专利名称：包含埃博霉素和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合产品及其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及组合产品，该组合产品包含(a)埃博霉素(epothilone)；和(b)蛋白酪氨酸激酶抑制剂；以及任选(c)雷帕霉素衍生物；其同时、分别或依次应用，特别用于延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病，特别是癌症。
本发明也涉及包含该组合产品以及任选至少一种可药用载体的药物组合物。本发明也涉及该组合产品在制备用于延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病的药物中的用途。本发明也涉及包含该组合产品作为组合制剂同时、分别或依次应用的市售成套包装产品或产品；以及涉及治疗温血动物、特别是人类的方法。
背景技术：
埃博霉素代表一类微管稳定细胞毒药物。参见Gerth等人，J Antibiot，Vol.49，pp.560-563(1966)或Hoefle等人，DE 41 38 042。它们为包含七个手性中心的16元大环内酯并且其特征在于多种功能性。例如，它们可以包含其它的环体系，例如环氧环和/或噻唑环。它们可以具有两个游离的、可衍生化的羟基并且大环内酯本身可以包含酯键。
众所周知，细胞毒药物用于治疗肿瘤。很多这些化合物的抗肿瘤活性依赖于抑制细胞增殖以及随后诱导凋亡和细胞死亡。大多数细胞毒药物通过干扰DNA和/或RNA的合成而发挥作用。但是，对于某些细胞毒药物，例如紫杉烷家族成员(例如紫杉醇)和埃博霉素，它们的活性依赖于其对微管动力学的干扰。微管是发展新的抗癌制剂的重要的并且有吸引力的靶标。
在多种良性和恶性疾病中，蛋白酪氨酸激酶抑制剂广泛用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性。蛋白酪氨酸激酶受体在很多哺乳动物细胞(包括人类细胞、特别是上皮细胞、免疫系统的细胞以及中枢和外周神经系统的细胞)的信号传递中发挥着重要作用。最重要的是，在很多人类肿瘤的物质组分中观察到了这些受体的过量表达。
发明概述现在已经令人惊奇地发现埃博霉素与蛋白酪氨酸激酶抑制剂以及任选加入雷帕霉素衍生物共同施用用于治疗增殖性疾病，特别是癌症。
因此，本发明提供了组合产品，例如组合制剂或药物组合物，其包含(a)埃博霉素；和(b)蛋白酪氨酸激酶抑制剂；以及任选(c)雷帕霉素衍生物，其中活性成分(a)和(b)以及任选(c)在各种情况中以游离形式或可药用盐形式存在，其同时、共同、分别或依次应用，用于治疗增殖性疾病。
本文使用的术语“组合制剂”特别定义了“成套药盒”，其含义为如上定义的组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)可以独立地施用或通过使用不同的固定组合产品(含有不同量的组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c))施用，即同时或在不同的时间点施用。然后，成套药盒的各部分可以例如同时或按时间顺序交错施用，即对于成套药盒的任何部分而言，在不同的时间点并且以相同或不同的时间间隔施用。特别优选的是，选择时间间隔以便使组合应用各组分对被治疗疾病的作用大于仅应用组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)中任何一种所获得的作用。在组合制剂中施用的组合产品的组分(a)与组合产品的组分(b)以及任选加入组合产品的组分(c)的总量的比例是不同的，例如以便符合被治疗的患者亚群的需要或者单个患者的需要(其不同需要是由于患者的年龄、性别、体重等而产生的)。优选的是，至少具有一种有益作用，例如组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)的作用相互加强，特别是协同作用，例如超过相加的作用、另外的有利作用、更小的副作用，组合产品的组分(a)和(b)中的一种或两种以及任选(c)非有效剂量的组合治疗作用，并且非常优选组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)的强协同作用。
另外，本发明提供了埃博霉素与蛋白酪氨酸激酶抑制剂以及任选雷帕霉素衍生物组合应用在治疗增殖性疾病，特别是恶性疾病，例如癌症中的用途。
另一方面，本发明提供了蛋白酪氨酸激酶抑制剂与埃博霉素以及任选雷帕霉素衍生物组合应用在治疗增殖性疾病，特别是恶性疾病，例如癌症中的用途。
另一方面，本发明提供了包装产品，该包装产品包括1.包含埃博霉素和说明书与蛋白酪氨酸激酶抑制剂以及任选雷帕霉素衍生物组合应用于治疗增殖性疾病，特别是恶性疾病，例如癌症的包装产品；或者2.包含蛋白酪氨酸激酶抑制剂和说明书与埃博霉素以及任选雷帕霉素衍生物组合应用于治疗增殖性疾病，特别是恶性疾病，例如癌症的包装产品。
