专利名称：新的吡啶酮羧酸衍生物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优异的抗菌作用和高生物利用率的吡啶酮羧酸衍生物或其盐。
背景技术：
在以吡啶酮羧酸为基本骨架的化合物中，由于具有优异的抗菌能力和广阔的抗菌谱，已知有很多化合物有效作为合成抗菌剂。其中，诺氟沙星(norfloxacin)(参见专利文献1)、依诺沙星(enoxacin)(参见专利文献2)、氧氟沙星(ofloxacin)(参见专利文献3)、环丙沙星(ciprofloxacin)(参见专利文献4)、妥舒沙星(tosufloxacin)(参见专利文献5)等作为传染病的治疗剂，在临床上广泛使用。但是，这些化合物在抗菌能力、肠道吸收性、代谢稳定性和副作用方面，特别是光毒性和细胞毒性等方面还不充分。
本发明人鉴于上述问题进行研究，结果发现，在吡啶酮羧酸的1位上具有吡啶基取代基的吡啶酮羧酸衍生物、其中还在7位上具有氨基氮杂环丁烷基的化合物具有极强的抗菌活性，并且，没有发现大多数吡啶酮羧酸系合成抗菌剂所具有的光毒性，具有极其优异的特性(参见专利文献6和7)。
但是，在传染病治疗中，为了充分发挥药物的效果，需要生物利用率高，作为更优选的性质，还希望游离型药物在血液中的浓度高，药物与血清蛋白的结合与此密切相关。即，血清蛋白结合率越低的药物，在血液中以游离型存在的比例就越会增加。因此，越是生物利用率高、血清蛋白结合率低的药物，作为对传染病的治疗药物越为优选。
但是，上述在1位上具有吡啶基取代基、在7位上具有氨基氮杂环丁烷基的吡啶酮羧酸衍生物中，如果在氮杂环丁烷环上的氨基上导入烷基、进一步增加其碳原子数，化合物的脂溶性提高，虽然生物利用率得到了改善，但是存在血清蛋白结合率也增加的趋势。
专利文献1日本特开昭53-141286号公报专利文献2日本特开昭55-031042号公报专利文献3日本特开昭57-046986号公报专利文献4日本特开昭58-076667号公报专利文献5日本特开昭60-228479号公报专利文献6国际公开第97/11068号小册子专利文献7国际公开第01/02390号小册子发明内容本发明的目的在于提供一种具有优异的抗菌能力、低毒、同时能够改善生物利用率且血清蛋白结合率低的药剂。
鉴于上述情况，本发明人对上述1位上具有吡啶基取代基、在7位上具有氨基氮杂环丁烷基的吡啶酮羧酸衍生物进行了进一步的研究，结果发现，即使在氮杂环丁烷环上的氨基上增加烷基链、提高脂溶性的情况下，在导入了异丙基和叔丁基的用下述通式(1)表示的化合物中，其血浆蛋白结合率没有上升，且能够改善生物利用率。而且发现，用下述通式(2)表示的化合物作为用该通式(1)表示的化合物的合成中间体是有用的。
即，本发明涉及用下述通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其盐。
(式中，R1表示甲基、氟原子或氯原子，R2表示氢原子或低级烷基，R3表示异丙基或叔丁基，R4表示甲基或卤素原子，R5表示氟原子或氯原子。)本发明还涉及1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸或其盐。
而且，本发明涉及以上述吡啶酮羧酸衍生物和其盐为有效成分的药物。
此外，本发明涉及以上述吡啶酮羧酸衍生物和其盐为有效成分的抗菌剂。
此外，本发明涉及含有上述吡啶酮羧酸衍生物或其盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
此外，本发明涉及上述吡啶酮羧酸衍生物或其盐用于制造药物的用途。
此外，本发明还涉及一种传染病的处置方法，其特征在于将上述吡啶酮羧酸衍生物或其盐给药。
而且，本发明还涉及用下述通式(2)表示的吡啶酮酸衍生物或其盐。
(式中，R1表示甲基、氟原子或氯原子，R3表示异丙基或叔丁基，R4表示甲基或卤素原子，R5表示氟原子或氯原子，R6表示氢原子或羧基保护基，R7表示-NR2R8(这里，R2表示氢原子或低级烷基，R8表示氢原子或氨基保护基，但R6和R8不同时为氢原子)。)发明效果根据本发明，能够提供一种具有优异的抗菌能力、不显示光毒性，同时生物利用率高且血清蛋白结合率低的抗菌剂。
具体实施例方式
本发明的用通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其盐作为抗菌剂非常有效，用通式(2)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其盐可有效地作为用该通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物的制造中间体。
在通式(1)或(2)中，作为R2所表示的低级烷基，是碳原子数为1～6的直链或支链烷基，具体而言，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中，优选甲基、乙基、丙基、异丙基等碳原子数为1～3的直链或支链烷基，特别优选甲基。
作为R4所表示的卤素原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，特别优选氯原子、溴原子。
作为R6所表示的羧基保护基，指羧酸酯的酯残基，可以列举比较容易裂解、产生相应的游离羧基的任意基团，例如可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等碳原子数为1～6的低级烷基，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基等碳原子数为1～8的烯基，苄基等碳原子数为7～11的芳烷基，苯基、萘基等碳原子数为6～14的芳基等通过水解或催化还原等温和条件下进行处理而解离的基团，或者乙酰氧基甲基(acetoxymethyl)、三甲基乙酰氧基甲基(pivaloyloxymethyl)等低级烷酰氧基低级烷基(lower alkanoyloxy-lower alkyl)，甲氧基羰基氧甲基(methoxycarbonyloxymethyl)、1-乙氧羰基氧乙基等低级烷氧基羰基氧低级烷基，甲氧基甲基等低级烷氧基低级烷基，肽酮基(phthalidyl)等基内酯基(lactonyl)、1-二甲胺基乙基等二低级烷基氨基低级烷基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧-4-基)甲基等在生物体内容易解离的基团。
作为R8所表示的氨基保护基，例如可以列举苄基、1-苯乙基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、二苯甲基等通过水解或催化还原等容易解离的基团。
从本发明效果的观点出发，用上述通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物更优选R1为氟原子、R2为氢原子或甲基、R4为溴原子或甲基、R5为氟原子，进一步特别优选R3为异丙基。
用上述通式(1)或(2)表示的吡啶酮羧酸衍生物可以形成酸、碱、酸加成盐、碱加成盐。作为酸加成盐，可以列举例如(1)与盐酸、硫酸等无机酸的盐，(2)与甲酸、醋酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、富马酸、马来酸等有机羧酸的盐、(3)与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸、萘磺酸等磺酸的盐；此外，作为碱加成盐，可以列举例如(1′)与钠、钾等碱金属的盐，(2′)钙、镁等碱土金属的盐，(3′)铵盐，(4′)与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基-D(-)-葡糖胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、环己胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-ephenamine、N，N′-二苄基亚乙基二胺等含氮有机碱的盐。而且，作为硼化合物，可以列举氟化硼等卤化硼、乙酰氧硼等低级酰氧基硼。
