二氢苯并呋喃衍生物的不对称合成的制作方法

专利名称：二氢苯并呋喃衍生物的不对称合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及二氢苯并呋喃衍生物的不对称合成。

背景技术：
精神分裂症困扰着约500万人。目前精神分裂症最普遍的治疗方法为采用非典型抗精神病药物进行治疗，它对多巴胺(D2)和5-羟色胺(5-HT2A)受体均具有拮抗作用。相对于典型抗精神病药物而言，尽管有报道非典型抗精神病药物在疗效和副作用方面有改善，但这些化合物似乎不能充分治疗精神分裂症的所有症状并且伴有疑似的副作用，例如体重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources.21-9，2000)。
非典型抗精神病药物也能够以高亲和性与5-HT2C受体结合，并具有5-HT2C受体拮抗剂或反向激动剂的作用。体重增加为与非典型抗精神病药物(例如氯氮平和奥氮平)有关的疑似副作用，有报道5-HT2C的拮抗作用与体重增加有关。然而，众所周知的是5-HT2C受体的兴奋能够导致食物摄取和体重减少(Walsh等，Psychopharmacology 12457-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology 10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET abstract，2000)。
数个证据链都支持5-HT2C受体激动或部分激动在治疗精神分裂症中的作用。研究表明5-HT2C拮抗剂能够增加多巴胺的突触水平，因而在帕金森病动物模型中有效(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 37265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology 15135-49，1998)。因为精神分裂症的阳性症状与多巴胺的水平增加有关，因而与那些5-HT2C拮抗剂作用相反的化合物(例如5-HT2C激动剂和部分激动剂)应该可以降低突触多巴胺水平。最近的研究已经证明5-HT2C激动剂能够降低前额叶皮质和伏隔核中多巴胺的水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 381195-1205，1999；DiGiovanni，G.等，Synapse 3553-61，2000)，这些脑部区域被认为能够介导药物(如氯氮平)的重要的抗精神病作用。然而，5-HT2C激动剂不能降低纹状体中多巴胺的水平，该脑部区域与锥体外系副作用密切相关。另外，最近的研究证明5-HT2C激动剂能够降低腹侧被盖区(VTA)的放电，但在黑质区不会产生同样的情况。在与黑质纹状体通路相关的中脑边缘通路中5-HT2C激动剂的不同作用表明5-HT2C激动剂具有边缘选择性，因而可能不会产生与典型抗精神病药物相关的锥体外系副作用。
某些二氢苯并呋喃类被认为具有5HT2C受体亲和性。优选，此类二氢苯并呋喃类作为5HT2C受体的激动剂或部分激动剂，所以应该可以用于许多医学用途中，例如上面所讨论的用途。本发明提供合成二氢苯并呋喃的立体选择性方法。


发明内容
如本文所述，本发明提供制备具有5HT2C激动剂或部分激动剂活性的化合物的方法。这些化合物用于治疗下列疾病包括精神分裂症、精神分裂症样疾病、分裂情感性精神病、妄想症、物质诱导的精神病、L-DOPA-诱导的精神病、与阿尔茨海默氏痴呆有关的精神病、与帕金森病有关的精神病、与路易体有关的精神病、痴呆、记忆减退、与阿尔茨海默氏病有关的认知减退、双相情感障碍、抑郁症、情绪发作、焦虑症、适应障碍、进食障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、性机能失调、胃肠道疾病、肥胖或者与创伤、中风或脊索损伤有关的中枢神经系统缺陷。此类化合物包括式II化合物或其药学上可接受的盐
其中R1a、R2a、R3a、Ar、q和y如本文所定义。
本发明也提供用于制备此类化合物的合成中间体。

具体实施例方式 本发明的方法和中间体用于制备如下所述的化合物例如，以Jonathan Gross等名义于2005年4月22日提交的序列号为11/113,170的美国专利申请题目“Dihydrobenzofuranyl Alkanamine Derivatives andMethods for Using Same”，并要求提交于2004年10月21日的美国申请10/970,014的和提交于2003年10月24日的美国临时申请60/514,454的权益，它们均以其全部内容在此引入作为参考。提交于2004年10月21日的美国申请10/970,014公开为US 2005/0143452 A1。它提出可以将甲苯磺酸酯(7)转化为胺(1)例如，在溶剂(例如二甲基亚)中，通过用叠氮化钠处理，然后将叠氮化物还原或者直接采用适当取代的胺处理可以得到式1化合物。另外，可以制备较长的烷基链(即2-氨基乙基)例如，在溶剂(例如二甲基亚砜)中，通过采用氰化钠处理(7)，然后将腈还原。

方法A1.a)NaN3，DMSO和b)还原，或2.NHRR′/DMSO 方法B1.a)NaCN/DMSO和b)H2/5％Rh，在Al2O3上，NH4OH 在某些实施方案中，本发明化合物通常根据下列流程I进行制备 流程I
在上面流程I中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、Y、X和X1如下文以及本文中所述的组和亚组所定义。
在步骤S-1中，通过金属-卤素交换反应并随后形成有机铜酸盐，使得式A化合物转化为式C化合物(其中R8为氢)。首先，将式A化合物用适当的Grignard试剂或烷基锂处理，然后用式B的手性非外消旋环氧化物处理
其中R7为适当的羟基保护基团。在另一个实施方案中，所述试剂为式RMgX2，其中X2为卤素且R为烷基。在某些实施方案中，采用CuBrSMe2或CuCN形成有机铜酸盐。在其它实施方案中，手性非外消旋缩水甘油醚为缩水甘油苄基醚。本领域技术人员可以理解其中R8为氢的式C化合物可以被保护从而使得R8为羟基保护基团。
在步骤S-2中，可以采用适当的去保护条件除去式C的羟基保护基团R6。除去羟基保护基团的去保护条件是本领域技术人员所熟知的，包括那些T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in OrganicSynthesis”(1991)中详细描述的条件。大量的技术和试剂都可以用于除去羟基保护基团。此类技术和试剂均为本领域技术人员所熟知。羟基保护基团可以通过例如碱水解、酸水解或氢化反应除去。在某些实施方案中，羟基保护基团通过酸水解除去。在某些实施方案中，酸水解在BBR3存在下或者在BBr3和BCl3的混合物存在下进行。在其它实施方案中，保护基团的除去在碱性条件下进行。
本领域技术人员可以理解，在某些实施方案中，R6保护基团可以在HBr/HOAc条件下除去，R8保护基团和Y基团可以分别以乙酰基和溴结合进式D化合物。
如步骤S-3所述，在许多条件下，式D化合物可以环化为式E化合物。例如，当R8为碱不稳定羟基保护基团时，则式D化合物可以同时进行R8基团的去保护和环化。或者，在环化之前，在适于除去该基团的条件下先除去R8保护基团。此类条件包括还原、用酸处理等，如Greene所述。当R8保护基团在环化前除去时，形成二醇化合物，可以通过脱水反应使该化合物环化形成式E化合物。此类脱水反应是本领域技术人员熟知的，包括Mitsunobu反应。
如本文中所定义，式F的X为卤素或三氟甲磺酸酯基。通过卤化反应完成式E化合物向式F化合物(其中X为卤素)的转化。本领域技术人员可以理解，很多卤化试剂适用于自式E化合物制备式F化合物。在某些实施方案中，X为溴，并且用于步骤S-4的卤化试剂为溴。在其它实施方案中，X为溴，并且用于步骤S-4的卤化试剂为含有N-Br基团的化合物(例如，N-溴琥珀酰亚胺)。其它溴化试剂也是本领域技术人员所熟知的。
在制备其中X基团为三氟甲磺酸酯基的式F化合物时，首先将式E化合物甲酰化，然后通过Baeyer-Villiger方法将甲酰基转化为羟基。然后将得到的羟基通过常规方法转化为三氟甲磺酸酯基。
在步骤S-5中，通过Suzuki偶合反应，将式F的X基团与R3的芳基或杂芳基环偶合。用于上述步骤S-5的Suzuki反应的催化剂和反应条件在本领域中是已知的。参见，例如，Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457。在某些实施方案中，步骤S-5中的Suzuki偶合反应在含钯化合物存在下进行。在其它实施方案中，含钯化合物为Pd(PPh3)4。
如本文中所定义，式D、E、F和G中的Y基团为适当的离去基团。在步骤S-6中，式G中的Y基团被适当保护的氨基基团置换形成式I化合物，其中R4为保护的氨基基团或式HN(R5)(R5a)的氨基基团。或者，将式F化合物采用碱金属叠氮化物处理产生式G化合物，其中R4为N3。
除非另有说明，下列术语定义如下 本文中所用术语“烷基”是指烃基团，具有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子。术语“烷基”包括但不限于直链和支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。术语“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基。