根据本发明可以治疗的疾病和病症包括乳腺癌、卵巢癌、结肠和通常的胃肠道癌(包括胃癌)、宫颈癌、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑素瘤、头颈癌、膀胱癌、肝细胞癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。
因此，在本发明的描述中，术语“治疗”指的是预防性或防止性治疗，以及治愈性或疾病修饰性治疗，包括治疗处于感染疾病危险中或者怀疑已经感染疾病的患者，以及生病或者被诊断为患有疾病或医学病症的患者。
发明详述本发明的埃博霉素是游离形式或可药用盐形式的式(I’)的衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，并且Z是O或键。
更优选的实施方案是式I化合物 其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基；R是氢或低级烷基；并且Z是O或键。
除非另有说明，在本公开的式(I)的埃博霉素中，“低级”指的是不多于7个碳原子，优选不多于4个碳原子。
式(I)化合物，其中A代表O；R是氢；并且Z是O，被称为埃博霉素A。
式(I)化合物，其中A代表O；R是甲基；并且Z是O，被称为埃博霉素B。
式(I)化合物，其中A代表O；
R是氢；并且Z是键，被称为埃博霉素C。
式(I)化合物，其中A代表O；R是甲基；并且Z是键，被称为埃博霉素D。
式(I)的埃博霉素衍生物，其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基；R是氢或低级烷基；并且Z是O或键，以及制备该埃博霉素衍生物的方法，特别是一般性地和具体地公开于专利和专利申请WO 93/10121、美国专利号6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247，在每种情况中，特别是公开于化合物权利要求和工作实施例的终产物中，终产物、药物制剂以及权利要求的主题内容并入本申请作为该出版物的参考。也包括其中所公开的相应的立体异构体以及相应的结晶变体，例如溶剂化物和多晶型物。式(I’)和(I)的埃博霉素衍生物、特别是埃博霉素B可以作为WO99/39694中公开的药物组合物的部分而施用。
本发明的蛋白酪氨酸激酶抑制剂在WO 03/013541中描述，其并入本文作为参考，并且其为式(II)的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或该化合物的盐
其中R1和R2各自独立地是氢、未取代的或取代的烷基或环烷基、通过环碳原子键合的杂环基或式R4-Y-(C＝Z)-基团，其中R4是未取代的、单或二取代的氨基或杂环基；Y是不存在的或低级烷基；并且Z是氧、硫或亚氨基，条件是R1和R2不都是氢，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；R3是杂环基或者未取代的或取代的芳基；G是C1-C7亚烷基、-C(＝O)-或C1-C6亚烷基-C(＝O)-，其中羰基与NR1R2部分相连；Q是-NH-或-O-，条件是如果G是-C(＝O)-或C1-C6亚烷基-C(＝O)-，那么Q是-O-；并且X是不存在的或C1-C7亚烷基，条件是如果X是不存在的，那么杂环基R3通过环碳原子键合。
除非另有说明，上下文中应用的关于式(II)的蛋白酪氨酸激酶抑制剂的通用术语优选在本公开上下文中具有如下含义。
当复数形式用于化合物、盐等时，其也指单数的化合物、盐等。
当提及可以形成互变异构体的式(II)化合物时，其指的是也包括该式(II)化合物的互变异构体。特别是，例如对于包含2-羟基-吡啶基的式(II)化合物发生互变异构。在该化合物中，2-羟基-吡啶基也可以存在为吡啶-2(1H)-酮-基。
任选存在的式(II)化合物的不对称碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)构型存在，优选以(R)或(S)型存在。双键或环上的取代基可以以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此，化合物可以以异构体混合物或优选作为纯异构体存在。
优选式(II)的烷基包含至多20个碳原子并且最优选低级烷基。
式(II)的前缀“低级”指的是具有至多(并且包括最大值)7个碳原子、特别是至多(并且包括最大值)4个碳原子的基团，所述的基团是无支链的或者是具有单个或多个分支的支链。低级烷基是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或正庚基。
式(II)的烷基R1和R2，各自独立地优选甲基、乙基、异丙基或叔丁基，特别是甲基或乙基。
式(II)的低级烷基Y优选甲基、乙基或丙基。
式(II)的低级烷氧基是例如乙氧基或甲氧基，特别是甲氧基。
式(II)的取代的烷基优选以上定义的低级烷基，其中可以存在一个或多个取代基，优选一个取代基，例如氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基。
式(II)的取代的烷基R1和R2，各自独立地优选羟基-低级烷基、N，N-二低级烷基氨基-低级烷基或吗啉基-低级烷基。