此外，用上述通式(1)或(2)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，不仅可以以未溶剂化的形式存在，还可以以水合物或溶剂合物的形式存在。因此，在本发明中，也包括其所有结晶型和其水合物或溶剂合物。
这些吡啶酮羧酸衍生物(1)和它的制造中间体(2)可以采用任意方法制备，例举一例如下。
(式中，L1、L2表示氟原子、氯原子等卤素原子，R9表示碳原子数为1～5的烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上。)
即，使原甲酸酯类[(R9O)3CH]与化合物(A)反应，进一步与氨基化合物(B)反应，生成化合物(C)；或者使缩醛(acetal)类与化合物(A)反应，然后与氨基化合物(B)反应，生成化合物(C)。接下来，进行环化反应，形成喹啉环，得到化合物(D)。使其水解，并根据需要进行还原反应等脱保护反应，得到化合物(E)。然后，通过与氮杂环丁烷衍生物(F)的氨基化反应，能够得到吡啶酮羧酸衍生物(1)。
而且，通过化合物(D)与氮杂环丁烷衍生物(F)的氨基化反应，得到吡啶酮羧酸衍生物(2)，然后进行水解反应，进一步根据需要，进行还原反应等脱保护反应，能够得到吡啶酮羧酸衍生物(1)。
化合物(A)与原甲酸酯类的反应通常在0～160℃、优选在50～150℃下进行，反应时间通常为10分钟～48小时，优选为1～10小时。而且，相对于化合物(A)，原甲酸酯的使用量为等摩尔以上，尤其优选为约1～10倍摩尔。此外，作为反应助剂，优选加入无水乙酸等羧酸无水物。相对于化合物(A)，反应助剂的量为等摩尔以上，尤其优选为约1～10倍摩尔。进一步，在无溶剂状态下或在适当的溶剂中，在与氨基化合物(B)反应生成化合物(C)的反应中，相对于化合物(A)，氨基化合物(B)的使用量为等摩尔以上，特别优选为约等摩尔～2倍摩尔。此外，作为这里所使用的溶剂，只要是不对该反应造成影响，为任意溶剂均可，例如可以举出苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙二醇二甲醚(monoglyme)、二甘醇二甲醚(diglyme)等醚类，戊烷、己烷、庚烷、石油醚等脂肪族烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等非质子性极性溶剂，甲醇、乙醇、丙醇等醇类等。本反应通常在0～150℃、优选在0～100℃下进行，反应时间通常为10分钟～48小时。
而且，也可以使N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛等的缩醛类与化合物(A)反应，然后再与氨基化合物(B)反应，生成化合物(C)。作为与缩醛类反应使用的溶剂，只要不对该反应造成影响，为任意溶剂均可，具体而言，可使用与上述反应相同的溶剂。本反应通常在0～150℃、优选在室温～100℃下进行，反应时间通常为10分钟～48小时，优选为1～10小时。
使化合物(C)发生环化反应而得到化合物(D)的反应，在存在或不存在碱性化合物的条件下在适当的溶剂中进行。作为本反应所使用的溶剂，只要不对该反应造成影响，为任意溶剂均可，例如可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类，二甲基甲酰胺、二甲亚砜等非质子性极性溶剂，甲醇、乙醇、丙醇等醇类等。而且，作为使用的碱性化合物，可以列举金属钠、金属钾等碱金属类，氢化钠、氢化钙等金属氢化物，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱类，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇盐类，氟化钠、氟化钾等金属氟化物，三乙胺、1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)等有机碱类。本反应的温度通常为0～200℃、优选为室温～180℃，反应通常在5分钟～24小时结束。相对于化合物(C)，碱性化合物的使用量为等摩尔以上，优选为等摩尔～2倍摩尔。
使化合物(D)水解，根据需要，进行还原反应，从而得到化合物(E)。
水解可以使用通常水解所使用的任意反应条件。例如，在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等碱性化合物，盐酸、硫酸、氢溴酸等无机酸，或对甲苯磺酸等有机酸等的存在下，在水、甲醇、乙醇、丙醇等醇类，四氢呋喃、二噁烷等醚类，丙酮、甲乙酮等酮类，醋酸等溶剂或它们的混合溶剂中进行。本反应通常在室温～180℃、优选在室温～140℃下进行，反应时间通常为1～24小时。
还原反应通过催化还原而进行，例如在钯-碳、氢氧化钯-碳等的存在下，使用氢或者甲酸铵作为氢源，在甲醇、乙醇等醇或醋酸等的溶剂中，在室温～100℃、优选70～120℃下，反应30分钟～10小时，优选反应1～5小时。
进一步，通过使化合物(E)与氮杂环丁烷衍生物(F)反应，得到本发明的吡啶酮羧酸衍生物(1)。
本反应在苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚等醚类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等非质子性极性溶剂，乙腈、吡啶等对反应无影响的溶剂中，根据需要在脱氧剂例如碳酸钠、碳酸钙、氢氧化锂、三乙胺、1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、N-甲基吡咯烷、1，1，3，3-四甲基胍的存在下，根据需要在添加剂例如氯化锂、高氯酸锂、三氟甲磺酸锂等的存在下，在室温～160℃下进行。反应时间为数分钟～48小时，优选为10分钟～24小时。相对于化合物(E)，氮杂环丁烷衍生物的使用量为等摩尔以上，优选为等摩尔～5倍摩尔。
此外，为了由化合物(D)经本发明的吡啶酮羧酸衍生物(2)得到本发明的吡啶酮羧酸衍生物(1)，可以通过进行与上述相同的反应而获得。
本发明的吡啶酮羧酸衍生物(1)可以根据通常方法制得酸加成盐或碱加成盐。本反应在甲醇、乙醇等醇类或水等的极性溶剂中，在盐酸、硫酸等无机酸，甲酸、醋酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、富马酸、马来酸等有机羧酸，甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸、萘磺酸等磺酸，或者氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁等碱性化合物，氨、三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、环己胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-ephenamine、N，N′-二苄基乙烯基二胺、N-甲基-D-葡糖胺等含氮有机碱的存在下，通过对本发明的吡啶酮羧酸衍生物(1)在室温下或适当加热而进行。
其中，原料化合物(A)例如可以采用以下文献记载的方法或以这些方法为基准制得。