本文中所用术语“链烯基”是指具有2-8个碳原子并含有1-3个双键的直链或支链烃基团。链烯基的实例包括乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基或3，3-二甲基丁-1-烯基。术语“低级链烯基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链链烯基。
本文中所用术语“环脂族”是指具有3-10个碳原子(优选5-7个碳原子)的饱和的或部分不饱和的烃单环或双环基团。在某些实施方案中，环脂族基团为桥连的。本文中所用术语“桥连的”是指在环烷基环的两个非相邻碳原子之间含有至少一个碳-碳键的环脂族基团。本文中所用术语“部分不饱和的”是指含有至少一个双键的非芳族环脂族基团，在某些实施方案中，只有一个双键。在某些实施方案中，环脂族基团是饱和的。环脂族基团可以是未取代或如下文中所述被取代的。
本文中所用术语“烷基环脂族”是指基团-(CH2)r环脂族基团，其中环脂族如上文所定义，r为1-6，优选1-4，更优选1-3。
本文中所用术语“杂环烷基”是指具有1-3个独立选自氧、氮或硫的杂原子的3-10元单环或双环。在某些实施方案中，杂环烷基是指具有1-2个独立选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元环。杂环烷基可以是饱和的或部分不饱和的，可以是单环或双环(例如桥连的)。优选，杂环烷基为单环。杂环烷基可以是未取代的或如下文所述取代的。
单独使用或作为较大基团如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”是指单环、双环和三环环系，它具有总共6-14个环成员，其中环系中至少一个环为芳族并且其中环系中每个环均含有3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。本文中所用术语“芳氧基”是指基团-OAr，其中Ar为6-10元芳基。本文中所用术语“芳烷氧基”是指式-O(CH2)rAr基团，其中Ar为1-6。术语“芳氧基烷基”是指式-(CH2)rOAr基团，其中r为1-6。
单独使用或作为较大基团如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”是指单环、双环和三环环系，具有总共5-14个环成员，其中环系中至少一个环为芳族，环系中至少一个环含有一或多个独立选自氮、氧或硫的杂原子，并且其中环系中每个环含有3-7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。在某些实施方案中，此类杂芳基环系包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、异吲哚基和吖啶基，以上只是给出的少数例子。所有的芳基、杂芳基、环脂族或杂环烷基可以任选被1-5个独立选自下列的取代基所取代卤素、羟基、氰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子全氟烷氧基。
所有的芳基、杂芳基、环脂族或杂环脂族基团可以任选被1-5个独立选自下列的取代基所取代卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、O(C1-6烷基)或O(C1-6卤代烷基)。
本文中所用术语“杂芳烷基”是指式-(CH2)rHet基团，其中Het为如上文所定义的杂芳基，r为1-6。本文中所用术语“杂芳基烷氧基”是指式-O(CH2)rHet基团，其中Het为如上文所定义的杂芳基，r为1-6。
本文中所用术语“全氟烷基”是指其中所有的氢原子被氟取代的本文所定义的烷基基团。
本文中所用术语“低级卤代烷基”是指其中一或多个氢原子被卤素原子取代的本文所定义的C1-4烷基基团。
本文中所用术语“烷基磺酰胺基”是指基团R-S(O)2-NH-，其中R为1-6个碳原子的烷基。
本文中所用术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R为1-6个碳原子的烷基。
本文中所用术语“全氟烷氧基”是指基团R-O，其中R为1-6个碳原子的全氟烷基。
本文中所用术语“单烷基氨基”和“二烷基氨基”分别是指-NHR和-NRaRb，其中R、Ra和Rb均可以独立选自C1-6烷基。
本文中所用术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。
本文中所用术语“保护基团”例如“羟基保护基团”和“胺保护基团”对本领域技术人员而言是熟知的。本领域技术人员尤其理解各种用于保护羟基以及伯和仲胺基团的保护基团。保护基团包括那些例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”(1991)中所描述的基团，只要它们适用于本文所述的化学反应。羟基保护基团的特别的实例包括甲基、苄基、苄氧基甲基或烯丙基。
氨基保护基团在本领域中也是众所周知的，包括在下列文献中详细描述的基团Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons，1999，其全部内容在此引入作为参考。适当的氨基保护基团(包括它所连接的-NH-基团)包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙基胺、酰胺等。此类基团的实例包括叔-丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧基羰基(CBZ)、烯丙基、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯代乙酰基、二氯代乙酰基、三氯代乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。在其它实施方案中，氨基保护基团为乙酰基、氯代乙酰基、二氯代乙酰基、三氯代乙酰基、苯基乙酰基或三氟乙酰基。在另一个实施方案中，氨基保护基团为苯邻二甲酰亚胺或叠氮化物。
适当的离去基团在本领域中是熟知的，例如，参见“Advanced OrganicChemistry”，Jerry March，第5版，第445-448页，John Wiley和Sons，N.Y。此类离去基团包括但不限于卤素、烷氧基、磺酰基氧基、任选取代的烷基磺酰基氧基、任选取代的链烯基磺酰基氧基、任选取代的芳基磺酰基氧基。适当的离去基团实例包括氯、碘、溴、氟、甲磺酰基(mesyl)、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯基、硝基苯磺酰基(nosyl)、溴代苯磺酰基(brosyl)等。
卤化试剂是那些在有机合成领域中已知的试剂，它们能够将卤素提供给芳族体系。卤化试剂的实例包括但不限于卤代磷(例如三碘化磷、三溴化磷或五氯化磷)、N-卤代琥珀酰亚胺和亚硫酰卤(例如亚硫酰氯)。
Baeyer-Villiger反应或流程是本领域技术人员所熟知的。该反应通常用于通过水解中间体酯而使得芳基醛或酮转化为酚。参见，例如，JerryMarch，Advanced Organic Chemistry，1992，第4版，第1098页。该氧化反应采用过酸试剂。
Suzuki偶合反应是本领域技术人员所熟知的。在该反应中，硼酸与芳基氯化物或三氟甲磺酸酯通过催化过程而偶合。典型的催化剂包括钯催化剂。
本发明化合物可能含有不对称原子，某些化合物可能含有一或多个不对称原子或中心，所以它们可能会产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。在某些实施方案中，不对称原子用“＊”标示。当没有标示立体化学时，本发明包括所有的光学异构体(对映异构体)和非对映异构体(几何异构体)；以及外消旋和拆分的光学异构体纯的R和S立体异构体；以及其它R和S立体异构体混合物及其药学上可接受的盐。光学异构体可以通过本领域技术人员熟知的标准方法以纯的形式获得，所述方法包括但不限于非对映异构体盐的形成、动力学拆分和不对称合成。也可以理解，本发明包括所有可能的异构体及其混合物，它们可以通过本领域技术人员熟知的标准分离方法以纯的形式获得，包括但不限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。所以，本发明化合物包括本文所述的化合物的外消旋物、对映异构体或几何异构体。
可以理解，也可能存在本发明化合物的阿托异构体。所以，本发明包括式I和II化合物(如上文以及上面和本文中所述的组和亚组中所定义)的阿托异构体形式。阿托异构体的定义以及对其的广泛讨论参见Eliel，EL.Stereochemistry of Organic Compounds(John Wiley & Sons，1994，第1142页)，该文以其全部内容引入作为参考。
术语“药学上可接受的盐”是指采用有机酸或无机酸处理式I化合物而衍生的盐，所述酸例如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或同样已知的可接受的酸。在某些实施方案中，本发明提供式I化合物的盐酸盐。
在某些实施方案中，本发明的反应为立体选择性反应。在其它实施方案中，本发明的反应为立体定向性反应。
本文中所用术语“立体定向性”是指当原料仅在其空间构型上有差异时，使得反应转化为立体异构体完全不同的产物。例如，在立体定向性反应中，如果原料为对映体纯的(100％对映体过量“ee”)，最终产物也将是对映体纯的。同样，如果原料为对映体过量约50％时，最终产物也为约50％对映体过量。