优选式(II)的未取代的或取代的环烷基R1或R2包含3个碳原子至至多20个碳原子，并且特别是未取代的或取代的C3-C6环烷基，其中取代基选自例如未取代的或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基。
式(II)的单或二取代的氨基是被一个或两个各自独立地选自例如未取代的或取代的低级烷基的基团取代的氨基。
式(II)的二取代的氨基R4优选N，N-二低级烷基氨基，特别是N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基。
式(II)的杂环基特别包含至多20个碳原子并且优选饱和的或不饱和的单环基(含有4-8个环原子和1-3个杂原子，该杂原子优选选自氮、氧和硫)或者二或三环基(其中例如一个或两个碳环基、例如苯基被稠合到上述单环基上)。如果杂环基包含稠合的碳环基，那么杂环基也可以通过稠合的碳环基的环原子而连接到式(I)分子的其它部分。杂环基、包括稠合的碳环基(如果存在)任选被一个或多个基团取代，优选被一个或两个基团取代，所述的基团例如未取代的或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基或卤素。
式(II)的杂环基最优选吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二低级烷基-哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡啶基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基或苯并间二氧杂环戊烯基，特别是吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二低级烷基-哌嗪基或吗啉基。
式(II)的杂环基R1或R2如以上杂环基所定义的，条件是其通过环碳原子键合到式(II)分子的其它部分。杂环基R1或R2优选低级烷基-哌嗪基或特别优选四氢吡喃基。如果R1和R2两个基团中的一个代表杂环基，那么另一个优选氢。
式(II)的杂环基R3如以上杂环基所定义的，条件是如果X是不存在的，那么其通过环碳原子键合到Q上。杂环基R3优选苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基，或者特别优选被卤素或低级烷基取代的吲哚基。如果R3是被羟基取代的吡啶基，那么羟基优选连接到与环氮原子相邻的环碳原子上。
式(II)的杂环基R4如以上杂环基所定义的并且优选吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或吡啶基。
如果式(II)的R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，该杂环基如以上杂环基所定义的并且优选代表吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二低级烷基-哌嗪基或吗啉基。
式(II)的未取代的或取代的芳基R3具有至多20个碳原子并且是未取代的或取代的，例如在每种情况中未取代的或取代的苯基。未取代的芳基R3优选苯基。取代的芳基R3优选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立地选自未取代的或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卤素。取代的芳基R3最优选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立地选自低级烷基、氨基、羟基、低级烷氧基、卤素和苄基氧基。
式(II)的卤素主要是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
式(II)的C1-C7亚烷基可以是支链的或无支链的并且特别是C1-C3亚烷基。
式(II)的C1-C7亚烷基G优选C1-C3亚烷基，最优选亚甲基(-CH2-)。
如果式(II)的G不是C1-C7亚烷基，那么其优选代表-C(＝O)-。
式(II)的C1-C7亚烷基X优选C1-C3亚烷基，最优选亚甲基(-CH2-)或乙烷-1，1-二基(-CH(CH3)-)。
式(II)的Q优选-NH-。
式(II)的Z优选氧或硫，最优选氧。
在一个实施方案中，本发明应用的特别优选的蛋白酪氨酸激酶抑制剂是{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-(1-苯基-乙基)-胺或其可药用盐。
雷帕霉素是由Streptomyces hygroscopicus制备的已知的大环内酯抗生素。适合的本发明的雷帕霉素衍生物包括例如式(III)化合物
其中R1是CH3或C3-C6炔基；R2是H或-CH2-CH2-OH；并且X是＝O、(H，H)或(H，OH)，条件是当X是＝O并且R1是CH3时，R2不是H。
例如在WO 94/09010、WO 95/16691或WO 96/41807中公开了式(III)化合物，该文献并入本文作为参考。它们可以如公开的或通过这些参考文献中描述的类似方法制备。
