一方面，由图4B的结果可知，关于代谢产物5HIAA，在给予450mM MSG时高于未给予组，可见5HIAA的上升。由此表明，通过摄取的MSG，在胃粘膜中产生的5-羟色胺在胃粘膜中解毒，在门静脉中以代谢物5HIAA的形式释放。即，MSG只在胃粘膜部位使5-羟色胺浓度上升。
(实施例5)研究胃内给予谷氨酸对胃空的促进，为此进行以下实验。
将7～9周龄的雄性SD大鼠断食一晚，然后用于实验。以10mL/kg的容量口服给予受检饮食，在1小时后口服给予约80个直径1mm的玻璃珠。30分钟后进行解剖检测，测定存在于胃、小肠内的珠子的个数。将小肠分成四份，由靠近胃的一侧分别为B1～B4。实验结果如图5所示。图5中，横轴G表示胃，空心柱表示对照组。对于被检食物，对照组使用将5％酪蛋白溶解于蒸馏水中所得的样品，谷氨酸给予组使用在5％酪蛋白中溶解1％谷氨酸一钠所得的样品(谷氨酰胺给予量100mg/kg)。数据是以存在于胃、小肠中的珠子的总数为100，将存在于相应部位的珠子的比例以百分数表示。
由实验结果可知，谷氨酸给予组(N＝5)与对照组(N＝4)比较，存在于胃中的珠子的个数少，存在于小肠中的珠子的个数多。由此可知谷氨酸具有促进胃空的作用。
(实施例6)研究谷氨酸一钠及其它盐对胃空的促进，为此进行以下实验。
使用雄性ICR小鼠。将0.5mL含有0.05％酚红和试验药物的5％酪蛋白流食口服给予，30分钟后开胸，摘除胃。放入到0.1N氢氧化钠(14mL)中，进行匀浆，在室温下放置1小时。向5mL上清中加入0.5mL 20％三氯乙酸，离心(3000转，20分钟)。向上清中加入4mL0.5N氢氧化钠，用吸光光度计(560nm)测定吸光度。胃空率通过以下计算式求出。
胃空率(％)＝(1-试验样品的吸光度/标准样品的吸光度)×100标准样品的吸光度使用给予0.5mL 0.05％酚红溶液后立即摘除的胃进行测定。
检验是在单向方差分析后，使用Dunnett多重比较进行。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
结果如图所示。各组的例数为8～24例。纵轴表示胃空率(图7A、7B、7C)，图6A、6B表示以对照组的胃空率为100时的胃空度。谷氨酸一钠和精氨酸谷氨酸盐促进胃空(图6A、6B)。比较其效果，则精氨酸盐比钠盐以更低用量即可促进胃空。对赖氨酸谷氨酸盐和谷氨酸钙进行研究，表明也可促进胃空(图7A、7B)。由此表明，谷氨酸在其它盐形式中也可促进胃空。对肌苷酸也进行了研究，也可促进胃空(图7C)。
(实施例7)研究谷氨酸一钠对进食后感觉的影响，为此进行了以下的实验。
由18名45岁以上的健康男性(受试者)进行交叉双盲试验。受试者在2分钟内饮用400mL酪蛋白流食，然后每隔15分钟记录胃扩张情况，共记录4小时。按照下述基准以0～10分打分。0为胃不扩张，10为胃扩张很大。数值越大则表示胃的扩张大。试验共实施两次，在两次中的一次让受试者饮用添加了0.5％MSG的试验饮食，另一次饮用对照饮食。酪蛋白流食的组成如下。
试验饮食MSG(味之素(株)) 2.1g酪蛋白钙(商品名EM9-NDMV Japan) 57.96g糊精(商品名TK16松谷化学) 52.5g阿司帕坦(味之素(株)) 0.097g李子风味(GIV010790ジボダンジヤパン)1.47g蒸馏水 400mL对照饮食上述组成中不含MSG结果如图8所示。以饮用流食的时间为0分钟。试验饮食组中，与对照饮食组相比胃的扩张小。由此显示谷氨酸改善了饮食后的感觉。
产业实用性本发明可提供对于功能性消化道障碍、特别是功能性胃肠病、胃食管反流病等上消化道功能障碍的改善有用的药物和食品。将本发明的药物给予给予对象，则只在消化道内使NO和/或5-羟色胺的浓度上升，因此有效促进消化道运动机能。因此，不会诱发目前最为担心的全身性副作用，可以安全且有效地改善伴随FD等消化道功能障碍的症状不定的主诉。
以上对本发明的一些具体方案进行了详细说明，本领域技术人员对于所示的特定方案均可以在实质上不脱离本发明的宗旨和优点的范围内进行各种修正和变更。因此，上述修正和变更也全部包含在由后述权利要求所要求的本发明的精神和范围内。
本申请是以在日本申请的特愿2004-271884(申请日2004年9月17日)为基础，其内容全部包含在本说明书中。
权利要求
1.功能性消化道障碍预防·改善药，该药物含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分。
2.权利要求1的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述5’-核苷酸选自5’-肌苷酸、5’-鸟苷酸、5’-腺苷酸、5’-胞苷酸、5’-尿苷酸和5’-黄苷酸。
3.权利要求1的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述5’-核苷酸选自5’-肌苷酸和5’-鸟苷酸。
4.权利要求1～3中任一项的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
5.权利要求4的功能性消化道障碍预防·改善药，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
6.权利要求4的功能性消化道障碍预防·改善药，其中碱性氨基酸为精氨酸。
7.权利要求1的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述有效成分为谷氨酸的精氨酸盐。
8.权利要求1～7中任一项的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述功能性消化道障碍是上消化道功能障碍。
9.权利要求8的功能性消化道障碍预防·改善药，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
10.权利要求1～9中任一项的功能性消化道障碍预防·改善药，其中成人每天上述有效成分的给药量为0.01～20g。
11.消化道运动机能促进药，该药物含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分。