本文中所用“立体选择性”是指其中一种立体异构体的形成较另一种占明显优势的反应。优选，本发明方法产生具有对映异构体过量至少约30％的二氢苯并呋喃，更优选至少约40％，最优选至少约50％，其中所述对映体过量为单一对映体超过外消旋物的摩尔百分量。
本文中所用“对映体过量”或“％ee”是指单一对映体超过外消旋物的摩尔百分量。
本文中所用术语“手性非外消旋”可以与“对映体富集”互换使用，表示一种对映体构成制剂的50％以上。在某些实施方案中，术语“对映体富集”表示制剂的至少60％为对映体之一。在其它实施方案中，术语表示制剂的至少75％为对映体之一。在其它实施方案中，术语表示制剂的至少95％为对映体之一，制剂是指手性分子的非外消旋混合物。在某些实施方案中，手性非外消旋化合物具有超过约30％ee。在其它实施方案中，化合物为超过约50％ee，或超过约80％ee，或超过约90％ee，或超过95％ee，或超过99％ee。
本发明方法优选产生具有对映体过量至少约30％的二氢苯并呋喃衍生物，更优选至少约50％，最优选至少约95％。
本文中所用“有机杂质”是指在需要的二氢苯并呋喃产物中存在的任何有机副产物或残留物，不包括残留的溶剂或水。“总有机杂质”是指在需要的二氢苯并呋喃产物中存在的有机杂质的总量。除非另外说明，本文中有机杂质(如总有机杂质和单一最大杂质)的百分比表示为相当于HPLC色谱总面积的HPLC面积百分比。HPLC面积百分比是在一定的波长下测定的，在该波长处需要的产物和有机杂质的绝大多数均有吸收。
一方面，本发明提供了制备对映体富集的式II化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中 q为1或2； R2a和R3a均独立为氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或环丙基； R1a均独立为氢、卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或CN； Ar为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx取代基所取代； Rx均独立选自卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或CN；且 y为0、1、2或3。
根据上面通用定义，式II的Ar基团为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或CN。在某些实施方案中，式II的Ar为未取代的苯基。在其它实施方案中，式II的Ar基团为在邻位至少有一个取代基的苯基。在其它实施方案中，式II的Ar基团为在邻位至少具有一个选自下列取代基的苯基卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基。另一方面，本发明提供式II化合物，其中Ar为在邻位和间位被独立选自下列的基团二-取代的苯基卤素、低级烷基或低级烷氧基。另一方面，本发明提供了式II化合物，其中Ar为在邻位和对位被独立选自下列的基团二-取代的苯基卤素、低级烷基或低级烷氧基。在另一个实施方案中，本发明提供了式II化合物，其中Ar为在两个邻位被独立选自下列的基团二-取代的苯基卤素、低级烷基或低级烷氧基。式II的Ar基团的苯基上的典型取代基包括OMe、氟、氯、甲基和三氟甲基。
在某些实施方案中，式II的Ar基团选自下列
在某些实施方案中，本发明提供了制备式IIIa或IIIb化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中R1a、R2a、R3a、Rx、y和q如上文式II化合物以及上述和本文各组和亚组中所定义。
根据另一个实施方案，本发明提供了制备式IIIc或IIId化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中R1a、R2a、R3a、Rx、y和q如上文式II化合物以及上述和本文各组和亚组中所定义。
本发明也涉及本发明方法的中间体。
在某些实施方案中，本发明提供了制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中 R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以在单一碳原子上任选被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环取代，形成螺环基团； R3为氢、6-10元芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中R3任选被一个或多个Rx基团所取代； Rx均独立选自卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或CN； R4为CN、N3或N(R5)(R5a)；且 R5和R5a均独立为氢、胺保护基团、C1-6烷基、低级卤代烷基、3-6元环脂族或烷基环脂族，或R5和R5a与它们所连接的氮原子一起形成环胺保护基团或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元饱和的或部分不饱和的环， 其中所述方法包括在流程I中所述的一或多个步骤。在某些实施方案中，所述方法包括在流程I中所述的所有步骤。
在某些实施方案中，式I的R1、R2和R3基团中至少一个为6-10元芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。在其它实施方案中，R1和R2彼此相连，可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以在单一碳原子上任选被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环取代，形成螺环基团。
根据另一个实施方案，本发明提供了制备式I-a化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中 R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当彼此连接时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以在单一碳原子上任选被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环取代，形成螺环基团； R3为氢、6-10元芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中R3任选被一个或多个Rx基团所取代；每个Rx基团独立选自卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或CN； R4为CN、N3或N(R5)(R5a)；且 R5和R5a均独立选自氢、胺保护基团、C1-6烷基、低级卤代烷基、3-6元环脂族或烷基环脂族，或R5和R5a与它们所连接的氮原子一起形成环状胺保护基团或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元饱和的或部分不饱和的环， 其中所述方法包括上面流程I中所述的一或多个步骤。在某些实施方案中，所述方法包括上面流程I中所述的所有步骤。
根据另一个实施方案，式I-a的R3基团选自下列基团
在某些实施方案中，本发明提供了制备式E化合物的方法
其中 R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当彼此相连时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以在单一碳原子上任选被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；且 Y为Br、Cl或I， 所述方法包括下列步骤 (a)提供手性非外消旋式D化合物
其中 R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当彼此相连时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以在单一碳原子上任选被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团； Y为Br、Cl或I；且 R8为氢或适当的羟基保护基团， 和 (b)将所述式D化合物环化形成式E化合物。
在某些实施方案中，该环化反应采用立体定向脱水反应完成，例如在Mitsunobu反应条件下的脱水反应。
在某些实施方案中，该方法另外包括使得式E化合物转化为式F化合物
其中R1、R2和Y如上文所定义，X为卤素或三氟甲磺酸酯基。
在某些方面，本发明涉及制备其中X为卤素的式F化合物的方法，该方法包括 使式E化合物
其中R1、R2和Y如上文所定义， 与卤化试剂反应。
在另一方面，本发明提供了制备其中X为三氟甲磺酸酯基的式F化合物的方法，所述方法包括下列步骤(a)使式E化合物甲酰化形成甲酰基基团，(b)在Baeyer-Villiger条件下，使得甲酰基基团转化为羟基基团，(c)将形成的羟基基团三氟甲磺酰化。
在某些实施方案中，步骤(c)在叔胺存在下采用三氟甲磺酸酐进行。
在某些实施方案中，式D化合物如下制备首先提供式C’化合物
其中R1、R2、R8和Y如上文所定义，R6为适当的羟基保护基团， 然后自C’化合物除去R6保护基团。