在一个实施方案中，特别优选的式(III)的雷帕霉素衍生物是其中R1是CH3；R2是-CH2-CH2-OH；并且X是O。
另外，本文以名称提及的活性剂的结构可以从现行版本的标准汇编“The Merck Index”得到或从数据库，例如Patents International(例如IMSWorld Publications)得到。其相应的内容并入本文作为参考。根据这些参考文献，本领域的任何技术人员完全能够制备这些活性剂并且用标准试验模型在体内和体外试验其药学适应证和性质。
由于新化合物的游离形式和盐形式(包括可以用作中间体的那些盐)例如在新化合物纯化和鉴定中的紧密关系，上下文中任何涉及游离化合物的将适当地和有利地被理解为也指相应的盐。
本文公开的用作组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)的化合物可以如引用的文献中所描述的分别进行制备和施用。
应当理解的是，涉及组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)的指的是也包括可药用盐。如果这些组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)具有例如至少一个碱性中心，那么它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸基团(例如COOH)的组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)也可以与碱形成盐。组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)或其可药用盐也可以以水合物的形式或包含其它用于结晶的溶剂的形式应用。
组合产品，该组合产品包含(a)式(I)的埃博霉素衍生物在化合物中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基；R是氢或低级烷基；并且Z是O或键；以及(b)式(II)的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，优选{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-(1-苯基-乙基)-胺以及任选(a)式(III)中定义的雷帕霉素衍生物，优选其中R1是CH3；R2是-CH2-CH2-OH；并且X是O，其中活性成分在每种情况中以游离形式或可药用盐形式存在，以及任选至少一种可药用载体，在下文中将称为本发明的组合产品。
本发明的组合产品抑制实体瘤和液体瘤的生长。增殖性疾病(例如实体瘤)的性质是多因素的。在某些情况下，可以将具有不同作用机制的药物组合。但是，仅考虑具有不同作用方式的药物的任意组合并不必然产生具有有利作用的组合产品。
本发明的一个目的是提供药物组合物，该药物组合物包含抗增殖性疾病的联合治疗有效量的本发明的组合产品。在该组合物中，组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)可以以一个组合的单位剂型或以两个分开的单位剂型一起、相继或分别施用。单位剂型也可以是固定组合产品。
本发明的药物组合物可以用本身已知的方法制备并且是那些适合肠道(例如口服或直肠)和非肠道施用于哺乳动物(温血动物)、包含人类的组合物，该组合物包含治疗有效量的至少一种药理学活性的组合产品的组分，其单独或与一种或多种可药用载体(特别适于肠道或非肠道应用的可药用载体)组合。
新的药物组合物包含例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。肠道或非肠道施用用于组合治疗的药物制剂是例如那些单位剂型的药物制剂，例如糖衣片、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿剂。如果没有另外说明，这些药物制剂是用本身已知的方法制备的，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干方法。应该理解的是在每个剂型的各个剂量中包含的组合产品的组分的单位含量其本身并不必须构成有效量，因为必须的有效量可以通过施用多个剂量单位来达到。
在制备口服剂型组合物时，可以应用任何常规的药物介质，例如水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂；或者在口服固体制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂的情况下，可以应用载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，固体口服制剂比液体制剂更优选。由于其施用简单，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服剂量单位形式，在该种情况中明显地应用固体药物载体。