(1)J.Heterocyclic Chem.22，1033(1985)(2)Liebigs Ann.Chem.29(1987)(3)J.Med.Chem.31，991(1988)(4)J.Org.Chem.35，930(1970)(5)日本特开昭62-246541号公报(6)日本特开昭62-26272号公报(7)日本特开昭63-145268号公报(8)J.Med.Chem.29，2363(1986)(9)J.Fluorln.Chem.28，361(1985)(10)日本特开昭63-198664号公报(11)日本特开昭63-264461号公报
(12)日本特开昭63-104974号公报此外，原料化合物(B)可以由任意方法制造。例如，根据日本特开平11-322715号公报记载的反应进行制备。
上述各工序得到的化合物可以根据通常方法离析、精制。根据离析、精制的条件，可以得到盐形式、游离羧酸或游离胺形式的化合物，这些化合物可以根据需要相互转换，从而制得目的形式的本发明的化合物。
如试验例1～4所示，这样得到的在1位上具有吡啶基取代基、在7位上具有异丙胺基氮杂环丁烷基或者叔丁胺基氮杂环丁烷基的吡啶酮羧酸衍生物(1)或其盐，保持国际公开第97/11068号小册子和国际公开第01/02390号小册子所记载的化合物(比较化合物1～4)所具有的优异的抗菌能力并不会表现出作为喹啉酮特有毒性的光毒性的性质，而且生物利用率远远高于该化合物，且能够血清蛋白结合率的上升。因此，本发明的吡啶酮羧酸衍生物(1)或其盐可以在生物体内充分发挥该物质本来具有的优异的抗菌能力。其中，血清蛋白指血液中存在的白蛋白(HAS)、酸性糖蛋白(AGP)、脂蛋白(AFP)，所谓血清蛋白结合率指结合血清蛋白的化合物的量与血液中的总化合物量的比例。
因此，本发明的吡啶酮羧酸衍生物(1)或其盐主要用作抗菌剂，即用于传染病预防或治疗的药物、动物药、鱼病药、农药、食品保藏剂等。当作为医药或动物药使用时，可以根据需要添加药学上可接受的载体，制成注射、经直肠、滴眼等非经口给药制剂或经口给药制剂的各种医药组合物形式。
作为用于注射剂的制剂形式，可以列举药学上可接受的无菌或非水溶体系、悬浊液或乳浊液。作为适当的非水载体、稀释剂、溶剂或载色剂的示例，可以列举丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油，和能够注射的有机酯例如油酸乙酯。这种组合物中也可以含有助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。该组合物例如可以通过由细菌保持滤器进行过滤，或者在使用之前混入杀菌剂，或者以若干其它的可以溶解于能够杀菌注射的介质中而获得的无菌固态组合物的形式混入杀菌剂，从而达到灭菌。
用于滴眼给药的制剂，优选在本发明的化合物以外加入溶解助剂、保存剂、等渗剂和增粘剂等。
用于经口给药的固态制剂可以列举胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。制备这些固态制剂时，通常使本发明化合物与至少一种不活泼稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。该制剂中还可以使用通常制剂化中使用的不活泼稀释剂以外的追加物质，例如润滑剂(例如硬脂酸镁等)。当为胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，还可以进一步使用缓冲剂。对片剂和丸剂还可以包覆肠溶性覆膜。
用于经口给药的液体制剂，可以列举本领域技术人员通常使用的不活泼稀释剂，例如含水的药学上可接受的乳剂、溶液、悬浊剂、糖浆剂和酏剂。在这些不活性稀释剂以外，在组合物中还可以配合助剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浊剂以及甜味剂、调味剂和香味剂。
用于经直肠给药的制剂，优选在本发明化合物以外还含有赋形剂，例如可可脂或栓剂蜡。
本发明的吡啶酮羧酸衍生物(1)或其盐的给药量，因化合物的性状、给药途径、需要的处置时间以及其它因素不同而异，通常每天约为0.1～1000mg/kg，特别优选约为0.5～100mg/kg。此外，根据需要，也可以将该日用量分为2～4次给药。
实施例下面，利用实施例和参考例，进一步详细地说明本发明，但本发明并不仅仅限于这些实施例。
参考例11-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基(mesyloxy)氮杂环丁烷的合成向239g的1-二苯基甲基-3-羟基氮杂环丁烷的二氯乙烷溶液1L中，在室温下加入153mL三乙胺。在冰浴下滴加85mL甲磺酰氯，恢复到室温，搅拌2小时。将反应液用1L水洗净，用无水硫酸钠干燥有机层，然后在减压下蒸馏去除溶剂。用己烷分散析出的固体，过滤，得到313g的标记化合物。
性状无色固体熔点115-116℃
1H-NMR(CDCl3)δ2.98(s，3H)，3.20(m，2H)，3.64(m，2H)，4.40(s，1H)，5.10(m，1H)，7.20(t，J＝7Hz，2H)，7.28(dd，J＝7Hz，7Hz，4H)，7.39(d，J＝7Hz，4H)参考例2N-异丙基氮杂环丁烷-3-基胺二盐酸盐的合成将47.6g的1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷、59.1g异丙基胺溶解于800mL乙醇中，在50℃下搅拌42小时，在减压下蒸馏去除溶剂，然后用500mL乙酸乙酯提取残渣，用500mL 1％的碳酸钠水溶液洗净。有机层干燥以后，在减压下浓缩。对残渣进行柱层析(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1→二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到33.5g无色固体。将该固体溶解于100mL二氯甲烷中，在冰浴下加入70mL14％的盐酸/二噁烷。全部加完后，加入500mL乙醚，搅拌均匀。过滤出固体，用100mL二异丙醚洗净。溶解于500mL甲醇中，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣溶解于200mL甲醇中，在1.45g的Pd(OH)2/C存在下，在40℃进行17个小时的加氢。过滤去除催化剂，在减压下浓缩滤液。向残渣中加入200mL二异丙醚，过滤，得到20.6g的标记化合物。
性状无色固体熔点144-147℃1H-NMR(d6-DMSO)δ1.21(s，6H)，3.25-3.34(m，1H)，4.09-4.19(m，2H)，4.21-4.30(m，1H)，4.31-4.39(m，2H)，9.00-10.6(brs，4H)参考例3N-叔丁基氮杂环丁烷-3-基胺二盐酸盐的合成与参考例2同样操作，得到标记化合物。
性状黄色油状物1H-NMR(CDCl3)δ1.27(s，9H)，4.06-4.20(m，2H)，4.29-4.37(m，1H)，4.38-4.46(m，2H)，9.15-9.56(brs，1H)，9.59-10.00(brs，1H)，10.20-10.60(brs，2H)参考例4