在某些方面，本发明也包括使式F化合物
其中R1、R2、X和Y如上文所定义， 转化为式I化合物
其中R1和R2如上文所定义； R3为6-10元芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中R3任选被一个或多个Rx基团所取代； 每个Rx基团独立选自卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或CN； R4为CN、N3或N(R5)(R5a)；且 R5和R5a均独立选自氢、胺保护基团、C1-6烷基、低级卤代烷基、3-6元环脂族或烷基环脂族，或R5和R5a与它们所连接的氮原子一起形成环状胺保护基团或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元饱和的或部分不饱和的环。
在本发明的某些实施方案中，式D化合物向式E化合物的转化包括下列步骤 (a)自式D化合物除去R8羟基保护基团产生式D-1化合物
其中R1、R2、R8和Y如上文所定义， (b)使式D-1化合物立体定向环化产生式E化合物
其中R1、R2和Y如上文所定义。
在某些方面，本发明提供了使得式F化合物
其中R1、R2、X和Y如上文所定义， 转化为式I化合物的方法
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义； 其中所述方法包括下列步骤 (a)将式F化合物转化为式G化合物
其中R1、R2、r3和Y如上文所定义； (b)使式G化合物与胺或保护的胺反应产生式I化合物。
另一方面，通过Suzuki偶合反应，将式F化合物转化为式G化合物。
另一方面，本发明涉及将式F化合物转化为式I化合物的方法，包括下列步骤 (a)将式F化合物转化为式G化合物
其中R1、R2、R3和Y如上文所定义； (b)使式G化合物与碱金属叠氮化物(例如叠氮化钠)反应，产生式G-1化合物
其中R1、R2和R3如上文所定义；和 (c)将式G-1化合物还原，产生其中R4为NH2的式I化合物。另一方面，本发明提供了制备式D化合物的方法
其中R1、R2、R8和Y均如上文所定义； 所述方法包括下列步骤 (a)提供式A化合物
其中R1、R2、R6和X1均如上文所定义； (b)采用手性非外消旋式B化合物处理式A化合物
其中R7为适当的羟基保护基团； 形成式C化合物
其中R1、R2、R6和R8如上文所定义，R7为酸不稳定羟基保护基团； (c)使式C化合物与卤化氢反应产生式D-1化合物。
在某些实施方案中，式A化合物向式D化合物的转化包括下列步骤 (a)采用手性非外消旋式B化合物处理式A化合物
其中R7为适当的羟基保护基团； 形成式C-1化合物
其中R1、R2和R6如上文所定义，R7为羟基保护基团； (b)将化合物C-1转化为式D化合物。
在某些实施方案中，化合物A向化合物C-1的转化包括金属-卤素交换反应，然后形成有机铜酸盐。有机铜酸盐优选与手性非外消旋缩水甘油醚反应形成C-1。在某些实施方案中，金属-卤素交换反应采用正丁基锂和异-丙基氯化镁中的至少一种。在某些实施方案中，采用CuBrSMe2或CuCN形成有机铜酸盐。在其它实施方案中，手性非外消旋缩水甘油醚为缩水甘油苄基醚。
根据另一个实施方案，本发明提供了制备式I化合物的方法
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义； 该方法包括下列步骤 (a)提供式D化合物
其中R1和R2如上文所定义，Y为Br，R8为氢或碱不稳定羟基保护基团； (b)使式D化合物转化为式F-1化合物
其中R1、R2和X如上文所定义，Z为适当的离去基团； (c)将式F-1化合物转化为式I化合物。
在某些实施方案中，式F-1的Z基团为芳基磺酰基、烷基磺酰基或卤素。
在某些实施方案中，式D化合物向式F-1化合物的转化包括下列步骤 (a)使式D化合物(其中R8为H或碱不稳定羟基保护基团)与碱反应环化产生式E-1化合物
其中R1和R2如上文所定义； (b)将式E-1化合物的羟基基团转化为离去基团，得到式E-2化合物
其中R1和R2如上文所定义，Z为适当的离去基团； (c)将式E-2化合物转化为式F-1化合物。
在本发明的某些方面，式E-2化合物向式F-1化合物的转化包括下列步骤之一 (a)使式E-2化合物甲酰化得到甲酰基基团，通过Baeyer-Villiger方法将甲酰基基团转化为羟基基团，在叔胺存在下采用三氟甲磺酸酐将形成的羟基基团三氟甲磺酰化，形成其中X为三氟甲磺酸酯基的式F-1化合物，或者 (b)将式E-2化合物与卤化试剂反应，形成其中X为卤素的式F-1化合物。
在某些实施方案中，式F-1化合物向式I化合物的转化包括下列步骤 (a)使式F-1化合物转化为式G-1化合物
其中R1、R2、R3和Z如上文所定义；并且 (b)将式G-1化合物转化为式I化合物。
在某些实施方案中，通过Suzuki偶合反应，将式F-1化合物转化为式G-1化合物。在某些方面，式G-1化合物向式I化合物的转化包括使式G-1化合物与胺反应或者与叠氮化钠反应并随后还原。
在某些实施方案中，本发明提供了制备式D-1化合物的方法
其中R1、R2、R8和Y如上文所定义， 该方法包括下列步骤 (a)提供式A化合物
其中R1、R2、R6和X1如上文所定义， (b)使式A化合物转化为式C化合物
其中R1、R2、R6、R7和R8如上文所定义， (c)使式C化合物与溴化氢反应产生式C’化合物
其中R1、R2、R8和R6如上文所定义，Y为Br，并且 (d)如果式C’的R6基团为羟基保护基团，则另外包括除去保护基团产生式D化合物(其中Y为Br)的步骤。
另一方面，本发明涉及由本发明的方法得到的产物。
通用合成流程
在上述流程2中，可以采用本领域技术人员所熟知的任何羟基保护试剂完成中间体A的R6保护基团的引入。此类试剂包括但不限于碘甲烷或苄基溴化物。在一个实施方案中，R6为甲基基团。如本文中通用定义，X1为卤素原子。在某些实施方案中，X1为溴或碘。然后将X1转化为式IV的手性非外消旋衍生物。该转化包括金属-卤素交换步骤，采用例如正丁基锂或异丙基氯化镁，然后采用例如CuBrSMe2或CuCN形成有机铜酸盐。然后将有机铜酸盐中间体与下式的手性非外消旋缩水甘油醚反应
其中A为被保护的羟基基团和/或离去基团，形成IV。优选的手性非外消旋缩水甘油醚包括手性非外消旋缩水甘油苄基醚。在其它实施方案中，缩水甘油苄基醚为(+)-S-对映体。然后，手性非外消旋式IV化合物可以进一步反应产生溴衍生物2。该反应可以采用例如30％溴化氢的乙酸溶液完成，得到中间体2。
流程3
有许多方法可以进行采用中间体2为原料的立体定向性环化反应。根据一个实施方案，环化反应采用立体定向性脱水反应进行，例如在Mitsunobu反应条件下、在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下进行。如上面流程3中所示，中间体2的乙酰氧基可以根据传统技术脱保护形成化合物3。在某些实施方案中，该去保护在酸性条件下完成。环化反应(在某些实施方案中的Mitsunobu反应)使得3立体定向的转化为中间体4。然后，通过本领域技术人员已知的任何适当的方法，例如溴化或碘化，将卤素或三氟甲磺酰基氧基基团(X)引入中间体4，形成其中X为Br或I的化合物5。或者，将化合物4甲酰化，随后氧化、水解并用三氟甲磺酸酐处理，产生三氟甲磺酸酯，形成X为三氟甲磺酸酯基的中间体5。
流程4
在上面的流程4中，可以引入芳基或杂芳基R3形成化合物6。通过Suzuki偶合反应完成所述引入。采用传统技术，中间体6的溴可以被不同的胺取代，产生相应的式I的二氢苯并呋喃衍生物。采用传统技术，中间体6的溴也可以被叠氮化钠取代，形成中间体7。通过本领域技术人员所熟知的适当的方法完成叠氮化物的还原，形成相应的伯胺8。
流程5
溴化物中间体2经环化得到3的反应在适当的碱存在下进行，在某些实施方案中，采用无机碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐，例如氢氧化钾或氢氧化钠或碳酸钾。该反应可以在适当的溶剂中进行。在某些实施方案中，适当的溶剂为极性溶剂，例如醇溶剂(甲醇或乙醇)。在一个实施方案中，采用氢氧化钠的甲醇水溶液进行所述环化反应，产生化合物3。式3化合物的羟基基团可以转化为离去基团，例如芳基磺酰基、烷基磺酰基或卤素。例如，将化合物3采用任何芳基磺酰氯处理得到中间体9。然后根据上面流程4制备式I化合物。
流程6
上面的流程6描绘了用于制备本发明式I或II化合物的另一种方法。如流程6所述，通过Suzuki偶合反应，引入R3基团形成式J化合物。具体来讲，在钯催化剂存在下，将式H化合物(其中R*为氢或C1-6烷基)采用式R3-OTf或R3Br化合物处理。得到的式J化合物通过本领域技术人员已知的方法卤化，形成式K化合物，其中X1为卤素。
根据本文所述的式A化合物向式G化合物转化的基本相似方法，进行式K化合物向式G化合物的转化。这些步骤中的每一步均在本文中详细描述。本领域技术人员可以理解，根据本文中所述的方法，采用流程6制备的式G化合物很容易转化为式I化合物。
实施例 实施例1 (S)-1-苄基氧基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)丙-2-醇 于-78℃，向化合物4-氟-2-溴苯甲醚(12.6ml、0.1mol)的无水四氢呋喃溶液中加入正-BuLi(2.5M的己烷溶液，39ml，0.1mol)。将得到的混合物于-78℃搅拌数小时直到原料消耗殆尽。将CuBrSMe2(10.0g，0.05mol)于-78℃加入上述混合物中，在2小时内将反应温度缓慢自-78℃增加至-40℃。于-60℃，引入光学活性的缩水甘油苄基醚(3.71ml，0.025mol)，随后加入BF3OEt2(0.15ml，1.2mmol)。将反应混合物于-60℃至10℃搅拌过夜。真空除去溶剂。经30％乙酸乙酯的己烷溶液的色谱纯化得到目标产物5.0g(70％)，为澄清的油状物。HRMS ESI m/e 308.1666[M+NH4]+，计算值m/e 308.1662[M+NH4]+；[α]＝+8.1°(0.89％，MeOH)。