特别的是，治疗有效量的本发明的组合产品中的每种组合产品的组分可以同时或依次和以任何顺序施用，并且该组分可以分别或作为固定组合产品施用。例如，本发明的延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病的方法包括(a)施用游离或可药用盐形式的第一种组合产品的组分；以及(b)施用游离或可药用盐形式的第二种组合产品的组分；以及任选
(c)施用游离或可药用盐形式的第三种组合产品的组分，它们同时或以任何顺序依次施用，以联合治疗有效量、优选协同有效量，例如以相当于本文描述的量的日剂量施用。
本发明的组合产品中的每种组合产品的组分可以在治疗过程中于不同时间分别施用或以分开的或单个的组合形式共同施用。另外，术语施用也包括应用组合产品的组分的前药(其可以在体内转化为该组合产品的组分)。因此，本发明应当被理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”应作相应的解释。
本发明的组合产品中应用的每种组合产品的组分的有效剂量可以取决于应用的具体化合物或药物组合物、施用方式、被治疗的病症和被治疗病症的严重性而不同。因此，选择本发明的组合产品的剂量方案可根据多种因素(包含施用途径以及患者的肾和肝的功能)进行。普通技术的内科医生、临床医师或兽医可以容易地确定并且开具预防、逆转或阻止病症的进程所需要的单个活性成分的有效量。使活性成分的浓度达到产生功效而无毒性的范围内的最佳精度所需要的方案要基于可达到靶点的活性成分的动力学。这包括考虑活性成分的分布、平衡和消除。
如果温血动物是人类，式(I’)或(I)化合物的剂量优选的范围为约0.25-75mg/m2，优选0.5-50mg/m2，例如2.5mg/m2，每周一次，2-4周，例如3周，随后中断6-8天(在成年患者的情况中)。
埃博霉素B优选的施用剂量根据式(IV)计算单剂量(mg/m2)＝(0.1至y)×N (IV)其中N是治疗与治疗之间的周数；并且y是6，其中在多于一个治疗周期中，在前一治疗后的1-6周的间隔后施用埃博霉素B。
在本发明的一个优选的实施方案中，每周施用埃博霉素B，其剂量约0.1-6mg/m2，优选在0.1和3mg/m2之间，例如2.5mg/m2或3.0mg/m2，在前一治疗后的1-6周间隔、特别是1周间隔后施用3周。在本发明的另一个实施方案中，所述的埃博霉素B优选以约0.3和12mg/m2之间的剂量每18-24天施用于人类。
本发明的式(II)的蛋白酪氨酸激酶抑制剂可以施用于体重约70kg的个体，其日剂量从约0.1g至约5g，优选从约0.5g至约2g的本发明化合物。
通常，以约0.1-25mg的日剂量速率，作为单剂量或分剂量施用本发明的式(II)的衍生的雷帕霉素可以获得结果。适合本发明的雷帕霉素衍生物口服施用的单位剂型包含约0.05-10mg活性成分。
在本发明优选的实施方案中，本发明的组合产品包含蛋白酪氨酸激酶抑制剂，其为{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-(1-苯基-乙基)-胺或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合产品包含式(III)的雷帕霉素衍生物，其中R1是CH3；R2是-CH2-CH2-OH；并且X是O。
本发明的组合产品可以是组合制剂或药物组合物。
另外，本发明涉及治疗患有增殖性疾病、特别是癌症的温血动物的方法，该方法包括以抗增殖性疾病的联合治疗有效量给动物施用本发明的组合产品并且其中组合产品的组分也可以以其可药用盐的形式存在。
另外，本发明涉及本发明的组合产品在延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病中的用途以及在制备用于延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病的药物中的用途。
另外，本发明涉及式(I’)或(I)的埃博霉素与式(II)的蛋白酪氨酸激酶抑制剂以及任选式(III)的雷帕霉素衍生物组合在制备用于延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病的药物中的用途。
另外，本发明提供了市售成套包装产品，其包含作为活性成分的本发明的组合产品以及其在延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病中同时、分别或依次应用的说明书。
以下实施例用于说明以上描述的本发明；但是，它们不旨在以任何方式限制本发明的范围。本发明的组合产品的有益作用也可以通过相关领域的技术人员熟知的其它试验模型确定。
权利要求
1.组合产品，该组合产品包含(a)游离形式或可药用盐形式的式(I’)的埃博霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，并且Z是O或键；以及(b)蛋白酪氨酸激酶抑制剂，其中活性成分(a)和(b)在每种情况中以游离形式或可药用盐形式存在，以及任选至少一种可药用载体；其同时、分别或依次应用。