12.下咽障碍预防·改善药，该药物含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分。
13.消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离促进药，该药物含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分。
14.权利要求13的游离促进药，其中上述消化道为胃。
15.促进消化道运动机能的食品，该食品含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物。
16.下咽障碍预防·改善用食品，该食品含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物。
17.促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离用食品，该食品含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物。
18.权利要求17的食品，其中上述消化道为胃。
19.功能性消化道障碍预防·改善用食品，该食品含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物。
20.权利要求19的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述5’-核苷酸选自5’-肌苷酸、5’-鸟苷酸、5’-腺苷酸、5’-胞苷酸、5’-尿苷酸和5’-黄苷酸。
21.权利要求19的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述5’-核苷酸为5’-肌苷酸和5’-鸟苷酸。
22.权利要求19～21中任一项的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
23.权利要求22的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
24.权利要求22的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中碱性氨基酸为精氨酸。
25.权利要求19的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述化合物为谷氨酸的精氨酸盐。
26.权利要求19～25中任一项的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述功能性消化道障碍为上消化道功能障碍。
27.权利要求26的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
28.权利要求19～27中任一项的功能性消化道障碍预防·改善用食品，其中成人每天上述化合物的给予量为0.01～20g。
29.权利要求15～28中任一项的食品，其中上述化合物的含量为0.01～10％重量。
30.权利要求29的食品，该食品是保健功能食品或膳食补充剂。
31.权利要求30的食品，其中上述保健功能食品是特定保健用食品或营养功能食品。
32.商业包装，该商业包装包含含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种的组合物，以及记载可将该组合物应用于或应该应用于选自功能性消化道障碍的预防·改善、促进消化道运动机能和下咽障碍的预防·改善的至少一种的记载物。
33.商业包装，该商业包装包含含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种的组合物，以及记载可将该组合物应用于或应该应用于促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离的记载物。
34.权利要求33的商业包装，其中上述消化道为胃。
35.商业包装，该商业包装包含含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品，以及记载可将该食品应用于或应该应用于选自功能性消化道障碍的预防·改善、促进消化道运动机能和下咽障碍的预防·改善的至少一种的该食品有关的记载物。
36.商业包装，该商业包装包含含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品，以及记载可将该食品应用于或应该应用于促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离的该食品有关的记载物。
37.权利要求36的商业包装，其中上述消化道为胃。
38.谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分的功能性消化道障碍预防·改善药中的应用。
39.权利要求38的应用，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
40.权利要求39的应用，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
41.权利要求39的应用，其中碱性氨基酸为精氨酸。
42.权利要求38的应用，其中上述有效成分为谷氨酸的精氨酸盐。
43.权利要求38～42中任一项的应用，其中上述功能性消化道障碍为上消化道功能障碍。
44.权利要求43的应用，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
45.权利要求38～44中任一项的应用，其中成人每天上述有效成分的给予量为0.01～20g。
46.谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分的消化道运动机能促进药中的应用。
47.谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分的下咽障碍预防·改善药中的应用。