实施例2 (S)-1-苄基氧基-3-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)丙-2-醇 于-78℃，向4-氯代-2-溴苯甲醚(21.5g、0.1mol)的无水四氢呋喃溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，38.8ml，0.1mol)。将得到的混合物于-78℃搅拌数小时直到原料消耗殆尽。将CuBrSMe2(10.0g，0.05mol)于-78℃一次性加入上述混合物中，在2小时内将反应温度缓慢自-78℃增加至-40℃。于-60℃，引入光学活性的缩水甘油苄基醚(3.71ml，0.025mol)，随后加入BF3OEt2(0.15ml，1.2mmol)。将反应混合物于-60℃至10℃搅拌过夜。真空除去溶剂。经30％乙酸乙酯的己烷溶液的色谱纯化得到目标产物5.1g(％)，为澄清的油状物。HRMS ESI m/e 307.1096[M+H]+，计算值307.1101；[α]＝+6.6°(1％，MeOH)。
实施例3 (S)-1-苄基氧基-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)丙-2-醇 采用2-溴-4-甲基苯甲醚(14.05ml，0.1mol)为原料，根据实施例1所述的方法，得到目标产物6.74g(96％)，澄清的油状物。HRMS EI m/e286.1565(M)+，计算值286.1569；[α]＝15.67°(6.7mg/0.7ml，MeOH)。
实施例4 (S)-1-苄基氧基-3-(2-甲氧基-苯基)丙-2-醇 采用2-溴苯甲醚(12.1ml，0.1mol)为原料，根据实施例1所述的方法，得到目标产物5.4g(82％)，澄清的油状物。HRMS EI m/e 272.1413(M)+，计算值272.1412[α]＝+18.07°(c 5.5mg/0.7ml，MeOH)。
实施例5 (S)-1-苄基氧基-3-(2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基联苯-3-基)丙-2-醇 于0℃，向3-溴-2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基-联苯(2.2g，6.3mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入i-PrMgCl(2.0M的己烷溶液，3.45ml，6.9mmol)。将得到的混合物于0℃搅拌数小时直到原料消耗殆尽。将CuCN(0.28g，3.1mmol)的THF浆状液于-30℃一次性加入上述混合物中，将混合物于-30℃搅拌1小时。然后于-30℃加入(+)-(2S)-缩水甘油苄基醚(0.48ml，3.1mmol)。将反应混合物于-30℃至10℃搅拌过夜。真空除去溶剂。经30％乙酸乙酯的己烷溶液的色谱纯化得到目标产物1.28g(94％)，为澄清的油状物。HRMS ESI m/e 435.0946[M-H]-，计算值435.0930；[α]＝-+2.8°(c5.7mg/0.7ml，DMSO)。
实施例6 (S)-1-苄基氧基-3-(6′-氯-5，2′-二氟-2-甲氧基联苯-3-基)丙-2-醇 采用6′-氯代-5，2′-二氟-2-甲氧基-联苯(9.8g，29.3mmol)为原料，根据实施例5所述的方法，得到目标产物7.4g(60％)，为澄清的油状物。MS ESIm/e 419.1[M+H]+。
实施例7 (S)-乙酸1-溴甲基-2-(5-氟-2-羟基-苯基)-乙基酯 将1-苄基氧基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)丙-2-醇(5.17g、17.8mmol)溶于30％溴化氢的乙酸(40ml)溶液中。将反应混合物于70℃加热过夜。真空除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷并用氢氧化铵洗涤。真空除去有机溶剂。经30％乙酸乙酯的己烷溶液的色谱纯化得到产物3.60g(70％)，为浅棕色油状物。
C11H12BrFO3的元素分析 理论值C，45.38 H，4.15 实测值C，45.24 H，4.09 实施例8 (S)-乙酸1-溴甲基-2-(5-氯-2-羟基-苯基)-乙基酯 采用1-苄基氧基-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)丙-2-醇(5.4g，17.6mmol)为原料，根据实施例7所述的方法，得到目标产物3.8g(70％)，为浅棕色油状物。HRMS EI m/e 305.9647(M)+。
实施例9 (S)-乙酸1-溴甲基-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基酯 采用1-苄基氧基-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)丙-2-醇(6.7g，23.3mmol)为原料，根据实施例7所述的方法，得到目标产物6.24g(93％)，为黄色油状物。MS EI m/e 286(M)+；[α]＝-2.41°(c 5.8mg/0.7ml，MeOH)。
实施例10 (S)-乙酸1-溴甲基-2-(2-羟基-苯基)-乙基酯 采用1-苄基氧基-3-(2-甲氧基-苯基)丙-2-醇(5.40g，19.8mmol)为原料，根据实施例7所述的方法，得到目标产物3.42g(63％)，为黄色油状物。[α]＝-12.2°(c1％，MeOH)。
C16H15BrO3的元素分析 理论值C，48.37 H，4.80 实测值C，48.48 H，4.78 实施例11 (S)-乙酸3-(2-乙酰氧基-3-溴-丙基)-2′，6′-二氯-5-氟-联-2-基酯 采用1-苄基氧基-3-(2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基联苯-3-基)丙-2-醇(1.28g，2.9mmol)为原料，根据实施例7所述的方法，得到目标产物(1.12g(80％))，为浅黄色油状物。HRMS ESI m/e 476.9686[M+H]+，计算值476.9671；[α]＝+13.2°(c1％，MeOH)。
实施例12 (S)-乙酸1-溴甲基-2-(6′-氯-5，2′-二氟-2-羟基-联苯-3-基)-乙基酯 采用(S)-1-苄基氧基-3-(6′-氯代-5，2′-二氟-2-甲氧基联苯-3-基)丙-2-醇(7.4g，17.7mmol)为原料，根据实施例7所述的方法，得到目标产物2.72g(37％)，为浅黄色油状物。MS EI m/e 418M+；[α]＝-7.4°(c1％，MeOH)。
实施例13 (S)-2-(3-溴-2-羟基-丙基)-4-氟-苯酚 于室温下，向乙酸1-溴甲基-2-(5-氟-2-羟基-苯基)-乙基酯(3.57g，12.2mmol)的甲醇溶液中加入氯化氢的乙醚液(1.0M，49ml，48.8mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。经30％乙酸乙酯的色谱纯化得到产物2.95g(97％)，为澄清的油状物。HRMS ESI m/e 246.9761[M-H]+；计算值246.9755.[α]＝+8.2°(c 0.71％，MeOH)。
实施例14 (S)-2-(3-溴-2-羟基-丙基)-4-氯-苯酚 采用乙酸1-溴甲基-2-(5-氯-2-羟基-苯基)-乙基酯(2.47g，3.2mmol)为原料，根据实施例13所述的方法，得到目标产物1.68g(79％)，为黄色油状物。[α]＝+9.8°(c1％，MeOH)。HRMS EI m/e 263.956(M)+。
实施例15 (S)-2-(3-溴-2-羟基-丙基)-4-甲基-苯酚 采用乙酸1-溴甲基-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基酯(6.24g，22mmol)为原料，根据实施例13所述的方法，得到目标产物5.0g(94％)，为澄清的油状物。[α]＝+13.8°(c1％，MeOH)。HRMS ESI m/e 243.0020[M-H]-，计算值243.0021。
实施例16 (S)-2-(3-溴-2-羟基-丙基)-苯酚 采用乙酸1-溴甲基-2-(2-羟基-苯基)-乙基酯(3.42g，12.5mmol)为原料，根据实施例13所述的方法，得到目标产物2.71g(93％)，为浅黄色油状物。MS ES m/e 229.0[M-H]-；[α]＝+16.46°(c5.7mg/0.7ml，MeOH)。
实施例17 (S)-3-(3-溴-2-羟基-丙基)-2′，6′-二氯-5-氟-联苯基-2-醇 采用乙酸2-(2-乙酰氧基-2′，6′-二氯-5-氟-联苯-3-基)-1-溴甲基-乙基酯(1.6g，33.4mmol)为原料，根据实施例13所述的方法，得到目标产物1.48g(100％)，为浅黄色油状物。HRMS EI m/e 391.9391(M)+，计算值391.9391；[α]＝-4.76°(c5.0mg/0.7ml，MeOH)。