乙基8-溴-1-(6-叔丁胺基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯的合成在5mL溶解有1.32g由3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯根据通常方法制备的3-乙氧基-2-(3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的氯仿溶液中，一边用TLC进行反应追踪，一边加入2-氨基-6-叔丁胺基-3，5-二氟吡啶，直到向氨基丙烯酸酯体的转化结束为止。在减压下浓缩该溶液，得到黄色固体残渣。向其中加入1.2g无水碳酸钾和2mL的N，N-二甲基甲酰胺，在90℃下搅拌15分钟。放置冷却，加入30mL氯仿和300mL蒸馏水，分液，接着将氯仿层用300mL蒸馏水清洗2次，然后用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩，放置。过滤出析出物，按照乙醇、二异丙醚的顺序清洗，得到1.41g标记化合物的无色粉末。
熔点198-203℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.04(q，J＝7Hz，2H)，4.71(brs，1H)，7.20(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.36(dd，J＝9Hz，10Hz，1H)，8.54(s，1H)参考例5与参考例4同样操作，得到下述(1)～(10)的化合物。
(1)乙基1-(6-叔丁胺基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯熔点203-205℃1H-NMR(d6-DMSO)δ1.39(s，9H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，4.70(brs，1H)，7.21(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.31(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.50(s，1H)(2)乙基1-(6-叔丁胺基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7-二氟-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯熔点207-211℃1H-NMR(d6-DMSO)δ1.34-1.48(m，12H)，1.82(d，J＝3Hz，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，4.75(brs，1H)，7.23(t，J＝9Hz，1H)，8.22(t，J＝10Hz，1H)，8.50(s，1H)(3)乙基8-氯-1-(3，5-二氟-6-异丙胺基吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯熔点206-209℃1H-NMR(CDCl3)δ1.20(d，J＝7Hz，3H)，1.24(d，J＝7Hz，3H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.11(m，1H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，4.60(brs，1H)，7.22(dd，J＝8Hz，9Hz，1H)，8.32(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.49(s，1H)(4)乙基1-(6-氨基-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯熔点186-189℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，5.02(brs，2H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，8.30(t，J＝9Hz，1H)，8.48(s，1H)(5)乙基1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯熔点198-202℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t，J＝7Hz，3H)，2.02(s，3H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，4.71(brs，2H)，7.25(d，J＝10Hz，1H)，8.34(t，J＝10Hz，1H)，8.34(s，1H)(6)乙基1-(6-叔丁胺基-3-氯-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯熔点210-213℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.41(t，J＝7Hz，3H)，4.41(q，J＝7Hz，2H)，4.84(brs，1H)，7.32(d，J＝10Hz，1H)，8.32(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.45(s，1H)(7)乙基8-氯-1-(3，5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯熔点207-209℃1H-NMR(CDCl3)δ1.41(t，J＝7Hz，3H)，2.98(d，J＝5Hz，3H)，4.41(q，J＝7Hz，2H)，4.85(brs，1H)，7.23(dd，J＝8Hz，9Hz，1H)，8.32(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.48(s，1H)(8)乙基8-溴-1-(3，5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯1H-NMR(d6-DMSO)δ1.26(t，J＝7Hz，3H)，2.74(d，J＝4Hz，3H)，4.23(q，J＝7Hz，2H)，7.17-7.23(m，1H)，7.94(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，7.96(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.62(s，1H)(9)乙基1-(3，5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6，7-二氟-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯1H-NMR(d6-DMSO)δ1.26(t，J＝7Hz，3H)，1.76(d，J＝3Hz，3H)，2.77(d，J＝5Hz，3H)，4.22(q，J＝7Hz，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.95(dd，J＝9Hz，10Hz，1H)，8.05(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.56(s，1H)(10)乙基1-(6-乙胺基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7-二氟-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯1H-NMR(d6-DMSO)δ1.09(t，J＝7Hz，3H)，1.25(t，J＝8Hz，3H)，1.77(d，J＝3Hz，3H)，3.21-3.29(m，2H)，4.22(q，J＝7Hz，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.95(dd，J＝9Hz，10Hz，1H)，8.05(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.56(s，1H)参考例61-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成将1.38g的乙基8-溴-1-(6-叔丁胺基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯加入3.5mL 14％的盐酸和3.5mL醋酸的混合溶液中，搅拌加热回流5小时。加入5mL蒸馏水后放置冷却，过滤出析出物，按照乙醇、二异丙醚的顺序清洗，得到1.10g标记化合物的无色粉末。