2.权利要求1的组合产品，其中蛋白酪氨酸激酶抑制剂是下式(II)的化合物或该化合物的盐 其中R1和R2各自独立地是氢、未取代的或取代的烷基或环烷基、通过环碳原子键合的杂环基或式R4-Y-(C＝Z)-基团，其中R4是未取代的、单或二取代的氨基或杂环基；Y是不存在的或低级烷基；并且Z是氧、硫或亚氨基，条件是R1和R2不都是氢，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；R3是杂环基或者未取代的或取代的芳基；G是C1-C7亚烷基、-C(＝O)-或C1-C6亚烷基-C(＝O)-，其中羰基与NR1R2部分相连；Q是-NH-或-O-，条件是如果G是-C(＝O)-或C1-C6亚烷基-C(＝O)-，那么Q是-O-；并且X是不存在的或C1-C7亚烷基，条件是如果X是不存在的，那么杂环基R3通过环碳原子键合。
3.权利要求2的组合产品，其中蛋白酪氨酸激酶抑制剂是{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-(1-苯基-乙基)-胺或其可药用盐。
4.权利要求1的组合产品，进一步包含游离形式或可药用盐形式的雷帕霉素衍生物。
5.权利要求4的组合产品，其中雷帕霉素衍生物是式(III)化合物及其可药用盐 其中R1是CH3或C3-C6炔基；R2是H或-CH2-CH2-OH；并且X是＝O、(H，H)或(H，OH)，条件是当X是＝O并且R1是CH3时，R2不是H。
6.权利要求5的组合产品，其中R1是CH3；R2是-CH2-CH2-OH；并且X是O。
7.权利要求1-6中任意一项的组合产品，其包含式(I)的埃博霉素衍生物， 其中A代表O；R是低级烷基或氢；并且Z是O或键。
8.权利要求1-7中任意一项的组合产品，其是组合制剂或药物组合物。
9.治疗患有增殖性疾病的温血动物的方法，该方法包括以抗增殖性疾病的联合治疗有效量给动物施用权利要求1-8中任意一项的组合产品并且其中化合物也可以以其可药用盐的形式存在。
10.权利要求9的治疗方法，其中增殖性疾病是癌症。
11.权利要求9的治疗方法，其中癌症是乳腺癌、肺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌和肾癌。
12.药物组合物，该药物组合物包含抗增殖性疾病的联合治疗有效量的权利要求1-8中任意一项的药物组合产品以及至少一种可药用载体。
13.权利要求1-8中任意一项的组合产品，其用于延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病。
14.权利要求1-8中任意一项的组合产品在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
15.市售成套包装产品，其中包含(a)式(I)的埃博霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基；R是氢或低级烷基；并且Z是O或键；以及(b)蛋白酪氨酸激酶抑制剂；以及其在延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病中同时、分别或依次应用的说明书。
16.权利要求15的市售成套包装产品，其中蛋白酪氨酸激酶抑制剂是下式(II)的化合物或该化合物的盐 其中R1和R2各自独立地是氢、未取代的或取代的烷基或环烷基、通过环碳原子键合的杂环基或式R4-Y-(C＝Z)-基团，其中R4是未取代的、单或二取代的氨基或杂环基；Y是不存在的或低级烷基；并且Z是氧、硫或亚氨基，条件是R1和R2不都是氢，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；R3是杂环基或者未取代的或取代的芳基；G是C1-C7亚烷基、-C(＝O)-或C1-C6亚烷基-C(＝O)-，其中羰基与NR1R2部分相连；Q是-NH-或-O-，条件是如果G是-C(＝O)-或C1-C6亚烷基-C(＝O)-，那么Q是-O-；并且X是不存在的或C1-C7亚烷基，条件是如果X是不存在的，那么杂环基R3通过环碳原子键合。
17.权利要求16的市售成套包装产品，其中蛋白酪氨酸激酶抑制剂是{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-(1-苯基-乙基)-胺或其可药用盐。
18.权利要求15的市售成套包装产品，进一步包含雷帕霉素衍生物。
19.权利要求18的市售成套包装产品，其中雷帕霉素衍生物是式(III)化合物及其可药用盐 其中R1是CH3或C3-C6炔基；R2是H或-CH2-CH2-OH；并且X是＝O、(H，H)或(H，OH)，条件是当X是＝O并且R1是CH3时，R2不是H。
20.权利要求19的市售成套包装产品，其中R1是CH3；R2是-CH2-CH2-OH；并且X是O。
全文摘要
本发明涉及组合产品，该组合产品包含(a)埃博霉素；和(b)蛋白酪氨酸激酶抑制剂；以及任选(c)雷帕霉素衍生物；其同时、分别或依次应用，特别用于延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病，特别是癌症。
文档编号A61P35/00GK101065127SQ200580040612
公开日2007年10月31日 申请日期2005年11月28日 优先权日2004年11月30日
发明者J·M－J·黄, A·R·约赫里, R·R·林纳兹, P·M·J·麦克希伊 申请人:诺瓦提斯公司