实施例18 (S)-3-(3-溴-2-羟基-丙基)-2′-氯-5，6′-二氟联苯基-2-醇 采用(S)-乙酸1-溴甲基-2-(6′-氯-5，2′-二氟-2-羟基-联苯-3-基)-乙基酯(2.72g，6.5mmol)为原料，根据实施例13所述的方法，得到目标产物2.2g(90％)，为浅黄色油状物。MS EI m/e 376(M)+。
实施例19 (R)-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃 于室温下，向2-(3-溴-2-羟基-丙基)-4-氟-苯酚(1.97g，8mmol)的四氢呋喃溶液中加入三苯基膦(5.2g，20mmol)，随后加入DEAD(3.11ml，20mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时。真空除去溶剂。经5％乙酸乙酯的色谱纯化得到产物1.40g(76％)，为澄清的油状物。HRMS ESI m/e228.9661[M-H]-。[α]＝-33.0°(c1％，MeOH)。
实施例20 (R)-2-溴甲基-5-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃 采用2-(3-溴-2-羟基-丙基)-4-甲基-苯酚(5.0g，20mmol)为原料，根据实施例19所述的方法，得到目标产物3.04g(70％)，为黄色油状物。HRMSEI m/e 225.9998(M)+；[α]＝-41.13°(c6.2/0.7ml，MeOH)。
实施例21 (R)-2-溴甲基-2，3-二氢-苯并呋喃 采用2-(3-溴-2-羟基-丙基)-苯酚(2.71g，12mmol)为原料，根据实施例19所述的方法，得到目标产物1.62g(65％)，为黄色油状物。[α]＝-37°(c1％，MeOH)；HRMS EI m/e 211.9840(M)+，计算值211.9837。
实施例22 (R)-2-溴甲基-7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃 采用3-(3-溴-2-羟基-丙基)-2′，6′，-二氯代-5-氟-联苯基-2-醇(1.48g，3.7mmol)为原料，根据中间体19所述的方法，得到目标产物1.16g(82％)，为澄清的油状物。HRMS EI m/e 373.9277(M)+，计算值373.9277；[α]＝-15.75°(c，5.6mg/0.7ml，MeOH)。
实施例23 (R)-2-溴甲基-7-(2-氯-6-氟-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃 采用(S)-3-(3-溴-2-羟基-丙基)-2′-氯代-5，6′-二氟联苯基-2-醇(2.2g，5.8mmol)为原料，根据实施例19所述的方法，得到目标产物2.12g(100％)，为澄清的油状物。MS APPI m/e 358(M)+。
实施例24 (R)-7-溴-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃 于室温下，向2-溴甲基-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃(3.20g，14mmol)的乙酸溶液中加入溴(2.2ml，42mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物经Na2SO3洗涤并用二氯甲烷萃取。经采用5％乙酸乙酯的己烷溶液的色谱纯化得到产物3.16g(74％)，为浅黄色油状物。HRMS EI m/e307.8846(M)+，计算值307.8848。[α]＝+24.8(c1％，MeOH)。
实施例25 (R)-2-溴甲基-5-氟-7-邻-甲苯基-2，3-二氢苯并呋喃 于90℃，向7-溴-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃(2.57g，8.2mmol)和邻-甲苯基硼酸(3.4g，24mmol)的二氧六环-水(4/1)溶液中加入二氯二(三-邻-甲苯基膦)-钯(0.33g，0.41mmol)和碳酸钾(2.86g，21mmol)。将混合物于90℃加热3小时。经硅藻土垫过滤混合物并真空浓缩。采用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液的色谱纯化，得到产物2.54g(95％)，为澄清的油状物。HRMSEI m/e 320.0224(M)+；[α]＝+35.00°(c1％，MeOH)。
实施例26 (R)-2-溴甲基-7-(2-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃 采用7-溴-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃(0.5g，1.6mmol)和2-氯代苯硼酸(0.76g，4.8mmol)为原料，根据实施例25所述的方法，得到目标产物0.55g(99％)，为澄清的油状物。HRMS EI M+339.9657；[α]＝+29.6°(c5.7mg/0.7ml，MeOH)。
实施例27 (R)-2-溴甲基-7-(2-甲基-5-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃 采用7-溴-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃(0.40g，1.3mmol)和5-氯-邻-甲苯硼酸(0.88g，5.2mmol)为原料，根据中间体25所述的方法，得到目标产物0.41g(90％)，为澄清的油状物。HRMS EI M+353.9829；[α]＝+47.38°(c6.5mg/0.7ml，MeOH)。
实施例28 (R)-2-溴甲基-7-(2-甲基-4-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃 采用7-溴-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃(0.42g，1.3mmol)和4-氯代-邻-甲苯硼酸(0.88g，5.2mmol)为原料，根据实施例25所述的方法，得到目标产物0.43g(95％)，为澄清的油状物。HRMS EI M+353.9825，计算值353.9825；[α]＝39.14°(c4.9mg/0.7ml，MeOH)。
实施例29 (R)-2-叠氮基甲基-7-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃 向2-溴甲基-7-(2-甲基-4-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃(0.4g，1.1mmol)的DMF加入叠氮化钠(0.33g，6.6mmol)。将混合物于90℃加热过夜。反应用水淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去有机溶剂。经10％乙酸乙酯的己烷溶液的色谱纯化得到产物0.30g(85％)，为澄清的油状物。HRMS EI m/e 317.0719(M)+，计算值317.0718；[α]＝+16.76°(c6.1mg/0.7ml，MeOH)。
实施例30 (R)-2-叠氮基甲基-7-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃 采用2-溴甲基-7-(2-甲基-5-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃(0.41g，1.2mmol)为原料，根据实施例29所述的方法，得到目标产物0.31g(85％)，为澄清的油状物。HRMS EI m/e 317.0734(M)+，计算值317.0733；[α]＝+3.12°(c5.4mg/0.7ml，MeOH)。
实施例31 (R)-2-叠氮基甲基-7-(2-氯-6-氟-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃 采用(R)-2-溴甲基-7-(2-氯-6-氟-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃(2.2g，5.8mmol)为原料，根据实施例29所述的方法，得到目标产物1.42g(75％)，为澄清的油状物。MS EI m/e 321(M)+；[α]＝+40.0°(1％的MeOH溶液)。
实施例32 (R)-(5-氟-7-邻-甲苯基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)甲基-胺 向2-溴甲基-5-氟-7-邻-甲苯基-2，3-二氢苯并呋喃(2.54g，7.9mmol)的DMSO溶液中加入甲基胺(2.0M的THF溶液，79mmol))。将混合物于50℃加热10小时。将混合物采用二氯甲烷萃取，有机层用水洗涤。真空除去溶剂。将油状物溶于乙酸乙酯，并采用过量的醚制盐酸将其制成其盐酸盐，得到白色固体mp.145-147℃。[α]＝+16.42°(c 5.2mg/0.7ml，MeOH). C17H18FNO·HCl的元素分析 理论值C，66.34 H，6.22 N，4.55 实测值C，66.22 H，6.20 N，4.38 实施例33 (R)-[7-(2-氯-苯基)-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)甲基-胺 采用2-溴甲基-7-(2-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃(0.55g，1.6mmol)为原料，根据实施例32所述的方法，得到目标产物0.36g(77％)，为澄清的油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯，并采用过量的醚制盐酸将其制成其盐酸盐，得到白色泡沫状物，[α]＝+11.57°(c5.2mg/0.7ml，MeOH)。