熔点272-278℃1H-NMR(d6-DMSO)δ6.80(s，2H)，7.99(t，J＝9Hz，1H)，8.38(t，J＝9Hz，1H)，8.93(s，1H)参考例7与参考例6同样操作，得到下述化合物(1)～(10)。
(1)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸熔点280℃以上1H-NMR(d6-DMSO)δ6.80(s，2H)，7.99(t，J＝9Hz，1H)，8.38(t，J＝9Hz，1H)，8.93(s，1H)(2)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7-二氟-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸熔点274-277℃1H-NMR(d6-DMSO)δ1.84(s，3H)，6.91(brs，2H)，8.03(t，J＝9Hz，1H)，8.25(t，J＝9Hz，1H)，8.93(s，1H)(3)8-氯-1-(3，5-二氟-6-异丙胺基吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸熔点226-230℃1H-NMR(d6-DMSO)δ1.10(d，J＝7Hz，3H)，1.16(d，J＝7Hz，3H)，3.94(m，1H)，7.02(brd，J＝8Hz，1H)，7.97(t，J＝9Hz，1H)，8.39(t，J＝9Hz，1H)，8.92(s，1H)(4)1-(6-氨基-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸熔点280℃以上1H-NMR(d6-DMSO)δ6.86(brs，2H)，8.15(d，J＝9Hz，1H)，8.38(t，J＝9Hz，1H)，8.95(s，1H)(5)1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸熔点279-284℃(分解)1H-NMR(d6-DMSO)δ1.94(s，3H)，6.62(brs，2H)，7.57(d，J＝11Hz，1H)，8.40(t，J＝9Hz，1H)，8.72(s，1H)(6)1-(6-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸熔点280℃以上1H-NMR(d6-DMSO)δ7.10(brs，2H)，7.99(d，J＝10Hz，1H)，8.40(t，J＝10Hz，1H)，8.89(s，1H)(7)8-氯-1-(3，5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸熔点236-242℃1H-NMR(D6-DMSO)δ2.76(d，J＝5Hz，3H)，7.21-7.28(m，1H)，7.98(dd，J＝9Hz，10Hz，1H)，8.39(dd，J＝9Hz，10Hz，1H)，8.92(s，1H)(8)8-溴-1-(3，5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸1H-NMR(d6-DMSO)δ2.75(d，J＝5Hz，3H)，7.19-7.28(m，1H)，7.96(dd，J＝9Hz，10Hz，1H)，8.40(dd，J＝9Hz，10Hz，1H)，8.90(s，1H)(9)1-(3，5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6，7-二氟-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸1H-NMR(d6-DMSO)δ1.80-1.85(d，J＝2Hz，3H)，2.77(d，J＝5Hz，3H)，7.29-7.38(m，1H)，7.97(dd，J＝9Hz，10Hz，1H)，8.22(dd，J＝9Hz，9Hz，1H)，8.89(s，1H)(10)1-(6-乙胺基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7-二氟-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸1H-NMR(d6-DMSO)δ1.09(t，J＝6Hz，3H)，1.83(d，J＝2Hz，3H)，3.21-3.30(m，2H)，7.32-7.39(m，1H)，7.97(dd，J＝9Hz，10Hz，1H)，8.23(dd，J＝9Hz，9Hz，1H)，8.89(s，1H)实施例11-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物1)的合成将374mg的N-异丙基氮杂环丁烷-3-基二氯化胺、518mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、0.8mL的N-甲基吡咯烷、500mg氯化锂和1.5mL二甲亚砜混合，在50℃下加热搅拌4.5小时。放置冷却以后，加入10mL乙醚搅拌，去除上清，相同的操作重复三次，向残渣中加入3mL水，用柠檬酸水调节pH为6。过滤出产生的固体。用3mL水清洗3次以后，使其在10mL乙醇中悬浊，加热搅拌。过滤出固体，使其在10mL二异丙醚中悬浊，加热搅拌以后，趁热过滤。得到410mg标记化合物。
性状淡黄色粉末熔点203℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ0.94(d，J＝6Hz，6H)，2.68-2.75(m，1H)3.60-3.67(m，1H)，4.02-4.11(m，2H)，4.65-4.73(m，2H)，6.74(s，2H)，7.88(d，J＝14Hz，1H)，7.93(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.69(s，1H)实施例2按与实施例1同样的方法合成下述化合物2～11。