48.谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分的消化道特异性NO和/5-羟色胺游离促进药中的应用。
49.权利要求48的应用，其中上述消化道为胃。
50.谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的促进消化道运动机能用食品中的应用。
51.谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的下咽障碍预防·改善用食品中的应用。
52.谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离用食品中的应用。
53.权利要求52的应用，其中上述消化道为胃。
54.谷氨酸、5’-核苷酸或它们的盐在制备含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的功能性消化道障碍预防·改善用食品中的应用。
55.权利要求54的应用，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
56.权利要求55的应用，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
57.权利要求55的应用，其中碱性氨基酸为精氨酸。
58.权利要求54的应用，其中上述化合物为谷氨酸的精氨酸盐。
59.权利要求54～58中任一项的应用，其中上述功能性消化道障碍为上消化道功能障碍。
60.权利要求59的应用，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
61.权利要求54～60中任一项的应用，其中成人每天上述化合物的给予量为0.01～20g。
62.权利要求54～61中任一项的应用，其中上述化合物的含量为0.01～10％重量。
63.权利要求62的应用，其中食品为保健功能食品或膳食补充剂。
64.权利要求63的应用，其中上述保健功能食品为特定保健用食品或营养功能食品。
65.功能性消化道障碍的预防·改善方法，该方法包含将选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种的有效量给予给予对象。
66.权利要求65的预防·改善方法，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
67.权利要求66的预防·改善方法，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
68.权利要求66的预防·改善方法，其中碱性氨基酸为精氨酸。
69.权利要求65的预防·改善方法，该方法包含给予有效量的谷氨酸的精氨酸盐。
70.权利要求65～69中任一项的预防·改善方法，其中上述功能性消化道障碍为上消化道功能障碍。
71.权利要求70的预防·改善方法，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
72.权利要求65～71中任一项的预防·改善方法，其中成人的有效量为0.01～20g。
73.促进消化道运动机能的方法，该方法包含将有效量的选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种给予给予对象。
74.下咽障碍的预防·改善方法，该方法包含将有效量的选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种给予给予对象。
75.促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离的方法，该方法包含将有效量的选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种给予给予对象。
76.权利要求75的方法，其中上述消化道为胃。
77.促进消化道运动机能的方法，该方法包含摄取含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品。
78.下咽障碍的预防·改善方法，该方法包含摄取含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品。
79.促进消化道特异性NO和/或5-羟色胺游离的方法，该方法包含摄取含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品。
80.权利要求79的方法，其中上述消化道为胃。
81.功能性消化道障碍的预防·改善方法，该方法包含摄取含有选自谷氨酸、5’-核苷酸和它们的盐的至少一种化合物的食品。
82.权利要求81的预防·改善方法，其中上述盐是与碱性氨基酸的盐。
83.权利要求82的预防·改善方法，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
84.权利要求82的预防·改善方法，其中碱性氨基酸为精氨酸。
85.权利要求81的预防·改善方法，其中上述化合物为谷氨酸的精氨酸盐。
86.权利要求81～85中任一项的预防·改善方法，其中上述功能性消化道障碍为上消化道功能障碍。
87.权利要求86的预防·改善方法，其中上述上消化道功能障碍为功能性胃肠病或胃食管反流病。
88.权利要求81～87中任一项的预防·改善方法，该方法包含摄取一种食品，该食品中，成人每天对上述化合物的摄取量为0.01～20g。
89.权利要求77～88中任一项的方法，该方法包含摄取上述化合物的含量为0.01～10％重量的食品。
90.权利要求89的方法，其中食品为保健功能食品或膳食补充剂。
91.权利要求90的方法，其中上述保健功能食品是特定保健用食品或营养功能食品。
全文摘要
本发明提供含有选自谷氨酸、5’－核苷酸和它们的盐的至少一种作为有效成分的功能性消化道障碍预防·改善药和食品。
文档编号A61K31/708GK101052390SQ20058003794
公开日2007年10月10日 申请日期2005年9月16日 优先权日2004年9月17日
发明者亩山寿之, 田中达朗, 鸟居邦夫, 藤田真一 申请人:味之素株式会社