C16H15ClFNO·1HCl·1H2O的元素分析 理论值C，55.51 H，5.24 N，4.05 实测值C，56.86 H，5.27 N，3.91 实施例34 (R)-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]乙基-胺 采用2-溴甲基-7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃(0.42g，1.1mmol)和乙基胺(2.0M的THF溶液，5.6ml，11mmol)为原料，根据实施例32所述的方法，得到目标产物0.28g(74％)，为澄清的油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯，并采用过量的醚制盐酸将其制成其盐酸盐，得到白色泡沫状物。MS ES[M+H]+340.1；[α]＝-7.12°(c5.5mg/0.7ml，MeOH)。
C17H16Cl2FNO·1HCl·1H2O的元素分析 理论值C，51.73 H，4.85 N，3.55 实测值C，51.85 H，4.88 N，3.50 实施例35 (R)-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-二甲基-胺 采用2-溴甲基-7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃(0.41g，1.1mmol)和N，N-二甲基胺(2.0M的THF溶液，5.4ml，11mmol)为原料，根据实施例32所述的方法，得到目标产物0.29g(80％)，为澄清的油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯，并采用过量的醚制盐酸将其制成其盐酸盐，得到白色固体mp.156-158℃；[α]＝-21.04°(c5.4mg/0.7ml)。
C17H16Cl2FNO·1HCl的元素分析 理论值C，54.21 H，4.55 N，3.72 实测值C，53.98 H，4.62 N，3.56 实施例36 (R)-C-[7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲基胺 向2-叠氮基甲基-7-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃(0.40g，1.2mmol)的四氢呋喃溶液中加入聚合物负载的三苯膦(～3mmol/g，3.6mmol)和水。将混合物于室温下搅拌24小时，经硅藻土垫过滤。真空除去溶剂形成澄清的油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯，并采用过量的醚制盐酸将其制成其盐酸盐，得到白色固体mp.148-150℃；[α]＝+1.45°(c5.8mg/0.7ml，MeOH)。
C16H15ClFNO·1HCl的元素分析 理论值C，58.55 H，4.91 N，4.27 实测值C，58.55 H，4.78 N，3.88 实施例37 (R)-C-[7-(4-氯-2-甲基苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲基胺 采用2-叠氮基甲基-7-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并-呋喃(0.40g，1.2mmol)为原料，根据实施例36所述的方法，得到目标产物0.29g(80％)，为澄清的油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯，并采用过量的醚制盐酸将其制成其盐酸盐，得到白色固体mp.183-185℃；[α]＝+7.22°(c 6.4mg/0.7ml，MeOH)。
C16H15ClFNO·1HCl的元素分析 理论值C，58.55 H，4.91 N，4.27 实测值C，58.55 H，4.87 N，4.52 实施例38 (R)-C-[7-(2-氯-6-氟-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲基胺 采用(R)-2-叠氮基甲基-7-(2-氯-6-氟-苯基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃(1.42g，4.4mmol)为原料，根据实施例36所述的方法，得到目标产物1.10g(90％)，为澄清的油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯，并采用过量的醚制盐酸将其制成其盐酸盐，得到白色固体mp.197-200℃。
C15H12ClF2NO·1HCl的元素分析 理论值C，54.24 H，3.95 N，4.22 实测值C，54.08 H，3.83 N，3.78 实施例39 ((2R)-7-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基胺

本文中引用的所有专利、公开出版物及其它文献均以其全部内容引入作为参考。
权利要求
1.制备式E化合物的方法
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以在单一碳原子上任选被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环取代，形成螺环基团；且
Y为Br、Cl或I，
该方法包括下列步骤
(a)提供手性非外消旋式D化合物
其中
Y为Br、Cl或I；且
R8为氢或适当的羟基保护基团，和
(b)将所述式D化合物环化形成式E化合物。
2.权利要求1的方法，其中环化步骤在Mitsunobu反应条件下完成。
3.权利要求1的方法，该方法还包括将式E化合物转化为式F化合物的步骤
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以在单一碳原子上任选被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环取代，形成螺环基团；
Y为Br、Cl或I；且
X为卤素或三氟甲磺酸酯基。
4.权利要求3的方法，其中式E化合物向式F化合物转化的步骤包括
(a)使式E化合物甲酰化，形成甲酰基基团，
(b)通过Baeyer-Villiger反应，将甲酰基基团转化为羟基基团，且
(c)将形成的羟基基团三氟甲磺酰化。
5.权利要求1的方法，其中式D化合物的制备步骤如下
首先提供式C＇化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以在单一碳原子上任选3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
Y为Br、Cl或I；
R6为适当的羟基保护基团；且R8为氢或适当的羟基保护基团，
然后自式C’化合物除去R6保护基团，产生式D化合物。
6.权利要求3的方法，该方法还包括将式F化合物转化为式I化合物或其药学上可接受的盐的步骤
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以在单一碳原子上任选被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环取代，形成螺环基团；
R3为氢、6-10元芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中R3任选被一个或多个Rx基团所取代；
每个Rx基团独立选自卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或CN；
R4为CN、N3或N(R5)(R5a)；且
R5和R5a均独立选自氢、胺保护基团、C1-6烷基、低级卤代烷基、3-6元环脂族或烷基环脂族，或R5和R5a与它们所连接的氮原子一起形成环状胺保护基团或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元饱和的或部分不饱和的环。
7.权利要求1的方法，其中式D化合物向式E化合物的转化包括下列步骤
(a)自式D化合物除去R8羟基保护基团，产生式D-1化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；且
Y为Br、Cl或I；
(b)将式D-1化合物环化，产生式E化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
且Y为Br、Cl或I。
8.权利要求6的方法，其中式F化合物向式I化合物的转化包括下列步骤
(a)将式F化合物转化为式G化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