(1)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物2)性状淡黄色粉末熔点205℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.17(d，J＝6Hz，6H)，3.13-3.24(m，1H)，3.98-4.15(m，1H)，4.44-4.58(m，2H)，4.72-4.83(m，2H)，6.75(s，2H)，7.93(d，J＝14Hz，1H)，7.95(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.72(s，1H)(2)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3)性状淡黄色粉末熔点238℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ0.93(d，J＝7Hz，6H)，1.62(s，3H)，2.66-2.75(m，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.76-3.86(m，1H)4.39-4.54(m，2H)，6.82(s，2H)，7.74(d，J＝14Hz，1H)，7.94(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.69(s，1H)(3)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-叔丁胺基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物4)性状淡黄色粉末熔点225℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ0.99(s，9H)，3.72-3.81(m，1H)，3.97-4.10(m，2H)，4.68-4.78(m，2H)，6.74(s，2H)，7.88(d，J＝14Hz，1H)，7.93(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.70(s，1H)(4)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-叔丁胺基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物5)性状淡黄色粉末熔点250℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.00(s，9H)，3.75-3.85(m，1H)，4.03-4.18(m，2H)，4.68-4.77(m，2H)，6.74(s，2H)，7.87(d，J＝14Hz，1H)，7.94(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.68(s，1H)(5)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-叔丁胺基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物6)性状淡黄色粉末熔点193℃以上分解
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.08(s，9H)，1.65(s，3H)，3.87-4.02(m，2H)4.06-4.18(m，1H)，4.49-4.62(m，2H)，6.84(s，2H)，7.80(d，J＝14Hz，1H)，7.96(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.72(s，1H)(6)1-(3，5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7)性状无色粉末熔点218℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ0.93(d，J＝6Hz，6H)，1.62(s，3H)，2.80(d，J＝4Hz，3H)，3.61-3.71(m，1H)，3.79-3.88(m，1H)，3.89-3.97(m，1H)，4.41-4.53(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.77(d，J＝14Hz，1H)，7.95(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.71(s，1H)(7)1-(6-乙胺基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物8)性状淡黄色粉末熔点202℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ0.94(d，J＝6Hz，6H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)，1.63(s，3H)，3.62-3.73(m，1H)，3.83-3.97(m，1H)，4.41-4.53(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.77(d，J＝14Hz，1H)，7.95(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.70(s，1H)(8)8-氯-1-(3，5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物9)性状无色粉末熔点244℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.15(brs，6H)，2.77(d，J＝4Hz，3H)，3.99-4.14(m，1H)，4.36-4.57(m，2H)，4.71-4.82(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.91-7.98(m，2H)，8.73(s，1H)(9)8-氯-1-(3，5-二氟-6-异丙胺基吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物10)性状无色粉末熔点248℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.11-1.22(m，12H)，3.92-4.00(m，1H)，4.09-4.18(m，1H)，4.36-4.53(m，2H)，4.63-4.77(m，2H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，7.81(d，J＝13Hz，1H)，7.91(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.44(s，1H)(10)8-溴-1-(3，5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物11)性状淡黄色粉末熔点220℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.15(brs，6H)，2.77(d，J＝5Hz，3H)，3.96-4.17(m，1H)，4.32-4.55(m，2H)，4.70-4.84(m，2H)，7.15-7.24(m，1H)，7.90-8.00(m，2H)，8.75(s，1H)实施例31-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸马来酸盐(化合物12)的合成将132mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸和58mg马来酸加入3mL乙醇中，在80℃下加热。溶解之前一点点地加水。放置冷却以后，过滤出固体。得到102mg标记化合物。
性状淡黄色粉末熔点220℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.19(d，J＝7Hz，6H)，4.13-4.22(m，1H)，4.42-4.59(m，2H)，4.71-4.86(m，2H)，6.02(s，2H)，6.75(s，2H)，7.93(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，7.96(d，J＝14Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.58-9.51(brs，1H)实施例4与实施例3同样操作，得到以下化合物13～19。
(1)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸甲磺酸盐(化合物13)性状淡黄色粉末熔点224℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.24(d，J＝7Hz，6H)，2.30(s，3H)4.14-4.24(m，1H)，4.44-4.62(m，2H)，4.73-4.86(m，2H)，6.75(s，2H)，7.94(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，7.96(d，J＝14Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.96-9.35(brs，0.5H)(2)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸对甲苯磺酸盐(化合物14)性状淡黄色粉末熔点235℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.21(d，J＝6Hz，6H)，2.28(s，3H)，4.15-4.26(m，1H)，4.43-4.62(m，2H)，4.70-4.87(m，2H)，6.75(s，2H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.94(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，7.96(d，J＝14Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.93-9.11(brs，1H)(3)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物15)性状淡黄色粉末熔点210℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.21(d，J＝5Hz，6H)，4.11-4.22(m，1H)，4.49-4.65(m，2H)，4.73-4.86(m，2H)，6.75(s，2H)，7.94(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，7.97(d，J＝14Hz，1H)，8.74(s，1H)，9.32-9.81(brs，2H)(4)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸甲磺酸盐(化合物16)性状淡黄色粉末熔点235℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ
1.21(d，J＝7Hz，6H)，1.68(s，3H)，2.31(s，3H)，3.41-3.47(m，1H)，4.17-4.50(m，2H)，4.51-4.70(m，2H)，6.85(s，2H)，7.84(d，J＝12Hz，1H)，7.96(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.75(s，1H)，9.00(brs，2H)(5)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸对甲苯磺酸盐(化合物17)性状黄色粉末熔点232℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.21(d，J＝6Hz，6H)，1.67(s，3H)，2.28(s，3H)，3.41-3.47(m，1H)，4.15-4.30(m，2H)，4.37-4.47(m，1H)，4.50-4.69(m，2H)，6.86(s，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.84(d，J＝14Hz，1H)，7.96(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.98(brs，2H)(6)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸马来酸盐(化合物18)性状淡黄色粉末熔点235℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.20(d，J＝6Hz，6H)，1.68(s，3H)，4.15-4.28(m，2H)，4.33-4.44(m，1H)，4.50-4.68(m，2H)，6.03(s，2H)，6.86(s，2H)，7.84(d，J＝14Hz，1H)，7.96(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.76(s，1H)(7)1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物19)性状无色粉末熔点230℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.22(d，J＝6Hz，6H)，1.68(s，3H)，3.41-3.47(m，1H)，4.15-4.40(m，2H)，4.42-4.67(m，2H)，6.86(s，2H)，7.84(d，J＝14Hz，1H)，7.96(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，8.75(s，1H)，9.45(brs，1.5H)本发明的化合物的抗菌作用、光毒性试验、血清蛋白结合率和体内动态的各试验结果如试验例1～4所示。作为比较化合物，使用国际专利公开第97/11068号小册子和国际专利公开第01/02390号小册子记载的下述化合物。
比较化合物11-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-甲胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸比较化合物21-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙胺基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸比较化合物31-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-甲胺基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸马来酸盐比较化合物41-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙胺基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸马来酸盐试验例1抗菌作用对表1所示的化合物按照日本化学疗法学会标准方法(CHEMOTHERAPY，29(1)，76，1981)，测定最低抑菌浓度(MinimumInhibitory Concentration)(MICμg/mL)。结果如表1所示。
表1
试验例2光毒性试验对表2所示化合物按照下述方法进行光毒性试验.