R3为氢、6-10元芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中R3任选被一个或多个Rx基团所取代；
每一个Rx基团独立选自卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或CN；且
Y为Br、Cl或I；和
(b)使式G化合物与胺或保护的胺反应，产生式I化合物。
9.权利要求8的方法，其中步骤(a)通过Suzuki反应完成。
10.权利要求6的方法，其中式F化合物向式I化合物的转化包括下列步骤
(a)将式F化合物转化为式G化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
R3为氢、6-10元芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中R3任选被一个或多个Rx基团所取代；
每个Rx基团独立选自卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或CN；且
Y为Br、Cl或I，
(b)使式G化合物碱金属叠氮化物反应，产生式G-1化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；且
R3为氢、6-10元芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中R3任选被一个或多个Rx基团所取代；
每一个Rx独立选自卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或CN；
(c)将式G-1化合物还原，产生其中R4为NH2的式I化合物。
11.权利要求1的方法，其中提供式D化合物的方法包括下列步骤
(a)提供式A化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
R6为适当的羟基保护基团；且
X1为卤素，
(b)将式A化合物采用手性非外消旋式B化合物处理
其中R7为适当的羟基保护基团；
形成式C化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
R6为适当的羟基保护基团；
R7为酸不稳定羟基保护基团；且
R8为氢或羟基保护基团，
(c)使式C化合物与卤化氢反应，产生式D化合物。
12.权利要求11的方法，其中式A化合物向式D化合物的转化包括下列步骤
(a)将式A化合物采用手性非外消旋式B化合物处理
其中R7为适当的羟基保护基团；
形成式C-1化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
R6为适当的羟基保护基团；且
R7为羟基保护基团；
(b)将化合物C-1转化为式D化合物。
13.权利要求12的方法，其中化合物A向化合物C-1的转化包括金属-卤素交换反应及随后形成有机铜酸盐的反应。
14.权利要求13的方法，其中金属-卤素交换反应采用正丁基锂或异-丙基氯化镁中的至少一种进行。
15.权利要求14的方法，其中有机铜酸盐采用CuBrSMe2或CuCN形成。
16.制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
R3为氢、6-10元芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中R3任选被一个或多个Rx基团所取代；
每个Rx基团独立选自卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或CN；
R4为CN、N3或N(R5)(R5a)；且
R5和R5a独立为氢、胺保护基团、C1-6烷基、低级卤代烷基、3-6元环脂族或烷基环脂族，或者R5和R5a与它们所连接的氮原子一起形成环状胺保护基团或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元饱和的或部分不饱和的环，
所述方法包括下列步骤
(a)提供式D化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
Y为Br、Cl或I；且
R8为氢或碱不稳定羟基保护基团，
(b)将式D化合物转化为式F-1化合物
其中R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
X为卤素或三氟甲磺酸酯基；且
Z为适当的离去基团，
(c)将式F-1化合物转化为式I化合物。
17.权利要求16的方法，其中式D化合物向式F-1化合物的转化包括下列步骤
(a)通过与碱反应将式D化合物环化，产生式E-1化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
(b)将式E-1化合物的羟基基团转化为离去基团，得到式E-2化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；且
Z为适当的离去基团；
(c)将式E-2化合物转化为式F-1化合物。
18.权利要求17的方法，其中式E-2化合物向式F-1化合物的转化包括下列步骤
(a)使式E-2化合物甲酰化，形成甲酰基基团，通过Baeyer-Villiger方法将甲酰基基团转化为羟基基团，在叔胺存在下采用三氟甲磺酸酐将形成的羟基基团三氟甲磺酰化，形成其中X为三氟甲磺酸酯基的式F-1化合物，或者
(b)使式E-2化合物与卤化试剂反应，形成其中X为卤素的式F-1化合物。
19.权利要求16的方法，其中式F-1化合物向式I化合物的转化包括下列步骤
(a)将式F-1化合物转化为式G-I化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
R3为氢、6-10元芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中R3任选被一个或多个Rx基团所取代；
每个Rx基团独立选自卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或CN；且
Z为适当的离去基团；
(b)将式G-1化合物转化为式I化合物。
20.权利要求19的方法，其中式F-1化合物向式G-1化合物的转化包括Suzuki反应。
21.权利要求19的方法，其中式G-1化合物向式I化合物的转化包括使式G-1化合物与胺或碱金属叠氮化物反应并随后还原。
22.制备式D-1化合物的方法
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；且
Y为Br、Cl或I；
该方法包括下列步骤
(a)提供式A化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
R6为适当的羟基保护基团；且
X1为卤素，
(b)将式A化合物转化为式C化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
R6为适当的羟基保护基团；
R7为羟基保护基团；且
R8为氢或羟基保护基团，
(c)使式C化合物与溴化氢反应，产生式C’化合物
其中
R1和R2均独立为氢、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、C2-8链烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8环脂族或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环烷基；或者当其彼此相邻时，R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的环状基团3-8个碳原子的单环环脂族、5-10个碳原子的桥连环脂族、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环脂族、6-10元芳基或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、其中单环环脂族或杂环脂族可以任选在单一碳原子上被3-5元环烷基环或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元杂环烷基环所取代，形成螺环基团；
Y为Br、Cl或I；
R6为适当的羟基保护基团；且
R8为氢或适当的羟基保护基团，并且
(d)如果式C’的R6基团为羟基保护基团，则另外包括除去保护基团从而得到其中Y为Br的式D化合物的步骤。
23.式E、F或G化合物
其中R1、R2和Y如权利要求1中所定义，X为卤素或三氟甲磺酸酯基，R3如权利要求6中所定义。
24.制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中
R1、R2、R3和R4如权利要求16中所定义，它包括使权利要求23中所要求保护的式G化合物与式HR4化合物或其盐反应，如果需要，处理得到的产物，将保护的氨基基团R4转化为氨基基团，或者将得到的其中R4为N3的产物还原形成氨基基团。
全文摘要
本发明涉及制备苯并呋喃衍生物的方法。在某些情况下，这些化合物为式I化合物，其中R1、R2、R3和R4每一个均如本文所定义。
文档编号A61K31/343GK101107238SQ200580042978
公开日2008年1月16日 申请日期2005年10月21日 优先权日2004年10月21日
发明者D·周, G·P·斯塔克, A·V·贡恰洛夫 申请人:惠氏公司