对雌性ICR小鼠(5～6周龄)静脉给药被验化合物(40mg/10mL/kg)，然后紫外线(320～400nm，1.8mW/cm2/sec)照射4小时。以刚刚照射之后作为0时间，观察24小时、48小时后的耳异常。关于耳异常，评价为无异常(0分)、轻度红斑(1分)、中度红斑(2分)、重度红斑或浮肿(3分)。结果如表2所示。
表2
试验例3蛋白结合率采用超滤法测定表3所示化合物的蛋白结合率。即，用人血清或0.4％磷酸缓冲液(pH7.4，含有0.5％氯化钠)稀释各化合物的0.5mg/mLDMSO溶液，调整浓度为5μg/mL。将人血清溶液在37℃孵育30分钟以后，用滤器(孔径为0.22μm)进行离心过滤。将血清滤液与一定量的磷酸缓冲液注入HPLC，求得化合物的峰面积。人血清蛋白结合率用下式1计算求出。
结合率(％)＝(A-B)×100/A(式1)A在磷酸缓冲液中的峰面积B在血清滤液中的峰面积表3
根据以上结果，本发明的化合物并未发现伴随脂溶性增加导致预想的蛋白结合率的上升，显示出较低值。
试验例4体内动态对表4所示的化合物在狗中的吸收性进行研究。即，对断食16～17小时的2～4岁龄的雄性小猎犬强制经口给药被验化合物的0.5％甲基纤维素悬浊液(10mg/kg)。给药以后，在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时进行采血，得到血清。测定血清中的被验化合物浓度，评价吸收性。得到的结果如表4所示。
表4
根据表4，本发明的化合物12的体内动态与比较化合物3和4相比，得到显著改善。
权利要求
1.一种用下述通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，式中，R1表示甲基、氟原子或氯原子，R2表示氢原子或低级烷基，R3表示异丙基或叔丁基，R4表示甲基或卤素原子，R5表示氟原子或氯原子。
2.如权利要求1所述的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，其特征在于R1和R5是氟原子。
3.如权利要求1或2所述的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，其特征在于R4是溴原子或甲基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，其特征在于R2是氢原子或甲基。
5.1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-异丙胺基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸或其盐。
6.一种药物，其特征在于以权利要求1～5中任一项所述的吡啶酮羧酸衍生物或其盐为有效成分。
7.一种抗菌剂，其特征在于以权利要求1～5中任一项所述的吡啶酮羧酸衍生物或其盐为有效成分。
8.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1～5中任一项所述的吡啶酮羧酸衍生物或其盐和药学上可接受的载体。
9.权利要求1所述的吡啶酮羧酸衍生物或其盐用于制造药物的用途。
10.一种传染病的处置方法，其特征在于将权利要求1所述的吡啶酮羧酸衍生物或其盐给药。
11.一种用下述通式(2)表示的吡啶酮酸衍生物或其盐，式中，R1表示甲基、氟原子或氯原子，R3表示异丙基或叔丁基，R4表示甲基或卤素原子，R5表示氟原子或氯原子，R6表示氢原子或羧基保护基，R7表示-NR2R8，其中，R2表示氢原子或低级烷基，R8表示氢原子或氨基保护基，但R6和R8不同时为氢原子。
全文摘要
本发明提供一种具有优异的抗菌能力、低毒、同时能够改善生物利用率且血浆蛋白结合率低的药剂。提供用通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其盐和以其为有效成分的抗菌剂、药物。式中，R
文档编号A61K31/4709GK101061109SQ20058003940
公开日2007年10月24日 申请日期2005年11月17日 优先权日2004年11月17日
发明者矢崎明, 仓本康弘, 伊藤健治, 吉贝和纱, 平尾勇造, 大下嘉弘, 林则博, 天野浩贵, 尼子尊行, 竹中仁美 申请人:湧永制药株式会社